SouSouččasnasnáá farmakoterapie farmakoterapie

ParkinsonovyParkinsonovy nemoci nemoci

dle klinickdle klinickéého obrazuho obrazu

Doc. Doc. MUDrMUDr. Irena . Irena RektorovRektorováá, , PhPh.D..D.

Centrum pro abnormCentrum pro abnormáálnlníí pohyby a pohyby a

parkinsonismusparkinsonismus

1. 1. nneurologickeurologickáá klinikaklinika LF MULF MU, ,

FN u FN u svsv. Anny,. Anny, BrnoBrno

Marek, 2002

ÚÚbytek bunbytek buněěk produkujk produkujííccíích nervový pch nervový přřenaenaššeečč dopamindopamin v mozku pacientv mozku pacientůů s PNs PN

SniSnižžovováánníí tzv. tzv. „„terapeutickterapeutickéého oknaho okna““bběěhem progrese onemocnhem progrese onemocněěnníí a la lééččby by levodopoulevodopou

PozdnPozdníí hybnhybnéé komplikace po komplikace po

dlouhodobdlouhodobéé llééččbběě levodopoulevodopou

•• A. A. HybnHybnéé komplikacekomplikace: : 1. Fluktuace1. Fluktuace

•• 2. 2. DyskinezeDyskineze

•• B. B. PsychickPsychickéé komplikacekomplikace -- halucinace, halucinace,

bludy, delirium, porucha bludy, delirium, porucha dopaminovdopaminovéé

regulace, impulzivnregulace, impulzivníí chovchováánníí, stereotypn, stereotypníí

pseudopseudoúúččelnelnáá aktivita aktivita (vznikaj(vznikajíí po jakpo jakéékoliv koliv

dopaminergndopaminergníí llééččbběě, zejm. po DA , zejm. po DA agonistechagonistech!)!)

FluktuaceFluktuace

•• tj. sttj. střřííddáánníí period zhorperiod zhorššeneníí a zlepa zlepššeneníí

parkinsonskparkinsonskéé symptomatologiesymptomatologie

•• a) a) zhorzhorššeneníí hybnosti na konci dhybnosti na konci dáávky vky

•• b) zb) záárazy chrazy chůůzeze

•• c) rannc) ranníí zhorzhorššeneníí hybnostihybnosti

•• d) zhord) zhorššeneníí hybnosti po podhybnosti po podáánníí tablety: ptablety: přřed ed

nnáástupem stupem úúččinku linku léékuku

•• e) ste) střřííddáánníí on on --offoff stavstavůů, n, nááhlhléé ppřředvedvíídatelndatelnéé

zmzměěnyny

DyskinezeDyskineze

•• a. ranna. ranníí dystonie dystonie (st(stááččeneníí konkonččetiny, netiny, něěkdy i kdy i bolestivbolestivéé))

•• b. b. offoff dystoniedystonie

•• c. c. na vrcholu dna vrcholu dáávky (kroutivvky (kroutivéé rychlrychlééchoreatickchoreatickéé mimovolnmimovolnéé pohyby)pohyby)

•• d. d. bifazickbifazickéé (na za(na začčáátku a konci tku a konci úúččinku inku ddáávky)vky)

•• e. kontinue. kontinuáálnlníí

Farmakoterapie PN: moFarmakoterapie PN: možžnnéé úúrovnrovněě ppůůsobensobeníí

MAOMAO

DA

COMTCOMT

DADA

Dopaminergic synapse

MAO

DOPA

DA

DA

DOPAC

DADA

SelegilineSelegilineHVA

DA

MT

SelegilineSelegiline

Dopamine receptor

BromocriptinePergolide

PramipexoleRopinirole

DopamineDopamine--receptor agonistsreceptor agonists

BloodBlood––brain brain barrierbarrierBloodBlood––brain brain

barrierbarrier

COMT Catechol-O-methyltransferaseDA DopamineDOPA DihydroxyphenylalanineDOPAC Dihydroxyphenylacetic acidHVA Homovanillic acidMAO Monoamine oxidaseMT Methoxytyramine

Adapted with permission from Cooper et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 7th ed. 1996. ©1996 Oxford University Press.

TeoretickTeoretickéé výhodyvýhody DA DA agonistagonistůů

v v llééččbběě PN PN (ve srovn(ve srovnáánníí s s levodopoulevodopou))

•• PPřříímomo stimulujstimulujíí DA receptorDA receptoryy

•• NedochNedocháázzíí keke kompeticikompetici s AK v s AK v potravpotravěě

•• VVěěttššinaina agonistagonistůů mmáá deldelšíší polopoloččasasrozpadurozpadu nenežžlili LL--dopadopa, , nedosahujnedosahujííúúččinku Linku L--dopadopa!!

•• Prevence motorických komplikacPrevence motorických komplikacííppřři i monoterapiimonoterapii

•• SniSnižžujujíí celkovou denncelkovou denníí ddáávku Lvku L--dopdopa v kombinovana v kombinovanéé llééččbběě s s levodopoulevodopou

RRůůznznéé zpzpůůsoby podsoby podáávváánníí DA DA agonistagonistůů

•• V tabletkV tabletkáách 3x dennch 3x denněě ((MirapexinMirapexin®®, ,

RequipRequip ®®))

•• V tabletkV tabletkáách s prodlouch s prodloužženým uvoleným uvolňňovováánníím 1x m 1x

denndenněě ((RequipRequip ModutabModutab ®®))

•• V koV kožžnníích nch nááplastplastíích 1x dennch 1x denněě((NeuproNeupro ®®))

•• Formou podkoFormou podkožžnníích infuzch infuzíí bběěhem dne pumpou hem dne pumpou

((ApoGoApoGo ®®, , LisuridLisurid ®®))

05/05/0305/05/03--exp.exp.

0

10

20

30

40

50

REQUIP® (ropinirole HCl)(n=177)

Levodopa (n=88)

Před přidáním L-dopa Po přidání L-dopa

% P

acie

ntů

5%

36%

20%

45%

Výskyt dyskinezí u všech pacientů

Rascol et al. N Engl J Med. 2000;342:1484-1491.

05/05/0305/05/03--exp.exp.

0

10

20

30

40REQUIP® (ropinirole HCl)

Levodopa

% P

acie

ntů

Halucinace Somnolence Insomnie

17.3%

5.6%

27.4%

19.1%

25.1%23.6%

Neuropsychiatrické nežádoucí účinky

n=179

n=89

VedlejVedlejšíší úúččinkyinky DA DA agonistagonistůů

•• BBěžěžnnéé : nausea, : nausea, vomitusvomitus, OH, , OH, psychiatrickpsychiatrickéé

komplikacekomplikace, , zzáácpacpa, , úúnavanava, , sedacesedace, , otoky DKKotoky DKK

•• VzVzáácncnéé : : retroperitoneretroperitoneáálnlníí a a pleurpleuráálnlníí fibrosafibrosa, ,

kardikardiáálnlníí valvulopatievalvulopatie (prim(primáárnrníí regurgitace)regurgitace)

Kurth et al. Neurology. 1997;48:81-87.Nutt. Adv Neurol. 1996;69:493-496.Rajput et al. Neurology. 1997;49:1066-1071.

Rinne et al. Neurology. 1998;51:1309-1314.

Inhibitory Inhibitory COMT COMT •• ZvyZvyššujujíí biologickou dostupnost Lbiologickou dostupnost L--dopadopa

•• ProdluProdlužžujujíí efekt Lefekt L--dopadopa

•• IndikovIndikováán u pacientn u pacientůů ssee snisnižžovováánníím m efektu efektu jednotlivých djednotlivých dáávekvek

•• EntacaponeEntacapone: v jedn: v jednéé tablettabletěě s s levodopoulevodopou: : StalevoStalevo®® nebo podnebo podáávváánníí spolu s tabletou spolu s tabletou levodopylevodopy((ComtamComtam ®®), bez nutnosti monitorov), bez nutnosti monitorováánníí jaternjaterníích ch funkcfunkcíí

•• TolcaponeTolcapone: l: léékem druhkem druhéé volby k volby k levodoplevodopěě ((TasmarTasmar®®) za nutn) za nutnéé kontroly jaternkontroly jaterníích testch testůů z krve!z krve!

PozdnPozdníí hybnhybnéé komplikace:komplikace:

FarmakoterapieFarmakoterapie

•• optimalizovat optimalizovat úúrovrověňěň dopaminergndopaminergníí stimulace stimulace --

zmzměěna dna dáávkovvkováánníí, , nníízkobzkobíílkovinnlkovinnáá dietadieta

•• kombinace s kombinace s DA DA agonistouagonistou ((novnovéé momožžnosti nosti

aplikaceaplikace), ), i COMTi COMT, , rasagilinemrasagilinem ((AzilectAzilect ®®)), ,

amantadinemamantadinem (PK (PK MerzMerz ®®, , ViregytViregyt ®®))

•• redukce lredukce lééččby s by s amantadinemamantadinem sulfatemsulfatem v v žžilnilníí

infuzi za hospitalizace infuzi za hospitalizace (PK (PK MerzMerz ®®))

•• LevodopaLevodopa kontinukontinuáálnlněě bběěhem dne hem dne

ppřříímo do stmo do střřeva (hadieva (hadiččkou: PEG)kou: PEG)

Sydney Studie Sydney Studie -- PN po 15 a vPN po 15 a vííce letech ce letech

•• PPáádydy u 81% pacientu 81% pacientůů

•• KognitivnKognitivníí deficit/demencedeficit/demence u 84%/ 48% pacientu 84%/ 48% pacientůů

•• Halucinace a depreseHalucinace a deprese 50%50%

•• Poruchy polykPoruchy polykáánníí 50%, 50%, ortostatickortostatickáá hypotenze 35%, hypotenze 35%, momoččovováá inkontinenceinkontinence 41%41%

Dominuje Dominuje nedopaminergnnedopaminergníí symptomatikasymptomatika!!!!!!

Hely Hely etet alal. 2005. 2005