Stellenwert der photodynamischen Therapie in der ... · 1. Einleitung 1 1. EINLEITUNG Aktinische Keratosen (AK) werden heute aufgrund pathogenetischer und histomorphologischer Kriterien

AUS DER KLINIK UND POLIKLINIK FÜR HAUTKRANKHEITEN Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Michael Jünger DER MEDIZINISCHEN FAKULTÄT DER ERNST-MORITZ-ARNDT-UNIVERSITÄT ZU GREIFSWALD

Stellenwert der photodynamischen Therapie in der Behandlung aktinischer Keratosen Inauguraldissertation zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin (Dr. med.) der medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald vorgelegt von: Gerko Kurt Emus Plau am See 2011

Dekan: Prof. Dr. rer. nat. H. K. Kroemer

1. Gutachter: Prof. Dr. med. M. Jünger

2. Gutachter: Prof. Dr. med. H. Breuninger

Tag der Disputation: 01.02.2012

Abkürzungsverzeichnis


1O2 Singulett-Sauerstoff

5-ALA 5-Aminolävulinsäüre (=δ-ALA, ALA)

5-FU 5-Fluorouracil

Abb. Abbildung

AK aktinische Keratsose(n)

APAF1 apoptosis activation factor 1

Bcl-2 B-cell-lymphoma-2

BPD Benzoporphyrinderivat

CoA CoenzymA

COX-2 Cyclooxygenase-2

DHE Dihämatoporphyrinester

DMSO Dimethylsulfoxid

DNS Desoxyribonukleinsäure

EDTA Ethylendiamintetraacetat

HNO Hals-Nasen-Ohrenheilkunde

HO2- Hydroperoxid

HA Hyaluronsäure

HPD Hämatoporphyrinderivat

ICAM-1 intercellular adhesion molecule 1

IFN-α, -γ Interferon- α, -γ

IL-6, -10, -18 Interleukin-6, -10, -18

IPL Intense Pulsed Light

IR infrarot

LDL low-density-lipoprotein

LED light emitting diod

MAL Methylaminolävulinat

NF-κB nuclear factor `kappa-light-chain-enhancer` of activated B-cells

mind. mindestens

NNT number needed to treat


NSAR nichtsteroidale Antirheumatika

NW Nebenwirkung(en)

O2- Superoxid

OH· Hydroxylradikal

P Patient

PDD photodynamische Diagnostik

PDT photodynamische Therapie

PF Photofrin

PpIX Protoporphyrin IX

PS Photosensibilisator

RHAMM receptor for hyaluronan-mediated motility

Tab. Tabelle

TNF-α Tumornekrosefaktor-α

UPG Uroporphyrinogen

UV ultraviolett

VIS sichtbare Strahlung bzw. sichtbares Licht

(Er-)YAG-Laser (Eridium-)Yttrium-Aluminium-Granat-Laser

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ..........................................................................................1

1.1 Historische Einführung .............................................................................. 4

1.2 Beschreibung und Wirkprinzip der Photodynamischen Therapie ........ 7

1.2.1 Photodynamische Mechanismen und Photochemie............................ 10

1.2.2 Molekulare und zelluläre Angriffspunkte photodynamischer Effekte 11

1.2.3 Zellorganellen als Angriffspunkte der PDT........................................ 11

1.2.4 Mechanismen der PDT-Reaktionen in Tumoren ................................ 16

1.2.5 Tumormetabolismus............................................................................ 17

1.2.6 Durch PDT aktivierte Signaltransduktionswege................................. 18

1.3 Photosensibilisatoren................................................................................ 19

1.3.1 Porphyrine und Farbstoffe ................................................................. 20

1.3.2 δ-Aminolävulinat und Protoporphyrin IX.......................................... 22

1.3.3 Pharmakokinetik ................................................................................24

1.4 Lichtquellen............................................................................................... 27

1.5 Nebenwirkungen und Kontraindikationen ............................................ 29

2 Ziel der Untersuchung ...................................................................31

3 Material und Methode ...................................................................32

3.1 Material...................................................................................................... 32

3.2 Durchführung der Behandlung ............................................................... 36

4 Ergebnisse .......................................................................................39

4.1 Deskriptive Statistik des Patientenkollektives ....................................... 39

4.1.1 Geschlechterverteilung........................................................................ 39

4.1.2 Alter bei Beginn der PDT ................................................................... 40

4.1.3 Geschlechtsbezogene Altersvereilung bei Beginn der PDT ............... 41

4.1.4 Häufigkeit der Diagnosen ................................................................... 42

4.1.5 Tabellarische Darstellung des Patientenkollektives............................ 43

4.1.6 Lokalisation der Bestrahlungsfelder ................................................... 45

Inhaltsverzeichnis

4.1.7 Klinische Ergebnisse der PDT ............................................................ 46

4.1.8 Ergebnisse der histologischen Untersuchung ..................................... 47

4.2 Auswertung der Fragebögen.................................................................... 48

4.2.1 Anamnestische Angaben..................................................................... 48

4.2.2 Auswertung der Fragebögen PDT....................................................... 49

4.2.3 Auswertung der Fragebögen Solaraze® ............................................. 58

4.2.4 Auswertung der Fragebögen Kryotherapie ......................................... 63

4.2.5 Auswertung der Fragebögen Operation .............................................. 68

4.2.6 Die PDT im Vergleich zu anderen Therapien aus Patientensicht ....... 73

4.3 Darstellung der Fotodokumentationen vor und nach PDT .................. 81

4.3.1 Fremdbewertung der Fotodokumentationen ....................................... 94

5 Diskussion .......................................................................................98

5.1 Wesentliche Ergebnisse und Stärken dieser Arbeit............................... 98

5.1.1 Synopse wesentlicher Studien über die PDT in der Behandlung

aktinischer Keratosen.................................................................................101

5.1.2 Histologische Ergebnisse der PDT im Vergleich

zu ausgewählten Therapien........................................................................ 103

5.2 Klinische Ergebnisse der PDT im Vergleich

zu ausgewählten Therapien.......................................................................... 106

5.2.1 Klinische Ergebnisse PDT ................................................................ 106

5.2.2 Klinische Ergebnisse Kryotherapie................................................... 110

5.2.3 Klinische Ergebnisse Solaraze® (Diclfenac/Hyaluronsäure) ........... 114

5.2.4 Klinische Ergebnisse Aldara® (Imiquimod) .................................... 118

5.3 Stellenwert der PDT in der Behandlung aktinischer Keratosen........ 124

5.3.1 Besonderer Nutzen der PDT bei einer „field cancerization“ ............ 125

5.3.2 Praktikabilität der PDT ..................................................................... 128

5.4 Bedeutende und ungünstige Lokalisationen und ihre therapeutischen

Konsequenzen................................................................................................ 129

5.5 Bedeutung dieser Untersuchung und klinische Implikationen........... 130

5.6 Zukünftige Perspektiven ........................................................................ 130

Inhaltsverzeichnis

6 Zusammenfassung........................................................................135

7 Literaturverzeichnis.....................................................................137

8 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis........................................157

9 Anhang ..........................................................................................160

9.1 Danksagung ............................................................................................. 160

9.2 Lebenslauf................................................................................................ 161

9.3 Fragebogen .......................................................................................162-167

9.4 Patientenaufklärung ........................................................................167-169

1. Einleitung

1

1. EINLEITUNG

Aktinische Keratosen (AK) werden heute aufgrund pathogenetischer und

histomorphologischer Kriterien den Carzinomata in situ zugeordnet.

Sie kommen hauptsächlich bei hellhäutigen Menschen vor (Hauttyp I und II), die im

Laufe des Lebens einer kumulativ hohen UV-Belastung ausgesetzt waren (z.B.

Landwirte, Seeleute, Freizeitsportler usw.). Besonders die UVB-Belastung spielt hier

eine Rolle. Es wird geschätzt, dass bei 60% prädisponierter Personen über 40 Jahren

mindestens eine AK auftritt (59). Klinisch kennzeichnend für die Alteration aufgrund

DNA-Schädigung, Verminderung der Reparationsfähigkeit und immunologischen

Veränderungen ist der zunehmende Verlust der epithelialen Schichtung. Dies zeigt sich

in einer Verhornungsstörung, die der Palpation oft besser zugänglich ist als der

Inspektion. Oftmals beginnen die typischen Veränderungen auf aktinisch geschädigter

Haut mit umschriebenen oft multilokulär auftetenden Erythemen, die eine raue

Oberfläche aufweisen. Mit zunehmendem Progress zeigen sich im Laufe der Zeit oft

deutliche Hyperkeratosen, gelegentlich auch entzündliche Randsäume.

Aktinische Keratosen können sich im Laufe der Zeit zu invasiv wachsenden

Plattenepithelkarzinomen entwickeln.

Da aktinische Keratosen zudem vor allem in lichtexponierter Haut (Gesicht, Kopfhaut,

Hände) vorkommen, also in Regionen, die auch kosmetisch sensibel sind, bedürfen sie

einer effektiven und zusätzlich möglichst „schonenden“ Behandlung.

Die photodynamische Therapie ist eine Therapieform für Präkanzerosen und

oberflächliche Tumoren der Haut. Neben aktinischen Keratosen können mit dieser

Methode auch der Morbus Bowen und superfizielle Basalzellkarzinome, nicht jedoch

melanozytäre, pigmentierte oder bereits invasive Tumoren erfolgreich behandelt

werden.

Bei der Photodynamischen Therapie (PDT) wird eine Creme, die photosensibilisierende

Substanzen (sogenannte Porphyrine, bzw. deren Vorläufer) enthält, auf die Läsionen

aufgetragen. Die Haut wird nach dem Auftragen der Creme durch Abdecken vor Licht

1. Einleitung

2

geschützt, um eine frühzeitige „Aktivierung“ zu vermeiden. Okklusive Verbände

fördern die Penetration in das Zielgewebe. Das Behandlungsprinzip beruht auf einer

Anreicherung photosensibler Substanzen in dem zu therapierenden Gewebe. Nach ca.

drei bis sechs Stunden Einwirkzeit wird das vorbehandelte Hautareal mit sichtbarem

Licht geeigneter Wellenlänge, meist inkohärentem Rotlicht mit einem

Wellenlängenmaximum bei 630nm, bestrahlt. Dadurch entstehen reaktive

Sauerstoffspezies, welche atypische Zellen derart schädigen sollen, dass sie zugrunde

gehen.

Die PDT hat als selektives Verfahren im Vergleich zu anderen Therapieformen einen

besonderen Wirkmechanismus, ist vergleichsweise einfach in der Anwendung und kann

mehrmals wiederholt werden. Andere etablierte Behandlungsverfahren sind

kryotherapeutische Verfahren, die Kürettage, die pharmakologische Therapie mit

Diclofenac, Retinoiden oder Imiquimod, die lokale Chemotherapie mit 5-Fluoruracil,

ablative Laserverfahren (CO2-Laser, Er-Yag-Laser), tiefe Peelings (z.B.

Trichloressigsäure) und die operative Entfernung.

Eine lokale Chemotherapie, wie mit 5-Fluorouracil, wirkt zytotoxisch und wird durch

mögliche schwere Nebenwirkungen wie Ulzerationen in der Anwendung limitiert.

Chirurgische Maßnahmen und Kryotherapien sind weniger selektiv für dysplastisches

Gewebe und hinterlassen oft Hypopigmentierungen und Narben (273).

Insbesondere bei flächenhaften aktinischen Keratosen, auch als „field cancerization“

bezeichnet, haben diese Methoden einen geringeren Stellenwert, da sich mit ihnen keine

ausreichende flächenhafte Wirkung erzielen lässt oder diese mit erheblichen

Nebenwirkungen verbunden sind (z.B. „Kryopeeling“).

Die PDT hat in den letzten Jahren in der Dermatologie bei der kurativen Behandlung

von Präkanzerosen und oberflächlichen Tumoren erheblich an Bedeutung gewonnen.

Auch in anderen medizinischen Fachdisziplinen, wie z. B. der Ophthalmologie (25, 54),

der Pulmologie (99, 129) und der Gastroenterologie (14, 242) werden photodynamische

Behandlungsverfahren bei verschiedenen Indikationsgebieten genutzt.

Ein weiterer entscheidender Vorteil liegt in den hervorragenden kosmetischen

Ergebnissen, welche sich mit der PDT erzielen lassen.

1. Einleitung

3

Die Wirksamkeit sowie das Nebenwirkungsprofil der PDT sind anhand von

Ergebnissen aus Tierversuchen und in klinischen Studien mit unterschiedlichen

Photosensibilisatoren erfasst worden (5, 42, 43, 48, 102, 204, 267).

Die historischen Anfänge der PDT sind in der Antike zu finden. Dies erklärt sich durch

das natürliche Vorkommen lichtsensibilisierender Substanzen, darunter z.B. die

Psoralene. Die naturwissenschaftliche Basis der therapeutischen Wirksamkeit hat sich

jedoch erst in den letzten Jahrzehnten geklärt: sie liegt in der Eigenschaft mancher

Verbindungen, Lichtenergie zu absorbieren, auf Sauerstoffmoleküle zu übertragen und

dadurch hochaggressive zytotoxische Sauerstoffspezies zu bilden.

Solche Verbindungen werden als Photosensibilisatoren bezeichnet, wobei es nach deren

Aufnahme ins Gewebe und einer darauf folgenden Lichteinwirkung zum Untergang von

Zellen beziehungsweise Zellverbänden kommen kann.

Die aktivierten Sauerstoffspezies werden in „Typ I“-Reaktionsprodukte, wie z. B.

Hydroxyl- und Superoxidradikale, und das nicht-radikalische „Typ II“–

Reaktionsprodukt Singulett-Sauerstoff unterteilt. Während die Radikale durch

Elektronentransferprozesse entstehen, wird Singulett-Sauerstoff durch Energietransfer

gebildet.

Einige der photoaktiven Substanzen können sich wesentlich mehr in manchen Arten

von Tumoren anreichern als im gesunden Gewebe, was sich durch gesteigerten

Stoffwechsel, das saure Milieu, die gute Vaskularisierung und den schlechten

Lymphabfluß erklären lässt. Diese spezifische Speicherung in Verbindung mit einer

gezielt applizierten und genau dosierten Lichtbestrahlung erlaubt eine „selektive“

Schädigung des „entarteten“ Gewebes. Derzeitige Forschungsaktivitäten zielen darauf

ab, die biochemischen und pharmakologischen Eigenschaften so zu verbessern, dass

beispielsweise die Tumorselektivität erhöht wird. Dies führt gleichzeitig zu der

Verminderung von Nebenwirkungen wie der Hautphotosensibilisierung (16, 40, 91,

216). Dabei soll der hohe Wirkungsgrad dieser „Natursubstanzen“ bezüglich der

Umsetzung der Lichtenergie in die Bildung der aktivierten Sauerstoffspezies möglichst

beibehalten oder gar verbessert werden.

1. Einleitung

4

Im Laufe der Zeit ist eine breite Palette viel versprechender Verbindungen entstanden.

Für die Erstellung eines patientengerechten Therapieplans ist ein wissenschaftlich

fundiertes Verständnis der Wirkmechanismen unerlässlich. Ein umfassendes Konzept

für die Planung einer photodynamischen Therapie bedarf der Kenntnis der

photochemischen Eigenschaften, der Pharmakokinetik der Photosensibilisatoren und der

biologischen Auswirkungen.

1.1 Historische Einführung

Die Wurzeln photodynamischer Verfahren können bis in das antike Griechenland,

Ägypten und Indien zurückverfolgt werden. Schon damals erkannte man den

Zusammenhang zwischen der biologischen Wirksamkeit bestimmter Substanzen und

Licht. Auch im alten Rom war schon das Phänomen der Biolumineszenz bekannt. So

beschrieb Plinius der Ältere im ersten Jahrhundert nach Christus das helle Leuchten

einiger Quallenarten.

Der Grundstein für die wissenschaftliche Untersuchung photodynamischer

Erscheinungen wurde von dem Medizinstudenten Oskar Raab gegen Ende des 19.

Jahrhunderts gelegt. Im Rahmen seiner Dissertation an der Universität München, deren

Thema die Wirkung toxischer Substanzen wie Akridin auf Pantoffeltierchen

(Paramecium caudatum) war, entdeckte er, daß die Untersuchungsergebnisse von den

Lichtverhältnissen abhingen. In weiteren Experimenten konnten er und der Direktor des

Instituts, Professor Herman von Tappeiner, nachweisen, dass auch andere Stoffe wie

Eosin und Chinin unter Einfluß von Licht fluoreszierende und verstärkt toxische

Wirkung an den Paramecien zeigten. 1900 äußerte von Tappeiner in der Münchner

Medizinischen Wochenschrift, daß sich fluoreszierende Stoffe zu Diagnostik und

Therapie in der Dermatologie einsetzen lassen könnten. Der Begriff „photodynamisch“

wurde 1904 von ihm geprägt. Es schlossen sich einige Experimente mit Akridin, Eosin

und Chinin an, auch am Menschen, mit zum Teil beachtlichen Effekten (136).

1. Einleitung

5

N.R.Finsen, ein dänischer Arzt, behandelte von 1895 bis 1903 800 Patienten mit einer

Phototherapie und zeigte, daß bei der Behandlung von Pocken rotes Licht die

Vereiterung der Pusteln verhindern kann. Er bekam 1903 für die Entwicklung der

Phototherapie mit UV-Licht bei Hauttuberkulose den Nobelpreis („Finsenlampe“).

Der französische Neurologe J. Prime berichtete im Jahr 1900 über Wechselwirkungen

photosensibilisierender Substanzen bei einer Epilepsietherapie, wobei er feststellte, das

oral verabreichtes Eosin unter Lichtexposition zu einer Dermatitis führt. Hausmann

sensibilisierte 1911 Mäuse subkutan mit Hämatoporphyrin und exponierte sie dem

Sonnenlicht. Die Tiere zeigten ausgeprägte Schwellungen und Rötungen der Haut.

Blieben sie weiter dem Licht ausgesetzt, verendeten sie. In einem Selbstversuch zeigte

Friedrich Meyer-Betz 1912 phototoxische Symptome nach intravenöser Injektion von

200 mg Hämatoporphyrin (136).

1924 beobachtete Policard während der Betrachtung von Sarkomen an Ratten unter UV-

Licht die charakteristische Rotfluoreszenz des Hämatoporphyrins, welche er jedoch mit

einer bakteriellen Sekundärinfektion des Tumors erklärte. Dies waren die ersten

Beobachtungen der Ansammlung von Porphyrinen in malignen Geweben. 1942 gab es

bei Tierversuchen Hinweise auf eine tumorspezifische Akkumulation von Porphyrinen

durch Auler und Banzer nach Instillation von Hämatoporphyrin in Tumore, Metastasen

und Lymphbahnen. 1948 wiesen Figge et al. eine Fluoreszenz in neoplastischem,

embryonalem und traumatisiertem, sich regenerierendem Gewebe nach. Somit zeigten

sie, dass sich Porphyrine neben lymphatischem Gewebe bevorzugt in Geweben mit

einer hohen Mitoserate ansammeln und schlugen vor, fluoreszierende Substanzen zur

Detektion und Therapie von Malignomen zu verwenden (136, 214).

S.K.Schwartz modifizierte 1955 das Hämatoporphyrin, welches erst in einer hohen und

damit stark phototoxischen Dosis tumorselektiv nachweisbar ist und erschuf so ein

Hämatoporphyrinderivat (HpD) mit einem höheren Anteil an oligomeren, lipophilen

Porphyrinen, der eigentlich photodynamisch wirksamen Substanz. Die erste systemisch

1. Einleitung

6

untersuchte photosensibilisierende Substanz zur Diagnostik und Therapie bösartiger

Neubildungen war HpD (136, 163).

In den 60er Jahren führten Lipson und Gregorie Untersuchungen mit HpD durch und

zeigten die verbesserten photodynamischen und akkumulativen Eigenschaften des

Derivats. Ebenso schufen sie neue diagnostische Möglichkeiten, durch die Entwicklung

eines Endoskops zur Diagnostik von Bronchial- und Ösophagustumoren unter

Fluoreszenz (98, 162, 164, 165). Gray et al. behandelten 1967 zervikale und vaginale

Läsionen mit HpD und stellten eine Fluoreszenz bei malignen Tumoren und

Carcinomata in situ fest (97). Dougherty et al. erzielten 1975 bei Mäusen mit Mamma-

Tumoren erste Erfolge der Photodynamischen Therapie (PDT) mit HpD und Rotlicht

(55).

1978 führten Dougherty et al. erste große systemische PDT-Studien mit HpD an

Patienten mit Hauttumoren durch und folgerten, daß die PDT eine erfolgversprechende

Therapie maligner Tumoren sei (56), was in den 80er Jahren durch weitere Studien bei

einer Vielzahl von Karzinomen bekräftigt wurde (12, 90, 108, 130, 147, 257).

J.C.Kennedy und R.H.Pottier führten 1992 die 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) als

Photosensibilisator ein, wobei sie entdeckten, daß die eigentlich wirksame Substanz

Protoporpyrin IX (PpIX) ist (131).

1993 erfolgte die Zulassung von einem HpD als Photosensibilisator, unter dem Namen

Photofrin®. Es enthält als aktive Komponente Dihämatoporphyrinester (DHE) (2).

5-ALA wurde erstmalig in den USA im Jahre 2000 unter dem Namen Levulan-

Kerastick® für die topische Behandlung aktinischer Keratosen zugelassen (150).

In Deutschland erfolgte 2002 die Zulassung eines Metylesters der 5-Aminolävulinsäure

unter dem Namen Metvix® für die PDT von AK und Basalzellkarzinomen.

1. Einleitung

7

1.2 Beschreibung und Wirkprinzip der photodynamischen Therapie

Bei der photodynamischen Therapie (PDT) wird ein Photosensibilisator und sichtbares

Licht eingesetzt, um maligne transformierte Zellen zu zerstören. Als Photosensibilisator

benutzten wir 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) als „Pro-Drug“, das sich seit einigen

Jahren in der klinischen Anwendung befindet. Aminolävulinsäuren sind im

menschlichen Körper natürlich vorkommende Stoffe, die der Organismus zur

Hämbiosynthese benötigt. 5-ALA induziert im Überschuss die Bildung und

Akkumulation von Protoporphyrin-IX, einer hoch photosensitiven Substanz. Bei der

PDT wird 5-ALA in Cremeform für circa 4-6 Stunden auf die zu behandelnden

Hautveränderungen aufgetragen, durch Abdecken vor Licht geschützt und durch

okklusive Verbände die Penetration ins Zielgewebe gefördert. Je selektiver

neoplastisches Gewebe mit Porphyrin angereichert wird, desto geringer ist die

Belastung für die umliegende, gesunde Haut des Patienten. Diese Akkumulation eines

Photosensibilisators in neoplastischem Gewebe ist auch das Wirkprinzip der

photodynamischen Diagnostik (PDD), durch welche okkulte Tumorausläufer mit Hilfe

von Fluoreszenz sichtbar gemacht werden können. Hierauf soll in dieser Arbeit jedoch

nicht näher eingegangen werden. Nach der Akkumulation der Porphyrine, insbesondere

Protoporphyrin IX, erfolgt die Bestrahlung mit Licht des sichtbaren

Wellenlängenbereiches. Eine Aktivierung ist durch Bestrahlung verschiedener

Wellenlängenbereiche zu erzielen, Unterschiede bestehen jedoch in der

wellenlängenabhängigen Penetrationstiefe des Lichts. So dringt längerwelliges Rotlicht

einer Wellenlänge von 630 nm bis etwa 3 mm in das Gewebe ein, während Licht einer

Wellenlänge von 400 nm das Gewebe nur oberflächlich zu durchdringen vermag, daher

ist die Dicke der Tumoren der limitierende Faktor für diese Behandlung (241).

Abb. 1: Schematische Darstellung des optischen Spektralbereichs

1. Einleitung

8

Die Tiefenwirksamkeit der PDT ist durch die optische Penetrationstiefe des Lichtes

begrenzt (57, 148, 201), wobei ein „optisches Fenster“ in der Haut für Wellenlängen

zwischen 600 und 1200 nm besteht. Wellenlängen unter 600 nm werden größtenteils

durch Hämoglobin und Wellenlängen über 1200 nm durch Wasser absorbiert. Die

Penetrationstiefe des Lichts in die Haut nimmt bis λ=1200 nm (infrarot) zu (10).

Photonen der Wellenlängen größer als 850 bis 900 nm sind jedoch zu energiearm und

lösen daher keine photochemischen Reaktionen aus. Mittels Oberflächenbestrahlung ist

im Wellenlängenbereich zwischen 600 und 800 nm eine ausreichende therapeutische

Wirksamkeit der PDT nach intravenöser Gabe von Photosensibilisatoren bis zu einer

maximalen Gewebetiefe von 10 mm, bzw. nach epikutaner Applikation von ALA auf

etwa von 1 mm erzielbar (70). Das letzte Absorptionsmaximum des PpIX liegt bei ca.

630 nm, welches daher für die Bestrahlung genutzt wird.

Abb. 2: Schema der Reichweite des Lichtes durch die Haut. Die ungefähren Penetrationstiefen

der verschiedenen Wellenlängen sind gekennzeichnet.

1. Einleitung

9

Durch die verstärkte Aufnahme von 5-ALA in maligne transformierte Zellen ist die

Behandlung im Gegensatz zur Kryotherapie, chirurgischen Maßnahmen oder der

Anwendung eines Lasers bei aktinischen Keratosen spezifischer. Sie hinterlässt nur sehr

selten hypopigmentierte Narben.

Die photodynamische Therapie ist eine Behandlungsform für aktinische Keratosen, M.

Bowen und superfizielle Basalzellkarzinome. Sie erweitert das Spektrum der

Behandlungsmöglichkeiten, bietet eine hohe therapeutische Effektivität und sehr gute

kosmetische Ergebnisse.

Abb. 3: Schema der Photodynamischen Therapie und Diagnostik

1. Einleitung

10

1.2.1 Photodynamische Mechanismen und Photochemie

Durch Absorption eines Photons wird der Photosensibilisator in einen angeregten

Singulett-Zustand überführt und dann, durch Übergang zwischen den Systemen,

aktiviert, so dass sich ein angeregter Triplettzustand ergibt. Der Triplettzustand kann

zwei Typen von Reaktionen durchlaufen. Zunächst kommt es zum Elektronentransfer

zwischen dem Photosensibilisator-Triplett und einem nahegelegenen Molekül, z.B.

einem Membranlipid. Nach dieser Redoxreaktion kann das resultierende Substratradikal

mit Sauerstoff reagieren und ein Peroxylradikal bilden, dass die typischen

Kettenreaktionen von Radikalen durchläuft (Typ I-Reaktion). Alternativ erfolgt eine

Redoxreaktion direkt mit Sauerstoff und bildet Sauerstoffradikale, wie Superoxid (O2-).

In der Folge entsteht ein Energietransfer von dem Photosensibilisatortriplett auf sich im

Grundzustand befindlichen molekularen Sauerstoff, um Singulett-Sauerstoff (1O2), eine

leicht radikale, aber hochreaktive Sauerstoffspezies, zu bilden (Typ II-Reaktion).

Reaktionstyp Spezies

Hydroxylradikal OH•

Hydroperoxid HO2¯

Typ I

Superoxid(radikal) O2¯•

Typ II Singulett-Sauerstoff ¹O2

Tab. 1: Aktivierte Sauerstoffspezies, die im Rahmen einer Typ I-

oder Typ II-Reaktion gebildet werden können

Sowohl Singulett-Sauerstoff, als auch viele der anderen Sauerstoffradikale können

zellulären Strukturen Schaden zufügen. Alle zur PDT eingesetzten Photosensibilisatoren

sind in der Lage effizient Singulett-Sauerstoff zu bilden. Aufgrund der bekannten

Photochemie in chemischen Systemen und der gebildeten Produkte wird angenommen,

dass Singulett-Sauerstoff einen wesentlichen Anteil an dem „biologischen Schaden“

hat, der während der PDT entsteht (178, 232).

1. Einleitung

11

1.2.2 Molekulare und zelluläre Angriffspunkte photodynamischer Effekte

Alle Photosensibilisatoren verdanken ihre Effektivität der Generierung von aktivierten

Sauerstoffspezies, deren zelltoxische Effekte für die therapeutische Wirkung

verantwortlich sind (196).

Der direkte Untergang der Zielzelle kann über zwei Mechanismen ausgelöst werden:

durch die Bildung einer Zellnekrose (41, 160, 170), oder durch die Induktion einer

Apoptose (32, 64, 81, 112, 137).

Beiden Prozessen liegt eine Schädigung von einzelnen Molekülen (wie Enzymen),

Molekülkomplexen (in Zytosol, Membranen oder Kern), oder intrazellulären Strukturen

bzw. Organellen zugrunde. Welcher dieser Prozesse maßgebend für die Wirkung ist,

wird im Wesentlichen bestimmt durch die – teilweise ganz unterschiedliche - Natur der

erzeugten Sauerstoffspezies, durch ihre Konzentration sowie den Entstehungsort in der

Zelle. Diese Faktoren sind wiederum von den Verteilungen der Photosensibilisatoren

und des Sauerstoffs in der Zelle abhängig, also von physikochemischen Eigenschaften,

wie beispielsweise der Lipophilie (134, 135, 168).

Darüber hinaus können indirekte Schädigungen von Tumorgewebe ausgelöst werden,

z.B. durch Thrombosierungen der blutzuführenden Gefäße. Auch die Induktion von

Zytokinen wie z. B. TNF-α und resultierende immunmodulatorische Effekte sind

beschrieben und diskutiert worden (28, 88, 116).

1.2.3 Zellorganellen als Angriffspunkte der PDT

Zunächst führt die PDT zu Zerstörungen an Membranlipiden und Proteinen, blockiert

die Atmungskette in Mitochondrien und setzt die Mikrozirkulation außer Betrieb.

Gleichzeitig werden hydrolytische Enzyme aus Liposomen freigesetzt, andererseits

werden durch „Photoschock“ neuartige Proteine synthetisiert (1, 109).

Die Schädigung der Membranen von Mitochondrien führt zu einer Freisetzung von

Cytochrom-C, wodurch unter Mitbeteiligung von Caspasen die Apoptose eingeleitet

1. Einleitung

12

wird. Lysosomale Schäden können zu einer Freisetzung von Hydrolasen und Proteasen

in das Zytosol und damit zu einer Autolyse der Zelle führen.

Vorausgesetzt, die Zelle ist mit genügend Sauerstoff versorgt und wird mit Licht

geeigneter Intensität beleuchtet, hängt der Lichtschaden von der Lokalisation des

Photsensibilisators zum Zeitpunkt der Bestrahlung mit sichtbarem Licht ab. Sekundär

kann er von der Bewegung des Photosensibilisators an eine andere Stelle während

kontinuierlicher Beleuchtung abhängen. Viele Photosensibilisatoren, die untersucht

wurden, sind hydrophobe Moleküle, die dazu tendieren, an Membranen zu binden, vom

Nukleus aber ausgeschlossen bleiben.

Die PDT verursacht erheblichen Schaden an Zellstrukturen. Abhängig vom

Photosensibilisator, der Gesamtdosis und der Durchführung der Behandlung wurden

Schäden an membranhaltigen Organellen, besonders an den Mitochondrien, den

Plasmamembranen und den Lysosomen, sowie an anderen Organellen, wie dem

Nukleus und den Mikrotubuli beobachtet. Viele frühe Arbeiten auf diesem Gebiet

wurden mit Photofrin (PF) oder einer seiner Vorstufen durchgeführt, aber da es

komplexe Mixturen sind, ist es unmöglich, die Lokalisationen der aktiven von denen

der inaktiven Komponenten zu unterscheiden. Aktuellere Untersuchungen haben sich

auf chemisch reine Photosensibilisatoren fokussiert und die Bindungsstellen mittels

Fluoreszensmikroskopie in Untersuchungen spezifischer Organellen verglichen (196).

Das Membransystem von Zellen

Membranen bestehen aus einer flüssigen Lipiddoppelschicht, in die Proteine und

Kohlenhydrate eingebettet sind. Die jeweilige Zusammensetzung ist organell-, zell- und

gewebstypisch. Aufgrund der Polarität ist die Zusammensetzung an der Außenseite

einer Membran grundsätzlich anders als die an der Innenseite, woraus sich andere

biologische Eigenschaften ergeben.

Drei verschiedene Lipidklassen kommen in der Zelle vor: Die Klasse der Phospholipide

stellt den Hauptbestandteil einer Membran dar. Phospholipide haben einen hydrophilen

1. Einleitung

13

Phosphat-Rest als Kopfteil und einen hydrophoben Schwanzteil. Die zweite Klasse, das

Cholesterol, regelt u.a. die Fluidität der Membran. Glykolipide kommen grundsätzlich

an der Membranaußenseite vor. Unter ihnen sind viele Moleküle mit Rezeptorfunktion

zu finden. Die Einwirkung von Sauerstoffradikalen und Singulett-Sauerstoff auf die

Lipide führt zum Phänomen der Autooxidation, wobei eine Art oxidative Kettenreaktion

unter benachbarten Lipidmolekülen ausgelöst wird. Abhängig vom herrschenden

Sauerstoffpartialdruck u.a. in der Membran können sich die Schäden weiter fortsetzen.

Die Proteine können integrale Bestandteile der Membran sein, oder, je nach der

Aminosäurenzusammensetzung, nur peripher an die Membran gebunden sein.

Hydrophile Aminosäurereste befinden sich grundsätzlich außen, hydrophobe dagegen

eher in der Lipiddoppelschicht. Ihre Schädigung durch Oxidation kann zu

Veränderungen im Stoffaustausch oder in der Signaltransduktion durch die

Zellmembran führen. Lipophile Photosensibilisatoren reichern sich eher im

Membransystem an, hydrophile eher im Zytoplasma.

Zellmembranen werden vor allem wegen ihrer oxidierbaren, ungesättigten

Fettsäureanteile als einer der Hauptangriffsorte der reaktiven Sauerstoffspezies in der

Photodynamischen Therapie angesehen. Arachidonsäure beispielsweise, ein üblicher

Bestandteil von Membranen, bildet das Substrat für Entzündungsmediatoren, wie

Prostaglandine, Prostazykline und Leukotriene (114).

Zellen werden nach außen durch eine Plasmamembran abgegrenzt. Innen wird die Zelle

durch Membranen in verschiedene Kompartimente, Zellorganellen und Zytoplasma

strukturell gegliedert. Membranen sind auch für ein effektives Zusammenwirken der

Zellorganellen untereinander verantwortlich, wie etwa für den Signal- und

Stoffaustausch. Die Spezialisierung auf unterschiedliche Aufgaben, wie z.B. beim

endoplasmatischen Retikulum und bei der Mitochondrienmembran, wird durch die

unterschiedlichen Zusammensetzungen ermöglicht. Diese spezialisierten Strukturen

können durch die Einwirkung von Singulett-Sauerstoff leichte bis schwerste

Schädigungen erfahren. Wegen der extremen Reaktionsfreudigkeit von Singulett-

Sauerstoff und den Radikalen ist ihre Lebensdauer sehr kurz, nämlich im Bereich von

höchstens Mikrosekunden. Dementsprechend können sie nur in engster Nachbarschaft

1. Einleitung

14

ihres Entstehungsortes ihre primären Schäden ausrichten. Die bevorzugte Anreicherung

der Photosensibilisatormoleküle in bestimmten Zellstrukturen legt somit

charakteristische Schäden nahe. Diese würden dementsprechende Funktionsausfälle der

betroffenen Strukturen hervorrufen. Als Beispiel wird die nachgewiesene Zerstörung

von Mitochondrien während der PDT als eine der Ursachen für die therapeutische

Wirksamkeit angesehen (227, 228).

Lysosomen

Auch wenn sich eine Vielzahl von Photosensibilisatoren in den Lysosomen anreichert,

scheint es, als ob eine Zerstörung der Lysosomen nicht immer zu einem Zelluntergang

führt. Lin et al. berichteten, daß der Grad des durch PDT verursachten Schadens nicht

mit der Phototoxizität korrelliert (158, 159).

Mitochondrien

Die Einwirkung von Singulett-Sauerstoff auf ihre Membranen der Mitochondrien führt

zu ihrer Zerstörung und zum Zelluntergang. Dies wird von manchen Autoren als

maßgebend für die Wirkung der PDT angesehen (186, 208). Die Zerstörung der

Mitochondrien führt zum Zusammenbruch des Energiehaushaltes der Zelle.

Weil Protoporphyrin IX(PPIX) in den Mitochondrien gebildet wird, ist der

mitochondriale Schaden besonders groß, wenn die Zellen frühzeitig (~4 Std.) nach

Verabreichung der metabolischen Vorstufe ALA bestrahlt werden; da PPIX aus den

Mitochondrien zu diffundieren vermag, werden andere Bereiche ebenso geschädigt

(118, 202, 215, 249).

Das Mitochondrium ist ein entscheidender Ort für die Freisetzung von Faktoren,

besonders Cytochrom-C, welches die finalen Stadien der Apoptose triggert (144, 166).

Es wird angenommen, daß Cytochrom-C in Kombination mit dem zytoplasmatischen

Protein "apoptosis activation factor 1“ (APAF1) direkt die Kaskade der Caspasen

(Cysteinproteasen, die auf Apsaraginsäure wirken) aktiviert, die die finalen Stadien der

1. Einleitung

15

Apoptose einleiten (272). Solche Caspasen werden in mehreren Zellen durch PDT

aktiviert (96, 111, 168). Die Expression von BCL2, einem Protein der äußeren

Mitochondrienmembran, verhindert die Freisetzung der mitochondrialen Faktoren (139,

269), schützt Zellen teilweise vor PDT-induzierter Apoptose und stattet Zellen mit einer

partiellen „Resistenz“ für PDT aus (110). Weiterhin haben Kessel und Luo gezeigt, daß

Photosensibilisatoren, die an Mitochondrien binden, nach Lichtbestrahlung eine

Apoptose induzieren, wohingegen solche, die an Plasmamembranen oder Lysosomen

binden aber nicht an Mitochondrien, Zellen weniger effizient und durch einen

apoptoseunabhängigen Mechanismus zerstören (134, 135).

Der Nukleus

Wie schon oben berichtet, binden lipophile Photosensibilisatoren an Membranen,

einschließlich der Kernmembran (181). In vitro Versuche deuten darauf hin, daß

Singulett-Sauerstoff höchstens reparable Einzelstrangschädigungen an der DNS

verursachen kann (66, 117, 195, 196, 255). Andere reaktive Spezies, wie Hydroxyl-

Radikale, können dagegen Doppelstrangbrüche mit potentiell mutagenen Folgen

bewirken (11, 231). Auch wenn es scheint, daß die Photosensibilisatoren nicht in den

Nukleus gelangen, verursacht eine Belichtung von mit Photosensiblisatoren

vorinkubierten Zellen DNA Schäden, die zu nachfolgenden Chromosomenabberationen

und Mutationen führen. Singulett-Sauerstoff hat eine Reichweite von ~0,1 µm und eine

Lebenszeit von weniger als 1 s, könnte aber die DNA, die sich nahe der Kernmembran

befindet, erreichen. Zu dieser Überlegung passen Daten von Evenson und Moan (67),

die zeigen daß die chromosomalen zentromeren und telomeren Regionen, welche an die

Kernmembran binden, sehr anfällig für durch PDT erzeugte Schäden sind. Alternativ

ist es möglich, daß während der Belichtung eine Verlagerung des Sensibilisators in den

Kern stattfindet und für die Induktion des DNA Schadens verantwortlich ist. Eine

solche Verlagerung wurde für mehrere Photosensibilisatoren nachgewiesen (20, 169,

180, 203, 264). Bei vielen Zelltypen resultieren DNA-Läsionen wie Einzelstrangbrüche

und Quervernetzungen von DNA-Proteinen (18, 183, 213). Chromosomenabberationen

1. Einleitung

16

und Schwesterchromatidaustausch wurden ebenfalls in mit Hämatoporphyrin und

Rotlicht behandelten Zellen beobachtet (67, 92, 183). Solche Zellen, welche ein intaktes

Tumorsuppressorgen, wie p53 besitzen, zeigten höhere Raten einer durch die PDT

induzierten Apoptose, als solche, bei denen dieses Gen inaktiviert wurde (66, 237).

1.2.4 Mechanismen der PDT-Reaktionen in Tumoren

Welche Effekte führen nun zusammenfassend zur PDT-vermittelten Zellzerstörung in

Tumoren?

Die Ergebnisse vieler Studien an Nagetieren haben Beweise für drei Arten von

Mechanismen geliefert, die an der Reaktion von Tumoren auf eine PDT beteiligt sein

könnten (115, 179). Erstens: Direkte Schädigung der malignen Zellen des Tumors.

Zweitens: Veränderungen in der Tumorvaskularisierung, einschließlich einer Stagnation

des Blutflusses, eines vaskulären Kollaps und/oder eines vaskulären Lecks. Drittens:

Freisetzung von Zytokinen und anderen Zytokinen aus behandelten Zellen, die dann

eine Entzündungsreaktion hervorrufen und zusätzliche lymphozytische und

phagozytische Zellen an den Tumor heranlocken. Der Beitrag jedes Mechanismus für

die Tumorreaktion ist von dem verwendeten Photosensibilisator und dem Tumor

abhängig. Allgemein zeigte die Photofrin-PDT, daß sie hauptsächlich einen vaskulären

Kollaps und Entzündung induziert, während direkte Zerstörung von malignen Zellen im

Falle der Phtalozyanin-PDT stattfindet (115, 179). Es ist wahrscheinlich, daß die

schnelle und effiziente Tumorablation bei jedem Photosensibilisator auf mehr als auf

direkte Zerstörungsmechanismen zurückzuführen ist.

1. Einleitung

17

1.2.5 Tumormetabolismus

Bekannte Eigenschaften entarteter Zellen sind eine abnorm hohe Zellteilungsrate, ein

relativ großer Kern, ein erhöhter Energiebedarf für die Zellteilung und der Verlust von

regulativen Kräften. Im Rahmen der PDT ist die allgemeine Anreicherung des

Photosensibilisators im Tumorgewebe von grundlegender Bedeutung. Ein Grund für

diese Akkumulation wird in Änderungen von metabolischen Prozessen insbesondere

innerhalb der Mitochondrien gesehen. Die Anhäufung von Protoporphyrin IX bei der

Anwendung von δ-Aminolävulinsäure (δ-ALA) kann so zum Teil erklärt werden. Eine

Reduktion der Mitochondrienanzahl von bis zu 50 % im Vergleich mit normalen Zellen

wird häufig beobachtet. Darüberhinaus sind die Mitochondrien oft kleiner und haben

weniger Cristae, so daß die Oberfläche, die die Enzyme der Atmungskette trägt,

geringer ist. Außerdem werden Tumorzellen oft hypoxisch aufgrund einer

unzureichenden Blutzufuhr. Sie müssen dann ihren erheblichen Energiebedarf durch

eine erhöhte Glykolyserate decken (65, 194). Die starke Reduktion in der Aktivität der

Atmungskette führt zu einem entsprechend verminderten Bedarf an Cytochromen und

Hämgruppen. Weiterhin verlangsamt sich der Zitratzyklus und somit die Bereitstellung

von Succinyl-CoA, das nötig ist für die endogene Herstellung von Hämgruppen. Über

eine negative Rückkopplung wird die Generierung von δ-ALA gehemmt. Genau dies

stellt eine Erklärung für die beobachteten Folgen der Anwendung von exogenem ALA

dar. Die Herstellung von Häm läuft auf Hochtouren bis zu dem Punkt, an dem die

Ferrochelatase Häm herstellt. Hier verlangsamt sich der Prozeß sehr stark, und der

Spiegel von PPIX in den Tumorzellen steigt erheblich an.

Warum reichert sich der Photosensibilisator besonders in Tumorgewebe an?

Gründe sind die Affinität zu Low-densitiy-Lipoproteinen (Endozytose der LDL-

assoziierten Photosensibilisatoren im Tumorgewebe), die verstärkte Aufnahme durch

Makrophagen und tumorassoziierte Monozyten, erhöhte Zufuhr aufgrund der

Tumorvaskularisierung, erhöhte Retention aufgrund verminderter Löslichkeit im sauren

Milieu des Tumorgewebes sowie ein verminderter Abtransport aufgrund

1. Einleitung

18

unterentwickelter Tumorlymphgefäße (201). Desweiteren scheinen Tumorzellen eine

höhere Produktion an 5-ALA-induzierten Porphyrinen aufzuweisen als normale Zellen.

Als Gründe dafür werden vermutet: die niedrigere Ferrochelataseaktivität (49, 63) bzw.

ein relativer Mangel an Ferrochelatase (252), eine höhere

Porphobilinogendeaminaseaktivität (83) und eine niedrigere Eisenkonzentration (115,

217) in malignen Geweben. Als weitere Gründe für eine erhöhte

Porphyrinakkumulation in Tumorzellen bei topischer 5-ALA-Applikation werden

physikalische Faktoren wie die erhöhte Permeabilität des veränderten Stratum corneum

über dem malignen Gewebe (3, 115, 131, 132) und eine höhere Temperatur des

veränderten Gewebes im Vergleich zum Umgebungsgewebe vermutet. Dabei sei die

Penetration von 5-ALA in das Gewebe gering, die Produktion von PpXI dagegen in

einem hohen Ausmaß temperaturabhängig (182). Anhand des intrazellulären

Fluoreszenzmusters haben Studien auch gezeigt, daß sich das PpIX nicht nur in den

Mitochondrien, sondern auch in anderen Kompartimenten, wie dem endoplasmatischen

Retikulum, dem Golgi-Apparat und den Lysosomen anreichert (202). Allerdings sei die

Stärke der Fluoreszenz nicht proportional zur Konzentration des Photosensibilisators

(3).

1.2.6 Durch PDT aktivierte Signaltransduktionswege

Die PDT aktiviert viele Signalreaktionen, die ebenfalls für andere Arten von oxidativem

Stress und für physiologische Stimuli charakterisiert worden sind. Eine PDT verursacht

die Freisetzung von einer Vielzahl von Lipiden und anorganischen „second

messengern”, wie auch die Freisetzung von Kalziumionen aus intrazellulären Speichern

(4, 17, 207, 229).

Mehrere Proteinkinase-Signalkaskaden werden, entweder unabhängig oder als ein

Ergebnis einer Stimulation einer oder mehrerer „second messenger” aktiviert, von

denen einige (Stresskinasen) zur Apoptose füren (37, 222), während andere (NF-κB)

das Zellüberleben sichern sollen (266, 270).

Weiterhin könnte die Expression von Zytokinen, wie TNF-α, IL-6 und IL-10 entweder

1. Einleitung

19

den Zelltod oder das Zellüberleben fördern und in vivo eine Entzündungsreaktion

unterhalten (9, 88).

Ein universeller Mechanismus als Reaktion der Zellen auf die PDT existiert nicht. Die

Antworten variieren mit dem Zelltyp und seinem genetisch-metabolischen Potential,

wie auch mit dem Photosensibilisator und seiner subzellulären Lokalisation.

Ebenfalls sind diese Reaktionen von der Gesamtdosis der PDT (subletal oder letal)

abhängig. Da eine Geninduktion viele Stunden nach einer PDT erfolgt, ist es

unwahrscheinlich, daß die Zellen innerhalb 1-2 Std. eine Apoptose durchlaufen.

Die PDT scheint viele Reaktionswege für sowohl den Zelltod, als auch für das

Überleben gleichzeitig zu stimulieren. Die Interaktion dieser beiden Wege entscheidet

über das Schicksal der Zelle. Zum Beispiel führt, wie oben erwähnt, die

Photoaktivierung des Sensibilisators in den Mitochondrien zu rascher Apoptose,

wahrscheinlich als Ergebnis der Freisetzung von Cytochrom-C in das Cytoplasma, wo

es mit APAF1 interagieren und Caspasen aktivieren kann, welche in den Prozess der

Apoptose involviert sind. Eine Inhibition der durch Stress aktivierten Proteinkinase

p38/HOG durch einen chemischen Inhibitor kann jedoch die PDT-induzierte Apoptose

verhindern (154). Diese Beobachtungen legen nahe, daß der Signalweg der Apoptose

eine Überschneidung vom Stresskinase-Signalweg mit mitochondrialen Faktoren

einschließt, und werden für die Erklärung der Zellreaktionen auf die PDT von großem

Interesse sein.

1.3 Photosensibilisatoren

Stoffe, welche in der Lage sind, Licht zu absorbieren und anschließend die Energie

strahlungslos auf die zur Reaktion zu bringenden Atome und Moleküle zu übertragen,

werden als Photosensibilisatoren (PS) bezeichnet. Diese werden sowohl vom Tumor-

als auch vom gesunden Gewebe aufgenommen. Die PDT ist eine selektive Therapie, da

die verwendeten photoaktiven Substanzen mehr im entarteten Gewebe akkumulieren als

im normalen. Der sogenannte Akkumulationsindex liegt für die meisten PS zwischen

1. Einleitung

20

2:1 und 5:1. Er ist definiert durch die Akkumulation im Tumorgewebe bezogen auf die

im gesunden Gewebe (201).

Zusammen mit der gezielten Applikation des Lichts bestimmt diese Anreicherung, wie

exakt eine PDT in der Schädigung des entarteten Gewebes sein kann. Die selektive

Anreicherung im Zielgewebe hängt nicht nur vom Photosensibilisator ab, sondern auch

von der biochemischen Zusammensetzung und Verteilung der Zellkompartimente. Im

Gegensatz hierzu ist der Grad, in dem optische Energie in die Sauerstoffaktivierung

umgesetzt wird, eine quantitative physikalische Größe. Er ist, wie das

Absorptionsspektrum, charakteristisch für die individuelle Substanz, und hängt von der

angewendeten optischen Wellenlänge ab. Die für aktuelle und zukünftige klinische

Anwendungen interessanten Photosensibilisatoren können entsprechend ihren

unterschiedlichen chemischen, physikalischen und pharmakokinetischen Eigenschaften

unterteilt werden. Grundsätzlich gilt für alle Photosensibilisatoren das gleiche

Hauptziel, nämlich die selektive Generierung von aktiviertem Sauerstoff in den

Tumorzellen.

1.3.1 Porphyrine und Farbstoffe

Die Entwicklung der PDT als eine klinische Option etablierte sich erst während der

letzten 20 Jahre durch die Möglichkeit, Porphyrine in gereinigter Form herzustellen.

Die am häufigsten in der systemischen PDT benutzten Substanzen sind die Porphyrine,

wie Hämatoporphyrin und seine Derivate, die der ersten Generation der

Photosensibilisatoren angehören. Sie bilden den Ausgangsstoff für viele der

gegenwärtigen Entwicklungen. Ihre nachgewiesene Wirksamkeit dient als Maßstab für

neuere Substanzen.

Diese in der Natur ubiquitär vorkommenden Substanzen sind seit Jahrzehnten

insbesondere bezüglich ihrer chemischen und photophysikalischen Eigenschaften

weiterentwickelt worden, so daß der gezielte Einsatz in der Tumortherapie verbessert

werden kann, vor allem im Hinblick auf die Selektivität, d.h. die Spezifität einer

erhöhten Aufnahme und Speicherung durch maligne transformiertes Gewebe im

1. Einleitung

21

Vergleich zu gesundem Gewebe, die Ansprechraten, die Nebenwirkungen und die

Eindringtiefe in das Tumorgewebe.

Zuerst waren Haematoporphyrin-Derivate und Porfimer-Natrium die

Photosensibilisatoren, die bei malignen Hauterscheinungen eingesetzt wurden, aber ihre

systemische Applikation und die konsekutive verlängerte, generalisierte

Photosensibilisierung, welche bis zu 6-10 Wochen andauern kann, limitierten ihren

Nutzen (148, 221). Diese schweren Nebenwirkungen machen Porfimer-Natrium

ungeeignet für kleine, einzelne Tumore der Haut, auch wenn die Resultate in Hinblick

auf die Narbenbildung hervorragend sind (241). Eine topische Applikation würde diese

Nebenwirkungen verringern, aber aufgrund des hohen Molekulargewichtes und der

Polarität penetriert Porfimer-Natrium die Haut nicht in ausreichenden Mengen (241).

Einige der aktuell vielversprechendsten Photosensibilisatoren werden auf der Basis der

Porphyrine durch die Expansion des Ringsystems und Modifikation der Seitenketten

synthetisiert. Die Substanzen der sogenannten zweiten Generation zeigen

Verbesserungen in ihrer Pharmakokinetik sowie eine Verschiebung der Maxima der

Absorptionsspektren zu längeren Wellenlängen (λ > 650 nm) als PF (λ = 630 nm).

Die gegenwärtigen Entwicklungen zielen hauptsächlich auf Verbesserungen ab, die zu

einer besseren Selektivität bei der Tumorzellaufnahme führen. Diese ist das wichtigste

Kriterium für eine erfolgreiche Anwendung, und bedeutet eine gleichzeitige

Verminderung der Nebenwirkungen, wie z.B. Hautphotosensibilisierung. Die

Photosensibilisatoren der zweiten Generation verfügen bereits über eine schnellere

Anreicherung im Tumorgewebe und eine wesentlich kürzere

Photosensibilisierungsdauer von 1-2 Tagen. Überdies soll die nachgewiesen hohe

Wirksamkeit dieser natürlichen Substanzen bei der Umwandlung optischer Energie in

die Aktivierung von Sauerstoff erhalten bleiben.

Die Chlorine, eine Gruppe der zweiten Generation, sind im Wesentlichen reduzierte

Porphyrine, und finden eine breite Verwendung (91). Hierzu zählt das

Benzoporphyrinderivat (BPD) (216). Bacteriochlorophyll-Derivate und Pheophorbide,

stabile Derivate der bakteriellen Chlorophylle, sind mit den Porphyrinen eng verwandt.

Phthalocyanine und Naphthalocyanine, die Azaporphyrin-Derivate sind, zeigen eine

1. Einleitung

22

hohe Tumorselektivität, sind einfach zu synthetisieren, und sehr stabil. Ein wesentlicher

Unterschied zu den Porphyrinen besteht in der Existenz von 8 Stickstoffatomen im

inneren Ring des Moleküles, anstelle von 4 Stickstoffatomen. Sie weisen eine hohe

Absorption, eine hohe Ausbeute von reaktivem Sauerstoff und eine gute

Tumorselektivität auf (13, 40, 193). Die neueren Verbindungen befinden sich teilweise

noch in der vorklinischen Evaluierung, andere wurden in Tierstudien getestet, als

wirksam befunden (89) und bereits zugelassen, wie beispielsweise Verteporfin®

(Benzoporphyrinderivat) zur Therapie der feuchten Makuladegeneration (25, 30).

Unter den wichtigen Photosensibilisatoren, die bei der topischen PDT Verwendung

finden, befinden sich die Thiazin-Farbstoffe Methylenblau und Toluidin-Blau, und das

Protoporphyrin IX, das aus dem Vorläufer δ-Aminolävulinsäure generiert wird.

Die Thiazin-Farbstoffe enthalten ein dreifaches Ringsystem. Sie können auf

Schleimhäuten topisch appliziert werden, z.B. in der Zahnheilkunde, wo sie zur

Zerstörung von Bakterien führen, ohne wesentliche Nebenwirkungen zu verursachen.

Sie werden auch in der HNO benutzt, um oberflächliche Läsionen von Schleimhäuten,

z.B. Leukoplakien, zu behandeln. Hierbei sind lange Remissionen erreicht worden.

Methylenblau ist wasserlöslich, und hat ein breites Absorptionsband mit einem

Maximum, abhängig vom Lösungsmittel, um 665 nm. Toluidin-Blau ist sehr ähnlich,

mit einem Maximum um 625 nm. Aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit können diese

Substanzen biologische Membranen schlecht passieren.

1.3.2 δ-Aminolävulinat und Protoporphyrin IX

δ-Aminolävulinsäure (5-Aminolävulinat, 5-ALA) ist die erste wichtige Vorstufe der

Porphyrine in der Hämoglobinbildung, außerdem ist es ein Intermediärprodukt im

Aminosäurestoffwechsel und im Citratzyklus. Das Porphyrinsystem besteht aus vier

über Methin-Gruppen (=CH-) verbundenen Pyrrolringen. Es liegt als prosthetische

Gruppe dem Hämoglobin und den Cytochromen zugrunde. Die Biosynthese der

Porphyrine findet in allen Zellen statt und dient der Ausstattung dieser mit

1. Einleitung

23

Cytochromen und anderen Zellhäminen. Im blutbildenden Gewebe bewirkt diese

Reaktion die Bildung der Hämoglobine. 5-ALA wird in den Mitochondrien tierischer

Organismen durch die Aminolävulinsynthase aus Glycin und Succinyl-CoA gebildet.

Dies ist der erste geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Hämsynthese. Im Zytosol

wird aus zwei 5-ALA-Molekülen durch das Enzym δ-ALA-Dehydratase

Porphobilinogen (PBG) gebildet. Die Porphobilinogendesaminase formt nun aus vier

PBG-Molekülen einen Pyrrolring und daraus wiederum Uroporphyrinogen (UPG).

Nach Decarboxylierung entstehen Porphyrine mit einer erhöhten Polarität. 5-ALA

selbst ist keine photosensibilisierende Substanz, sondern wird im Zielgewebe vor allem

zu Protoporphyrin IX umgewandelt, welches der eigentliche Photosensibilisator ist.

PPIX ist das vorletzte Produkt des Häm-Biosyntheseweges.

Abb. 4: Hämbiosynthese mit negativer Rückkopplung

Im normalen zellulären Stoffwechsel wird dieser Reaktionsweg durch einen Feedback-

Kontrollmechanismus reguliert, welcher beim Vorhandensein von freiem Häm die

weitere Bildung von 5-ALA verhindert, so daß in vivo keine photosensibilisierend

wirkenden Konzentrationen an PPIX auftreten. Dieser limitierende Schritt in der

Porphyrin-Biosynthese erfolgt durch die Delta-Aminolävulin-Synthase. Eine externe

topische oder systemische Administration von 5-ALA umgeht die

Rückkopplungshemmung der Delta-Aminolävulin-Synthase durch freies Häm (77, 79)

und stellt somit Substrat für die Synthese von überschüssigem PPIX, welches

anschließend in Gegenwart von Fe++ durch die Ferrochelatase zu Häm umgewandelt

wird. Wenn die Verfügbarkeit von Fe++ herabgesetzt ist, wie bei vielen Tumoren oder

anderen schnell wachsenden Geweben, reichert sich PPIX an und das Gewebe wird

1. Einleitung

24

lichtempfindlich, bis PPIX, entweder durch Ausstrom aus dem Gewebe, oder durch

metabolische Umwandlung zu Häm, verschwindet (202).

Veresterte Formen der ALA (ALA-Methylester) versprechen durch erhöhte Lipophilie

ein besseres Penetrationsvermögen und größere Selektivität für neoplastisches Gewebe

(76, 189, 205, 250). Im übrigen könnte der Schmerz bei der MAL-PDT schwächer sein,

als bei einer ALA-PDT (224).

Abb. 5: Ausgewählte PS und ihre Strukturformeln

1.3.3 Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik wie beispielsweise die Membrandurchgängigkeit der monomeren

Einheiten hängt hauptsächlich von den Seitenketten, die photophysikalischen Qualitäten

hängen vom Ringsystem ab. Der hydrophobe Tetrapyrrolring stellt das Gerüst der

Porphyrine dar. Er besteht aus Kohlenstoff, Stickstoff und Wasserstoffatomen und ist

apolar. Porphyrinderivate werden durch die Bildung von Seitenketten und die

Zusammenkopplung der monomeren Untereinheiten erzeugt und hierdurch voneinander

1. Einleitung

25

unterschieden. Die Wasserlöslichkeit der Derivate wird stark von den Seitenketten

beeinflußt. Sie wird durch die Anwesenheit von geladenen Seitengruppen, zum Beispiel

Säure-Gruppen, erhöht.

Die Hämatoporphyrinderivate können in der Milz und Leber, im Stroma des Tumors, in

der Serosa und Submukosa des Magens und in der Dermis akkumulieren. Am

ausgeprägtesten ist die Anreicherung im retikuloendothelialen System, wie z.B. in den

Kupffer-Stern-Zellen der Leber, den freien und ortsständigen Makrophagen des

Bindegewebes und des Tumors, und den Makrophagen der Milz (113).

Der zugrundeliegende Mechanismus der unterschiedlichen Verteilungen der

Photosensibilisatoren in den verschiedenen Gewebsarten und Organen ist nicht in allen

Einzelheiten klar. Der Transport im Blut spielt sicherlich eine Rolle, z.B. durch die

Bindung der Photosensibilisatormoleküle an die Lipoproteine im Plasma oder an

Albumin. Eine Lipoproteinbindung scheint die Aufnahme in die Tumorzellen zu

begünstigen, womöglich mit Hilfe von LDL-Rezeptoren, während eine Bindung an

Albumin eher die Anreicherung im Tumorstroma fördert (140, 151, 187).

Die Pharmokinetik eines Photosensibilisators hat eine essentielle Bedeutung für die

optimale Therapieplanung. Kenntnisse der Verteilungsdynamik des Photosensibilisators

hinsichtlich sowohl der Kompartimente Blut und Liquor als auch der einzelnen Organe

sind unverzichtbar. Sie werden benötigt, um den besten Zeitpunkt für die Bestrahlung

festzulegen, und die wesentlichen Nebenwirkungen, wie z.B. die Photosensibiliserung

der Haut oder der Netzhaut durch Licht- bzw. Sonnenschutz zu vermeiden. Die

Anreicherung innerhalb eines Gewebes wird nicht nur durch die passive, sondern auch

durch die selektive Aufnahme des Photosensibilisators bestimmt. Die Verteilung auf

zellulärer Ebene kommt als zusätzlicher Faktor hinzu: so reichern sich hydrophile

Photosensibilisatoren vorrangig in Lysosomen und im Zytoplasma an, hydrophobe

dagegen in zellulären Membransystemen wie z.B. Mitochondrienmembranen, dem

endoplasmatischen Retikulum und der Zellmembran selbst.

Ebenfalls hängt die spezifische Lokalisation und Kinetik eines jeden PS von der Art und

Anzahl der Ladungen, dem Ladung/Masse Verhältnis, der Art und Anzahl der Ring-

und Kernsubstituenten ab und davon, ob die Aufnahme in die Zelle durch Diffusion

1. Einleitung

26

oder Endozytose erfolgt. Diese Verteilung kann sich während oder nach Belichtung

ändern, wenn die Lysosomen Organellen internalisieren, welche Photosensibilisator

enthalten oder wenn die photodynamische Behandlung Membranschäden induziert, die

zum Verlust von Photosensibilisatoren aus Organellen führen. Die intrazelluläre

Verteilung und die Pharmakokinetik von einigen Photosensibilisatoren wurden von

Boyle und Dolphin (26) eingehend beschrieben.

Neben der direkten Aufnahme können auch Vorstufen des Photosensibilisators

verabreicht werden, wie z.B. 5-Aminolävulinsäure, die in die Zelle aufgenommen und

im Sinne einer „Pro-Drug“ zum aktiven Photosensibilisator Protoporphyrin IX

umgewandelt wird. Hydrophobe Photosensibilisatoren (wie Phthalocyanine) werden an

Trägermoleküle wie Lipoproteine oder Antikörper gebunden, um einerseits die selektive

Aufnahme durch das Zielgewebe zu erhöhen, und andererseits ihre intravenöse

Applizierbarkeit zu ermöglichen. Die effektive Anreicherung wird auch durch die

Vorgänge der Metabolisierung in den Zielzellen und durch die Diffusion aus dem

Gewebe heraus mitbestimmt.

Für die Anreicherung in der Zelle spielen sowohl aktive als auch passive Mechanismen

eine Rolle. Als aktive Mechanismen gelten eine erhöhte Membranaffinität und eine

vermehrte Aufnahme in die Zellen über Carrier. Passive Mechanismen der

Anreicherung sind ein verzögerter Abbau photochemisch unwirksamer Metabolite des

Photosensibilisators und seine verzögerte Clearance. Bei der PDT spielen auch nicht-

tumorspezifische Wirkungen eine wichtige Rolle. Nahezu alle zurzeit eingesetzten

Photosensibilitatoren, einschließlich Photofrin II® und Photosan 3®, haben eine hohe

Affinität zu Gefäßendothelien. Deshalb ist eine Gefäßzerstörung mit hämorrhagischer

Nekrose (19, 95, 185) eine der ersten Erscheinungen während einer PDT. Diese hat

erhebliche Auswirkungen auf die Ergebnisse der Photodynamischen Therapie. Sie ist

nachteilig bei diffus infiltrierenden Tumoren wegen des Risikos einer ausgedehnten

Nekrose mit Weichteilzerstörung. Da eine Tumorselektivität in dieser Hinsicht nicht

gegeben ist, müssen die Auswirkungen der PDT auf das gesunde Gewebe durch eine

optimale und exakte Gestaltung des Bestrahlungsfeldes minimiert werden. Die

1. Einleitung

27

unselektive Wirkung hat aber auch den Vorteil, dass zusätzliche Tumoranteile zerstört

werden, die aufgrund gestörter Mikrozirkulation eventuell nicht ausreichend

Photosensibilisator aufnehmen konnten. Durch die Unterbrechung der Perfusion im

bestrahlten Anteil werden Tumorzellen, welche durch PDT gegebenenfalls nur

reversibel geschädigt wurden, dennoch zerstört.

Die Applikation von ALA bei einer PDT für Hautkrankheiten wurde 1990 eingeführt

(132). Der größte Vorteil einer topischen Behandlung mit ALA ist das Fehlen einer

generalisierten Photosensibilisierung der Haut. Die Mechanismen der ALA-Aufnahme

und Akkumulation in malignen und regenerativen Zellen sind noch nicht vollständig

verstanden. Der Hauptgrund der selektiven Anreicherung von ALA oder synthetischen

Porphyrinen in Tumoren ist die erhöhte Permeabilität der abnormalen Keratinschichten

von epithelialen Hauttumoren (150). Der aktive Transport der Verbindung durch

Plasmamembranen wurde an Mikroorganismen und Zellkulturen gezeigt (224).

Dennoch können weitere zelltypabhängige Aufnahmemechanismen nicht

ausgeschlossen werden. Die optimale Applikationszeit und Konzentration wurde bereits

durch biochemische Analysen von mit ALA-behandelten Hautproben aufgeklärt.

Epitheliale Hauttumoren, wie Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome

erreichen 2-4 Stunden nach topischer Applikation von ALA maximale Porphyrinspiegel

(78).

1.4 Lichtquellen

In der Dermatologie werden überwiegend polychromatische Lichtquellen wie 250-W-

oder 500-W-Quarz-Halogen-Lampen oder Xenonstrahler zur PDT verwendet (68-70,

131, 262, 263). Die Vorteile dieser polychromatischen Strahlungsquellen liegen darin,

daß sie einerseits wesentlich preisgünstiger als Laser in der Anschaffung sind und

andererseits eine homogene Bestrahlung großflächiger Hautareale ermöglichen. In den

letzten Jahren sind LED-Systeme hinzugekommen.

1. Einleitung

28

Eine Vielzahl von Lichtquellen wurde in klinischen PDT-Studien für kutane

Applikationen verwendet, wie z.B. Laser, Xenonbogen/Entladelampen, Glühlampen

und Festkörper-LED. Die meisten Quellen nutzen die rote 630nm Absorptionsspitze

von PpIX, um die Eindringtiefe in das Gewebe zu maximieren, obwohl die Emission

einer fluoreszierenden Lampe auf die größte, aber am wenigsten penetrierende blaue

Spitze um 410nm zentriert ist, und einige polychromatische Lichtquellen kleinere

Spitzen um 505, 540 und 580 nm aktivieren (127, 150, 197). In der Dermatologie sind

die am häufigsten benutzten Bestrahlungsquellen inkohärente Lichtquellen, die rotes

(570-750nm), (75) grünes (545nm), (80) oder blaues Licht (417nm, (197) oder 400-

410nm (171) einschließen sowie Lasersysteme (z.B. Argon Farblaser), in den letzten

Jahren sind schmalbandige LED-Systeme hinzugekommen.

Abb. 6: Absorptionsspektrum von Protoporphyrin IX

Ein kritischer Punkt ist, die Homogenität des Lichtes über dem Bestrahlungsfeld zu

gewährleisten, um Unterdosierungen, hauptsächlich an den Rändern des Feldes, zu

vermeiden.

1. Einleitung

29

Frequenzverdoppelte Neodym-YAG-Laser mit einer Wellenlänge von 532 nm sind für

oberflächliche Anwendungen der PDT wie bei In-situ-Karzinomen einsetzbar, bei denen

eine tiefe Gewebepenetration des Lichtes nicht erforderlich ist.

1.5 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Die Photosensibilisierung der Haut, bei der PDT mit Porphyrinen, entspricht der anderer

photoaktiver Substanzen, wie Antibiotika, Phytotherapeutika, Kosmetika und anderen

(34, 255). Verschiedene Medikamente und Kosmetika können die Wirkung der

Strahlung erheblich verstärken und zu unerwünschten Hautreaktionen führen. Bei

regelmäßiger Medikamenteneinnahme sollte vorab der mögliche Einfluss auf die

Empfindlichkeit gegenüber Strahlung geklärt werden. Durchblutungsfördernde Mittel

zur lokalen Anwendung sollten nicht gleichzeitig angewandt werden, da sie in der Regel

zu überstarken und schmerzenden Reaktionen führen.

Die Sensibilisierung kann, abhängig vom Sensibilisator und der nachfolgenden

Lichtexposition, das Bild einer leichten bullösen und erosiven Dermatitis, und in

seltenen Fällen als Maximalvariante Epidermolysen und thermische Nekrosen

verursachen.

Kontraindikationen für PDT sind erhöhte Lichtsensibilität der Haut z. B. als

Medikamentennebenwirkung, Porphyrien und Allergien auf ALA oder seiner

Bestandteile. Bei einer Überempfindlichkeit gegen IR-Strahlung oder bei

Überdosierung können Erytheme oder phototoxische und photoallergische Reaktionen

auftreten. Es ist unbekannt, ob ALA oder dessen Metaboliten in die Muttermilch

übertreten, darum sollte die Behandlung stillender Frauen unterbleiben.

Durch die topische Applikation von ALA werden die behandelten Areale photosensibel,

darum sollten die Patienten Sonnenlicht und helles Kunstlicht (z.B. Theaterlampen,

Sonnenbänke etc.) meiden. Solch eine Exposition könnte zu Stechen oder Brennen

führen und ein Ödem und/oder Erythem der Läsionen verursachen (77, 78). Die

topische Applikation von ALA führt nicht zu einer systemischen Akkumulation von

ALA oder Porphyrinen (74). Haematoporphyrin-Derivate und Porfimer-Natrium

1. Einleitung

30

werden systemisch appliziert und führen zu konsekutiver verlängerter, generalisierter

Photosensibilisierung, welche bis zu 6-10 Wochen andauern kann (221). Es wurde keine

generalisierte Photosensibilisierung nach stattgehabter PDT berichtet, und das aus ALA

gebildete PpIX scheint innerhalb von 24 Std. nach der Induktion vom Körper fast

komplett ausgeschieden zu werden (189). Das Profil der lokalen Nebenwirkungen

reflektierte hauptsächlich die erwarteten, lokalen, phototoxischen Reaktionen (69, 122,

123, 240). Die Symptome waren generell selbstlimitierend und milder oder moderater

Intensität.

Als Folge der Lichtexposition während der PDT können die Patienten Brennen, Stechen

oder Jucken verspüren, welche auf die belichteten Areale beschränkt bleiben (73-75, 80,

239). Der Schmerz erreicht innerhalb der ersten Minuten der Bestrahlung seinen

Höhepunkt. Er kann für mehrere Stunden anhalten, jedoch in einer abnehmenden

Qualität. In einer kleinen Phase II Untersuchung hatten 57% der Patienten keinen mit

der Lichtexposition assoziierten Schmerz, 38% minimalen bis moderaten Schmerz und

nur 6% starken Schmerz (123). Dieses muss von dem Brennen und Stechen während

der Lichtexposition unterschieden werden, welches bei 89% der Patienten bei der ALA-

PDT auftrat. Trotz der berichteten Intensitäten der Symptome waren alle Patienten in

der Lage die Studie zu beenden (123).

Lokalanaesthesie oder intensive Kühlung können helfen, den Schmerz zu kontrollieren,

besonders wenn disseminierte, große, ulzerierte oder entzündete Areale behandelt

werden. In der Praxis tolerieren die meisten Patienten eine ALA-PDT ohne

Lokalanaesthesie. Unmittelbar nach der Belichtung tritt häufig ein Erythem und Ödem

auf, mit Krustenbildung, was aber innerhalb von 2-6 Wochen abheilt (73, 127, 239).

Harnstoffpräparate können benutzt werden, um trockene Krusten aufzulösen und die

Reepithelialisierung zu beschleunigen (24, 104). Generell ist die Narbenbildung

minimal, oder gar nicht vorhanden. Selten können Hyper- oder Hypopigmentierungen

der behandelten Areale auftreten, welche sich aber innerhalb von 6 Monaten in der

Regel zurückbilden (189). Follikulitiden und Exazerbation einer bestehenden Rosazea

wurden ebenfalls beobachtet. Wenn ohne Schutzbrille direkt in die Strahlung geschaut

wird, können Binde- und Hornhautentzündungen entstehen.

2. Ziel der Untersuchung

31

2. Ziel der Untersuchung

Das Ziel dieser Arbeit ist es die klinische Wirksamkeit, das kosmetische Ergebnis und

das Nebenwirkungsprofil der PDT in der Behandlung von AK, anhand von objektiven

und subjektiven Effektivitätsparametern (siehe unten), zu untersuchen. Der Erfolg

wurde durch Fragebögen, sowie prä- und posttherapeutische klinische Untersuchungen,

Biopsien und Fotodokumentationen ermittelt.

Neben der Einschätzung durch die Patienten und der Fremdbewertung der

Fotodokumentationen erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der PubMed

Datenbank, um unter einer Auswahl der verfügbaren Therapieoptionen den Stellenwert

der PDT in der Behandlung von aktinischen Keratosen in Hinblick auf die klinische

Wirksamkeit, das kosmetische Ergebnis und die Akzeptanz durch die Patienten zu

ermitteln. Außerdem soll diskutiert werden, wie praktikabel sich die PDT im klinischen

Alltag gestaltet.

Objektive Effektivitätsparameter

- Rückbildung der aktinischen Keratosen nach histopathologischen Kriterien: Nachweis

von Atypien der Keratinozyten, fokale Hyperkeratose, Orthokeratose, Parakeratose,

Akanthose, Papillomatose und Schichtungsverlust in der Epidermis. Entnahme von

Biopsien aus läsionaler Haut vor und mind. sechs Wochen nach Abschluss der PDT.

- Klinische Verbesserung des Hautzustandes (allgemeiner kosmetischer Eindruck der

Verbesserung der Läsionen durch unabhängige Begutachter nach einem

Notenvergabeverfahren auf der Basis einer Fotodokumentation)

Subjektive Effektivitätsparameter

- Klinische Verbesserung des Hautzustandes beurteilt durch den behandelnden Arzt:

Rückbildung der klinischen Zeichen, visuell und taktil (Farbe, Teleangiektasien,

Rauhigkeit)

- Selbstbewertung der Haut durch den Patienten mit Hilfe eines standardisierten

Fragebogens

3. Material und Methoden

32


3.1 Material

Lichtquelle

Name des Gerätes: “PhotoDyn 501™” (230V~, 50Hz/60Hz, 500W)

Hersteller/Vertrieb:

Cosmedico® Medizintechnik GmbH, Steinkirchring 56, D- 78056 VS- Schwenningen

Tel: 07720-99680, Fax: 07720-99622, www.cosmedico-medizintechnik.de,

E-mail: [email protected]

δ-Aminolävulinsäurecreme 15%

Die 5-Aminolävulinsäurecreme 15% (in Psoralon®-Fettcreme) wird in der

Universitätsapotheke Greifswald in der Jahnstr. 20 17489 Greifswald Tel:

03834/865043 hergestellt.

Sie enthält: 5-ALA-Hydrochlorid 15,0g, Psoralon®-Fettcreme ad 100,0g

Weitere Bestandteile: Wasser, Paraffin, Dicocoyl Pentaerythrityl Distearyl Citrat,

Wachs, Glycerolacetat, Aluminiumstearat, Propylenglycol, Glycerin, Petrolatum,

Magnesiumsulfat, 2-Bromo-2-Nitropropan-1,3 Diol, Quaternium-15,Parfüm.

Die Substanz ist bei 2-8º zu lagern.

Okklusionsverband

Der Verband zur Okklusion der mit 5-ALA behandelten Läsion bestand aus:

1.) Transparenter, luftundurchlässiger Polyurethanfolie

2.) Aluminiumfolie

3.) Fixationspflaster

Ventilator

Zur Kühlung des Behandlungsareals wurde ein handelsüblicher Ventilator benutzt.


33

Schutzbrillen

Zum Schutz der Augen hatten die Patienten und der Arzt während der Behandlung die

vom Hersteller der Lichtquelle mitgelieferten Infrarot-Schutzbrillen zu tragen.

Fotodokumentation

Sowohl vor der Therapie, als auch nach der Therapie, erfolgte eine Fotodokumentation

der behandelten Hautveränderung um das Ergebnis der Therapie darzustellen.

Exemplarisch werden in dieser Arbeit von den 58 Fotodokumentationen die zwölf, in

Hinblick auf die Bildqualität am besten gelungenen dargestellt.

Fotoapparat

Für die Dokumentation der Hautveränderungen wurde eine 3.34 Megapixel Nikon®

Digital Camera „COOLPIX995™“ mit einer Brennweite entsprechend 35-mm-

Kleinbildformat: 4-fach Zoom 38 bis 152 mm und einer Farbtiefe von 24 Bit (16,7

Millionen Farben). Der Abstand und der Winkel zwischen dem Fotoapparat und der

Hautveränderung wurden durch den Fotografen vor und nach der Therapie gleich

gewählt, waren jedoch abhängig von der Größe und der Lokalisation der

Hautveränderung. Der Abstand betrug im Durchschnitt etwa 20-40 cm und der Winkel

etwa 90º. Die Lichtverhältnisse waren aufgrund der künstlichen Raumbeleuchtung in

etwa gleich, variierten jedoch geringfügig durch das einfallende Tageslicht.

Datenspeicherung und Datenverarbeitung

Die Datenspeicherung erfolgte auf “SanDisc™“ CompactFlash-Karten bzw. auf

dem PC in einem speziell angelegten Bilderarchiv und unter dem Programm „Quincy®“

von der Frey ADV® GmbH. Die Ergebnisse der Fragebögen wurden mit dem

Programm Access® von der Firma Microsoft® in einer Datenbank gespeichert und mit

den Programmen Excel® und Word® weiterverarbeitet.


34

Bewertung der Fotodokumentationen

Zwölf exemplarisch ausgewählte Fotodokumentationen wurden 105 medizinisch

vorgebildeten Begutachtern (Medizinstudenten), sowie einem Oberarzt mit langjähriger

klinischer Erfahrung vorgelegt. Sie mussten mit Hilfe eines Bewertungsbogens die

kosmetischen Ergebnisse vor und nach der PDT mit Punktwerten von 1 bis 6 bewerten,

wobei die Zahl 6 bedeutet, dass keine Hautveränderungen zu sehen sind und die Zahl 1

das Vorliegen schwerster Hautveränderungen bedeutet. Dadurch wurde das kosmetische

Ergebnis objektivierbar.

Fragebögen

Die Exploration der Patienten in Hinblick auf die Anamnese, den subjektiven

Therapieerfolg, das subjektive kosmetische Ergebnis, sowie die Akzeptanz durch die

Patienten und die Praktikabilität der Therapie erfolgte mit Hilfe von mir entwickelter

Fragebögen (siehe Anhang), den die Patienten nach stattgehabter Therapie ausfüllten.

Hierdurch war retrospektiv eine gute Erfassung und Vergleichbarkeit der erhobenen

Daten möglich. Weiterhin wurde der Schmerz als wichtigste unerwünschte

Nebenwirkung und die akute und langfristige Verträglichkeit erfasst.

Biopsien

Bei 15 Patienten wurde vor und 6-8 Wochen nach der PDT eine Biopsie entnommen,

um die Diagnose prätherapeutisch zu sichern und das Therapieergebnis

posttherapeutisch histopathologisch zu kontrollieren.

Literaturrecherche

Neben den in dieser Arbeit erhobenen Parametern erfolgte eine selektive

Literaturrecherche in der Literaturdatenbank PubMed zur Ermittlung des Stellenwertes

der PDT unter den verfügbaren Therapieoptionen (unter anderem Verwendung der

Schlüsselwörter „actinic keratoses“, „photodynamic therapy“, „cryotherapy“,

„Solaraz®“, „Imiquimod“, „Aldara®“, „histologic“, „histopathologic“).


35

Abb. 7: Die Lichtquelle „PhotoDyn 501™“ von der Firma Cosmedico®

Auf diesem Foto ist die von uns verwendete Lichtquelle „PhotoDyn 501™“ von der

Firma Cosmedico® zu sehen. Der für die Behandlung notwendige Orangefilter ist nicht

montiert.

Abb. 8: Spektrum der Lampe „PhotoDyn 501™“ mit und ohne Orangefilter

Das Lichtspektrum der Lampe umfasst ohne Orangefilter Wellenlängen im Bereich von

etwa 300nm bis 1400nm und einen weiteren Bereich von etwa 1500nm bis 1800nm. Mit

Orangefilter reicht das Spektrum von etwa 580nm bis 1400nm.


36

3.2 Durchführung der Behandlung

Zunächst stellten sich die Patienten zur klinischen Untersuchung in der Poliklinik der

Dermatologie des Klinikums Greifswald vor. Die Diagnose wurde klinisch gestellt. Im

Falle klinisch nicht eindeutiger Befunde wurde eine histologische Untersuchung zu

weiteren Differenzierung durchgeführt. Wenn die Indikation zur PDT gestellt wurde,

bekamen die Patienten einen Aufklärungsbogen ausgehändigt, der sie über den Ablauf

der Behandlung, mögliche Nebenwirkungen und alternative Behandlungsmöglichkeiten

informierte. Nach Rücksprache mit einem Arzt zur Klärung bestehender Fragen und bei

Einwilligung zur Therapie wurde dieser von Patient und Arzt unterschrieben. Dann

erfolgte die Planung der Bestrahlung. Bei fünfzehn Patienten wurde eine Biopsie

entnommen, da die Diagnose rein klinisch nicht eindeutig gestellt werden konnte, bzw.

im Rahmen dieser Arbeit eine dermatohistologische Verifizierung des klinischen

Befundes durchgeführt wurde. Mit den Patienten wurde ein Termin zur Behandlung

vereinbart, an dem sie morgens in die Poliklinik kamen und erneut von einem Arzt

untersucht wurden. Die zu behandelnden Läsionen wurden schriftlich und anhand von

Fotos dokumentiert. Dann wurden sie präpariert, die ALA-haltige Creme mit einem

Wattestäbchen aufgetragen und mit einer transparenten, luftundurchlässigen

Polyurethanfolie und einer lichtundurchlässigen Aluminiumfolie abgedeckt, um die

Penetration der Wirksubstanz in die Haut zu erhöhen und eine frühzeitige Aktivierung

durch Licht zu verhindern. Die Präparation umfasste eine Entfernung von stark

hyperkeratotischen Plaques mit einer Pinzette oder einer Kürette, da diese die Therapie

aufgrund der Lichtabsorption beeinträchtigen würden. Bei Patienten mit stark

hyperkeratotischen aktinischen Keratosen erfolgte bereits Tage vorher eine

keratolytische Vorbehandlung mit 5%-Salicylsäure. Über die Folienschichten wurde

dann noch ein das gesamte Areal bedeckendes Fixationspflaster geklebt, um ein

Verrutschen des Verbandes zu verhindern. Danach durften die Patienten die Klinik

verlassen. Nach 4-6 Stunden erfolgte die Therapie. Den Patienten wurde empfohlen,

sehr helle Umgebung in der Zeit zwischen Applikation und Bestrahlung zu meiden. Der

Verband wurde entfernt und die überschüssige Creme abgewischt. Je nach Lokalisation

des zu behandelnden Areals wurde im Liegen oder Sitzen behandelt. Die Lichtquelle


37

wurde so ausgerichtet, dass ein optimaler Abstand von ca. 25 cm und ein optimaler

Einfallswinkel des Lichts von 90º zur Körperoberfläche erreicht wurde. Bei

Mehrfelderbestrahlung wurden für jede Läsion die optimalen Positionen der

Lichtquellen unter Berücksichtigung möglicher Überlappungen der Felder eingestellt.

Die Patienten hatten während der Behandlung eine Infrarot-Schutzbrille zu tragen und

die Augen zu schließen. Die beaufsichtigenden Personen trugen ebenfalls eine

Schutzbrille. Die vom Arzt festgelegte Dosis (80 J/cm²) wurde in das Gerät eingegeben,

daraus errechnete sich die Behandlungsdauer. Die Bestrahlungsdauer betrug pro

Bestrahlungsfeld etwa 15-30 Minuten. Nach Einschalten des Gerätes wurde der

Lichtkegel direkt auf das zu therapierende Areal gerichtet. Ein handelsüblicher

Standventilator wurde eingesetzt, um dem Patienten während der Behandlung

Linderung in Form von Kühlung zu verschaffen. Es war stets ein Arzt anwesend, um

den Verlauf der Behandlung zu kontrollieren und gegebenenfalls die Behandlung

jederzeit abbrechen zu können. Nach Ablauf der Zeit schaltete sich das Gerät

selbstständig aus. Die Patienten durften die Brille abnehmen und das behandelte Areal

wurde mit einem feuchten, kühlen Tuch abgetupft. Zur Nachbehandlung erheilten die

Patienten dann ein kühlendes, rehydratisierendes Externum (z.B. Unguentum

emulsivicans aquosum), das sie bei Bedarf dünn auf das behandelte Areal auftragen

sollten. Ebenso wurde ihnen empfohlen, bei Bedarf feuchte Aufschläge zu verwenden.

Den Patienten wurde geraten, auf Eiswürfel oder Kühlakkus zu verzichten, da diese

Erfrierungen hervorrufen können. Weiterhin wurden sie gebeten, sich bei sehr starker

Hautreaktion mit Nässen, Blasenbildung oder Erosionen erneut in der Poliklinik

vorzustellen, um dann mit kortikoidhaltigen Cremes intervenieren zu können. Nach 2-4

Wochen erfolgte die zweite PDT-Behandlung. Um das Behandlungsergebnis zu

kontrollieren und zu dokumentieren, wurden die Patienten gebeten nach Ablauf von 6-8

Wochen in der Poliklinik zu erscheinen. Bei den fünfzehn Patienten, bei denen vor der

PDT eine Gewebeprobe entnommen wurde, erfolgte während dieses Besuches erneut

eine Biopsie um histopathologisch zu überprüfen, ob die Präkanzerose auch sicher

abgeheilt war. Während dieses Besuches erfolgte ebenfalls die Exploration der

Patienten in Hinblick auf die Anamnese, den Therapieerfolg, die Verträglichkeit, sowie


38

die Zufriedenheit, die Praktikabilität und das kosmetische Ergebnis mit Hilfe eines

Fragebogens, welchen sie in Anschluss an die Abschlussuntersuchung zum Ausfüllen

ausgehändigt bekamen. Diese Fragebögen wurden von den Patienten entweder sofort in

der Poliklinik, oder aber später zu Hause ausgefüllt und auf dem Postweg

zurückgesendet.

4. Ergebnisse

39

4. Ergebnisse

4.1 Deskriptive Statistik des Patientenkollektives

4.1.1 Geschlechterverteilung

Von 62 mit der PDT behandelten Patienten sind 50 männlich (81%) und 12 weiblich

(19%). Das Verhältnis Männer zu Frauen lag damit bei 4,17:1.

Abb. 9: Geschlechterverteilung der 62 untersuchten Patienten

Geschlechterverteilungn=62

12; 19%

50; 81%männlich

weiblich

4. Ergebnisse

40

4.1.2 Alter bei Beginn der PDT

Das durchschnittliche Alter der Patienten bei Beginn der PDT betrug 72,26 Jahre

(Median 72 Jahre; Standardabweichung 7,4). Der jüngste Patient war 55 Jahre, der

älteste 87 Jahre alt.

Abb. 10: Altersverteilung der Patienten bei Beginn der PDT

Altersverteilung der Patienten bei Beginn der PDT n=62

0

54

11

18

13

10

1

0

5

10

15

20

≤ 54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89

Alter (Jahre)

Anz

ahl

4. Ergebnisse

41

4.1.3 Geschlechtsbezogene Altersverteilung bei Beginn der PDT

Das durchschnittliche Alter der Männer bei Beginn der PDT lag bei 72,1 Jahren

(Median 72 Jahre; Standardabweichung 7,5), das der Frauen bei 73,1 Jahren (Median 73

Jahre; Standardabweichung 7,6). Der jüngste männliche Patient war 55 Jahre, der älteste

87 Jahre alt. Die jüngste weibliche Patientin war 57 Jahre, die älteste 84 Jahre alt.

Abb. 11: Geschlechtsbezogene Altersverteilung bei Beginn der PDT

Geschlecht

männlich weiblich

Mittelwert

Standard-

abweichung Median Mittelwert

Standard-

abweichung Median

Alter in

Jahren 72,1 7,5 72 73,1 7,6 73

Tab. 2: Geschlechtsspezifische Altersstatistik

Altersverteilung im Verhältnis Männer zu Frauen bei Beginn der PDT (n=62)

4 3

1014

10 80 1

0

1

11

4

32

0

0

5

10

15

20

≤ 54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89

Alter (Jahre)

Anz

ahl

Frauen

Männer

4. Ergebnisse

42

4.1.4 Häufigkeit der Diagnosen

Die Diagnosen wurden klinisch gestellt und bei klinisch nicht eindeutigen Befunden

durch eine Biopsie gesichert. Bei 58 Patienten (93%) wurden eine oder mehrere

aktinische Keratosen, bei drei Patienten (5%) ein M. Bowen, und bei nur einem Patient

(2%) ein Basalzellkarzinom festgestellt.

Abb. 12: Häufigkeit der Diagnosen

Häufigkeit der Diagnosen n=62

58; 93%

3; 5%1; 2%

Aktinische Keratose

BasalzellkarzinomMorbus Bowen

4. Ergebnisse

43

4.1.5 Tabellarische Darstellung des Patientenkollektives

Folgende Tabelle gibt das Geschlecht, das Alter und die Diagnose der 62 untersuchten

Patienten wieder. Ebenso ersichtlich sind die Anzahl der Behandlungen, die

Bestrahlungsdosis und die in dieser Arbeit enthaltenen Fotodokumentationen.

Patient Geschlecht Alter Klinische

Diagnose

Klinisch

Post-PDT

Histologisch

Post-PDT

P1 männlich 68 Ak * abgeheilt n.u.

P2 männlich 63 Ak abgeheilt n.u.


P4 männlich 77 Ak * persistent n.u.

P5 männlich 87 MB * abgeheilt n.u.


P7 weiblich 73 Ak * abgeheilt n.u.

P8 weiblich 71 Ak abgeheilt n.u.






P14 weiblich 82 Ak persistent n.u.


P16 männlich 72 MB * abgeheilt n.u.



P19 weiblich 79 MB * abgeheilt n.u.










4. Ergebnisse

44

Patient Geschlecht Alter Klinische

Diagnose

Klinisch

Post-PDT

Histologisch

Post-PDT





P33 männlich 72 BZK * abgeheilt n.u.

P34 männlich 66 Ak persistent n.u.






P40 weiblich 69 Ak * persistent n.u.

P41 weiblich 57 Ak * persistent n.u.





P46 männlich 66 Ak * abgeheilt abgeheilt




P50 männlich 68 Ak * persistent abgeheilt


P52 männlich 83 Ak * abgeheilt persistent




P56 weiblich 64 Ak * persistent persistent





P61 männlich 58 Ak * persistent persistent


* = bioptisch gesichert, n.u.= nicht untersucht

Tab. 3: Tabellarische Darstellung des Patientenkollektives

4. Ergebnisse

45

4.1.6 Lokalisation der Bestrahlungsfelder

Abb. 13: Lokalisation der Bestrahlungsfelder

93% (81) der Bestrahlungsfelder lagen im Bereich des Kopfes. 7% (6) der

Bestrahlungsfelder lagen im Bereich des Rumpfes und der Extremitäten. Von insgesamt

87 lagen 24 am Kapillitium, 21 an der Stirn, 11 an der Schläfe, 9 an der Nase, ebenfalls

9 an der Wange und 4 an den Händen. Weitere 3 befanden sich infraorbital und 3

auriculär, eins an den Beinen, eins am Rumpf und ein weiteres retroauriculär.

Abb. 14: Spezifische Lokalisation der Bestrahlungsfelder

Lokalisation der Bestrahlungsfelder n=87

6 (7%)

81 (93%)

Hals / Rumpf / Extremitäten:

Kopf:

Spezifische Lokalisation der Bestrahlungsfelder n=8 7

Retroauriculär: 1 (1%)

Wange: 9 (10%)

Nase: 9 (10%)

Kapillitium: 24 (28%)

Stirn: 21 (24%)

Ohr: 3 (3%)

Schläfe: 11 (13%)

Infraorbital: 3 (3%)

Hände: 4 (5%) Beine: 1 (1%) Rumpf: 1 (1%)

4. Ergebnisse

46

4.1.7 Klinische Ergebnisse der PDT

Bei 51 der 62 mit der PDT behandelten Patienten (82%) wurde klinisch eine

vollständige Rückbildung der Hautveränderung (überwiegend AK) im Behandlungsfeld

erreicht. Das entspricht einer Remissionsrate von 82%.

Abb. 15: Klinische Ergebnisse der PDT

Klinische Ergebnisse der PDT n=62

11; 18%

51; 82%

klinisch abgeheilt

klinisch persistent

4. Ergebnisse

47

4.1.8 Ergebnisse der histologischen Untersuchungen

Bei 12 der 15 Biopsien war histologisch nach der Behandlung keine aktinische Keratose

nachweisbar, bei drei Patienten war die AK persistent. Somit betrug die histologisch

kontrollierte Remissionsrate 80%.

Patient Histologie

vor PDT

Histologie nach

PDT

Lokalisation

P46 AK Kein Nachweis AK Kapillitium

P49 AK Kein Nachweis AK Stirn


P51 AK Kein Nachweis AK frontoparietal

P52 AK Nachweis AK parietal



P55 AK Kein Nachweis AK Schläfe

P56 AK Nachweis AK Nase





P61 AK Nachweis AK Stirn


Tab. 4: Ergebnisse der histologischen Untersuchungen

4. Ergebnisse

48

4.2 Auswertung der Fragebögen

Von den ausgeteilten 62 Fragebögen kamen 58 zurück und konnten ausgewertet

werden. Die Rücklaufquote betrug somit 94%.

4.2.1 Anamnestische Angaben

Bei 54 (93%) der 58 Patienten dieser Untersuchung ist dokumentiert, dass sie selbst

Hautveränderungen bei sich festgestellt haben. 41 Patienten (71%) berichten, dass diese

Hautveränderungen an Größe zugenommen habe.

Bei 48 (83%) Patienten war das Areal, in dem sich die Läsion entwickelt hat, oft der

Sonne ausgesetzt. Nur 8 (14%) Patienten gaben an, jemals mit Giften, wie Arsen und

Teer in Kontakt gekommen zu sein und 3 (5%) Patienten im Laufe ihres Lebens eine

immunsuppressive Therapie erhalten zu haben.

Jeder zweite Patient (29 von 58; 50%) Patient fühlte sich durch die Hautveränderungen

in seinem Alltag eingeschränkt oder bedroht.

4. Ergebnisse

49

Subjektive Einschätzung des Therapieerfolges

n=58

52 (90%)

4 (7%)

2 (3%)

schlechter geworden

besser geworden

gleich geblieben

4.2.2 Auswertung der Fragebögen PDT

Subjektive Einschätzung des Therapieerfolgs

Abb. 16: Subjektive Einschätzung des Therapieerfolges

52 Patienten (90%) gaben an, dass die behandelte Hautveränderung nach der PDT

besser geworden sei. Zwei Patienten (3%) gaben an, dass sie gleich geblieben sei und

vier Patienten (7%) meinten, sie sei schlechter geworden.

4. Ergebnisse

50

Subjektiver Therapieerfolg PDT

Von den 58 mit der PDT behandelten Patienten werteten 28 (48%) den Therapieerfolg

subjektiv als sehr gut, 23 (40%) als gut und sieben (12%) als indifferent. Kein Patient

wertete den Therapieerfolg als schlecht. Der Mittelwert liegt bei 4,36.

Abb. 17: Subjektiver Therapieerfolg PDT

Erfolg der Therapie aus Patientensichtn=58

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,36

4. Ergebnisse

51

Akuter Schmerz und Schmerzdauer PDT

Abb. 18: Akuter Schmerz PDT

Die Angaben der Patienten über den akuten Schmerz während der PDT umfassen, bis

auf den Punktwert 7, alle Intensitäten. Der Punktwert 10 wurde am häufigsten vergeben,

jedoch empfanden ebenfalls viele Patienten die Therapie als schmerzhaft. Der

Mittelwert liegt bei 6,05.

Bei 23 Patienten hielt der Schmerz Stunden, bei 18 Patienten Minuten an. Bei 12

Patienten dauerte der Schmerz Tage, 5 Patienten empfanden keinen Schmerz.

Abb. 19: Schmerzdauer PDT

Akuter Schmerzn=58

0

5

10

15

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Skala

Häu

figke

it

garnichtsehr

Durchschnitt=6,05

Schmerzdauer PDTn=58

5; 9%18; 31%

23; 39%

12; 21%

Stunden

Minuten

Tage

schmerzlos

4. Ergebnisse

52

Akute und langfristige Verträglichkeit PDT

Abb. 20: Akute Verträglichkeit PDT

Die PDT wurde sowohl akut als auch langfristig von den Patienten gut vertragen. Akut

haben 21 Patienten die Therapie sehr gut, 27 Patienten gut vertragen. Der Mittelwert

betrug 4,09. Langfristig haben 31 Patienten die Therapie sehr gut, 22 Patienten gut

vertragen. Der Mittelwert betrug 4,41.

Abb. 21: Langfristige Verträglichkeit PDT

Akute Verträglichkeit PDTn=58

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,09

Langfristige Verträglichkeit PDTn=58

0

10

20

30

40

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,41

4. Ergebnisse

53

Einfluss auf das Wohlbefinden PDT

Abb. 22: Einfluss auf das Wohlbefinden PDT

Von den 58 mit der PDT behandelten Patienten werteten 24 den Einfluss auf das

Wohlbefinden als sehr gut, 13 als gut. 21 Patienten gaben eine neutrale Wertung ab. Der

Mittelwert lag bei 4,05.

Einfluss auf das Wohlbefinden PDTn=58

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

verschlechtert gleich verbessert

Durchschnitt=4,05

4. Ergebnisse

54

Subjektives kosmetisches Ergebnis PDT

Abb. 23: Subjektives kosmetisches Ergebnis PDT

Von den 58 mit der PDT behandelten Patienten werteten 22 das kosmetische Ergebnis

als sehr gut, 28 als gut. Sieben Patienten gaben eine neutrale Wertung ab und einer

wertete das kosmetische Ergebnis als eher schlecht. Der Mittelwert lag bei 4,22.

Zufriedenheit mit dem kosmetischen Ergebnis PDT n=58

0

10

20

30

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

sehr gutschlecht

Durchschnitt=4,22

4. Ergebnisse

55

Behandlungsaufwandn=58

02468

101214161820

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Skala

Häu

figke

it

angemessen unangemessen

Durchschnitt=2,31

Bewertung des Behandlungsaufwandes der PDT

Abb. 24: Behandlungsaufwand

Die meisten der 58 Patienten werteten den Behandlungsaufwand der PDT in Hinblick

auf den Therapieerfolg als angemessen. Keiner empfand den Aufwand als

unangemessen. Der Durchschnitt lag bei 2,31.

4. Ergebnisse

56

Vorbehandlungen

Abb. 25: Vorbehandlungen

Bei 44 (76%) der 58 Patienten waren bereits eine oder mehrere Vorbehandlung erfolgt.

Die drei häufigsten waren die topische Applikation von Solaraze®

(Diclofenac/Hyaluron) bei 28 Patienten (32%), eine Operation bei 20 Patienten (22%)

und eine Kryotherapie bei 19 Patienten (21%). Seltener kamen Retinoide, Laser,

Imiquimod und Peelings zum Einsatz.

Vorbehandlungenn=58

2; 2%2; 2%

5; 5%

19; 21%

14; 15%

28; 32%

20; 22%

1; 1%

Solaraze ® (Diclofenac)

Operation

Kryochirurgie

Retinoide

Aldara ® (Imiquimod)Laser

Peelingkeine Vorbehandlung

4. Ergebnisse

57

Subjektive Effektivität der PDT im Vergleich zu anderen Verfahren

Abb. 26: Subjektive Effektivität der PDT im Vergleich zu anderen Verfahren

Die 44 von den 58 untersuchten Patienten, welche bereits eine oder mehrere

Vorbehandlungen erfahren hatten werteten die PDT im Vergleich zu diesen

Vorbehandlungen und zwar überwiegend als effektive Therapie. Der Durchschnitt lag

bei 4,63.

Effektivität PDT im Vergleich zu anderen Verfahren n=44

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

uneffektiv effektiv

Durchschnitt: 4,63

4. Ergebnisse

58

4.2.3 Auswertung der Fragebögen Solaraze®

Subjektiver Therapieerfolg Solaraze®

Von den 28 mit Solaraze® behandelten Patienten gaben 25 eine Bewertung ab. Nur

einer wertete den Therapieerfolg subjektiv als sehr gut, 5 als gut und 3 als indifferent.

9 Patienten werteten den Therapieerfolg als eher schlecht und 7 als schlecht. Der


Abb. 27: Subjektiver Therapieerfolg Solaraze®


0

2

4

6

8

10

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=2,36

4. Ergebnisse

59

Akuter Schmerz und Schmerzdauer Solaraze®

Abb. 28: Akuter Schmerz Solaraze®

Dargestellt sind die Angaben der 25 Patienten über den akuten Schmerz während der

Behandlung mit Solaraze®. Der Punktwert 10 wurde am häufigsten vergeben. Der


Die berichtete Schmerzdauer betrug Minuten bis Tage. Die meisten Patienten

empfanden die Therapie als schmerzlos.

Abb. 29: Schmerzdauer Solaraze®

Akuter Schmerzn=25

02468

1012141618

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Skala

Häu

figke

it

garnichtsehr

Durchschnitt=8,8

Dauer des Schmerzesn=25

5; 20%

2; 8%

3; 12%

15; 60%Stunden

Minuten

Tage

schmerzlos

4. Ergebnisse

60

Akute und langfristige Verträglichkeit Solaraze®

Abb. 30: Akute Verträglichkeit Solaraze®

Die Behandlung mit Solaraze® wurde sowohl akut als auch langfristig von den

Patienten gut vertragen. Akut haben 15 Patienten die Therapie sehr gut, 6 Patienten gut

vertragen. Der Mittelwert betrug 4,32. Langfristig haben 14 Patienten die Therapie sehr

gut, 7 Patienten gut vertragen. Der Mittelwert betrug 4,28.

Abb. 31: Langfristige Verträglichkeit Solaraze®

Akute Verträglichkeitn=25

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,32

Langfristige Verträglichkeitn=25

0

5

10

15

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,28

4. Ergebnisse

61

Einfluss auf das Wohlbefinden Solaraze®

Abb. 32: Einfluss auf das Wohlbefinden Solaraze®

Von den 25 mit Solaraze® behandelten Patienten werteten nur 2 die Verbesserung des

Wohlbefindens als sehr gut, 3 als gut. 18 Patienten gaben eine neutrale Wertung ab. Bei

einem Patienten hat sich das Wohlbefinden eher verschlechtert und bei einem

verschlechtert. Der Mittelwert lag bei 3,16.

Einfluss auf das Wohlbefindenn=25

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=3,16

gleich

4. Ergebnisse

62

Subjektives kosmetisches Ergebnis Solaraze®

Abb. 33: Subjektives kosmetisches Ergebnis Solaraze®

Von den 25 mit Solaraze® behandelten Patienten wertete keiner das kosmetische

Ergebnis als sehr gut, 5 als gut. 3 Patienten gaben eine neutrale Wertung ab.

9 Patienten werteten das kosmetische Ergebnis als schlecht, und weitere 8 als eher

schlecht. Der Mittelwert lag bei 2,16.

Zufriedenheit mit dem kosmetischen Ergebnis

n=25

0

2

4

6

8

10

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

sehr gutschlecht

Durchschnitt=2,16

4. Ergebnisse

63

4.2.4 Auswertung der Fragebögen Kryotherapie

Subjektiver Therapieerfolg Kryotherapie

Von den 19 mit Kryotherapie behandelten Patienten werteten 7 den Therapieerfolg

subjektiv als sehr gut, 8 als gut und 4 als indifferent. Kein Patient wertete den

Therapieerfolg als schlecht. Der Mittelwert liegt bei 4,16.

Abb. 34: Subjektiver Therapieerfolg Kryotherapie


0

2

4

6

8

10

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,16

4. Ergebnisse

64

Akuter Schmerz und Schmerzdauer Kryotherapie

Abb. 35: Akuter Schmerz Kryotherapie

Die Angaben der Patienten über den akuten Schmerz während der Kryotherapie

umfassen, bis auf die Punktwerte 1 und 2, alle Intensitäten. Der Punktwert 9 wurde am

häufigsten vergeben. Der Mittelwert liegt bei 7,11. Die berichtete Schmerzdauer betrug

überwiegend Minuten bis Stunden. Bei einem Patienten hielt der Schmerz Tage an, und

ein Patient empfand die Therapie als schmerzlos.

Abb. 36: Schmerzdauer Kryotherapie

Akuter Schmerzn=19

0

1

2

3

4

5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Skala

Häu

figke

it

garnichtsehr

Durchschnitt=7,11


9; 48%

1; 5%

8; 42%

1; 5%

Stunden

Minuten

Tageschmerzlos

4. Ergebnisse

65

Akute und langfristige Verträglichkeit Kryotherapie

Abb. 37: Akute Verträglichkeit Kryotherapie

Die Kryotherapie wurde sowohl akut als auch langfristig von den Patienten gut

vertragen. Akut haben 6 Patienten die Therapie sehr gut, 11 Patienten gut vertragen. Der

Mittelwert betrug 4,21. Langfristig haben 6 Patienten die Therapie sehr gut, 12

Patienten gut vertragen. Der Mittelwert betrug 4,26.

Abb. 38: Langfristige Verträglichkeit Kryotherapie


02468

1012

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,21


0

5

10

15

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,26

4. Ergebnisse

66

Einfluss auf das Wohlbefinden Kryotherapie

Abb. 39: Einfluss auf das Wohlbefinden Kryotherapie

Von den 19 mit der Kryotherapie behandelten Patienten werteten 9 die Verbesserung

des Wohlbefindens als sehr gut, 5 als gut. 5 Patienten gaben eine neutrale Wertung ab.

Bei keinem Patienten hat sich das Wohlbefinden verschlechtert. Der Mittelwert lag bei

4,21.


0

2

4

6

8

10

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,21

gleich

4. Ergebnisse

67

Subjektives kosmetisches Ergebnis Kryotherapie

Abb. 40: Subjektives kosmetisches Ergebnis Kryotherapie

Von den 19 mit der Kryotherapie behandelten Patienten werteten 6 das kosmetische

Ergebnis als sehr gut, 9 als gut. 4 Patienten gaben eine neutrale Wertung ab. Kein

Patient wertete das kosmetische Ergebnis als schlecht. Der Mittelwert lag bei 4,11.


n=19

02468

10

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

sehr gut

schlecht

Durchschnitt=4,11

4. Ergebnisse

68

4.2.5 Auswertung der Fragebögen Operation

Subjektiver Therapieerfolg Operation

Von den 19 operierten Patienten werteten 10 den Therapieerfolg subjektiv als sehr gut,

4 als gut und 3 als indifferent. Ein Patient wertete den Therapieerfolg als schlecht und

einer als eher schlecht. Der Mittelwert liegt bei 4,11.

Abb. 41: Subjektiver Therapieerfolg Operation


02468

1012

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,11

4. Ergebnisse

69

Akuter Schmerz und Schmerzdauer Operation

Abb. 42: Akuter Schmerz Operation

Die Angaben der Patienten über den akuten Schmerz während der Operation zeigen

einen Häufigkeitsgipfel um den Wert 5. Der Mittelwert liegt bei 6,63.

Die berichtete Schmerzdauer betrug am häufigsten Stunden (sechs Patienten) bis Tage

(elf Patienten).

Abb. 43: Schmerzdauer Operation

Akuter Schmerzn=19

0

2

4

6

8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Skala

Häu

figke

it

garnichtsehr

Durchschnitt=6,63


1; 5%

6; 32%

11; 58%

1; 5%Stunden

Minuten

Tage

schmerzlos

4. Ergebnisse

70

Akute und langfristige Verträglichkeit Operation

Abb. 44: Akute Verträglichkeit Operation

Die Operation wurde sowohl akut als auch langfristig von den Patienten gut vertragen.

Akut haben 7 Patienten die Therapie sehr gut, 11 Patienten gut vertragen. Der

Mittelwert betrug 4,32. Langfristig haben 11 Patienten die Therapie sehr gut, 8

Patienten gut vertragen. Der Mittelwert betrug 4,58.

Abb. 45: Langfristige Verträglichkeit Operation


0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,32


02468

1012

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=4,58

4. Ergebnisse

71

Einfluss auf das Wohlbefinden Operation

Abb. 46: Einfluss auf das Wohlbefinden Operation

Von den 19 operierten Patienten werteten 6 die Verbesserung des Wohlbefindens als

sehr gut, 6 als gut. 7 Patienten gaben eine neutrale Wertung ab. Bei keinem Patienten

hat sich das Wohlbefinden verschlechtert. Der Mittelwert lag bei 3,95.


0

2

4

6

8

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

schlecht sehr gut

Durchschnitt=3,95

gleich

4. Ergebnisse

72

Subjektives kosmetisches Ergebnis Operation

Abb. 47: Subjektives kosmetisches Ergebnis Operation

Von den 19 operierten Patienten werteten zwei das kosmetische Ergebnis als sehr gut,

11 als gut. 5 Patienten gaben eine neutrale Wertung ab und einer wertete das

kosmetische Ergebnis als schlecht. Der Mittelwert lag bei 3,68.


n=19

0

5

10

15

1 2 3 4 5

Skala

Häu

figke

it

sehr gutschlecht

Durchschnitt=3,68

4. Ergebnisse

73

4.2.6 Die PDT im Vergleich zu anderen Therapien aus Patientensicht

Vergleich des subjektiven Therapieerfolges

Die Einschätzung des Therapieerfolges aus Patientensicht zeigte, dass die Behandlung

mit Solaraze® hier weit hinter den anderen Behandlungen lag (Ø 2,36). Bei den

weiteren Therapien wurde der Erfolg im Durchschnitt für die PDT am besten bewertet

(Ø 4,36), dicht gefolgt von der Kryotherapie (Ø 4,16). Kurz danach kommt die

Operation (Ø 4,11).

Abb. 48: Vergleich des subjektiven Therapieerfolges

Vergleich der subjektiven Therapierfolge nach Mittelwert

4,36 4,16 4,11

2,36

0

1

23

4

5

PDT (n=58) Kryo (n=19) Operation(n=19)

Solaraze(n=25)

The

rapi

eerf

olg

sehr gut

schlecht

4. Ergebnisse

74

Vergleich des akuten Schmerzes und der Schmerzdauer

Die nächste Grafik zeigt die Verteilung der akuten Schmerzen während und kurz nach

den Therapien.

Die Durchschnittswerte zeigen, dass die Behandlung mit Solaraze® (Ø 8,8) am

wenigsten und oft gar keine Schmerzen verursachte. An zweiter Stelle kommt die

Kryotherapie (Ø 7,11), gefolgt von der Operation (Ø 6,63) und der PDT (Ø 6,05).

Obwohl bei der PDT ebenfalls viele Patienten keinen Schmerz spürten, lag der

Durchschnitt „nur“ bei 6,05.

Abb. 49: Vergleich akuter Schmerz

Vergleich der akuten Schmerzen nach Mittelwert

8,87,11 6,63 6,05

0

2

4

6

8

10

Solaraze (25) Kryotherapie(19)

Operation(19)

PDT (58)

Inte

nsitä

t

garnicht

sehr

4. Ergebnisse

75

Der Schmerz hielt bei den verschiedenen Therapien unterschiedlich lange an. Während

die Therapie mit Solaraze® eher schmerzlos war (Ø 1,72), hielt der Schmerz bei der

Kryotherapie durchschnittlich Minuten bis Stunden an (Ø 2,47). Bei der PDT war die

Schmerzdauer im Schnitt etwas länger, als bei der Kryotherapie (Ø 2,72), und bei der

Operation betrug sie im Schnitt Stunden bis Tage (Ø 3,42).

Abb. 50: Vergleich der Schmerzdauer

Vergleich der Schmerzdauer nach Mittelwert

1,72

2,47 2,72

3,42

0

1

2

3

4

Solaraze(n=25)

Kryo (n=19) PDT (n=58) Operation(n=19)

Dau

er

schmerzlos

Tage

4. Ergebnisse

76

Vergleich der akuten Verträglichkeit

Alle Therapien wurden akut gut vertragen. Die Durchschnittswerte betragen für die

Operation und für Solaraze® 4,32, für die Kryotherapie 4,21 und für die PDT 4,03.

Somit ist der Wert für die Operation und für Solaraze® am besten und der der PDT am

schlechtesten, jedoch liegen alle Werte dicht beisammen und unterscheiden sich nicht

wesentlich voneinander.

Abb. 51: Vergleich der akuten Verträglichkeit

Vergleich der akuten Verträglichkeit nach Mittelwert

4,32 4,32 4,21 4,03

0

1

2

3

4

5

Operation(n=19)

Solaraze(n=25)

Kryo (n=19) PDT (n=58)akut

e V

ertr

äglic

hkei

t sehr gut

schlecht

4. Ergebnisse

77

Vergleich der langfristigen Verträglichkeit

Alle Therapien wurden langfristig ebenfalls gut vertragen. Die Durchschnittswerte

betragen für die Operation 4,58, für die PDT 4,36, für Solaraze® 4,28 und für die

Kryotherapie 4,26. Somit war der Wert für die Operation am besten und der der

Kryotherapie am schlechtesten, jedoch liegen alle Werte dicht beisammen und

unterscheiden sich nicht wesentlich voneinander.

Abb. 52: Vergleich der langfristigen Verträglichkeit

Vergleich der langfristigen Verträglichkeit nach Mittelwert

4,58 4,36 4,28 4,26

0

1

2

3

4

5

Operation(n=19)

PDT (n=58) Solaraze(n=25)

Kryo (n=19)

lang

fris

tige

Ver

träg

lichk

eit

sehr gut

schlecht

4. Ergebnisse

78

Vergleich Einfluss auf das Wohlbefinden

Bei den meisten Therapien hat sich das Wohlbefinden im Schnitt verbessert, nur bei der

Behandlung mit Solaraze® ist es im Mittel gleich geblieben, bzw. hat sich nur gering

verbessert (Ø 3,16). Bei den drei anderen Therapien führt die Kryotherapie (Ø 4,11) vor

der PDT (Ø 4,05), dicht gefolgt von der Operation (Ø 3,95), jedoch weichen diese

Mittelwerte nur gering voneinander ab.

Abb. 53: Vergleich Einfluss auf das Wohlbefinden

Vergleich Einfluss auf das Wohlbefinden nach Mittelwert

4,11 4,05 3,953,16

0

1

2

3

4

5

Kryo (n=19) PDT (n=58) Operation(n=19)

Solaraze(n=25)

Ver

bess

erun

g W

ohlb

efin

den

sehr gut

schlecht

4. Ergebnisse

79

Vergleich der subjektiven kosmetischen Ergebnisse

Bei der Einschätzung der kosmetischen Verbesserung liegt die Behandlung mit

Solaraze® deutlich hinter den anderen Therapien (Ø 2,16). Diese liegen dicht

beieinander, jedoch schneidet die Operation aus Sicht der Patienten etwas schlechter ab

(Ø 3,68). Die PDT steht an erster Stelle (Ø 4,22), dicht gefolgt von der Kryotherapie

(Ø 4,21).

Abb. 54: Vergleich der subjektiven kosmetischen Ergebnisse

Vergleich der subjektiven Kosmetischen Ergebnisse nach

Mittelwert

4,22 4,213,68

2,16

012345

PDT (n=58) Kryo (n=19) Operation(n=19)

Solaraze(n=25)

kosm

etis

ches

E

rgeb

nis

schlecht

sehr gut

4. Ergebnisse

80

Vergleich Empfehlung an einen Bekannten

Alle Patienten 19 von 19 (100%), die eine Kryotherapie, 57 von 58 (98%) Patienten, die

eine PDT erhalten haben, und 15 von 19 operierten Patienten (79%) würden diese

Therapie einem Bekannten empfehlen. Von den Patienten, die mit Solaraze® behandelt

worden sind, würden nur 6 von 25 (24%) die Therapie weiterempfehlen.

Tab. 5: Vergleich Empfehlung an einen Bekannten

Therapie (n=) Empfehlung an einen Bekannten

(in Prozent)

Kryotherapie (19) 100 %

PDT (58) 98 %

Operation (19) 79 %

Solaraze® (25) 24 %

4. Ergebnisse

81

4.3 Darstellung der Fotodokumentationen vor und nach PDT und deren

Bewertung durch unabhängige Betrachter

Im Folgenden sollen exemplarisch die zwölf, in Hinblick auf die Bildqualität am besten

gelungenen Fotodokumentationen der Hautveränderungen aus den Fällen dieser Arbeit

vorgestellt werden.

Um eine objektive Beurteilung des Verlaufs der Therapie zu gewährleisten, wurde eine

Fotodokumentation der Läsionen vor der ersten Behandlung und im weiteren Verlauf

durchgeführt. Die kosmetische Verbesserung des Hautbefundes wurde anhand der

Fotodokumentationen durch einen unabhängigen Oberarzt mit langjähriger klinischer

Erfahrung und im Rahmen mehrerer Vorlesungen durch Medizinstudenten bewertet, um

das kosmetische Ergebnis zu objektivieren.

4. Ergebnisse

82

Abb. 55a: P5 vor PDT

Abb. 55b: P5 nach PDT

4. Ergebnisse

83



4. Ergebnisse

84



4. Ergebnisse

85



4. Ergebnisse

86



4. Ergebnisse

87



4. Ergebnisse

88



4. Ergebnisse

89



4. Ergebnisse

90



4. Ergebnisse

91



4. Ergebnisse

92



4. Ergebnisse

93



4. Ergebnisse

94

4.3.1 Fremdbewertung der Fotodokumentationen

Fremdbewertung der Fotodokumentationen durch Medizinstudenten

Bei den 105 Fremdbewertungen der Fotodokumentationen durch Medizinstudenten

schnitt der Patient 5 am besten ab, gefolgt von P17 und P36. Patient 1 schnitt am

schlechtesten ab. Die Grafiken und die Tabelle zeigen die Ergebnisse in absteigender

Reihenfolge. Hier ist zu erkennen, dass bei dem Patienten 5 die deutlichste

Verbesserung und bei dem Patienten 1 die geringste Verbesserung in Bezug auf den

Ausgangswert erzielt worden ist. Aus Sicht der Studenten kam es bei keinem Patienten

zu einer Verschlechterung.

Abb. 67: Kosmetische Verbesserung (Medizinstudenten)

Kosmetische Verbesserung aus Sicht der Studenten (n=105)

0

1

2

3

4

5

6

P5 P17 P36 P38 P39 P42 P46 P41 P6 P15 P40 P1

Patient

Wer

t

vor PDT nach PDT

4. Ergebnisse

95

Bei Patient 5 wurde eine Verbesserung um 176 % vom Ausgangswert erzielt. Hier war

die PDT somit am effektivsten, gefolgt von P17 mit 141 % und P36 mit 135 %. Bei

Patient 1 lag die Verbesserung bei 38 % und war somit am geringsten. Die

durchschnittliche Verbesserung pro Patient lag bei 95 %. Weiterhin ist zu bemerken,

dass es bei keinem der Patienten zu einer Verschlechterung gekommen ist.

Patient Punktwert

vor der PDT (a)

Punktwert

nach der PDT

Verbesserung

um Punktwert (∆)

Verbesserung

in % (∆ /a)

P5 1,866 5,152 3,286 176 %

P17 1,848 4,448 2,600 141 %

P36 2,153 5,067 2,914 135 %

P38 2,143 5,019 2,876 134 %

P39 2,267 4,857 2,590 114 %

P42 2,161 4,590 2,429 112 %

P46 2,904 5,314 2,410 83 %

P41 3,295 5,381 2,086 63 %

P6 3,190 5,000 1,810 57 %

P15 3,495 5,324 1,829 52 %

P40 3,057 4,267 1,210 40 %

P1 3,314 4,581 1,267 38 %

Tab. 6: Kosmetische Verbesserung (Medizinstudenten)

4. Ergebnisse

96

Fremdbewertung der Fotodokumentationen durch einen Oberarzt

Bei der Fremdbewertung der Fotodokumentationen durch einen Oberarzt mit

langjähriger klinischer Erfahrung schnitt der Patient 5 ebenfalls am besten ab, gefolgt

von P17 und P42. Patient 1 schnitt ebenfalls am schlechtesten ab. Aus Sicht des

Oberarztes kam es ebenfalls bei keinem Patienten zu einer Verschlechterung.

Abb. 68: Kosmetische Verbesserung (Oberarzt)

Kosmetische Verbesserung aus Sicht des Oberarztes

0

2

4

6

P5 P17 P42 P36 P46 P38 P6 P15 P40 P39 P41 P1

Patient

Wer

t

vor PDT nach PDT

4. Ergebnisse

97

Bei Patient 5 wurde eine Verbesserung um 500% vom Ausgangswert erzielt. Hier war

die PDT somit am effektivsten, gefolgt von P17 und P42 mit 300%. Bei Patient 1 lag

die Verbesserung bei 67% und war somit am geringsten. Die durchschnittliche

Verbesserung pro Patient lag bei 197%. Weiterhin ist zu bemerken, dass es bei keinem

der Patienten zu einer Verschlechterung gekommen ist.

Patient Punktwert

vor der PDT (a)

Punktwert

nach der PDT

Verbesserung

um Punktwert (∆)

Verbesserung

in % (∆ /a)

P5 1 6 5 500%

P17 1 4 3 300%

P42 1 4 3 300%

P36 2 6 4 200%

P46 2 6 4 200%

P38 2 5 3 150%

P6 2 5 3 150%

P15 2 5 3 150%

P40 2 5 3 150%

P39 2 4 2 100%

P41 3 6 3 100%

P1 3 5 2 67%

Tab. 7: Kosmetische Verbesserung (Oberarzt)

5. Diskussion

98

5. Diskussion

5.1 Wesentliche Ergebnisse und Stärken dieser Arbeit

Bei den behandelten Patienten traten Aktinische Keratosen bevorzugt in einem höheren

Lebensalter auf (6.-8. Jahrzehnt) (Abb. 10, 11, Tab. 2). Männer waren häufiger

betroffen als Frauen (Abb. 12) und die Hautveränderungen waren überwiegend am

Kopf, also in dem Sonnenlicht exponierten Arealen, lokalisiert (Abb. 13, 14).

In dieser Arbeit wird der hohe Stellenwert der PDT in der Behandlung aktinischer

Keratosen, im Vergleich zu alternativen Therapien, dargestellt. Durch, im Regelfall,

zwei Behandlungen mit einer Lichtdosis von 80 J/cm2 erzielten wir klinisch eine

Vollremission bei 82% (51/62 Patienten) der behandelten Patienten (Abb. 15, Tab. 3).

Die posttherapeutische histologische Untersuchung an 15 Patienten ergab eine

Remissionsrate von 80% (12/15 Patienten) (Tab. 4). In dieser Untersuchung gibt es

somit eine hohe Übereinstimmung zwischen der klinischen und der histologischen

Diagnose (86,7%).

Eine besondere Bedeutung kommt der PDT in der Behandlung flächenhaft ausgedehnter

AK („field cancerization“) (Abb. 56, 58, 61, 66) und Läsionen mit schwierigen

anatomischen Lokalisationen zu (Abb. 59-60, 64-65), welche mit relativ geringem

Behandlungsaufwand effektiv behandelt werden können (siehe Seite 124-129).

Die PDT ist aus Patientensicht in Hinblick auf die klinische Effektivität, die akute und

langfristige Verträglichkeit und die Akzeptanz durch die Patienten eine hervorragende

Behandlungsoption und etablierten Methoden, wie der Kryotherapie oder einer

Operation ebenbürtig. Aus Patientensicht sind die PDT, die Kryotherapie, und eine

Operation in Hinblick auf die klinische Effektivität und die Akzeptanz durch die

Patienten der Therapie mit Solaraze® überlegen (Abb. 16-54, Tab. 5).

5. Diskussion

99

Der Schmerz bei der PDT als wichtigste Nebenwirkung war recht gut zu tolerieren und

hielt bei den meisten Patienten Minuten bis Stunden an. Alle Therapien, die von den

Patienten als schmerzhaft empfunden wurden, erbrachten subjektiv den größten

Therapieerfolg. Bei der Behandlung mit Solaraze®, die als wenig bis nicht schmerzhaft

empfunden wurde, war der subjektive Therapieerfolg am geringsten (Abb. 16-19, 27-29,

34-36, 41-43, 48-50).

Das kosmetische Ergebnis nach PDT ist aus Sicht der Patienten ausgezeichnet (Abb. 23)

und wurde im Vergleich mit alternativen Therapien am besten bewertet (Abb. 54). Die

Kryotherapie schnitt annähernd vergleichbar gut ab (Abb. 40, 54). Die Operation wurde

etwas schlechter bewertet (Abb. 47, 54) und die Therapie mit Solaraze® lag deutlich

hinter diesen Behandlungen (Abb. 33, 54). Die Fotodokumentationen und deren

Fremdbewertungen verdeutlichen den Erfolg der PDT in Hinblick auf das kosmetische

Ergebnis (Abb. 55-68, Tab. 6, 7).

Das Wohlbefinden der Patienten hat sich unter der Therapie überwiegend verbessert,

98% der befragten Patienten (n=58) würden diese Therapie einem Bekannten

empfehlen. 100% der mit der Kryotherapie behandelten Patienten (n=19) und 79% der

operierten Patienten (n=19) würden diese Therapie einem Bekannten empfehlen, jedoch

nur 24% der mit Solaraze® behandelten Patienten (n=25) würden dieses tun (Tab. 5).

Somit ist die PDT aus Patientensicht eine empfehlenswerte Therapie, welche mit einer

hohen Akzeptanz durch die Patienten einhergeht, vergleichbar mit etablierten

Methoden, wie der Kryotherapie und der Operation. Eine Therapie mit Solaraze® in der

Behandlung aktinischer Keratosen ist aus Patientensicht weniger zu empfehlen (Abb.

22, 32, 39, 46, 53, Tab. 5).

Die meisten Patienten hielten den Behandlungsaufwand in Hinblick auf den Erfolg der

PDT für angemessen (Abb. 24) und die Patientenzufriedenheit in Hinblick auf das

Behandlungsergebnis ist sehr gut (Abb. 16, 17, 22, 23).

5. Diskussion

100

Die Exploration der Patienten mit Hilfe der Fragebögen und deren grafische Darstellung

belegen die hohe Akzeptanz der PDT durch die Patienten, die gute Verträglichkeit,

sowie die klinische und kosmetische Effektivität (Abb. 16-54, Tab. 5). Die

histopathologische Evaluation, durch die der Therapieerfolg objektivierbar wurde, und

der Vergleich mit etablierten Therapien unterstützen diese Ergebnisse (Tab. 4, Abb. 48-

54, Tab. 5).

Die wesentliche Stärke dieser Arbeit im Vergleich zu anderen Studien liegt in der

qualitativ hochwertigen Fotodokumentation vor und nach der Therapie aus nahezu

gleichem Winkel und Abstand. Anhand der fotodokumentierten Fälle in dieser Arbeit

lässt sich nachvollziehen, dass mit der PDT hervorragende kosmetische Ergebnisse

erzielt werden (Abb. 55-66). Die subjektive Einschätzung des kosmetischen Ergebnisses

durch die Patienten wurde weiterhin durch eine Fremdbewertung der

Fotodokumentationen objektivierbar (Abb. 67, 68, Tab. 6, 7).

Der hohe Stellenwert der PDT im Vergleich zu ausgewählten alternativen Therapien,

wie er in dieser Arbeit ermittelt wurde, ließ sich durch eine selektive Literaturrecherche

belegen (siehe unten).

5. Diskussion

101

5.1.1 Synopse wesentlicher Studien über die PDT in der Behandlung aktinischer

Keratosen

Die folgende Tabelle ist eine Synopse wesentlicher Studien über die PDT in der

Behandlung aktinischer Keratosen:

Autor, Jahr Therapiemodalität Fallzahlen Ansprechraten

(Nachbeobachtung)

Anzahl der

Sitzungen

Wolf

et al. 1993 (263)

ALA-PDT 9 Läsionen 100%

(3-12 Monate)

1

Fijan

et al. 1995 (68)

ALA-PDT/

Halogen

43 Läsionen 81%

(3-20 Monate)

1

Calzavara-Pinton

et al. 1995 (36)

ALA-PDT/

Argon-Laser

50 Läsionen 100% (1 Monat)

84% (29 Monate)

1-3

Szeimies

et al. 1996 (240)

ALA-PDT/

Halogen

17 Läsionen 71% (3 Monate) 1

Jeffes

et al. 1997 (122)

ALA-PDT/

Halogen

100 Läsionen 91% Kopf,

45%Stamm

(2 Monate)

1

Fink-Pouches

et al. 1997 (69)

ALA-PDT 251 Läsionen 71%(36 Monate) 2

Karrer

et al. 1999 (128)

ALA-PDT/Laser

ALA-PDT/Halogen

100 Läsionen

100 Läsionen

84% (1 Monat)

79% (1 Monat)

1

Kurwa

et al. 1999 (146)

ALA-PDT vs 5-FU 17 Patienten

Seitenvergleich

Hände

ALA-PDT 73%

5-FU 70%

(6 Monate)

1

Stefanidou

et al. 2000 (233)

ALA-PDT/Xenon 20 Läsionen 85%

(26-48 Monate)

1-4

Itoh

et al. 2000 (121)

ALA-PDT/Laser

ALA-PDT/Halogen

53 Läsionen Laser 56%

Halogen 82%

(6-18 Monate)

2-6

Jeffes

et al. 2001 (123)

ALA-PDT

Placebo

66 Läsionen ALA-PDT 88%

Placebo 6% (2 Monate)

1-2

5. Diskussion

102

Autor, Jahr Therapiemodalität Fallzahlen Ansprechraten

(Nachbeobachtung)

Anzahl der

Sitzungen

Varma

et al. 2001 (253)

ALA-PDT/Halogen 126 Läsionen 72%

(12 Monate)

1-2

Lang

et al. 2001 (150)

ALA-PDT/Blu-U™ 72 Läsionen 66% (2 Monate) 1-2

Szeimies

et al. 2002 (239)

MAL-PDT

vs Kryotherapie

202 Patienten

699 Läsionen

367 mit

MAL-PDT

MAL-PDT 69%

Kryotherapie 75%

(3 Monate)

1

Piacquadio

et al. 2004 (211)

ALA-PDT

(blaues Licht)

vs Placebo

181 Läsionen 89% (3 Monate)

13% (3 Monate)

2

Alexiades-

Armenakas et al.

2003 (7)

ALA-PDT

(lang gepulster

Farbstofflaser)

41 Patienten

3622 Läsionen

Kopf: 90,3%(8 Monate)

Extremitäten: 100%

Stamm: 65%(4 Monate)

1

Goldman

et al. 2003 (85)

ALA-PDT 32 Patienten 94% (1 Monat) 1

Pariser

et al. 2003 (199)

MAL-PDT

vs Placebo

80 Patienten

502 Läsionen

260 (MAL-PDT)

MAL-PDT 89%

Placebo 38%

(3 Monate)

2

Freeman

et al. 2003 (73)

MAL-PDT

vs Kryotherapie

vs Placebo

200 Patienten

855 Läsionen

295 mit

MAL-PDT

MAL-PDT 91%

Kryotherapie 68%

Placebo 30%

(3 Monate)

2

Touma

et al. 2004 (247)

ALA-PDT 18 Patienten 96% (1 Monat)

87% (5 Monate)

1

Dragieva

et al. 2004 (58)

MAL-PDT

vs Placebo

17 Patienten 76% 2

Tarstedt

et al. 2005 (243)

MAL-PDT

vs Placebo

211 Patienten

400 Läsionen

92%/87%

(3 Monate)

1-2

Morton

et al. 2006 (188)

MAL-PDT

vs Kryotherapie

119 Patienten

1501 Läsionen

Seitenvergleich

MAL-PDT 89,1%

Kryotherapie 83,9%

(6 Monate)

1

Tab. 8: Wesentliche klinische Studien zur Behandlung aktinischer Keratosen mit PDT

5. Diskussion

103

5.1.2 Histologische Ergebnisse der PDT im Vergleich zu ausgewählten Therapien

Ein allgemeines Problem in vielen Studien ist der Mangel an histopathologischen

Verifizierungen der klinischen Therapieerfolge. Diese Arbeit konnte mit Hilfe der

durchgeführten Biopsien objektiv den Erfolg bzw. die Effektivität einer PDT belegen.

Im Rahmen dieser Untersuchung wurde posttherapeutisch eine histologisch kontrollierte

Vollremission bei 80 % (12/15 Biopsien) der mittels PDT behandelten Patienten

erreicht. Die klinisch festgestellte Remissionsrate lag in dieser Untersuchung bei 82%,

somit gibt es eine hohe Übereinstimmung der klinisch und histologisch festgestellten

Remissionsrate (86,7%).

Studien zeigten einen beachtlichen Unterschied in der klinischen Identifikation von AK

durch verschiedene Beobachter, auch von erfahrenen Dermatologen (258, 260). Jedoch

zeigen wiederum andere Studien eine hohe Übereinstimmung der klinischen und

histologischen Diagnose von aktinischen Keratosen über 90% (8, 62).

In einer weiteren Studie, in der Biopsien zur Diagnosesicherung der AK erfolgten,

wurde ein positiv prädiktiver Wert von 74% ermittelt (254).

Auch wenn dieses Problem kontrovers bleibt, wird derzeit in den meisten Teilen der

Welt die Diagnose in der medizinischen Praxis rein klinisch gestellt (59).

Neben der hohen Übereinstimmung zwischen klinischer und histologischer Diagnose ist

ein weiteres Argument, das gegen die Entnahme einer Biopsie spricht die

unvermeidliche Narbenbildung, obwohl ein exzellentes kosmetisches Ergebnis

angestrebt wird.

5. Diskussion

104

In der folgenden Tabelle sind histologisch kontrollierte Studien über die in dieser Arbeit

untersuchten Therapieoptionen und ihre Ergebnisse aufgeführt:

Autor, Jahr Therapie Fallzahlen Ergebnisse (Vollremission) und

Follow-up

Calzavara-Pinton, et al.,

1995 (36)

ALA-PDT 50 Läsionen,

histologisch

3/17 persistent

Klinisch 100% nach einem Monat,

histlogisch 82%

(nach 24 – 36 Monaten) Hyung Su Kim, Jong Jeop

Yoo, et al., 2005 (138)

IPL-PDT 7 Patienten, 12 Läsionen,

japanische Probanden,

(stärker pigmentierte Haut)

Klinisch 50% (6/12) nach einer

Behandlung, histologisch 42% (5/12)

Krawtchenko, N, Roewert-

Huber, J, Ulrich, M, et al.,

2007 (143)

Imiquimod vs

Kryotherapie

25 Patienten Kryotherapie,

26 Patienten Imiquimod

Initial klinisch 68% Kryotherapie

(17/25), 85% Imiquimod (22/26); initial

histologisch 32% Kryotherapie (8/25),

73% Imiquimod (19/26); histologisch

nach 12 Monaten 28% Kryotherapie

(7/25), 73% Imiquimod (19/26).

Alomar, A, Bichel, J,

McRae, S, et al., 2007 (8)

Imiquimod vs

Plazebo

259 Patienten,

(129 Imiquimod,

130 Plazebo)

Nach 3 Monaten klinisch und

histologisch 55% Imiquimod (71/129),

2,3% Plazebo (3/130)

Dirscka, T, Bierhoff, E, et

al., 2009 (53)

Solaraze® 65 Patienten Nach 3 Monaten klinisch 16,9% (11/65),

histologisch 23,1% (15/65)

Tab. 9: Histologisch kontrollierte Studien zur Behandlung aktinischer Keratosen

Im direkten Vergleich dieser Ergebnisse ist die PDT in der Behandlung AK eine sehr

effektive Therapie mit histologisch kontrollierten Remissionsraten von bis zu 82% (36).

In dieser Untersuchung lag die histologisch kontrollierte Remissionsrate bei 80%.

Interessant ist weiterhin, dass stärker pigmentierte Haut schlechter auf eine PDT

anspricht, als helle Haut (138), wie in einer Studie mit asiatischen Probanden festgestellt

wurde. In einer weiteren Studie mit asiatischen Probanden ließ sich jedoch durch

mehrere Behandlungen (3-6 Behandlungen) eine Vollremission bei 82% der

behandelten Läsionen erzielen (121).

5. Diskussion

105

Eine andere Studie, die an Meerschweinchen durchgeführt wurde, untersuchte den

Einfluss von stärker pigmentierter Haut auf die PDT (22). Auch hier wurde ein

verminderter photodynamischer Effekt festgestellt, was auf die Absorption von freien

Radikalen und Licht durch Melanin zurückgeführt wurde. Genau diese Eigenschaft des

Melanins dürfte auch ursächlich dafür sein, daß die PDT zur Behandlung von

Melanomen nicht geeignet ist.

Ein weiterer interessanter Aspekt der PDT ist der positive Einfluss auf die Hautqualität.

So konnte in histologischen Untersuchungen gezeigt werden, dass sich die Hautqualität

posttherapeutisch signifikant besserte und der durch UV-Licht verursachte Schaden an

der Hautarchitektur, ausgebessert werden konnte (200).

5. Diskussion

106

5.2 Klinische Ergebnisse der PDT im Vergleich zu ausgewählten Therapien

Die ideale Therapie für AK sollte effektiv und gut tolerierbar sein. Weiterhin sollte ein

exzellentes kosmetisches Ergebnis, besonders in kosmetisch sensiblen Bereichen, wie

im Gesicht, erzielt werden. Ebenfalls sollte solch eine Behandlung im klinischen Alltag

praktikabel und kostengünstig sein. Verschiedene zur Verfügung stehende

Behandlungsverfahren führen zu unterschiedlichen kosmetischen Ergebnissen (52).

5.2.1 Klinische Ergebnisse PDT

In einer Studie von 1990 führte die PDT mit 20% ALA bei der Behandlung aktinischer

Keratosen zu einer kompletten Remission bei 90% der Läsionen (132).

In den folgenden Jahren wurden in anderen Studien Remissionsraten von 80-100% bei

AK erzielt (36, 68, 263). Calzavara-Pinton et al. berichten nach einer initialen

Remissionsrate von 100% der 50 behandelten Läsionen nach einem Monat über eine

Rezidivrate von 16% nach durchschnittlich 29 Monaten (36).

Jeffes et al. berichten über eine signifikant höhere Remissionsrate von 91% der

behandelten AK im Gesicht oder Kapillitium, als bei denen am Stamm und den

Extremitäten (45%), was sie auf die Dicke der Keratinschicht zurückführten (122).

Fink-Puches et al. Berichten über komplette Remissionen von 64% nach einer PDT und

85% nach einer zweiten. Die kompletten Remissionsraten im Gesicht, am Kapillitium

und am Hals betrug für verschiedene Lichtquellen 91%-100%. An den Unterarmen und

den Händen betrugen diese 33%-51%. Somit waren die Remissionsraten im Kopf-

Halsbereich bedeutend höher, als die an den Extremitäten. Nach 36 Monaten betrug die

Remissionsrate der Gruppe, die mit einer speziellen Lichtquelle behandelt wurde, noch

71% (69).

5. Diskussion

107

Kurwa et al. erreichten mit einer 20% ALA-PDT bei 73% der 17 an den Händen

behandelten Patienten eine Remission nach 6 Monaten (146).

Eine Pilotstudie, in der die Bestrahlung mit Blaulicht erfolgte, und die für die Zulassung

des Levulan-Kerasticks® in den USA durchgeführt wurde, schloss 241 Patienten mit

1388 AK ein. Eine komplette Remission wurde bei 72% der Patienten erreicht

(129/180), im Vergleich zu 11% (7/61) aus der Kontrollgruppe. 1161 von 1388 mit der

ALA-PDT behandelten AK, welche individuell ausgewertet wurden (84%), zeigten eine

Komplettremission, im Vergleich zu 174 von 501 AK (35%) der Läsionen in der

Kontrollgruppe (157).

2000 konnten Stefanidou et al. mit der PDT ein Heilungsrate von 85% der behandelten

AK erzielen (233).

Szeimies et al. berichten in einer Vergleichsstudie zwischen der einmaligen PDT mit

Methyl-ALA (MAL) und der Kryotherapie über eine Remission von 69% der Läsionen

in der MAL-PDT-Gruppe und 75% der Läsionen in der Kryotherapie-Gruppe nach 3

Monaten (239).

Piacquadio et al. berichten, dass sie mit der ALA-PDT und blauem Licht nach 3

Monaten bei 89% der behandelten Patienten eine Remission ≥75% der Läsionen

erreichten, im Gegensatz zu 13% der Patienten in der Placebogruppe (211).

2003 erreichten Alexiades-Armenakas et al. mit der ALA-PDT in Kombination mit

einem lang gepulsten Farbstofflaser, an insgesamt 3622 Läsionen, nach 8 Monaten eine

Komplettremission von 90,3% und 100% der Läsionen am Kopf und an den

Extremitäten und nach 4 Monaten bei 65% der Läsionen am Stamm (7).

In einer weiteren Studie von Goldman et al. an 32 Patienten wurde nach einem Monat

eine Komplettremission bei 94% der Patienten erzielt (85).

5. Diskussion

108

Pariser et al. verglichen die kompletten Remissionsraten, das kosmetische Ergebnis und

die Patientenzufriedenheit einer MAL-PDT mit einem Placebo. Sie berichten nach 3

Monaten über eine Komplettremissionsrate von 89% der 260 mit einer zweifachen

MAL-PDT behandelten Läsionen im Vergleich zu 38% aus der Kontrollgruppe (199).

Eine Komplettremission wurde bei 82% der 42 Patienten aus der aktiven Gruppe

erreicht. Ein exzellentes oder gutes kosmetisches Ergebnis wurde bei mehr als 90% der

mit MAL behandelten Patienten berichtet. Ansprechraten von 82% (vollständige

Remission) und 89% (Ansprechrate der Läsionen) stimmen mit Ansprechraten

herkömmlicher Therapien, wie Kryotherapie (52, 239) und der PDT mit ALA topisch

überein (69, 122, 123, 240).

Freeman et al. erreichten ebenfalls mit einer zweimaligen MAL-PDT nach 3 Monaten

eine Komplettremissionsrate von 91% der Patienten im Vergleich zu 68% der mit einer

Kryotherapie behandelten Patienten und 30% der Placebogruppe (73).

Touma et al. berichten, dass sie mittels einer ALA-PDT und einer Inkubationszeit von

1-3 Stunden bei 18 Patienten nach einem Monat 96% der behandelten AK in eine

Komplettremission bringen konnten. Nach 5 Monaten betrug die Remissionsrate noch

87% (247).

In einer weiteren Studie, die von Dragieva et al. durchgeführt wurde, führte die

zweimalige Anwendung einer MAL-PDT bei 13 von 17 transplantierten Patienten zu

einer Abheilung der Läsionen (58).

Tarstedt et al. konnten 2005 mit einer einmaligen MAL-PDT Anwendung und

Wiederholung bei Bedarf und einer zweimaligen Anwendung mit einer Woche Abstand

nach 3 Monaten eine Remissionsrate von 92% bzw. 87% erreichen (243).

5. Diskussion

109

Morton et al. berichten in einer Studie von 2006 über die einmalige Anwendung einer

MAL-PDT im Vergleich zur Kryotherapie, dass die Remissionsrate nach 24 Wochen in

der PDT-Gruppe 89,1% und in der Kryotherapie-Gruppe 83,9% betrug (188).

Eine alternative Lichtquelle für die ALA-PDT stellt das so genannte „intensive pulsed

light“ (IPL) dar. Das IPL an sich vermag die sichtbaren aktinischen Hautveränderungen,

wie Faltenbildung und Elastose, rauhe Hautbeschaffenheit, Pigmentveränderungen,

Teleangiektasien, nicht jedoch aktinische Keratosen zu verbessern (23, 191). Wird das

IPL jedoch mit ALA kombiniert, so erzielt diese Therapie auch bei der Behandlung

aktinischer Keratosen beachtliche Resultate.

In einer Studie wurden 17 Patienten mit Lichtschäden und aktinischen Keratosen (n=38)

unterschiedlichen Grades im Gesicht und am Kapillitium untersucht (225). Zwei 5-

ALA-PDT Behandlungen mit IPL ergaben exzellente kosmetische Ergebnisse und ein

Ansprechen von 87%.

Die Behandlung wurde sehr gut toleriert. Nach einem Monat wurde die Behandlung bei

allen Patienten wiederholt. Einen Monat nach der ersten Behandlung wurde eine

Remission bei 29 der 38 AK beobachtet (76,3%). Bei der 1 und 3monatigen

Nachbeobachtung nach der zweiten PDT gab es bei 15 von 17 Patienten kein sichtbares

Zeichen einer AK. Von der Gesamtanzahl von 38 behandelten AK wurde bei 33 AK

(91%) eine vollständige Remission und bei den verbleibenden 5 AK eine erheblich

Verbesserung beobachtet. Die kosmetischen Ergebnisse waren bei allen Patienten

exzellent, ohne Pigmentveränderungen oder Narbenbildungen (225).

5. Diskussion

110

5.2.2 Klinische Ergebnisse Kryotherapie

Die Kryotherapie ist ein physikalisch destruierendes Behandlungsverfahren. Die

erwünschte Wirkung bei aktinischen Keratosen beruht auf einer Zerstörung der

atypischen Zellen innerhalb der Epidermis (274). Hierbei kann sowohl mit dem

Kontakt- als auch mit dem Sprayverfahren behandelt werden. Als Kälteflüssigkeit dient

– je nach erwünschter Wirktiefe im Gewebe – Sickoxydul (Kontaktverfahren) oder

flüssiger Stickstoff (Kontakt- und Sprayverfahren).

Aktinische Keratosen gehören zum breiten Indikatonsspektrum der Kryotherapie (273).

In den Richtlinien der „American Acadamy of Dermatology“ zur Versorgung

aktinischer Keratosen wird die Kryotherapie als das am häufigsten angewandte

operative Verfahren zur Behandlung dieser Erkrankung bezeichnet und insbesondere

zur Therapie multipler aktinischer Keratosen empfohlen (52, 59).

In einer in den USA durchgeführten Studie an 100 Patienten mit aktinischen Keratosen,

die mittels Kryotherapie behandelt wurden, waren 88 Patienten mit der Therapie sehr

zufrieden (126).

In einer anderen Studie (275) wurden 96 von insgesamt 99 Läsionen (97,0%) 2 Monate

nach der Behandlung als „ausreichend behandelt“ beurteilt. Alle 96 erfolgreich

behandelten Läsionen wurden mindestens ein Jahr nachbeobachtet. Rezidive wurden

innerhalb dieses ersten Jahres bei 2 Läsionen (2,1%) nachgewiesen. Über 2 Jahre

wurden 38 der 94 rezidivfreien Läsionen nachbeobachtet, wobei 5 Keratosen während

des 2. Jahres rezidivierten (13,2%). Die durchschnittliche Rezidivrate während der 2

ersten Jahre lag bei 9,0%. Im 3. Jahr rezidivierten 2 der 22 nachbeobachteten Läsionen

(9,1%) mit einem 3-Jahres-Rezidivdurchschnitt von 11,5%. Im 4. Jahr kam es bei 2 der

11 nachbeobachteten Läsionen (18,2%) zu einem Rückfall mit einem gesamten

Rezidivdurchschnitt über 4 Jahre von 15,6%.

Lediglich bei 3 Läsionen (2 unter Stickoxydul und eine unter flüssigem Stickstoff)

waren Reste der aktinischen Keratosen zu beobachten. Das kosmetische Ergebnis war

5. Diskussion

111

bei 92 erfolgreichen Behandlungen (95,8%) ausgezeichnet (keine sichtbare Narbe oder

Pigmentstörung) und bei 4 Behandlungen (4,2%) gut (leicht sichtbare Narbe und/oder

Pigmentstörung), wobei dies nicht vom eingesetzten Gefriermittel abhängig war.

In dieser Studie (275) konnten mit verschiedenen Kryotherapeutischen Verfahren 97%

der behandelten Läsionen erfolgreich mit einem guten bis ausgezeichneten

kosmetischen Ergebnis therapiert werden. Während 2 Monate nach der Therapie eine

Misserfolgsrate von 3% beobachtet wurde, berichten andere über Misserfolge von 25%

bzw. 32% 3 Monate nach der Therapie (73, 239).

Andere Kryotherapeuten berichten über Rezidive von 1,2% (bei einzelnen Läsionen) bis

9% (bei multiplen Läsionen) innerhalb von 3 Jahren (45). Weitere kryotherapeutisch

tätige Autoren im deutschsprachigen Raum empfehlen die Kryotherapie bei aktinischen

Keratosen (275). Scholz und Sebastian (275) berichten in einer Arbeit, die nicht von der

MedLine-Datenbank erfasst wird, über die Behandlung von 43 Patienten mit

aktinischen Keratosen von flächenhafter Ausdehnung und in Problemlokalisationen. Es

kam bei allen Patienten zu rezidivfreier Abheilung der Läsionen bei gutem

kosmetischem Ergebnis in einem Nachbeobachtungszeitraum von 10 Jahren.

Eine Studie an 70 Patienten mit 1018 Läsionen, die 1 bis 8,5 Jahre nach der Therapie

untersucht wurden, zeigte eine Heilungsrate von 99% (167). In einer anderen Studie

wurde ein einfacher Gefrierauftauzyklus mit keiner im Protokoll festgelegten

Gefrierzeit durchgeführt, womit es dem behandelnden Arzt erlaubt war sein

individuelles Therapieregime durchzuführen (73). Das Ansprechen war mit 68%

niedriger, als in berichteten retrospektiven Daten (167), aber geht mit den Daten einer

prospektiven, randomisierten Studie konform (239). In dieser Studie wurde die

Wirksamkeit an 193 Patienten mit 699 Läsionen überprüft. In dieser Untersuchung

wurde flüssiger Stickstoff eingesetzt, der so aufgesprüht wurde, dass ein gefrorener

Rand von 1-2 mm Dicke außerhalb der Markierung, die die Läsion begrenzte, entstand.

Die Vereisung wurde in zwei Zyklen während einer Sitzung durchgeführt. Eine

komplette Remission der Läsionen wurde nach 3 Monaten bei 75% (95% CI. 70%-80%)

5. Diskussion

112

der Patienten erreicht (239). Die Autoren dieser Studie sind der Meinung, basierend auf

diesen Ergebnissen, dass die Ansprechrate von AK für die Kryotherapie nicht so hoch

ist wie allgemein angenommen wird (239). Dieser Sachverhalt zeigt deutlich die

Wichtigkeit einer prospektiven gut kontrollierten Studie um die Reliabilität von Daten

konventioneller Behandlungen zu gewährleisten.

In einer weiteren Studie wurde nach 4 Wochen klinisch bei 68% (17/25) der Patienten

eine Komplettremission erreicht, histologisch 28% (7/25). Nach 12 Monaten betrug die

Komplettremissionsrate 28% (7/25) (143).

In einer anderen Studie an 521 Patienten wurde durch eine alleinige Kryotherapie eine

Vollremission bei 32% und 21% der Patienten erreicht (21).

Die Kryotherapie ist bezüglich ihrer therapeutischen Wirksamkeit (52, 59) und der zu

erwartenden Nebenwirkungen ein ausgezeichnetes Mittel zur Behandlung der

aktinischen Keratosen, besonders für Patienten mit wenigen Läsionen. Es erscheint

sinnvoll, rezidivierende Läsionen ggf. erneut zu behandeln. Die Vorteile einer

kryotherapeutischen Behandlung aktinischer Keratosen sind die hohe Abheilungsrate,

die milden Nebenwirkungen und die schnelle Durchführung der Therapie. Als Nachteile

gelten die Hypo- und Hyperpigmentierungen, sowie eine eventuelle Narbenbildung, was

zu einem unbefriedigenden kosmetischen Ergebnis, besonders bei Patienten mit

multiplen Läsionen oder Läsionen in kosmetisch sensiblen Regionen, wie im Gesicht

führt (45). Ebenso hängt der Therapieerfolg stark von der Erfahrung des behandelnden

Arztes ab, wie die sehr unterschiedlichen Ergebnisse vorangegangener Studien zeigen.

Der bei den Patienten häufig auftretende Gefrierschmerz, die postoperative Schwellung

und Blasenbildung waren gut zu tolerieren, sodaß auf eine Lokalanaesthesie verzichtet

wurde. Die obligate Blasen- und Krustenbildung ist kurzfristiger Natur (275). In einer

Studie waren der lokale Schmerz während und kurz nach der Sitzung (15%), sowie

Pigmentstörungen (5%) die häufigsten Nebenwirkungen (275).

5. Diskussion

113

Die in einer anderen Studie am häufigsten beobachteten Erscheinungen waren

Hypopigmentierungen (29%). Hyperpigmentierungen und Narbenbildung wurden in

weniger als 6% beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die mindestens eine

Nebenwirkungen erlitten betrug 35% (73).

In einer anderen Studie wurden lokale Nebenwirkungen von 26% der behandelten

Patienten berichtet. Die häufigsten Reaktionen waren: Brennen 9%, Schmerz 13% und

Krustenbildung 6% (239). Die meisten Nebenwirkungen waren milder oder moderater

Intensität und von kurzer Dauer (1 Woche oder weniger) (73, 275). Zwei von 100

Patienten brachen eine Kryotherapie-Studie aufgrund von Schmerzen ab (239). Auch

Zacarian (271) und Kuflik (145) bezeichnen die Rate der unerwünschten Wirkungen als

sehr niedrig. Die Kryotherapie ist bezüglich der Nebenwirkungen allen anderen

Behandlungsmethoden, außer der PDT, überlegen, wie durch Vergleichsstudien belegt

wurde (73, 239).

Wenn man die Ansprechraten der Läsionen in Hinblick auf ihren Schweregrad

betrachtet, so lässt sich feststellen, dass dünne Läsionen eine höhere Ansprechrate

zeigen, als dickere (239). Läsionen am Kapillitium waren etwas weniger empfindlich

für die Kryotherapie (Ansprechrate von 65%) (73). Zusammenfassend kann man sagen,

dass aktinische Keratosen auf jeden Fall eine Indikation zur kryotherapeutischen

Behandlung darstellen (93, 273).

Auch bei den Patienten unserer Studiengruppe konnte anhand der Fragebögen evaluiert

werden, dass die Kryotherapie aufgrund der therapeutischen Effektivität, der guten

Verträglichkeit und des kosmetischen Ergebnisses zu einer hohen Akzeptanz durch die

Patienten führt (Abb. 34-40, 48-54, Tab. 5).

5. Diskussion

114

5.2.3 Klinische Ergebnisse Solaraze®(Diclofenac/Hyaluonsäure)

Bei Solaraze® handelt es sich um eine Creme aus Diclofenac und Hyaluronsäure (HA),

die lokal auf die zu behandelnden Hautveränderungen appliziert wird.

Diclofenac ist ein NSAR, welches in der Behandlung von Schmerzen und

Entzündungen eingesetzt wird. Die Wirkungsweise von 3% Diclofenac-Natrium-Gel

wird durch NSAR vermittelte Inhibition der Cyclooxygenase und konsekutive

Verminderung der Endprodukte des Arachidonsäurestoffwechsels zurückgeführt (119,

173, 175). Ein gesteigerter Arachidonsäuremetabolismus, durch eine Überaktivierung

der Cyclooxygenase-Enzyme (besonders COX-2), soll karzinogen sein. Als Folge einer

UVB-Exposition konnten in Keratinozyten Arachidonsäuremetaboliten, welche die

Angiogenese stimulieren, die Apoptose inhibieren und die Invasivität von Tumorzellen

erhöhen, in erhöhter Konzentration gemessen werden (33, 46, 72, 172, 220). Eine

erhöhte Expression von COX-2 Genen wurde in Plattenepithelkarzinomen des Kopfes

und des Halses nachgewiesen (39).

Hyaluronsäure ist ein natürlich vorkommendes Polysaccharid aus der Klasse der

Glykosaminoglykane. Es wird hauptsächlich im Bindegewebe gefunden und erfüllt

mehrere physikochemische und zellbiologische, protektive, schockabsorbierende und

strukturstabilisierende Funktionen (152).

Durch Kombination von Medikamenten mit HA, wird durch die physikochemischen

Eigenschaften der HA bei topischer Applikation ein Depoteffekt erreicht, der die

pharmakologische Halbwertzeit einiger Verbindungen, wie beispielsweise Diclofenac,

verlängert. Obwohl der genaue Wirkmechanismus noch nachzuweisen bleibt, verzögert

Hyaluronsäure die Passage von Diclofenac durch die Epidermis und erhöht seine

Verfügbarkeit in entzündetem und/oder neoplastischem Gewebe, indem es zum Beispiel

an in speziellen Läsionen exprimierten Rezeptoren, wie den „Intercellular adhäsion

molecule-1“ (ICAM-1), den CD44-Rezeptor und den RHAMM bindet, welche in

entzündlichem und neoplastischem Gewebe hochreguliert werden. In den letzten Jahren

wurden mehrere Rezeptoren für HA bestimmt, die in pathologisch veränderten

Geweben hochreguliert werden (268) und von denen ebenfalls einige in der

5. Diskussion

115

lebensfähigen Epidermis gefunden wurden. In einer Studie mit Radiokarbon wurde im

Vergleich zur Kontrollgruppe ein viel größerer Anteil von C14-markiertem Diclofenac

in der Epidermis zurückgehalten, wenn es zusammen mit HA gegeben wurde. Die

Ergebnisse werden durch eine Studie unterstützt welche ein Depot von Diclofenac im

Stratum Basale der Epidermis um die Basalmembran herum nachweisen konnten (29).

Somit besitzt Hyaluronsäure das Potential, die Verfügbarkeit von verschiedenen

Medikamenten selektiv in diesen Geweben zu erhöhen und dient als Transportvehikel

für Diclofenac zur Behandlung von aktinischen Keratosen und Basalzellkarzinomen

(100, 101, 105, 176, 184).

Die Entwicklung von Tumoren und präkanzerösen Läsionen ist zum Teil abhängig von

der Bildung neuer Blutgefäße. Diclofenac/HA soll zu einer Abnahme der umgebenden

Vaskularisierung führen (6, 184).

In einer Studie mit 67 Patienten führte die Applikation von 3% Diclofenac-Natrium-Gel

nach 90-tägiger Behandlung bei 41% der Patienten und nach 120-tägiger Behandlung

bei 58% der Patienten zu einer Vollremission (192).

Eine weitere Studie ergab nach 90-tägiger Behandlung eine Vollremission bei 11 von

65 behandelten Patienten (16,9%), histologisch wurde eine Vollremission bei 15 von 65

Patienten erreicht (23,1%) (53).

In einer weiteren Studie mit 6 Patienten wurde nach 20 Wochen eine Vollremission bei

50% der Patienten erreicht (251).

In einer anderen Studie an 521 Patienten wurde in Kombination mit einer Kryotherapie

eine Vollremission bei 64% und 46% der Patienten erreicht. Die alleinige Kryotherapie

erzielte eine Vollremission bei 32% und 21% der Patienten (21).

5. Diskussion

116

In einer anderen Studie, wurde durch eine 30-tägige Behandlung bei 14% der 195

Patienten (vs. 4% Placebo) eine komplette Remission der AK erreicht. Nach 60-tägiger

Behandlung wurde bei 33% und 31% (vs. Placebo 10% und 8%) eine komplette

Remission der AK erreicht (219).

Durch eine 90-tägige Behandlung wurde in einer weiteren Studie bei 50% und 47% der

96 Patienten (vs. 20% und 19% Placebo) eine komplette Remission der AK erreicht

(261).

In einer Studie an 29 Patienten wurde nach 180 Tagen eine Vollremission bei 81% der

Patienten erreicht (220).

Die Verträglichkeit von 3% Diclofenac-Natrium-Gel ist grundsätzlich gut. Pruritus war

die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung, wobei er in der Placebogruppe häufiger

auftrat (59% Plazebo/ 36% Verum) (219), was auf die analgetischen und

antiphlogistischen Eigenschaften des Diclofenacs zurückgeführt wird (47, 219, 261).

Ebenso traten Ekzeme, Kontaktdermatitiden, trockene Haut und Schuppung auf, welche

häufiger in der aktiven, als in der Placebo-Gruppe beobachtet wurden (133). Am

Nervensystem wurden Parästhesien und Hyperästhesien beobachtet, die etwa in beiden

Gruppen (Verum, Placebo) gleich häufig auftraten. Die serologischen Tests auf

Antikörper gegen Diclofenac waren negativ, was darauf hinweist, dass keine

Sensibilisierung stattfindet (219, 261).

Schwerwiegende kosmetische Nebenwirkungen sind nicht bekannt, was einer der

großen Vorteile dieses Medikaments gegenüber anderen topisch pharmakologischen

Agenzien, wie Imiquimod (Aldara®) ist, das erhebliche Nebenwirkungen besitzt, die

wiederum die Compliance beeinträchtigen (52, 124). Durch die einfache Anwendbarkeit

von 3% Diclofenac-Natrium-Gel scheint eine gute Compliance möglich, jedoch wird

diese durch die lange Behandlungsdauer und die mehrmalige tägliche Applikation

beeinträchtigt. Eine topische Behandlung aktinischer Keratosen an Stirn, Gesicht,

Kapillitium, Armen und Händen mit 3% Diclofenac in 2,5% Hyaluronsäuregel ist erst

5. Diskussion

117

dann effektiv, wenn sie zweimal täglich über mindestens 60 Tage erfolgt.

Mehrere Studien belegen, dass eine Behandlung über 60 und 90 Tage, nicht aber über

30 Tage, einen signifikanten Erfolg im Vergleich zur Placebogruppe erzielten (219,

261). Die Effektivität von Diclofenac/Hyaluronsäure-Gel soll sich proportional zur

Dauer der Behandlung steigern (219, 261). Die besten Ergebnisse stellten sich ca. 30

Tage nach abgeschlossener Behandlung ein (220).

Bei den Patienten unserer Studiengruppe konnte anhand der Fragebögen evaluiert

werden, dass die Therapie mit Solaraze® aufgrund der eher geringen therapeutischen

Effektivität und des eher unbefriedigenden kosmetischen Ergebnisses zu einer geringen

Akzeptanz durch die Patienten führt, obwohl die Therapie gut verträglich ist (Abb. 27-

33, 48-54, Tab. 5).

5. Diskussion

118

5.2.4 Klinische Ergebnisse Aldara® Imiquimod

Eine neuere topische immunmodulatorische Behandlungsoption von AK ist 5%ige

Imiquimod Creme. Der Hersteller von Aldara® (Imiquimod 5% Creme) ist 3M

Pharmaceuticals, Loughborough, Leicestershire,UK.

Imiquimod induziert die Produktion von Interferon-alfa, wie auch proinflammatorische

Zytokine, wie Interleukin 1, Interleukin 6, Interleukin 8, und Tumor-Nekrose-Faktor-

alpha. Imiquimod ist ein potenter Stimulator der Interferonfreisetzung. Interleukin (IL)-

18 stimuliert die T- und natürliche Killerzellaktivität, ist assoziiert mit der Interferon

(IFN)-γ Produktion und kann eine antitumoröse Immunantwort induzieren (61, 265).

Torres et al. berichten, dass die topische Applikation von Imiquimod 5%-Creme, ein

Mal täglich, 3x/Woche über 4 Wochen, die Expression von Genen, welche mit einer

Tumorproliferation assoziiert sind, inhibiert und die Expression von

Tumorsuppressorgenen, welche herunter reguliert wurden, erneut steigert (246).

In vielen Studien und Fallbeispielen wurde eine Applikation von Imiquimod 3x/Woche

über 4-12 Wochen als wirksam beschrieben (71, 209, 226, 235, 236, 248).

Eine Metaanalyse von 5 Studien (44, 141, 153, 234, 238) mit insgesamt 1293 Patienten

ergab eine Komplettremissionsrate von 50% der mit Imiquimod behandelten Patienten

im Vergleich zu 5% der Patienten aus der Kontrollgruppe (103).

Imiquimod wurde für die Behandlung AK in vier Pilotstudien untersucht, die in den

USA und Kanada durchgeführt wurden. Zwei Studien untersuchten die 3x/Woche-

Anwendung, während die anderen zwei ein Regime von 2x/Woche untersuchten (141,

153). Die klinische Ansprechrate bei einer Dosierung von 3x/Woche war höher als die

bei der 2x/Woche (153).

5. Diskussion

119

In zwei dieser Studien aus den USA wurde die Remissionrate aktinischer Keratosen,

nach topischer Anwendung von Imiquimod 2x/Woche über 16 Wochen, 8 Wochen nach

der Therapie (Woche 24) ermittelt (153). In dem aktiven Arm wurde bei 45.1% der

Patienten (97/215) eine Komplettremission erreicht. In der Kontrollgruppe betrug die

Remissionsrate 3.2% (7/221).

Korman et al. berichten über eine komplette Remission bei 48,3% der 3x/Woche über

16 Wochen mit Imiquimod behandelten Patienten (117/242) 8 Wochen nach der

Therapie im Vergleich zu 7,2% der Patienten (18/250) aus der Kontrollgruppe. Die

Teilremissionsrate lag bei 64% der Patienten (155/242) im Vergleich zu 13,6% der

Patienten (34/250) aus der Kontrollgruppe (141). 8 Wochen nach der Behandlung

betrug die mittlere prozentuale Reduktion der Anzahl AK 86.6% in der aktiven Gruppe

und 14.3% in der Plazebogruppe. Das bedeutet, dass bei der Hälfte der Patienten in der

aktiven Gruppe eine Reduktion der Anzahl AK um mindestens 86.6% erreicht wurde.

Die Autoren vermuten, dass eine Remissionsrate von etwa 56% die wahrscheinlichste

für dieses Dosierungsregime ist. Eine weitere Steigerung der Remissionsrate durch eine

Dosiserhöhung ist aus ihrer Sicht denkbar und bei einigen Patienten trotz des erhöhten

Risikos für Nebenwirkungen durchaus gerechtfertigt. Ein wichtiger Kritikpunkt

ihrerseits ist, dass der Endpunkt einiger Studien die Komplettremission war, wodurch

die Wirksamkeit dieser Behandlung unterschätzt wird. Patienten bei denen

beispielsweise eine Remission bei 7 von 8 AK erreicht wurde, waren demnach

Behandlungsversager, da keine Vollremission erzielt wurde. Eine klinisch bessere

Beurteilungsmethode des Erfolges wäre die Ermittlung des mittleren Prozentsatzes der

Reduktion der Anzahl an Läsionen seit Behandlungsbeginn für jeden Patienten. Dieser

war bei den 3x/Woche-Studien größer als 86%.

In einer weiteren Studie wurde 12 Wochen nach Behandlung mit Imiquimod 3x/Woche

über 12 Wochen eine Komplettremission bei 84% der Patienten (21/25) und bei 8%

(2/25) der Patienten eine Teilremission erreicht. Bei den 11 Patienten aus der

Kontrollgruppe war kein Ansprechen der Läsionen auf die Therapie zu verzeichnen. Die

5. Diskussion

120

Rezidivrate betrug nach einem Jahr 10% (236). Nach 2 Jahren lag die Rezidivrate bei

20%. Keiner dieser Patienten entwickelte in den 2 Jahren ein Plattenepithelkarzinom

(234).

Bei der so genannten „Zyklustherapie“ wurde die Ansprechrate anhand

Komplettremissionen der behandelten kosmetischen Einheiten gemessen (226).

Imiquimod wurde 3x/Woche über 4 Wochen auf das gesamte Behandlungsareal

aufgetragen („field treatment“), gefolgt von einer 4-wöchigen Ruheperiode. Durch

einen Zyklus konnten die AK bei 46% der behandelten kosmetischen Einheiten in eine

Komplettremission gebracht werden. Ein zweiter Zyklus führte bei weiteren 36% zu

einer Komplettremission. Somit führten zwei Zyklen bei 82% der Behandlungsareale zu

einer Komplettremission.

Weitere Daten anderer Studien zeigen, dass nach einer Komplettremission aktinischer

Keratosen 75% (58/77) der Patienten, welche über 16 Wochen 3x/Woche behandelt

wurden und 57% (31/54) der Patienten, die über 16 Wochen 2x/Woche behandelt

wurden frei von AK im Behandlungsareal blieben, was eine Dosisabhängigkeit nahe

legt (155). Die Rezidivrate lag somit bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 16

Monaten für Patienten, die 3x/Woche Imiquimod erhielten bei 25% (19/77), und für

2x/Woche bei 43% (23/54). In der Kontrollgruppe lag die Rezidivrate bei 47% (7/15).

Die Rezidivrate am Kapillitium war geringer, als im Gesicht. Ebenfalls war die

Rezidivrate bei hellhäutigen Patienten höher, als bei dunkelhäutigen.

In einer anderen Studie erhielten 17 Patienten 3x/Woche Imiquimod 5% Creme über 8

Wochen (210). Bei diesen 17 Patienten wurde 8 Wochen nach Behandlung eine

durchschnittliche Reduktion der Anzahl der Läsionen von 10.1 auf 6.2 erreicht. Im

Vergleich dazu wurde in der Kontrollgruppe eine durchschnittliche Reduktion von 8.1

auf 7.6 Läsionen beobachtet, was statistisch signifikant war.

5. Diskussion

121

In einer weiteren Studie wurden 286 Patienten 3x/Woche über 16 Wochen mit

Imiquimod behandelt (238). 8 Wochen nach der Behandlung betrug die klinische

Komplettremissionsrate 57.1% (84/147) in der Verumgruppe und 2.2% (3/139) in der

Kontrollgruppe.

Eine andere Placebo-kontrollierte Studie ergab nach 8 Wochen eine Komplettremission

bei 55% der behandelten Patienten in der Verumgruppe (71/129) vs. 2,3% in der

Plazebogruppe (3/130) (8).

In einer weiteren Studie wurde nach 4 Wochen klinisch bei 85% der mit Imiquimod

behandelten Patienten (22/26) eine Komplettremission erreicht vs. 68% (17/25) in der

Kryotherapiegruppe, histologisch 73% (19/26) Imiquimod vs. 28% (7/25) Kryotherapie.

Nach 12 Monaten betrug die Komplettremissionsrate 73% (19/26) für die Imiquimod-

Gruppe und 28% (7/25) für die Kryothherapie-Gruppe (143).

Imiquimod ist ein Immunmodulator, durch den im Behandlungsareal eine

Entzündungsreaktion ausgelöst wird, die durch fokale sowie diffuse Erytheme und eine

Schorfbildung unterschiedlichen Ausmaßes charakterisiert ist (50, 71, 153, 209, 226,

235, 236, 248).

Diese Entzündungsreaktion reflektiert die therapeutische Aktivität durch eine

Infiltration von Entzündungszellen im Behandlungsareal (50). Eine lebhafte

Entzündungsreaktion im Behandlungsareal ist häufig, weshalb auch bei ca. 50% der

Patienten in einigen Studien und Fallbeispielen die Behandlung temporär unterbrochen

werden musste (71, 226, 235, 236, 248).

Lokale Nebenwirkungen sind bei der Behandlung mit Imiquimod häufig (bis zu 82%

der Patienten (230)) und auf den Wirkmechanismus des Medikamentes zurückzuführen.

Die häufigsten NW waren lokale auf das Behandlungsareal beschränkte Hautreaktionen

ohne systemische Nebenwirkungen zu verursachen (50, 192). Es kam zur Bildung von

teils stark ausgeprägten Erythemen, Ödemen, Erosionen, Ulzerationen, Schorf- und

5. Diskussion

122

Schuppenbildung, sowie Juckreiz, Stechen, Brennen und Schmerz (82, 103, 141, 153,

230, 256) (Aldara® (Imiquimod) CREAM, 5% Product Monograph 3M

Pharmaceuticals (1997 May). Gelegentlich kam es zu einer Infektion des

Behandlungsareals (141). Weiterhin wird über die Bildung von Hypopigmentierungen

berichtet, die teils stark ausgeprägt waren und noch ein Jahr nach der Behandlung

bestanden (87, 177). Ebenfalls kam es in einer Behandlung zur Entwicklung einer

Alopezie (155). Gelegentlich berichten Patienten über milde, vorübergehende

grippeähnliche Symptome, einschließlich Kopfschmerz und Myalgien, die mit der durch

Imiquimod provozierte Interferonproduktion zusammenhängen (107, 153).

Die Entwicklung eines Erythems und Juckreiz (141) waren die häufigsten

Nebenwirkungen. In vielen Untersuchungen war eine Anpassung der Dosis auf Grund

von NW notwendig. Ernsthafte systemische NW wurden nicht berichtet und es gibt

keine bekannten Kontraindikationen und Interaktionen zwischen Medikamenten

(Aldara® (Imiquimod) CREAM, 5% Product Monograph 3M Pharmaceuticals (1997

May). Auf Grund von NW waren bei vielen Patienten Behandlungspausen nötig oder

führten gar zu einem Abbruch der Studie (141, 230, 256). Dennoch wurden diese

Nebenwirkungen generell recht gut toleriert und sistierten oder verschwanden bei

Beendigung der Therapie (141). Interessanterweise wurden im Behandlungsfeld

subklinische AK unter der Therapie sichtbar (230).

Es scheint eine Korrelation zwischen höheren Remissionsraten und der Zunahme des

Schweregrades der Nebenwirkungen zu geben (82). Eine bessere Remissionsrate wurde

bei den Patienten mit ausgeprägten Nebenwirkungen beobachtet (234). Chen et al. (44)

fanden heraus, dass eine bessere Remission bei den Patienten erreicht wurde, bei denen

die Ausprägung der AK während der Initialtherapie zunahm und Korman et al. (141)

fanden heraus, dass sowohl eine Zunahme der Anzahl der Läsionen als auch der

Intensität der lokalen Hautreaktionen mit besseren Remissionsraten vergesellschaftet

war. Daher könnte das Ausmaß der NW für die Prognose der Ansprechrate auf die

Behandlung hilfreich sein kann (82).

Die Immunantwort war bei den Patienten, die 3x/Woche Imiquimod erhielten

ausgeprägter, als bei denen, die es 2x/Woche erhielten (141, 153, 238). Die stärkere

5. Diskussion

123

Immunantwort führte wahrscheinlich zu einer größeren Remissionsrate bei klinischen

und subklinischen Läsionen und könnte eine langlebigere zellvermittelte Antwort

erreicht haben. Fast die Hälfte der Patienten, bei denen in den Phase 3 Studien eine

Komplettremission erzielt wurde, erfuhren ebenfalls eine Zunahme der Anzahl von AK

währen der Behandlung, was wahrscheinlich eine Folge des Sichtbarwerdens im

Rahmen der Remission subklinischer Läsionen ist (230).

Erhöhte Serumspiegel von IFN-α und TNF-α können in vivo systemische NW, wie bei

der oralen Administration des Medikaments, hervorrufen (86). Jedoch wird die topische

Anwendung von Imiquimod recht gut toleriert und es sollen nur geringe oder keine

systemische NW auftreten (44, 161). In einem Fallbericht wurde jedoch nach topischer

Applikation von Imiquimod eine Symptomatik beschrieben, die sehr wohl eine schwere

systemische Nebenwirkung dieser Therapie gewesen sein mag (106).

Bekannte systemische NW nach oraler Imiquimodgabe sind Müdigkeit, Fieber,

Unwohlsein, erhöhte Transaminasen, Hypotension, Erbrechen und Depression (86).

Die Autoren vermuten, dass die Absorption von Imiquimod in einer sehr entzündeten

und gut vaskularisierten Haut des oberen Gesichts und des Kapillitiums stärker sein

mag als bisher angenommen (107).

Nach der Behandlung mit Imiquimod wurden Verbesserungen der Hautqualität

festgestellt (51, 141, 153). Del Rosso et al. berichten, dass 56% der mit Imiquimod

behandelten Patienten nach der Therapie eine Verbesserung der Hautqualität aufwiesen

(charakterisiert durch Reduktion der Rauhigkeit, Trockenheit und Schuppung) im

Vergleich zu 22% der Kontrollgruppe. Dieses Ergebnis stimmt mit anderen Studien

überein, in denen gezeigt wurde, dass die durch Imiquimod induzierten Zytokine zur

Kollagensynthese beitragen und die Wundheilung und Gewebeneubildung positiv

beeinflussen (60, 84, 94).

Da in dieser Arbeit lediglich zwei Patienten angaben in der Vergangenheit mit

Imiquimod behandelt worden zu sein (Abb. 25), ist es nicht möglich aus den erhobenen

Daten aussagekräftige Rückschlüsse auf die Akzeptanz durch die Patienten zu ziehen.

5. Diskussion

124

5.3 Stellenwert der PDT in der Behandlung aktinischer Keratosen

Die PDT hat in den letzten Jahren bei der Behandlung prämaligner und semimaligner

Hautläsionen zunehmend an Bedeutung gewonnen. Diese Behandlung bietet im

Vergleich zu den anderen Behandlungsoptionen den Vorteil eines überlegenen

kosmetischen Ergebnisses bei gleicher oder besserer Wirksamkeit und geht mit einer

hohen Akzeptanz durch die Patienten einher. Bei der PDT treten so gut wie keine

Pigmentstörungen auf und die Abheilung erfolgt narbenlos. Die primären Indikationen

für die PDT sind nicht-hyperkeratotische aktinische Keratosen, Morbus Bowen und

superfizielle Basalzellkarzinome (38, 75, 127). Ein eindeutiger Vorteil dieses

nichtinvasiven Behandlungsverfahrens im Gegensatz zu anderen konservativen

Verfahren liegt darin, dass sich multiple, disseminierte AK in einer einzelnen Sitzung

unter ärztlicher Kontrolle behandeln lassen (Abb. 56, 58, 61, 66) und die PDT nicht als

mehrwöchige Selbsttherapie durchgeführt wird. Ein weiterer Vorteil liegt in der

Behandlung von Läsionen in besonderen anatomischen Gebieten, in denen

konventionelle Therapien, wie z. B. eine Exzision, aufgrund der Narbenbildung nicht zu

einem gleichwertigen kosmetischen Ergebnis führen können (Abb. 59-60, 64-65).

Weiterhin soll sich durch die PDT die Qualität der Haut verbessern (120, 200). Somit

bietet sie sich ebenfalls für die Behandlung von Läsionen in Gebieten mit einer

verzögerten Wundheilung, wie bei einer chronisch sonnengeschädigten Haut, als

Therapieverfahren der erst Wahl an.

Nachteile der PDT sind zum einen die Schmerzhaftigkeit, wie sie auch in dieser

Untersuchung von mehreren Patienten beklagt wurde, und dass es nach der Behandlung

zu einer vorübergehenden kosmetischen Verschlechterung kommt, die jedoch innerhalb

weniger Tage rückläufig ist (Abb.18-21).

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die PDT unter den verfügbaren Therapien

in der Behandlung AK einen sehr hohen Stellenwert besitzt. Sie ist fest etablierten

Therapien, wie der Kryotherapie, einer Operation und topischen Behandlungen mit

Aldara® oder Solaraze® sowohl in ihrer therapeutischen und kosmetischen Effektivität,

wie auch in der Akzeptanz durch die Patienten ebenbürtig oder gar überlegen

5. Diskussion

125

5.3.1 Besonderer Nutzen der PDT bei einer „field cancerization“

Die chronische UV-Exposition bewirkt oft eine flächenhafte progressive genetische

Schädigung der Epidermis ausgedehnter Areale, in denen zwischen klar sichtbaren

Läsionen bereits subklinisch veränderte Zellen vorliegen, die maligne entarten können

(„field cancerization“) (142). AK können daher als eine chronische Erkrankung

betrachtet werden. Auf Dauer entwickeln die meisten Patienten ein Rezidiv oder neue

Läsionen. Da der Großteil der Therapien sich nicht gegen diesen pathogenetische

Prozess richtet, werden mit ihnen, außer der initialen Rückbildung der sichtbaren

Läsionen, keine langfristigen Vorteile für den Patienten erzielt. Das könnte auch den

Mangel an veröffentlichten Studien erklären, die prospektiv das langfristige

Sicherheitsprofil und die Effektivität dieser Therapien einschätzen.

Durch die geringe Größe (Molekulargewicht 170 g/mol) des ALA-Moleküls ist nach

topischer Applikation eine gute Diffusion ins Gewebe möglich (131). Die Synthese zu

PPIX erfolgt erst in der Körperzelle. Da ALA hoch selektiv für dysplastisches Gewebe

ist, wird die gesunde, periläsionale Haut geschont, wodurch sich eine flächenhafte

Wirkung erzielen lässt, was gerade bei der Behandlung einer „field cancerization“ von

enormem Vorteil ist.

Viele weitere effektive Behandlungsoptionen, wie die Exzision, die Kürettage,

Kryotherapie und topische Behandlungen, wie mit 5-Fluorourazil, Solaraze® oder

Imiquimod existieren. Jedoch sind diese Behandlungen mit Nachteilen für die Patienten

verbunden. Eine Operation führt beispielsweise zu einer Narbe, was besonders in

kosmetisch sensiblen Gebieten, wie dem Gesicht unerwünscht ist. Weiterhin lässt sich

durch eine Operation keine Flächenwirkung erzielen, womit diese Therapieform

insbesondere beim Vorliegen einer „field cancerization“ frustran ist, da Rezidive und

Neoplasien in unmittelbarer Nähe des Operationsgebietes häufig sind.

Eine flächenhafte Wirkung ließe sich durch das „Kryopeeling“ (45) oder eine Kürettage

erzielen. Hierbei werden große Flächen der Haut vereist, oder abgetragen, jedoch ist

5. Diskussion

126

dies sehr schmerzhaft und erfordert regelmäßig eine Analgesie, weshalb diese

Therapiemodalitäten mehr oder weniger als heroisch bezeichnet werden dürfen.

Die Kryotherapie gilt als Standardtherapie für Patienten mit wenigen Läsionen. Jedoch

sind Nebenwirkungen wie Blasen- und Narbenbildung, sowie Struktur- und

Pigmentveränderungen häufig, und auch hier wird keine Flächenwirkung erzielt (35, 52,

167, 273). Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien welche die Effektivität der

Kryotherapie untersuchen gibt es nur wenige. In einer Beobachtungsstudie an 70

Patienten wurde, basierend auf einer Rezidivrate von 12 der 1018 behandelten

Läsionen, eine Heilungsrate von 98.8% erreicht, bei einer Nachbeobachtungszeit von 1

bis 8,5 Jahren (167). Weitere verfügbare Daten zeigen, dass die Komplettremissionen

bei der Kryotherapie, abhängig von der Gefrierzeit, nach 3 Monaten bei 39%(1-5s),

75%(5-10s), 80%(10-15s), 69%(15-20s) und 83%(>20s) lagen (244). Die Entwicklung

von Hypopigmentierungen in dem Behandlungsareal nach einer Kryotherapie korellierte

mit einer längeren Gefrierzeit (244). Bath-Hextall et al. berichten über eine Rezidivrate

für die Kryotherapie von 6%-39% und für die PDT von 5%-18% nach einem Jahr (15).

Rowe et al. Berichten von einer kurzfristigen Rezidivrate (<5 Jahre) von 3,7% für die

Kryotherapie (223). Diese Rezidivrate ist niedriger, als die von Imiquimod, wie in einer

Studie berichtet, die nach 2 Jahren bei 7,7% lag (87).

Auch mit topischen Behandlungen, wie Aldara® und Solaraze® lässt sich theoretisch

solch eine Flächenwirkung erzielen, jedoch sind diese Behandlungen auf Grund der

langen Behandlungsdauer, der Nebenwirkungen und der erforderlichen „Compliance“

in ihrer Anwendbarkeit beschränkt.

Die topische Applikation von Imiquimod 5%-Creme 3x/Woche über 4 Wochen hat

gezeigt, dass sie die Expression von Onkogenen, welche mit der Tumorproliferation

assoziiert sind, inhibiert und die Expression von Tumorsuppressorgenen, welche

herunter reguliert wurden, erneut steigert (246).

5. Diskussion

127

Diese Ergebnisse lassen annehmen, dass der therapeutische Flächeneffekt von

Imiquimod durch die Behandlung von sichtbaren und subklinischen AK erreicht wird,

und dass schädliche, durch UV-Licht verursachte genetische Veränderungen in der

Haut, welche die Entstehung von Karzinomen begünstigen, zumindest teilweise

rückgänging gemacht werden.

Aus diesem Grund sollte Imiquimod auf das gesamte Behandlungsareal und nicht auf

einzelne Stellen aufgetragen werden um den therapeutischen Effekt zu verbessern (51).

Damit wäre Imiquimod eine angemessene Behandlungsoption für Patienten mit

multiplen, disseminierten AK („field cancerization“). Mit Imiquimod werden ebenfalls

sehr gute kosmetische Ergebnisse erzielt, jedoch führt die Therapie mit Imiquimod eine

Entzündungsreaktion herbei, die zu teils heftigen NW führt, und für die Patienten bei

der recht langen Behandlungsdauer sehr belastend sein können. Weiterhin wurden

Pigmentstörung nach einer Behandlung mit Imiquimod beschrieben (141).

Auch wenn durch Imiquimod ähnliche initiale Remissionsraten wie bei anderen

Therapien erzielt werden (153, 239), könnte ein wichtiger klinischer Vorteil von

Imiquimod, wie auch bei der PDT in der Verminderung der Tumorlast der chronisch

geschädigten Haut liegen. Weiterhin soll sich durch Imiquimod die Qualität der Haut

verbessern (141, 153, 155). Somit bietet sie sich neben der PDT unter bestimmten

Voraussetzungen ebenfalls für die Behandlung von Läsionen in Gebieten mit einer

verzögerten Wundheilung, wie einer chronisch sonnengeschädigten Haut, als

Therapieverfahren der ersten Wahl an, obwohl bei der PDT seltener Nebenwirkungen

auftreten und diese milder und von einer kürzeren Dauer sind.

Die initiale Remissionsrate und die geringe Rezidivrate bergen zwei weitere Vorteile für

den Patienten, die auch für die PDT gelten: Erstens könnte durch die Verringerung

neuer Läsionen und der Rezidivrate die Anzahl der Arztbesuche und Behandlungen

reduziert werden und zweitens wird die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines

Plattenepithelkarzinoms verhindert.

5. Diskussion

128

Solaraze® (Diclofenac) weist zwar weniger Nachteile auf, jedoch sind die

Behandlungserfolge bedeutend geringer (212, 218, 219, 261). In einer Kontrollstudie an

96 Patienten, die 2x/Tag topisch mit 3% Diclofenac in 2,5% Hyaluronsäure über 90

Tage behandelt wurden, zeigten 50% der Patienten eine Vollremission der Zielläsionen

vs. 20% in der Plazebogruppe (261). In einer anderen Studie an 195 Patienten, die

2x/Tag für 30 oder 60 Tage behandelt wurden, wurde ein Vollremission bei etwa 30%

der behandelten Patienten in beiden Gruppen erreicht vs. etwa 10% in der

Plazebogruppe (219). NW waren milder bis moderater Pruritus, Erythem und

Hautausschlag. Die Rezeptur wurde insgesamt gut toleriert (218).

Eine Metaanalyse von drei Studien mit Diclofenac/Hyaluronsäure (212) ergab eine

Komplettremission aller Läsionen bei 39% der Patienten, mit einer „number needed to

treat“ (NNT) von 3.7, 30 Tage nach dem Behandlungsende. Die NNT für Imiquimod

5% Creme lag bei 2.2 für eine Komplettremission der AK. Dies zeigt, dass Imiquimod

5% Creme im Vergleich zu Diclofenac/Hyaluronsäure eine effektivere Therapie

darstellt.

5.3.2 Praktikabilität der PDT

Die PDT kann leicht in einer Praxis oder ambulant in einem Krankenhaus durchgeführt

werden. Der Patient erscheint am Morgen der Behandlung, um die Läsionen präparieren

zu lassen. Nach Applikation der Creme können die Patienten die Klinik verlassen und

zur Behandlung nach 3-6 Std. in die Klinik zurückkehren. Obwohl die initiale

Beurteilung der Hautveränderung von einem Dermatologen vorgenommen wird, können

geschulte Krankenschwestern die Läsionen präparieren und die Behandlung nach einem

festgelegten Protokoll ambulant durchführen. Eine Lokalanaesthesie, wie bei einer

Kürettage ist nicht erforderlich. Die nichtinvasive und praktische Natur der topischen

PDT resultiert in einer großen Patientenzufriedenheit. Die Patientenbelastung ist gering

und die PDT ist annähernd beliebig oft wiederholbar. Im Gegensatz zu anderen

konservativen Verfahren lassen sich multiple, disseminierte AK in einer einzelnen

Sitzung unter ärztlicher Kontrolle behandeln und nicht, wie bei den topischen

5. Diskussion

129

Behandlungen mit Aldara® oder Solaraze®, als mehrwöchige Selbsttherapie. Durch

den überschaubaren Gesamtaufwand gestaltet sich die PDT für den behandelnden Arzt

und den Patienten im klinischen Alltag als äußerst praktikabel.

5.4 Bedeutende und ungünstige Lokalisationen von Hautveränderungen und ihre

therapeutischen Konsequenzen

Ein wesentlicher Vorteil der PDT gegenüber anderen Therapieoptionen ist ihre

Selektivität für entartetes Gewebe unter Schonung des gesunden umliegenden Gewebes.

So sind Läsionen in kosmetisch sensiblen Arealen, wie dem Gesicht oder der Kopfhaut,

für solch eine Therapie prädisponiert. Eine Operation in solch einem Gebiet würde unter

Narbenbildung zu einem wesentlich schlechteren Ergebnis, oder gar zu einer

Entstellung führen. Eine kryotherapeutische Behandlung könnte zu Hyper- oder

Hypopigmentierungen oder zu einer Narbe führen und somit ebenfalls ein schlechteres

kosmetisches Ergebnis erzielen. Das Nebenwirkungsprofil von Imiquimod ist

ungünstiger und die Behandlung mit Solaraze® ist weniger effektiv.

Günstige Lokalisationen für eine PDT sind das Kapillitium, die Stirn und die Wange, da

hier die Oberfläche der Haut einen nahezu optimalen Einfallswinkel des Lichts von

etwa 90º ermöglicht (Abb. 56-58, 61, 63, 66).

Eine besonders ungünstige Lokalisation ist retroauriculär (Abb.55). In solch einem Fall

ist es schwierig das Licht in einem optimalen Einfallswinkel an die Läsion zu leiten, da

es sich nicht um eine ebene Fläche, sondern um ein verwinkeltes Gebiet handelt. Hier

wäre Imiquimod eine angemessene Therapie, um unabhängig von der Beschaffenheit

der Hautoberfläche eine Flächenwirkung zu erreichen. Eine Operation oder eine

Kryotherapie wären aufgrund der zu erwartenden „field cancerization“ keine adäquate

Behandlung, da die Entstehung von Neoplasien in unmittelbarer Nähe wahrscheinlich

ist und diese unbehandelt blieben. Jedoch könnte hier eine PDT oder Imiquimod als

Vorbehandlung für eine Operation oder eine Kryotherapie durchgeführt werden, um die

umliegende Haut von Tumorzellen oder deren Vorläufern zu befreien und die Läsion zu

verkleinern, damit sie dann leichter exzidiert oder vereist werden kann.

5. Diskussion

130

5.5 Bedeutung dieser Untersuchung und klinische Implikationen

Obwohl die PDT auf eine langjährige Geschichte zurückblickt, wird sie erst seit etwa

einem Jahrzehnt in der Dermatologie eingesetzt. Bis zum heutigen Tag stellt sie jedoch

trotz ihres großen therapeutischen Nutzens und ihrer relativ einfachen Anwendbarkeit

im Vergleich zu anderen Therapien, wie der Operation, der Kryotherapie und weniger

effektiven Therapieoptionen, wie einer topischen Behandlung mit

Diclofenac/Hyaluronsäure (Solaraze®), bei der Behandlung von epidermalen

Präkanzerosen und oberflächlichen Tumoren nicht in allen Zentren eine Routinetherapie

dar.

Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen den großen Nutzen der PDT in Hinblick auf den

therapeutischen und kosmetischen Erfolg. Die Akzeptanz durch die Patienten ist sehr

gut, weiterhin besticht diese Therapie durch ihre Praktikabilität. Aus diesem Grund wird

sich die PDT aus unserer Sicht zunehmend zum Standardverfahren in der Behandlung

AK entwickeln und besonders bei einer „field cancerization“ als Therapie der ersten

Wahl zum Einsatz kommen.

In diesem Zusammenhang möchte ich noch auf die kommende S1-Leitlinie „Aktinische

Keratose“ verweisen, in welcher die unterschiedlichen zu Verfügung stehenden

Behandlungsverfahren, unter Berücksichtigung der Pharmakotherapie, näher untersucht

werden sollen.

5.7 Zukünftige Perspektiven

Obwohl zum derzeitigen Zeitpunkt bereits effektive Therapieregime existieren, was die

Wellenlänge des zur Anwendung kommenden Lichts und die Photosensibilisatoren

betrifft, zielt das Interesse einiger Forscher darauf ab die Eindringtiefe sowohl der

Photosensibilisatoren, als auch des Lichts zu erhöhen, um dadurch auch tiefer gelegene

Strukturen zu erreichen und somit auch ausgedehnte Neoplasien therapieren zu können.

Dieses könnte durch Veränderung der Pharmakokinetik der Photosensibilisatoren

geschehen, oder indem man Trägersubstanzen, so genannte „carrier“ verwendet. Diese

5. Diskussion

131

„carrier“ sind z.B. Liposomen, welche den Photosensibilisator beinhalten oder

Antikörper an denen der Photosensibilisator gebunden ist.

Ein weiteres Bestreben besteht in der Entwicklung von Photosensibilisatoren, die erst

durch Licht eines längeren Wellenlängenbereiches aktiviert werden. Da langwelliges

Licht tiefer in das Gewebe einzudringt, würde man tiefere Strukturen erreichen können.

In diesem Zusammenhang ist die Überlegung interessant, zumindest für die Behandlung

von AK, die eher oberflächliche Läsionen der Haut darstellen, Licht aus dem

kurzwelligeren Bereich einzusetzen. Einige Studien erzielten durch die Anwendung von

blauem und grünem Licht gute Erfolge (80, 157). Der entscheidende Vorteil wäre bei

gleicher Wirksamkeit, dass Nebenwirkungen, hier vor allem der Schmerz, reduziert

werden könnten (80). Hierdurch wird deutlich, dass für jeden Patienten und jede

Diagnose ein individuelles Therapieregime erstellt werden sollte.

Desweiteren wird daran geforscht die Selektivität der Photosensibilisatoren für

entartetes Gewebe zu erhöhen, um die Effektivität zu verbessern und gesundes

umliegendes Gewebe zu schonen und den Wirkungsgrad, bezüglich der Umsetzung der

Lichtenergie in die Bildung der aktivierten Sauerstoffspezies, zu verbessern.

Eine Behandlung mittels der PDT dauert derzeit ca. 4-6 Stunden. Wenn auch die

Bestrahlung selbst nur etwa 15-25 Minuten dauert, ist dieser relativ lange Zeitraum

erforderlich, damit eine ausreichende Penetration des Photosensibilisators in das

Zielgewebe gewährleistet ist. Darum zielen weitere Bestrebungen darauf ab die gleiche

Wirkstoffkonzentration in einer kürzeren Zeit in das Zielgewebe zu bringen, um den

gesamten Behandlungsprozess verkürzen zu können.

Juzenas et al. stellten eine mäßige Temperaturabhängigkeit bei der Penetration der

Creme fest. Der Prozess der PpIX-Produktion sei jedoch stark temperaturabhängig, so

sei die Fluoreszenz bei einer Hauttemperatur von 42°C um das zwei- bis dreifache

intensiver als bei 37°C. Praktisch keine PpIX-Bildung findet bei Temperaturen unter

12°C statt. Das Wissen über eine erhöhte PpIX-Produktion bei höheren Temperaturen

könnte zur Steigerung der Effektivität einer PDT von Nutzen sein (68).

5. Diskussion

132

Eine andere Studie zeigte eine Effektivitätssteigerung der 5-ALA-Behandlung durch die

gemeinsame Applikation mit Desferrioxaminmesylat (68).

Eine Erhöhung der Penetrationstiefe bis auf 1,25mm, wie auch ein Anstieg der Bildung

der 5-ALA-induzierten Porphyrine soll durch die zusätzliche Applikation von

Dimethylsulfoxid (DMSO), welches die Hautbarriere zerstört, und Ethylen-diamin-

tetraessigsäure (EDTA), sowie durch eine Verlängerung der Einwirkzeit auf bis zu 29h

erreicht werden (174, 206).

Eine Verbesserung der Therapie von Hauttumoren mit 5-ALA könnte also durch die

gleichzeitige Verwendung von Substanzen, welche die 5-ALA-Penetration steigern

sowie von Substanzen, welche die Bildung der 5-ALA-induzierten Porphyrine in den

Läsionen erhöhen, erreicht werden. Weitere Möglichkeiten wären die Bestimmung der

optimalen Einwirkzeit, sowie die Verwendung physikalischer Methoden zur

Penetrationsverbesserung wie eine partielle Kürettage der Läsionen, Ultraschall,

Mikrowellenbestrahlung oder Iontophorese (206).

Ein weiterer Nachteil der 5-Aminolävulinsäure ist die Hydrophilie des Moleküls,

welche die Penetration erschwert. Die neueren methylierten Derivate zeigen jedoch

bereits ein besseres Penetrationsvermögen. Die geringe Lipophilie der 5-ALA-Moleküle

wird als Grund für die schlechte Penetration durch die Zellmembranen diskutiert.

Höhere 5-ALA-Dosen oder die Verwendung lipophilerer 5-ALA-Derivate könnten das

Eindringungsvermögen der Substanz erhöhen (31).

Auch Ühlinger et al. betrachten die Hydrophilie der 5-ALA-Moleküle als Schwierigkeit

bei der Penetration insbesondere durch das Stratum corneum, welches für topische

Substanzen 3-5mal weniger durchlässig ist als die Dermis. Eine Veresterung der 5-

Aminolävulinsäure soll die Lipophilie und damit das Penetrationsvermögen erhöhen

(250).

So könnte eine Ursache für Behandlungsmißerfolge der PDT mit 5-ALA die mangelnde

Eindringtiefe der 5-ALA-Creme sein. So haben auch Ortel et al. haben bei nodulären

5. Diskussion

133

Basalzellkarzinomen deutlich schlechtere Ergebnisse als bei superfiziellen dokumentiert

(198).

Auch Lang et al. erkannten die beschränkte Penetration von 5-ALA durch die Haut oder

andere Gewebe, die variable 5-ALA-Aufnahme der neoplastischen Zellen sowie die

inhomogene Porphyrinbildung in den verschiedenen Tumorgeweben als limitierende

Faktoren für die Effizienz der PDT (149).

Kennedy und Pottier stellten eine erhöhte 5-ALA-Penetration bei sonnengeschädigter

Haut, aktinischer Keratose sowie bei Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen fest. Aber

sie postulierten auch, dass Hyperkeratosen die 5-ALA-Penetration inhibieren würden

(131).

Szeimies et al. unterstützen diese These durch ihre Ergebnisse bezüglich eines besseren

PDT-Erfolges bei aktinischen Keratosen im Kopfbereich im Vergleich zu den

Extremitäten, wo die oberflächliche Keratinschicht dicker ist (240).

Ein anderer Vorschlag zur Verbesserung der 5-ALA-Penetration ist die Reinigung der

zu behandelnden Haut mit Ethanol und eine anschließende Entfernung eventueller

Krusten (3) sowie eine Kürettage zur Entfernung des Stratum corneums vor der 5-ALA-

Applikation (259).

In Europa erfolgte 2002 in Deutschland und 2003 in der Schweiz die Zulassung eines

Methylesters der Aminolävulinsäure für die Photodynamische Therapie unter anderem

von AK, superfiziellen und nodulären Basalzellkarzinomen, welche anderen

Therapieoptionen nicht zugängig sind. Das Produkt der Firma Galderma mit dem

Wirkstoff Methyl-Aminolävulinat ist unter dem Namen Metvix® bekannt (PhotoCure

ASA, Norwegen). Es ist lipophiler als 5-ALA, soll daher eine bessere Penetration

aufweisen und wird vorzugsweise zusammen mit einer roten Laser-Lichtquelle der

Wellenlänge 630nm benutzt.

Bezüglich der Penetrationstiefe von 5-ALA haben Svaasand et al. festgestellt, daß 2

Stunden nach 5-ALA Applikation 50% der Konzentration auf der Läsionsoberfläche 1-

2,5 mm Gewebetiefe erreicht haben. Nach 4 Stunden Einwirkzeit befanden sich 50%

der 5-ALA-Konzentration in 1,5-3,5 mm Tiefe.

5. Diskussion

134

Allerdings haben Martin et al. sowie Peng et al. festgestellt, daß bezüglich der

Penetrationstiefe von 5-ALA bei Basalzellkarzinomen (Einwirkzeit 3-4 Std.) maximal

0,75-0,81 mm erreicht werden können (174, 206).

Hinsichtlich der Einwirkdauer beobachteten Klinteberg et al., daß nach 2-4 Stunden die

höchste PpIX-Konzentration in nodulären Tumoren und nach 6 Stunden in

superfiziellen Läsionen zu finden sei (3). Melanome dagegen zeigen keine Fluoreszenz

nach topischer 5-ALA-Applikation. Dies soll an der hohen Pigmentierung der Läsionen,

aber auch an der niedrigeren Porphyrin-Biosynthese der Melanome und den damit

verbundenen geringen Porphyrinmengen liegen (125, 149).

Eine Schlüsselkomponente in der Behandlung AK bleibt der Sonnenschutz und die

Anwendung von Sonnencreme als protektives Verhalten (245).

Die evidenzbasierte Datenlage zur topischen photodynamischen Therapie (PDT) in der

Dermatologie hat sich so weit verdichtet (156), dass die Methode zum

Standardrepertoire der Behandlung nichtmelanomatöser Hauttumore zu rechnen ist, ja

zum Teil in bestimmten Konstellationen sogar das Mittel der ersten Wahl darstellt.

Zahlreiche Konsensuspapiere und Guidelines tragen dieser Entwicklung bereits

Rechnung (27, 190). Die Behandlungsprozedur ist einfach, wird von den Patienten gut

akzeptiert und liefert hervorragende kosmetische Ergebnisse. Insbesondere beim

Vorhandensein einer „field cancerization“ sollte eine PDT in den therapeutischen

Überlegungen eine prominente Stelle einnehmen und den Patienten nicht vorenthalten

werden.

6. Zusammenfassung

135

6. Zusammenfassung

Aktinische Keratosen sind in der Dermatologie auf Grund ihrer Häufigkeit, ihrer

bevorzugten Lokalisation in kosmetisch sensiblen Gebieten, wie im Gesicht und ihrer

Neigung zur malignen Entartung von großer Bedeutung im klinischen Alltag.

Daher sollten sie frühzeitig erkannt und effektiv therapiert werden.

Zu dem gegenwärtigen Spektrum der Therapieoptionen gehören unter anderem die

Kryotherapie, die operative Entfernung, topische Behandlungen mit Diclofenac/

Hyaluronsäure und Imiquimod, sowie die photodynamische Therapie.

In dieser Arbeit wurde der hohe Stellenwert der PDT durch Erfassung von Effektivitäts-

und Verträglichkeitsparametern in der Behandlung aktinischer Keratosen ermittelt.

62 Patienten wurden mit 5-Aminolävulinsäure und Rotlicht einer Wellenlänge von etwa

630 nm behandelt. Die Datenerhebung erfolgte mit Hilfe eines eigens entwickelten

Fragebogens. Fotodokumentationen und Biopsien wurden durchgeführt um den

Behandlungserfolg zu objektivieren. Die kosmetischen Ergebnisse wurden sowohl in

der Selbstbewertung durch die Patienten, als auch in der Fremdbewertung der

Fotodokumentationen durch 105 Medizinstudenten und einen unabhängigen Oberarzt

mit langjähriger klinischer Erfahrung als sehr gut gewertet.

Klinisch wurde durch zwei PDT-Behandlungen mit 5-ALA und einer Energiedosis von

80 J/cm2 eine Vollremission bei 51 der 62 behandelten Patienten erzielt (82%).

Die histologische Kontrolle von 15 der 62 Patienten ergab eine Vollremission bei 12

von 15 Patienten (80%). Somit gab es eine hohe Übereinstimmung zwischen der

gestellten klinischen und histologischen Diagnose.

Die PDT erscheint insgesamt in Hinblick auf die Wirksamkeit, das kosmetische

Ergebnis, das Nebenwirkungsprofil und die akute und langfristige Verträglichkeit den

oben genannten Therapien ebenbürtig oder sogar überlegen zu sein. Aus diesen

Gründen geht die PDT mit einer hohen Akzeptanz durch die Patienten einher.

Ein eindeutiger Vorteil der PDT liegt in der Behandlung der so genannten „field

cancerization“. Durch ihre flächenhafte Wirkung lassen sich neben den sichtbaren

Läsionen auch subklinische Läsionen in ausgedehnten, chronisch UV-geschädigten

Hautarealen effektiv therapieren, und es treten weniger Rezidive bzw. Neoplasien in

6. Zusammenfassung

136

unmittelbarer Nähe der Primärläsion auf.

Auf Grund der Tatsache, dass die PDT nicht invasiv ist und theroretisch beliebig oft

wiederholt werden kann, eignet sie sich hervorragend für die Behandlung von

Hautveränderungen mit einer schwierigen anatomischen Lokalisation und in kosmetisch

sensiblen Arealen, wo andere Therapien, wie eine Operation oder die Kryotherapie auf

Grund einer Narbenbildung oder Pigmentveränderung zu unbefriedigenden

kosmetischen Ergebnissen führen könnten. Weiterhin ist die PDT äußerst praktikabel.

Aufgrund dieser Tatsachen hat die PDT zu Recht einen festen Platz im

Therapiespektrum bei aktinischen Keratosen verdient und sollte unter bestimmten

Umständen als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.

7. Literaturverzeichnis

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8. Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

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8. Abbildungs- und Tabellenverzeichinis Abb. 1: Schematische Darstellung des optischen Spektralbereichs............................................................. 7

Abb. 2: Schema der Reichweite des Lichtes durch die Haut

Juzenas P (2002) Investigations of endogenous photosensitizer protoporphyrin IX in hairless

mouse skin by means of fluorescence spectroscopy. University of Oslo .............................................................................................8

Abb. 3: Schema der Photodynamischen Therapie und Diagnostik modifiziert nach

[http://www.uni-kl.de/FB-Biologie/AG-Zankl/pdt2.htm] ............................................................................ 9

Abb. 4: Hämbiosynthese mit negativer Rückkopplung ............................................................................. 23

Abb. 5: Ausgewählte PS und ihre Strukturformeln

modifiziert nach Nancy L. Oleinick and Helen H. Evans (1998)

The Photobiology of Photodynamic Therapy: Cellular Targets and Mechanisms ..................................... 24

Abb. 6: Absorptionsspektrum von Protoporphyrin IX

Absorptionsspektrum von Protoporphyrin IX in CHCl3/MeOH

(ab 460 nm mit Faktor 10 multipliziert; Wessels et al., 1993) .................................................................................. 28

Abb. 7: Die Lichtquelle „PhotoDyn 501™“ von der Firma Cosmedico®................................................. 35

Abb. 8: Spektrum der Lampe „PhotoDyn 501™“ mit und ohne Orangefilter

aus dem Handbuch des Herstellers © Cosmedico Medizintechnik GmbH ................................................ 35

Abb. 9: Geschlechterverteilung ................................................................................................................. 39

Abb. 10: Altersverteilung der Patienten bei Beginn der PDT.................................................................... 40

Abb. 11: Geschlechtsbezogene Altersverteilung bei Beginn der PDT ...................................................... 41

Abb. 12: Häufigkeit der Diagnosen ........................................................................................................... 42

Abb. 13: Lokalisation der Bestrahlungsfelder ........................................................................................... 45

Abb. 14: Spezifische Lokalisation der behandelten Hautveränderungen................................................... 45

Abb. 15: Klinische Ergebnisse der PDT .................................................................................................... 46

Abb. 16: Subjektive Einschätzung des Therapieerfolges........................................................................... 49

Abb. 17: Erfolg der PDT aus Patientensicht .............................................................................................. 50

Abb. 18: Akuter Schmerz PDT.................................................................................................................. 51

Abb. 19: Schmerzdauer PDT ..................................................................................................................... 51

Abb. 20: Akute Verträglichkeit PDT......................................................................................................... 52

Abb. 21: Langfristige Verträglichkeit PDT ............................................................................................... 52

Abb. 22: Einfluss auf das Wohlbefinden PDT........................................................................................... 53

Abb. 23: Subjektives kosmetisches Ergebnis PDT.................................................................................... 54

Abb. 24: Behandlungsaufwand.................................................................................................................. 55

Abb. 25: Vorbehandlungen........................................................................................................................ 56

Abb. 26: Effektivität der PDT im Vergleich zu anderen Verfahren .......................................................... 57


158

Abb. 27: Subjektiver Therapieerfolg Solaraze®........................................................................................ 58

Abb. 28: Akuter Schmerz Solaraze®......................................................................................................... 59

Abb. 29: Schmerzdauer Solaraze®............................................................................................................ 59

Abb. 30: Akute Verträglichkeit Solaraze®................................................................................................ 60

Abb. 31: Langfristige Verträglichkeit Solaraze® ...................................................................................... 60

Abb. 32: Einfluss auf das Wohlbefinden Solaraze®.................................................................................. 61

Abb. 33: Subjektives kosmetisches Ergebnis Solaraze®........................................................................... 62

Abb. 34: Subjektiver Therapieerfolg Kryotherapie ................................................................................... 63

Abb. 35: Akuter Schmerz Kryotherapie .................................................................................................... 64

Abb. 36: Schmerzdauer Kryotherapie........................................................................................................ 64

Abb. 37: Akute Verträglichkeit Kryotherapie............................................................................................ 65

Abb. 38: Langfristige Verträglichkeit Kryotherapie.................................................................................. 65

Abb. 39: Einfluss auf das Wohlbefinden Kryotherapie ............................................................................. 66

Abb. 40: Subjektives kosmetisches Ergebnis Kryotherapie....................................................................... 67

Abb. 41: Subjektiver Therapieerfolg Operation ........................................................................................ 68

Abb. 42: Akuter Schmerz Operation ......................................................................................................... 69

Abb. 43: Schmerzdauer Operation............................................................................................................. 69

Abb. 44: Akute Verträglichkeit Operation................................................................................................. 70

Abb. 45: Langfristige Verträglichkeit Operation....................................................................................... 70

Abb. 46: Einfluss auf das Wohlbefinden Operation .................................................................................. 71

Abb. 47: Subjektives kosmetisches Ergebnis Operation............................................................................ 72

Abb. 48: Vergleich der subjektiven Therapieerfolge nach Mittelwert....................................................... 73

Abb. 49: Vergleich akuter Schmerz nach Mittelwert................................................................................. 74

Abb. 50: Vergleich der Schmerzdauer nach Mittelwert............................................................................. 75

Abb. 51: Vergleich der akuten Verträglichkeit nach Mittelwert................................................................ 76

Abb. 52: Vergleich der langfristigen Verträglichkeit nach Mittelwert ...................................................... 77

Abb. 53: Vergleich Einfluss auf das Wohlbefinden nach Mittelwert ........................................................ 78

Abb. 54: Vergleich der subjektiven kosmetischen Ergebnisse nach Mittelwert ........................................ 79

Abb. 55a+b: P5 vor/nach PDT .................................................................................................................. 82

Abb. 56a+b: P17 vor/nach PDT ................................................................................................................ 83

Abb. 57a+b: P36vor/nach PDT ................................................................................................................. 84







159





Abb. 67: Kosmetische Verbesserung (Medizinstudenten)......................................................................... 94

Abb. 68: Kosmetische Verbesserung (Oberarzt) ....................................................................................... 96

Tab. 1: Aktivierte Sauerstoffspezies im Rahmen einer Typ I / Typ II-Reaktion ....................................... 10

Tab. 2: Geschlechtsspezifische Altersstatistik........................................................................................... 41

Tab. 3: Tabellarische Darstellung des Patientenkollektives.................................................................43-44

Tab. 4: Ergebnisse der histologischen Untersuchungen ............................................................................ 47

Tab. 5: Vergleich Empfehlung an einen Bekannten .................................................................................. 80

Tab. 6: Kosmetische Verbesserung (Medizinstudenten) .......................................................................... 95

Tab. 7: Kosmetische Verbesserung (Oberarzt).......................................................................................... 97

Tab. 8: Wesentliche klinische Studien zur Behandlung AK mit PDT..............................................101-102

Tab. 9: Histologisch kontrollierte Studien zur Behandlung AK.............................................................. 104

9. Anhang

160

9. Anhang

9.1 Danksagung

Allen Mitarbeitern der Klinik und Poliklinik für Dermatologie in Greifswald, die mich

bei dieser Arbeit direkt und indirekt unterstützt haben, gilt mein aufrichtiger Dank.

Für die gute Zusammenarbeit gilt mein besonderer Dank dem leitenden Oberarzt Herrn

Dr. Arnold, ohne dessen Hilfe die Erhebung der Daten nicht möglich gewesen wäre.

Ebenfalls danke ich seiner Frau Manuela, sowie seinen Kindern Justus und Lisanne

Arnold, welche ihn wiederum unterstützt haben.

Herrn Herman Haase danke ich für seine geduldige Beratung bei statistischen

Problemen.

Weiterhin bedanke ich mich bei Frau Helene Riebe, die mir eine sehr große Hilfe bei

der Literaturrecherche gewesen ist.

Dem Oberarzt PD Dr. Lehnert und den Medizinstudenten der Universität Greifswald

danke ich für die Fremdbewertung der Fotodokumentationen.

Mein besonderer Dank gilt den behandelten Patienten, durch deren Bereitschaft zur

Mitarbeit diese Arbeit überhaupt erst möglich geworden ist.

Weiterhin bedanke ich mich bei meinen Eltern Dr. med. Hubert Emus und Margaretha

Emus für ihre Geduld und Unterstützung und bei meinem Bruder Weerdt Emus für

aufmunternde Worte in schwierigen Situationen.

Und nicht zuletzt möchte ich mich bei meinem Doktorvater Herrn Professor Dr. med.

M. Jünger für die konstruktive Kritik bedanken.

9. Anhang

161

9.2 Lebenslauf

Zur Person:

Gerko Kurt Emus, geboren am 29.01.1979 in Leer/Ostfriesland

ledig, keine Kinder

Schulbildung:

1985 – 1989 Grundschule Neermoor

1989 – 1991 Orientierungsstufe Moormerland/Ostfriesland

1991 – 1998 Gymnasium in Leer/Ostfriesland

Wehrdienst 1998 – 1999

Studium 2001 – 2007 Medizinstudium an der Universität Greifswald

Berufstätigkeit:

Von 4/2008 bis 2/2009 Assistenzarzt am KH Pfarrirchen, Abteilung für Innere Medizin,

Chefarzt Dr. med. Christian Klenk

Von 4/2009 bis 4/2011 Assistenzarzt am KH Plau am See, Abteilung für Innere

Medizin, Chefarzt Dr. med. Holger Schmitt

Von 5/2011 bis 11/2011 Assistenzarzt am KH Plau am See, Abteilung für

Unfallchirurgie und Orthopädie, Chefarzt Dr. med. Thomas Hirsch

Seit 12/2011 Assistenzarzt am KH Plau am See, Abteilung für Allgemeinchirurgie,

Chefarzt Dr. med. Carsten Hoffmann

9. Anhang

162

9.3 Fragebogen

Anschreiben:

Herrn

Max Mustermann

Musterstr. 1

29179 Musterhausen

Sehr geehrter Herr Mustermann,

mein Name ist Gerko Kurt Emus.

Ich war Student der Medizin an der Ernst-Moritz-Arndt Universität in Greifswald und schreibe meine

Doktorarbeit über die Photodynamische Therapie (PDT), mit der Sie behandelt wurden.

In diesem Rahmen habe ich einen Fragebogen entwickelt.

Ich wäre Ihnen sehr dankbar, wenn Sie Sich ein wenig Zeit nehmen würden, diesen Fragebogen

auszufüllen.

Bei Fragen können Sie mich gerne persönlich anrufen (Tel.: 038735/47000) oder sich an den Oberarzt der

Hautklinik Greifswald Dr. med. Andreas Arnold wenden.

Selbstverständlich werden alle von Ihnen gemachten Angaben streng vertraulich gehandhabt.

Vielen Dank.

Gerko Emus (Assistenzarzt) Dr. med. Andreas Arnold (Leitender Oberarzt)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Vorname:

Nachname:

Geburtsdatum:

Strasse:

Ort:

Hinweise zum Ausfüllen des Fragebogens:

-Zutreffendes bitte ankreuzen

-Bei Frage 5 die Medikamente aufschreiben, falls bekannt

-Bei Frage 8 und 10 bitte einen senkrechten Strich durch die Skala ziehen

------------------------ ----------------------------

Unterschrift Ort, Datum

9. Anhang

163

Anamnesestischer Fragebogen:

1.) Haben sie selbst eine Veränderung der Haut bei sich festgestellt?

ja nein

2.) Ist die Veränderung auf ihrer Haut größer gewor den?

ja nein

3.) Haben sie sich durch diese Lichtschwielen (Verh ornungsstörungen) in

ihrem Alltag eingeschränkt oder bedroht gefühlt?

ja nein

4.) War die zu behandelnde Stelle vor der Therapie oft der Sonne ausgesetzt?

ja nein

5.) Was für Medikamente nehmen sie? (Photosensibili satoren,

Immunsuppressiva)

6.) Hatten sie irgendwelche andere behandlungsbedür ftige Hauterkrankungen?

ja nein

wenn "ja", welche? :_______________________

Therapie Fragebogen:

1.) Wie empfanden sie den Behandlungsaufwand der PD T in Relation

zum Behandlungsergebnis?

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

angemessen unangemessen

2.) Wie haben sie die Therapie akut vertragen?

1 2 3 4 5

schlecht sehr gut

3.) Wie haben sie die Therapie langfristig vertrage n?

1 2 3 4 5

schlecht sehr gut

4.) Haben sie nach der Therapie eine feuchtigkeitss pendende Creme oder

Salbe benutzt?

ja nein

5.) Wie schmerzhaft war die Behandlung für sie akut ?

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

sehr garnicht

9. Anhang

164

6.) Wie lange hat die Schmerzhaftigkeit angehalten?

Minuten Stunden Tage

7.) Wie beurteilen sie die Effektivität dieser Ther apie im Vergleich zu anderen

Verfahren ?

1 2 3 4 5

uneffektiv effektiv

8.) Wie schätzen sie den Erfolg der Therapie ein?

|---------------------------------------|

schlecht sehr gut

9.) Würden sie die Therapie einem Bekannten empfehl en ?

ja nein

10.) Sind sie mit dem kosmetischen Ergebnis zufried en ?

|---------------------------------------|

garnicht sehr

11.) Hat sich ihr allgemeines Wohlbefinden verbesse rt?

1 2 3 4 5


12.) War die behandelte Stelle nach der Therapie of t der Sonne ausgesetzt?

ja nein

Alternativtherapie-Fragebogen:

1.) Wurde bei Ihnen eine Lichtschwiele (Verhornungs störunge) mit einer

anderen Therapie behandelt?

ja nein Wenn "ja", welche : __Kryotherapie __Peeling(chemisch)

__Kürettage __Operation

__Laser __Chemotherapie

__andere(z.B.Diclofenac topisch)

_______________________________

2.) Wie haben sie die Therapie akut vertragen?

1 2 3 4 5

schlecht sehr gut

3.) Wie haben sie die Therapie langfristig vertrage n?

1 2 3 4 5

schlecht sehr gut

9. Anhang

165

4.) Wie schmerzhaft war die Behandlung für sie akut ?

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

sehr garnicht

5.) Wie lange hat die Schmerzhaftigkeit angehalten?

Minuten Stunden Tage

6.) Wie schätzen sie den Erfolg der Therapie ein?

|---------------------------------------|

schlecht sehr gut

7.) Würden sie die Therapie einem Bekannten empfehl en ?

ja nein

8.) Sind sie mit dem kosmetischen Ergebnis zufriede n ?

|---------------------------------------|

garnicht sehr

9.) Hat sich ihr allgemeines Wohlbefinden verbesser t?

1 2 3 4 5


10.) War die behandelte Stelle nach der Therapie of t der Sonne ausgesetzt?

ja nein

9. Anhang

166

Sehr geehrter Herr Mustermann,

ich bedanke mich bei Ihnen, dass sie sich die Zeit genommen haben als Patient der Hautklinik Greifswald

im Rahmen der Photodynamischen Therapie (PDT) einen Fragebogen auszufüllen, den ich für meine

Doktorarbeit benötige. Um diesen Fragebogen zu komplettieren, bitte ich Sie noch um einige ergänzende

Angaben, die Sie auf dem beigefügten Bogen machen können.

Mit freundlichen Grüßen,

Gerko Emus (Student der Universität Greifswald) Dr. Arnold (Oberarzt)

Fragebogen zur Krankheitsgeschichte

1. Wie viele Lichtbehandlungen (PDT) haben Sie erhalten?

2. Welche Berufe haben sie im Laufe Ihres Lebens ausgeübt?

3. Sind sie dabei mit Giften, wie Teer oder Arsen in Kontakt gekommen? Wenn „ja“, welche?

4. Haben Sie in Ihrem Leben über einen längeren Zeitraum (länger als 1 Jahr) Medikamente, welche die

körpereigene Abwehr schwächen eingenommen? Solche Medikamente werden z.B. nach einer

Organtransplantation, bei Asthma bronchiale, bei rheumatischen Erkrankungen, bei Neurodermitis und

bei entzündlichen Darmerkrankungen eingenommen z.B. Cortison (Cortison CIBA® Tabl.), Prednisolon

(Prednihexal, Decortin® Tabl.), Tacrolimus (Prograf® Kaps., Protopic® Salbe), Azatioprin (Azafalk®

Tabl., Imurek® Tabl.), Ciclosporin (Sandimmun® Kaps., Immunosporin® Kaps.). Wenn „ja“, welche

und über welchen Zeitraum?

5. Wo befinden sich die durch Licht verursachten Hautschäden, die behandelt wurden ?

(Bitte die Anzahl der behandelten Stellen in die Felder eintragen!)

( ) Kopf, ( ) Stirn, ( ) Schläfe, ( ) Wange, ( ) Mund, ( ) Ohr, ( ) Nase, ( ) Hals,

( ) Rumpf, ( ) Arme, ( ) Beine, ( ) Hände, ( ) Füße

6. Wurden die Stellen vorher schon einmal mit einer anderen Therapie behandelt?

(Wenn „ja“, bitte die entsprechenden Behandlungen ankreuzen!)

( ) Vereisung, ( ) Operation, ( ) Laser, ( ) Efudix® (5-Fluorouracil),

( ) Solaraze® (Diclofenac), ( ) Aldara® (Imiquimod), ( ) Isotrex® (Vitamin A-Säure-Präparate) oder

andere (Bitte nennen!)

7. Wann wurde bei Ihnen begonnen die durch Licht verursachten Hautschäden zu behandeln?

9. Anhang

167

8. Sind im Nachhinein die mittels der Photodynamischen Therapie behandelten Stellen

( ) besser geworden, ( ) gleich geblieben oder ( ) schlechter geworden? (Bitte ankreuzen!)

Bitte mit dem vorfrankierten Umschlag zurücksenden.

Vielen Dank!

9.4 Patientenaufklärung

Patientenaufklärung und –Einwilligung zur photodynamischen Therapie Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient! Die Untersuchung Ihrer Haut hat ergeben, dass Hautveränderungen vorliegen, die einer spezifischen Therapie bedürfen. Es handelt sich um einen flachen Tumor der Hautoberfläche („oberflächliches Basalzellkarzinom“) oder um eine sogenannte aktinische Keratose, darunter verstehen wir eine Verhornungsstörung der Haut im Sinne einer möglichen „Krebsvorstufe“. Die Ursache für diese Veränderung beruht in der Regel darauf, dass die Haut im Laufe des Lebens an den betroffenen stellen einer für sie zu hohen (UV)-Lichtbelastung ausgesetzt war. Beide Arten der angesprochenen Veränderungen bilden sich in der Regel nicht spontan zurück und bedürfen einer Behandlung, um weiteres Fortschreiten zu verhindern. Wie oftmals in der Medizin gibt es für eine Erkrankung mehrere Therapieformen, die je nach Schwerer des Falles und unter Berücksichtigung vieler, oft individuell zu berücksichtigender Begleitumstände eingesetzt werden können. Neben dem wichtigsten Behandlungsziel-der Beseitigung dieser Veränderung-müssen auch andere Aspekte berücksichtigt werden, so z.B. die Belastung eines Patienten durch die Behandlung (unter anderem Angst vor Eingriffen, Belastung durch Ausmaß des erforderlichen Eingriffs, Schmerzen und Risiken durch die Behandlung, Narbenbildung, zeitliche Inanspruchnahme des Patienten). So gibt es auch für die bei Ihnen festgestellten aktinischen Keratosen oder „oberflächlichen“ Basalzellkarzinomen zahlreiche unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten, von denen wir hier einige nennen: Kryotherapie („Vereisung“ durch Aufsprühen von flüssigem Stickstoff), Kürettage (flache Abtragung), Abtragung mit dem Laser, lokale Chemotherapie, (5-Fluoruracil), chemisches Peeling (zumeist Trichloressigsäure), operative Entfernung („Herausschneiden“). In Ihrem speziellen Fall empfehlen wir Ihnen eine besondere Art der Behandlung, die sogenannte photodynamische Therapie.

9. Anhang

168

Die photodynamische Therapie ist im Vergleich zu den anderen Methoden ein in der klinischen Anwendung bei dieser Hauterkrankung relativ neuartiges Therapieverfahren. Während die oben beschriebenen anderen Behandlungsmöglichkeiten überwiegend mechanisch-physikalische Zerstörung bzw. Entfernung der bösartig veränderten Zellen zum Ziel haben, nutzt die photodynamische Therapie (teilweise zusätzlich) photochemische Wirkungen. Insbesondere wenig fortgeschrittene, d.h. in diesem Fall nicht weit in die Tiefe vorgewachsene, aber flächenhaft ausgedehnte oben näher beschriebene Hautveränderungen eignen sich besonders für diese Methode, außerdem Hautveränderungen an Stellen, die mit anderen Methoden nicht so gut zugänglich sind oder wo andere Methoden höhere Nebenwirkungsrisiken bergen. Um die Diagnose der zu behandelnden Hautveränderung zu sichern, ist oft zuvor einen kleine Gewebeprobe erforderlich, die dann feingeweblich unter dem Mikroskop untersucht wird. Nötig ist dies besonders auch dann, wenn fortgeschrittenere Hautveränderungen vorliegen, die gegebenenfalls mit dieser Methode nicht mehr sicher genug behandelbar sind. Die Behandlung beginnt für Sie-nach Abheilung der Probenentnahmestelle, frühestens nach 2 Wochen-und unter vorheriger Terminvereinbarung am Vormittag mit dem Auftragen einer speziellen Creme auf die gereinigte und von überschießender Verhornung befreiter Haut, oft ist hierfür eine mehrtägige Vorbehandlung erforderlich, die aber meist ambulant und von Ihnen selbst durchgeführt werden kann. Die am Behandlungstag aufgebrachte Creme enthält den Lichtsensibilisator Delta- Aminolävulinsäure, eine Substanz, die diejenigen Bestandteile der Haut, die sie aufnehmen, lichtempfindlich macht. Zur Vermeidung von Verwischen und Inaktivierung durch Tageslicht sowie zur Erhöhung des Eindringens der Substanz in die Haut wird das Behandlungsareal mit Folie verschlossen und lichtdicht verbunden (trotzdem bitte während dieser Zeit den Aufenthalt in sehr heller Umgebung meiden), die Creme verbleibt bis zur Behandlung etwa 4-6 Stunden auf der Haut. Da die erkrankten bzw. „bösartigen“ Zellen einen erhöhten Stoffwechsel aufweisen, sammelt sich hier mehr von der Wirksubstanz an. Nach der mehrstündigen Einwirkzeit wird mit einer speziellen Lampe, einer sogenannten inkohärenten Rotlichtquelle bei einer Wellenlänge von etwa 580-800 nm mit Emissionsmaximumn von 780 nm bestrahlt. Es handelt sich um sichtbares Licht, das dem Auge gelborange erscheint, nicht zu verwechseln mit z.B. Röntgenbestrahlung. Die reine Bestrahlungszeit ohne Vorbereitung und Einstellung der Geräte beträgt ca. 20- 25 Minuten pro Bestrhlungsfeld, das bis etwa 10 cm Durchmesser entspricht. Bei flächenhaft ausgedehnten Veränderungen sind daher oft mehrere Felder nötig, die oft gleichzeitig behandelt werden können. Die Augen sind bei der Behandlung wegen der hohen Lichtenergie geschlossen zu Halten. Sie tragen zusätzlich eine Schutzbrille. Bei Bestrahlungen in Augennähe kann eine Kunststoff-Augenschale zum Schutz erforderlich werden. Sollten sie eine Augenerkrankung haben oder ist kürzlich ein Eingriff an den Augen erfolgt, konsultieren sie in diesem Fall bitte Ihren Augenarzt bezüglich möglicher Risiken. Während der gesamten Bestrahlungszeit ist ein Arzt mit Ihnen im Raum und kontrolliert den Verlauf der Behandlung und gegebenenfalls auftretende Störungen und

9. Anhang

169

Beschwerden, so dass die Behandlung gegebenenfalls jederzeit sofort unterbrochen werden kann. Wirkprinzip: Die photodynamische Therapie nutzt die besondere Affinität von sog. Photosensibilisatoren für entzündlich verändertes Gewebe und Tumoren. Es sammeln sich eisenfreie Porphyrine, insbesondere Protoporphyrin IX im zu behandlenden Gewebe an. Das Protoporphyrin IX ist ein starker Photosensibilisator. Bei Bestrahlung mit höherenergetischem Rotlicht kommt es im Gewebe zu selektiver Rotfluoreszenz mit Zerstörung der betreffenden Zellen, wobei auch der Bildung von reaktivem Singulettsauerstoff eine bedeutende Rolle zugesprochen wird. Während der Behandlung wreden Sie ein z.T. starkes Kribbeln, „Pieksen“ und Wärmegefühlan der betroffenen Haut spüren. Dies ist normal und Zeichen für die Wirkung. Selten-insbesondere bei zuvor „offenen Stellen“-kann es auch zum Brennen, Hitzegefühl und zu Schmerzhaftigkeit bei der Behandlung kommen. Um die Verträglichkeit zu erhöhen, kühlen wir während der Behandlung die Hautoberfläche mit einem hamndelsüblichen Ventilator ab. Direkt nach der Behandlung sieht die Haut an den behandelten Stellen-insbesondere dort, wo sich die behandelten Veränderungen befinden, sehr viel weniger in der Umgebung-zum Teil stark gerötet aus, sie kann ggf. auch geschwollen sein oder Bläschen aufweisen, ähnlich einem schweren Sonnenbrand. Typisch ist auch die Bildung kleiner Pickel an der Behandlungsstelle, vor allem bei „Mitessern“ im Behandlungsfeld. Dies ist normal, zur Nachbehandlung (am besten 2 x täglich dünn auftragen) erhalten Sie von uns eine leichte, kühlende Creme. Außerdem können Sie-insbesondere in den ersten Stunden nach der Behandlung-auch gern mit feuchten Aufschlägen kühlen. Verzichten Sie auf Eiswürfel oder Kühlakkus, diese könne Erfrierungen verursachen. Nach einigen Tagen bilden sich diese beschriebenen Veränderungen zurück. Sie weden eine Trockenheit der Haut an der Behandlungsstelle bemerken, manchmal „Abschälen“ einer Hautschicht. Nach etwa 14 Tagen ist die behandelte Haut in der Regel weitgehend vollstandig abgeheilt. Bei Bedarf kann die Behandlung wiederholt werden, entweder bei fortgeschritteneren Veränderungen oder wenn es nach einiger Zeit nach der Behandlung zu erneutem Wachstum (Rezidiv) oder neuen Veränderungen kommt. Zur örtlichen Nachbehandlung empfehlen wir rehydratisierende =feuchtigkeitsspendende Cremes oder Lotionen wie z.B. Ung. Emulsif. Aquosum, kortisonhaltige Mittel nur im Falle schwerer Entzündungen wegen der Möglichkeit der Effektabschwächung der Methode. Um das Behandlungsergebnis zu kontrollieren und zu dokumentieren, bitten wir Sie im Regelfall, nach Ablauf von 4-6 Wochen sich noch einmal bei uns vorzustellen. Ein Foto von der zu behandelnden Stelle vor der Behandlung und zu diesem Zeitpunkt würden wir dabei gern anfertigen.

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Stellenwert der photodynamischen Therapie in der ... · 1. Einleitung 1 1. EINLEITUNG Aktinische Keratosen (AK) werden heute aufgrund pathogenetischer und histomorphologischer Kriterien