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Storia e scoperta del Complemento
Il Complemento fu scopertonel 1894 da Jules Bordet ilquale osserv che:
-Siero fresco contenente anticorpi verso un batterio (siero immune) + batteri = lisi dei batteri
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dei batteri
-Siero immune vecchio (o riscaldato a 56o) + batteri = nessuna lisi
-Siero immune riscaldato a 56o + siero fresco normale, non immune + batteri = lisi
Bordet ottenne il Premio Nobel nel 1919.
Il Complemento (C) :
- tra le forme di difesa pi primitive contro le infezioni
essendo conservato attraverso levoluzione: infatti il sistemadi difesa filogeneticamente pi antico;
- uno dei primi sistemi attivati in risposta ad una infezione;
- un costituente importante che fa parte dellimmunit innata e
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agisce anche in concerto con gli Ab nellimmunit acquisita;
- costituito da circa 30 proteine circolanti o legate allamembrana di cui molte con attivit proteasica, presenti in tutti iliquidi organici. Molte di esse sono poco stabili e termolabili.
Il sistema del C caratterizzato da un meccanismo di attivazione a cascata estremamente potente ed attentamente regolato che possiede importanti funzioni
biologici .
Lisi dei batteri e delle cellule alterateOpsonizazione che aumenta la fagocitosiOpsonizazione che aumenta la fagocitosiAttivazione e chemiotassi dei fagocitiClearance degli immunocomplessiClearance delle cellule apoptoticheInfiammazione ed anafilassi
Vie di attivazione del complemento
VIA CLASSICA
VIAALTERNATIVA
anticorpodipendente
VIALECTINICA
anticorpoindipendente
attivazionedel C5
Formazione del MAC (lisi)
Attivazione del C3
Proteine del sistema del complemento (nomenclatura)
Via classicacomplesso C1 (C1q C1r C1s) C4 C2 C3
Via alternativaD C3 BD C3 B
Via lectinicaMBL MASP-1 MASP-2 C3
Complesso di attacco alla membrana(MAC)C5 C6 C7 C8 C9
Proteine regolatrici di membranaDAF (CD55) MCP (CD46) MIRL (CD59)
Proteine regolatrici solubili
Regolazione positivaProperdina
Regolazione negativa
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Regolazione negativaC1-INH C4BP Fattore H Fattore Iproteina S
Attivazione dei prodotti del complemento (nomenclatura)
Quando un componente viene attivato, la parte pi grande, si lega al complesso gi attivato o alla membrana, mentre il peptide pi piccolo
Il componente attivato contrassegnato con una linea al di sopra: es. C1qrs
alla membrana, mentre il peptide pi piccolo viene riliasciato in circolo
La lettera b indica normalmente il frammento pi grosso, la lettera a il peptide pi piccolo (es., C3b/C3a, C4b/C4a, C5b/C5a), ECCETTO C2 (il pi grande C2a; il pi piccolo C2b)
Via Via Via Via Via Via Via Via classicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassica
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C1r, C1sC1r, C1s
C1qC1q
Via Via Via Via Via Via Via Via classicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassica
10ComplessoComplesso C1qrs C1qrs
Componenti della Via Classica
C4C3
Complesso C1
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VIA CLASSICA
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Attivatori del complemento
Via classica
Immunocomplessi (IgM-Ag)
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Immunocomplessi (IgM-Ag) Immunocomplessi (IgG-Ag) Proteina C-reattiva (CRP) Proteina amiloide sierica (SAP) Membrana delle cellule apoptotiche
Fissazione del C1 da parte degli Abs IgGe IgM
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Nessuna attivazione Attivazione
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Via ClassicaFormazione della C3-convertasi
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IgG C4b
Il taglio proteolitico e
lesposizione di un
legame tioesterico
permette al C4b
di legarsi alle superfici
bersaglio!
1818
bersaglio!
Via ClassicaFormazione della C3-convertasi
C4b
C4b2a la C3 convertasi
Via ClassicaFormazione della C5-convertasi
C4b2a3b la C5 convertasi che si inserisce nella
C4bC3b
che si inserisce nella Membrana
Via lectinica
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Via lectinica
Attivatori del complemento
Via Lectinica
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Zuccheri semplici ripetuti (mannosio)
Componenti della Via Lectinica
Batterio con
MBL MASP1
Proteina legante il mannosio
Serino-proteasi associate a MBL
Batterio con mannosio
Il C1 e lMBL hanno una struttura simile
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La MBL strutturalmente correlata al C1q e fa parte della famiglia delle proteine collettine, insieme alle proteine Surfactantei A e D del polmonare.
E stato recentemente scoperto un secondo gruppo di proteine lectiniche chiamate ficoline, la L-ficolina, M-ficolina e la H-ficolina,che legano oltre il mannosio, lN-acetilglucosamina.
Via Lectinica
C4b2a la C3 convertasi e pu dare origine alla formazione
della C5 convertasi
MBL
della C5 convertasiMASP1
Molecole di mannosio
batterio
Via Via Via Via Via Via Via Via alternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativa
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Componenti della Via Alternativa
C3
VIA ALTERNATIVA
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Via alternativa polisaccaridi ripetuti Endotossine (LPS) Cellule infettate da virus (influenza, virus Epstein-
Barr)
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Barr) Immunocomplessi (IgA-Ag) Alcune catene leggere Un fattore del veleno del cobra(CVF)
ha un ruolo centrale
C3
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ha un ruolo centrale
nellattivazione
Attivazione spontanea del C3
C3bi
Il C3b ha un emivita molto breve e se non si lega ad
una superficie cellulare viene idrolizzato
C3 C3b
Se il C3b formatosi spontanementenon si degrada forma la C3 convertasi
della via alternativa che pu clivaremolte molecole C3
Circuito di amplificazionedellattivazione del C3
bC3b
molte molecole C3
C3 convertasi
C3 b
Circuito di amplificazione dellattivazione del C3
C3bb
C3b
C3bC3 bb C3b
Circuito di amplificazione dellattivazione del C3
C3b
C3b C3bC3b
Circuito di amplificazione dellattivazione del C3
C3b
C3bC3b
Circuito di amplificazione dellattivazione del C3
C3b
Stabilizzazione del C3b eattivazione del C5
Il C3b legato allamembrana non-self
Il (C3b)2Bb la C5 convertasi della Via Alternativa
C3b C3bb
della Via Alternativa
Membrana cellula non-self
Le C5-convertasi delle tre Vie
La C5-convertasi della Via Alternativa
La C5-convertasi della Via Classica e Lectina
C3b C3bC4b
C3b
La formazione della C5 convertasi porta allattivazione
della
Via Litica
della
Via Litica o Complesso dattacco alla membrana
(MAC)
Componenti della Via Litica
C6C7
C9
COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MENBRANA (MAC)
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Attivazione del C5
C5 convertasi
C3bC4b
b
C5 convertasi
Assemblaggio dei componenti litici
C6
bC7
Via litica:inserzione del complesso litico nella membrana
cellulare
C6
b
C6
C7
C9
C9
C9
C9C9
C9 C
9C9
C9
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Deficit dei componenti del sistema complementare
Deficit del componente C1, C2, C3 e C4
I pazienti sviluppano infezioni ricorrenti da batteri piogeni e patologie
da immunocomplessi (LES).
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da immunocomplessi (LES).
Deficit dei componenti del MAC
. I pazienti sviluppano infezioni da Neissera.
Funzioni del complemento
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Opsonizzazione e fagocitosimediate dal C3b
SangueImmunocomplessi solubili
Attivazione del complemento
Ruolo del complemento nella clearance degli immunocomplessi
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Eritrociti
Fegato o milza
Effetti biologici del C3a,C4a,C5a
Recettori del complemento
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Regolatori dellattivazione del complemento
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C1Inh
Inattivazione del componente C1qrs via C1Inh
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Deficienza del C1-inibitore:edema angioneurotico ereditario
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Controllo della formazione della C3 convertasi via DAF e MCP
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Regolazione della formazione del MAC
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DEFICIT DEFICIT DEFICIT DEFICIT DIDIDIDI DAF, MIRL (CD59)DAF, MIRL (CD59)DAF, MIRL (CD59)DAF, MIRL (CD59)membrane inhibitor ofreactive lysis/MIRL
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE
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ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE
DIDIDIDI URINE SCURE (ELIMINAZIONE URINE SCURE (ELIMINAZIONE URINE SCURE (ELIMINAZIONE URINE SCURE (ELIMINAZIONE DIDIDIDI EMOGLOBINA EMOGLOBINA EMOGLOBINA EMOGLOBINA PER PER PER PER
VIA RENALE).VIA RENALE).VIA RENALE).VIA RENALE).
Il termine parossistica si riferisce al diverso grado di emolisi che si riscontra in
tempi diversi in un paziente; le urine possono inoltre apparire pi scure di notte , ma l'emoglobinuria pu anche manifestarsi
durante il resto della giornata
Il termine "notturno" si riferisce alla credenza
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Il termine "notturno" si riferisce alla credenza che lemolisi fosse scatenata dallacidosi
durante il sonno che attivava il complementoad emolizzare una membrana eritrocitaria non protetta ed anomala. Questa osservazione
stata poi, comunque, confutata.
La La emoglobinuraemoglobinura parossistica notturna si osserva parossistica notturna si osserva frequentemente in soggetti giovani e esordisce con i frequentemente in soggetti giovani e esordisce con i segni dell'anemia (pallore, astenia) associati a segni dell'anemia (pallore, astenia) associati a emissione di urine scure alla notte emissione di urine scure alla notte (emoglobinuria)insieme (emoglobinuria)insieme a fenomeni trombotici di a fenomeni trombotici di
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(emoglobinuria)insieme (emoglobinuria)insieme a fenomeni trombotici di a fenomeni trombotici di varia entit varia entit
Controllo dellattivazione spontanea del C3 via CR1 e
fattori I ed H
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Membrana della cellula self
C3b C3b
iC3bCR1CR1
Degradazione del C3b prodottosi spontaneamente
C3c C3c
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C3b C3b
iC3biC3b C3dgC3dg
Prodotti Effetti biologici Regolazione
Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C
C2b (prokinin) edema C1-INH(prokinin) edema C1-INH
C3a (anafilatossina)
Degranulazione mastcellule; aumento
permeabilit vascolare; anafilassi
carboxy-peptidase- B (C3-INA)
Prodotti Effetti Biologici Regolazione
C3b (opsonina)
opsonizzazione; attivazione fagocitosi
fattori H; I
Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C
Come il C3a ma meno potente
(C3-INA)C4a (anafilatossina)
opsonizzazione; fagocitosi
C4b (opsonina)
C4-BP, fattore I
(opsonina) attivazione fagocitosi
Prodotti Effetti Biologici Regolazione
Anafilattico come il C3a, ma meno potente; attrae ed attiva i PMN, ne
C5a (fattore chemotattico,anafilattico)
carboxy-peptidase-C (C3-INA)
Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C
ed attiva i PMN, ne causa laggregazione, stimola il metabolismo ossidativo e il rilascio dei leucotrieni
anafilattico) (C3-INA)
C5b67 proteina-Schemotassi, si attacca alle altre membrane