Upload
nguyenmien
View
219
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Dr. Ülkem YakupoğluAcıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi
CMV İNFEKSİYONU
Başarılı organ nakli
Çalışan nakil organlarla sağlıklı uzun bir yaşam
Son dönem organ yetmezliği
• Kadavradan nakil sonrası greft sağkalımı
• İlk 1 yılda %90
• 5. yılda %68
• 10. yılda %40• Canlıdan nakil sonrası greftsağkalımı
• İlk 1 yılda %96
• 5. yılda %81
• 10. yılda %57
• Kadavradan nakil sonrası hasta sağkalımı
• İlk 1 yılda %91
• 5. yılda %71
• 10. yılda %41• Canlıdan nakil sonrası hasta sağkalımı
• İlk 1 yılda %97
• 5. yılda %80
• 10. yılda %50
1 yıl
5 yıl
Hasta Kayıp Nedenleri
20
40
30
10
%
UNOS Data, 2000
Greft Kaybı Nedenleri
Follow-up: 5 yrsKronik allogreft hasarlanması Diğer
Akut RejeksiyonRekürren ve de Novo NefropatiGreft damarlarının trombozuCerrahi sorunlar
%48%52
İnfeksiyonCMV
Solid Organ Transplantasyonunda Posttransplant İnfeksiyonlar
• 0-1 ay arası – Erken Dönem
• 1-6 ay arası – Riskli Dönem
• Sitomegalovirüs (CMV)
• 6 ay sonrası – Geç dönem
Tanı ve tedavi yöntemlerindeki tüm gelişmelere rağmen CMV hem kısa hem de uzun dönemde transplantasyon başarısını
etkileyen en önemli patojenlerden biridir.
Dolayısıyla CMV infeksiyonunu önlemek, geliştiğinde yeterli ve etkin tedavi edebilmek solid
organ nakli başarısını arttırmak için mutlak gereklidir.
Posttransplant İnfeksiyonlarCMV
• Beta Herpes virus grubundan
• Büyük, DNA virusu
• Bulaşma• Yakın temas• Kan/organ• Anneden çocuğa (in utero, perinatal, süt)
• Seroprevalans yaşla birlikte artar
• 20-----%40• 30-----%50• 50-----%65• 80-----%90
• Çok dinamik
• Viral yük CMV direkt etkileri ile ilişkili
• Viral yükle birlikte düşük düzeyde devam eden replikasyon da patogenez için önemli
• Verici ve alıcı CMV serolojisi• İmmunsupressif tedavi
�Süre
�Doz
�İlaç tipi (ALG-ATG vs)
�Devam tedavisi• Organ tipi
�Akciğer > Kalp > Karaciğer > Pankreas > Böbrek
Posttransplant CMV
• Posttransplant CMV hastalığı
– Primer infeksiyon (V +, A -)
– Reaktivasyon (V -, A +)
– Süperinfeksiyon (V +, A +)
Sıklık Seroloji İnfeksiyon Hastalık
%20 V+ / A- %70-90 %50-70
%35 V+ / A+ %50-70 %20-40
%35 V- / A+ %40-60 %20
%10 V- / A- <%5 <%5
• Alıcıda serolojikdeğişiklikler;
Serokonversiyon [ IgM (+) ], daha önceden var olan IgG titresinde 4 kat ve daha fazla artış
• Enfekte hücrelerde CMV antijeni saptanması (pp65 antijeni)
• Kültürlerde (boğaz, balgam, idrar, buffy coat) CMV üretilmesi
• PCR’ la CMV-DNA saptanması
• Histopatolojik tanı
CMV - Tanı
• CMV genellikle tübüler epitelyal hücreleri tutmakla birlikte nadir de olsa glomerüllerde de gözlenebilir.
• İnkluzyonları olan geniş bazofilik nukleuslara sahip büyük hücrelerin görülmesi tanıyı koydurur.
• CMV hastalığı (%60)� Ateş, kırgınlık, lökopeni, trombositopeni, ALT-AST artışı
• Doku invazif CMV (%40)�Gastrointestinal (gastrit, duodenit, kolit)
�Akciğer (Pnömoni)
�Allogreft (nefrit, hepatit, pnömoni)
�Göz (retinit)
• Allogreftte hasar/rejeksiyon
• Vaskülopati-ateroskleroz
• Bakteriyel ve fungal infeksiyonlar
• PTLD
• Metabolik hastalıklar
• Ölüm
• Hayvan modellerinde� Artmış akut rejeksiyon
� Artmış inflamatuar yanıt (VCAM-1, ICAM-1, LFA-1)
� KC transplantasyonu sonrası safra kanalı destrüksiyonu, artmış kronik rejeksiyon
� CMV erken dönemde greftte saptanmakta fakat yüksek düzeyde persistans göstermemekte
• Gansiklovir profilaksisi ile etkiler azaltılabilir
� Sürekli intragreft CMV saptanan hastalar
� Azalmış greft sağkalımı (p=0.041)
� Azalmış kreatinin klirensi (p=0.007)
Helantera, Transplant Int. 19: 893, 2006
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6
CMV -, n: 210
CMV +, n: 91
Koroner arter hastalığı gelişmem
e oranı %
Posttransplant yıllar
p<0.05
Graftan, JAMA, 261: 3661, 1989
• 2398 böbrek transplantlı hastadaki 331 ölümün retrospektif analizi
• 158 fonksiyone grefti ile ölen hastanın detaylı incelenmesi
• Kardiovasküler ölümler• Yüksek CMV seropozitivitesi ile ilişkili (% 94 - % 74, p=0.003)
• Yaşla ilişkili (p<0.004)• Diyabetle ilişkili (p<0.04)
0
5
10
15
20
25
30
CMV + CMV -
PTDM
p=0.003
16/61
4/63
Hjelmesaeth, Diabetologia 47: 1550, 2004
Strateji Uygulanabilirlik Günümüzde kullanım
Avantaj Dezavantaj
Donör eşleştirme
Zor, organ kısıtlılığı Minimal Olası sağkalım süresi avantajı
Yalnızca % 10 aday için
Antiviralajanlar
Pre-emptif tedaviveya profilaksi
Rutin Kanıt + Fiyat, toksisite, direnç
CMV-IG Multipl IV doz Minimal Kanıt + Fiyat, sık doz
Adoptif immunoterapi
Teknik kısıtlılık Yalnızca araştırma için
Hedeflenmiş tedavi, umut
verici
Pahalı, teknik zorluklar
Aşı Pretransplant uygulama Yalnızca araştırma için
Kanıt + Canlı aşı
• Profilaktik tedavi; • Aktif CMV infeksiyonu ortaya çıkmadan tüm hastaların tedavisi
• Pre-emptif tedavi; • Aktif CMV infeksiyonunun erken tanısı ve semptomlar ortaya çıkmadan tedavi edilmesi
• Geciktirilmiş tedavi; • Hastanın CMV açısından monitorizasyonu ve yalnızca semptomatik hastaların tedavisi
• Standart tedavi; • CMV monitorizasyonu yapılmaksızın hastalığın belirti ve bulguları ile ortaya çıktığında tedavisi
Profilaksi
Amaç:
1. CMV’ nin replikasyonu / infeksiyonu gelişimini
2. CMV hastalığı gelişimini
önlemek için riskli hasta grubuna CMV’ ye etkili ilaçların verilmesidir.
Singh, Rev Med Virol 16: 281, 2006
Profilaksi
• Avantajları:
Basit ve etkili
CMV hastalığı insidensindeazalma
CMV’ nin indirekt etkilerinde azalma
• Dezavantajları:
Maliyeti yüksek
Uzun süreli ilaç kullanımı, toksisite
Hasta uyumu
İlaç direnci gelişimi
Geç CMV enfeksiyonu gelişimi
Baillie, Am J Health Syst Pharm 63 (19 Suppl 5) : S10-6, 2006
Pre-emptif Tedavi
Amaç:
• Semptomatik CMV hastalığı gelişimini önlemektir
- CMV tanı yöntemleri ile asemptomatik CMV infeksiyonununsaptanması
- CMV’ ye etkili ilaçları verilmesi
Limaye A, et al. Lancet 356: 645 2000
• Avantajları:
- İlaç kullanım süresi kısa
- İlaç toksisitesi ve maliyeti düşük
- Hasta uyumu kolay
• Dezavantajları:
- Gelişmiş laboratuvar gereksinimi
- İlaç direnci gelişimi
- Geç CMV enfeksiyonu gelişimi
Baillie, Am J Health Syst Pharm 63 (19 Suppl 5) : S10-6, 2006
Pre-emptif Tedavi
V (+) / A (-) Hastalar
• Profilaksi almadıklarında;
� % 70-90 CMV infeksiyonu gelişmekte (primer CMV infeksiyonu)
� % 50-80 CMV hastalığı gelişmekte,
� Alıcılarda mortalite %15’ lere kadar çıkmakta
Vella J, et al. UpToDate 14.2, 2006
• Bu alıcılarda immunsupresyona bağlı latent CMV infeksiyonun reaktivasyonu gelişebilir.
• Bu grup hastaların %20’ sinde CMV infeksiyonu ve/veya hastalığı geliştiği bildirilmektedir.
Vella, UpToDate 14.2, 2006
V (-) / A (+) Hastalar
• Bu hastalar hem latent virüsün reaktivasyonu, hem de yeni virüsle superinfeksiyon riski altındadır.
• Bu grup özellikle poliklonal antikor tedavisi aldığında yüksek risk altındadır.
Vella, UpToDate 14.2, 2006
V (+) / A (+) Hastalar
• CMV hastalığı prevelansı düşük olup, bu hastalara profilaksi önerilmemektedir.
Razonable, J Infect Dis 184 : 1461-1464, 2001Vella, UpToDate 14.2, 2006
V (-) / A (-) Hastalar
CMV Profilaksisi
• V (+) / A (-)V (-) / A (+)V (+) / A (+)V (-) / A (-)
• Anti-lenfosit globulin (ATGAM, Timoglobulin, OKT3) ile tedavi edilen alıcıların ise hepsine profilaksi önerilmelidir.
PROFİLAKSİ ALMALI
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar
• Asiklovir
• Valasiklovir
• Gansiklovir ( IV ve PO )
• Valgansiklovir
Ajan İsim FDA Doz Toksisite Kılavuz önerisi
Asiklovir Zovirax - 4x800 mg Minimal Daha az etkin
Oral gansiklovir
Cytovene + 3x1 g LökopeniGIS
V+/A- V+/A+
Valasiklovir Valtrex + 4x2 g MSS V+/A+
Valgansiklovir Valcyte + 900 mg/g Lökopeni V+/A-
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar
• Asiklovir:- po alındığında emilimi yetersiz (% 6-10)
- invitro ortamda gansiklovire göre etkisi az, bunun sonucunda direnç gelişimi fazla
• Valasiklovir:- asiklovirin L-valyl esteri
- po alındığında emilimi iyi (% 55)
- po alındığında barsak duvarı ve KC’ de asiklovir’emetabolize olur.
Iron, Antiviral Research 71 : 154-163, 2006
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar
• Gansiklovir:
- po alındığında emilimi yetersiz (%5)
- po 3 kez alınması gerekli (3x1000 mg)
- iv tedavi sonrası idame tedavide ve profilaksidekullanımı yararlı
• Valgansiklovir:
- gansiklovirin L-valyl esteri
- po emilimi çok iyi (%60-70)
- günde 1 kez alınır
- po alındığında barsak duvarı ve KC’ de gansiklovir’e metabolizeolur.
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar
Valasiklovir profilaksisi
CMV hastalığı riskini azaltır mı ?
208 V (+) / A (-) ve 408 V (+) / A (+) böbrek nakli hast.
1. grup: 2 gr x 4 / g valasiklovir
2. grup: plasebo 90 gün
Valasiklovir Plasebo p
V (+) / A (-) % 16 %45 < 0.01
V (+) / A (+) %1 %6 <0.03
6. ayın sonunda CMV hastalığı insidansına bakıldığında;
*Lowance, N Engl J Med 340: 1462, 1999
Tek merkezli, randomize çalışma
Transplantasyon sonrası ilk altı ay içinde po gansiklovirile valasiklovirin etkinlik, güvenliğininindeğerlendirilmesi
1. grup: po gansiklovir (1000 mgx3/g) n=14
2. grup: po valasiklovir (2000 mgx4/g) n=12
3. grup: proflaksi almadı, n=12
• Hastaların % 94.7 de A (+)
Reischig, Transplt Int 5(2) : 615-622, 2002
3 ay
Valasiklovir /PO Gansiklovir Profilaksisi
CMV hastalığı
CMV viremisi
Tedavide yetersizlik
Gansiklovir (G) 0 % 30.8* %14.3**
Valasiklovir (V) 0 %50 0
Kontrol (K) 8 (%66.7) %91 %66.7
*G vs K; p=0.004, V vs K; p= 0.07, G vs V; p= NS
** G vs K; p=0.014, V vs K; p= 0.001, G vs V; p=NS
Reischig, Transplt Int 5(2) : 615-622, 2002
Valasiklovir /PO Gansiklovir Profilaksisi
Randomize, kontrollü, çok merkezli çalışma
115 V (+) / A (-) hasta (böbrek, kalp, karaciğer)
Gansiklovir
n=77
Asiklovir
n=78
p
6. ayda CMV viremi veya hastalık
25 (%32) 39 (%50) <0.05
Doku invaziv CMV hastalığı
3/15
(%20)
10/21
(%48)
<0.05
CMV viremi veya hastalığına kadar geçen süre (gün)
291 ± 13 212 ± 17 <0.001
Rubin, Transplant Infect Dis 2: 112-117, 2000
Hodson, Cochrane Database Syst Rev, 2005
Oral gansiklovir daha etkili
3 ay
İV gansiklovir (5 mg/kg/gün) 5-10 gün verildi.
1. grup: po asiklovir (400 mgx3 / g)
2. grup: po gansiklovir (1000 mgx3 / g)
Hodson, Lancet 365: 2105-2115, 2005
Profilakside kullanılan ilaçların plasebo ile karşılaştırılması
Üniversal Profilaksi Sonuç
• CMV infeksiyonunu ve hastalığını önlemede asiklovir,
valasiklovir, gansiklovir ve valgansiklovirin herbiri etkili
• CMV infeksiyonunu ve hastalığını önlemede en etkilisi
gansiklovir, oral valgansiklovir de IV gansiklovir kadar etkili
KDIGO, AJT, 2009
Razonable, Drugs 70 : 965-981, 2010
Solid organ transplantasyonunda CMV hastalığını önlemeye yönelik stratejilerin etkinliği: Meta-analiz
• 17 prospektif, randomize çalışma
• n: 1980
• CMV hastalığını önlemede üniversal proflaksi (asiklovir, valasiklovir, gansiklovir, valgansiklovir) ve pre-emptive tedavilerin incelenmesi
Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005
Üniversal profilaksi ile CMV hastalığı anlamlı olarak azalmakta
Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005
Pre-emptif tedavi ile CMV hastalığı anlamlı olarak azalmakta
Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005
00,10,20,30,40,50,60,70,80,91
Plaseb
o
HSV
-VZV
Bakteriyel
Protozoa
l
Ölüm
-%73 -%35 -%69 -%37
CMV Profilaksisinin İnfeksiyonlar ve Sağkalım Üzerine etkisi
Hodson, Lancet 365: 2105-2115, 2005
• n: 99
• Profilaksi VGSV 900 mg/g, 100 gün• Preemptif tedavi VGSV 2x900mg 21 gün
• İlk 16 hafta haftalık sonra 5-6-9-12. Aylarda CMV-PCR monitorizasyonu
• CMV hastalığı gelişirse VGSV tedavisi
Khoury, Am J Transplant 6: 2134: 2006
Valgansiklovirle Profilaksi-Preemptif Tedavi Karşılaştırılması
• Profilaksi V+ / A- grubu dışındakilerde CMV viremisini geciktirmekte ve azaltmakta
• Profilaksi grubunda viral yük V+ / A- hastalarda en fazla
• Preemptif tedavi grubunda CMV daha erken ve sık ortaya çıkmakta ancak daha az sıklıkla semptomatik
• Tekrar tedavi gereksinimi V+ /A- preemptif tedavi grubunda daha fazla
Valgansiklovirle Profilaksi ve Preemptif Tedavi Karşılaştırılması
Khoury, Am J Transplant 6: 2134: 2006
Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır ?
• Profilaksinin optimum süresi belli değildir.
• 364 hasta [ V (+) / A (-) ]; (böbrek, karaciğer, kalp, pankreas nakli yapılmış hastalar). - valgansiklovir; 900 mg/gün, bir kez- gansiklovir; 1000 mgx3/gün
• Tedavi bitiminden sonra; valgansiklovir grubunda %55, gansiklovir grubunda ise %25 CMV viremisi saptanmıştır.
100 gün
Paya, Am J Transplant 4: 611, 2004
• Bazı merkezler süreyi hastanın CMV durumuna göre belirlemektedir.
• Gansiklovir proflaksisini,- V (+) / A (+); 180 gün - V (+) / A (-); 180 gün- V (-) / A (+); 90 gün,- V (-) / A(-) durumda ise profilaksi gereksiz
Schnitzler, J Am Soc Nephrol 14 : 780, 2003
Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır ?
• Gansiklovir profilaksisi,
- V (+) / A (+); 180 gün
- V (+) / A (-); 180-360 gün
- V (-) / A (+); 90 gün,
- V (-) / A (-) profilaksi gereksiz
Vella J, et al. UpToDate 14.2, 2006
Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır ?
• Sıklık• Toplam % 1-5• V+, A- ise % 5-10• Tüm CMV hastalarında % 10-20
• Risk faktörleri• Organ transplantları (akciğer>böbrek pankreas>karaciğer)• V+, A- serostatus• Uzamış antiviral kullanımı• Güçlü immunsupresyon
Gansiklovir Direnci
• Kullanılan antiviral ajanlar• Yüksek doz gansiklovir
• Foskarnet
• Sidofovir
• Gansiklovir + Foskarnet• Diğer yaklaşımlar• İmmunsupresyonun azaltılması
• Yeni ajanlar• Leflunomid / FK 778
• Maribavir
• Sidofovir türevleri
Gansiklovir Direnci
� CMV profilaksisi: Böbrek nakli alıcılarına (V-, A- hariç) oral gansiklovir veya valgansiklovirkemoprofilaksisi uygulanmalı� Nakilden sonra en az 3 ay (1B)� T-hücre deplesyonu yapan ajan
kullanımından sonra 6 hafta (1C)� CMV hastalığı olan böbrek nakli
alıcılarında NAT veya pp65 antijenemi ile CMV izlemi (2D)
KDIGOÖneriler-Viral Hastalıklar
� CMV tedavisi:� Ağır CMV hastalığı (doku invaziv) olan
böbrek nakli alıcılarının hepsine IV gansiklovir uygulanmalı (1D)
� CMV hastalığı ağır olmayan böbrek nakli alıcılarında ya IV gansiklovir ya da oral valgansiklovir ile tedavi edilmeli (1D)
� Pediatrik hastalardaki CMV hastalığı IV gansiklovir ile tedavi edilmeli (1D)
� Tedavi plazmada CMV NAT veya pp65 antijenemi saptanamayıncaya kadar devam etmeli (2D)
KDIGOÖneriler-Viral Hastalıklar
KDIGOÖneriler-Viral Hastalıklar
� CMV tedavisi:� Hayati tehlike oluşturan CMV hastalığı
varlığında ya da tedaviye direnç mevcutsa hastalık tamamen ortadan kalkıncaya kadar immunsupresif tedavi dozu azaltılmalı� CMV hastalığı süresince greft
fonksiyonu yakından gözlenmeli.
MEMLEKETİM DALAMAN’ A HOŞGELDİNİZ