Suplemento - Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral · arquitectura del hueso, lo que determina un aumento de la fragilidad ósea y una mayor ten-dencia a las fracturas. La

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Revista de

Osteoporosis y Metabolismo Mineral

ISSN 1889-836XVolumen 2

Suplemento 2Abril 2010

www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

Fisiopatología de la osteoporosis y mecanismo de acción de la PTHGonzález Macias J, Olmos Martínez JM

La teriparatida en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusicaGüerri Fernández R, Sole Altirriba E, Nogués Solán X, Díez-Pérez A

La osteoporosis en varón. TratamientoDiaz Curiel M, Moro Alvarez MJ

La osteoporosis inducida por corticoidesSosa Henríquez M, Mirallave Pescador A, González Rodríguez E, González Padilla E, Groba Marco MV, García Santana S

55

1188

2244

3322

S u p l e m e n t o

Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM)

PresidenteManuel Sosa Henríquez

VicepresidenteJavier del Pino Montes

TesoreroEsteban Jódar Gimeno

SecretariaMª Jesús Gómez de Tejada Romero

Avda. Capitán Haya, 60 (1ª planta)28020 Madrid

Telf: +34-917499512Fax: +34-915708911

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Edición

Avda. Reina Victoria, 47 (6º D)28003 Madrid

Telf./Fax 915 537 462 e-mail: [email protected]

http://www.ibanezyplaza.com

MaquetaciónConcha García García

Traducción inglésAndrew Stephens

ImpresiónImprenta Narcea

Soporte Válido32/09-R-CM

Depósito LegalAS-4777-09

ISSN 1889-836X

Revista de


Pilar Aguado AcínJavier Alegre LópezMaría José Amérigo GarcíaAbdón Arbelo RodríguezMiguel Arias PacienciaEmilia Aznar VillacampaChesús Beltrán AuderaPere Benito RuizSantiago Benito UrbinaMiguel Bernard PinedaPedro Betancor LeónJosep Blanch i RubióJosé Antonio Blázquez CabreraJavier Calvo CataláMª Jesús Cancelo HidalgoJorge Cannata AndíaAntonio Cano SánchezCristina Carbonell AbellaJordi Carbonell AbellóPedro Carpintero BenítezEnrique Casado BurgosSantos Castañeda SanzFidencio Cons MolinaSonia Dapia RobledaManuel Díaz CurielBernardino Díaz López

Adolfo Díez PérezCasimira Domínguez CabreraAnna Enjuanes GuardiolaPedro Esbrit ArgüellesFernando Escobar JiménezJordi Farrerons MinguellaJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteJuan José García BorrásSergio García PérezJuan Alberto García VadilloEduardo Girona QuesadaCarlos Gómez AlonsoMª Jesús Gómez de Tejada RomeroJesús González MacíasEmilio González ReimersJenaro Graña GilSilvana di GregorioDaniel Grinberg VaismanNuria Guañabens GayFederico Hawkins CarranzaDiego Hernández HernándezJosé Luis Hernández HernándezGabriel Herrero-Beaumont CuencaEsteban Jódar GimenoFernando Lecanda Cordero

Pau Lluch MezquidaJosé Andrés López-Herce CidCarlos Lozano TonkinMª Luisa Mariñoso BarbaGuillermo Martínez Díaz-GuerraJulio Medina LuezasLeonardo Mellivobsky SaldierManuel Mesa RamosPedro Mezquita RayaAna Monegal BrancosJosefa Montoya GarcíaMaría Jesús Moro ÁlvarezManuel Muñoz TorresLaura Navarro CasadoManuel Naves GarcíaJosé Luis Neyro BilbaoXavier Nogués i SolánJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezNorberto Ortego CentenoSantiago Palacios Gil-AntuñanoEsteban Pérez AlonsoRamón Pérez CanoJosé Luis Pérez CastrillónLuis Pérez EdoPilar Peris Bernal

Concepción de la Piedra GordoJavier del Pino MontesJosé Manuel Quesada GómezEnrique Raya ÁlvarezRebeca Reyes GarcíaJosé Antonio Riancho del CorralLuis de Rio BarqueroLuis Rodríguez ArboleyaMinerva Rodríguez GarcíaAntonia Rodríguez HernándezManuel Rodríguez PérezMontaña Román GarcíaInmaculada Ros VillamajóRafael Sánchez BorregoArmando Torres RamírezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valdés y LlorcaCarmen Valero Díaz de LamadridAna Weruaga ReyJaime Zubieta Tabernero

METODOLOGÍA Y DISEÑO DE DATOS

Pedro Saavedra SantanaJosé María Limiñana Cañal

Comité de Expertos

DirectorManuel Sosa Henríquez

Redactora JefeMª Jesús Gómez de Tejada Romero

EDITOR IAL TÉCNICA Y COMUNICACIÓN

Ibáñez & Plaza Asociados, S. L.

E-mail: [email protected]ón on-line: http://www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

-Este suplemento ha sido patrocinado por Laboratorios Lilly.-La publicación refleja opiniones y conclusiones de los autores firmantes. -Los principios activos y medicamentos que se mencionan deben ajustarse a las indicaciones de la ficha técnica aprobada en España.

Revista de


Physiopathology of osteoporosis and the action mechanism of PTHGonzález Macias J, Olmos Martínez JM

Teriparatide in the treatment of postmenopausal osteoporosisGüerri Fernández R, Sole Altirriba E, Nogués Solán X, Díez-Pérez A

Osteoporosis in males. TreatmentDiaz Curiel M, Moro Alvarez MJ

Osteoporosis induced by corticoidsSosa Henríquez M, Mirallave Pescador A, González Rodríguez E, González Padilla E, Groba Marco MV, García Santana S

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ISSN 1889-836XVolume 2

Supplement 2April 2010

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S175

Correspondencia: Jesús González Macias - Departamento de Medicina Interna - Hospital Marqués deValdecilla - Avda. de Valdecilla, s/n - 39008 SantanderCorreo electrónico: [email protected]

Fisiopatología de la osteoporosis ymecanismo de acción de la PTH

Osteoporosis. ConceptoNo existe una definición universalmente aceptadade osteoporosis. Una de las más convincentes esla propuesta por los NIH en 19931, de acuerdo conla cual la osteoporosis es una enfermedad genera-lizada del esqueleto, caracterizada por una dismi-nución de la masa ósea y un deterioro de la micro-arquitectura del hueso, lo que determina unaumento de la fragilidad ósea y una mayor ten-dencia a las fracturas. La pérdida de masa ósea yel deterioro de la microarquitectura son conse-cuencia de una alteración en el fenómeno derenovación ósea, cuyo protagonista fundamentales la llamada “unidad de remodelación ósea”. Laosteoporosis no es por tanto, en definitiva, sinouna alteración funcional de esta unidad.

Con posterioridad a la definición de la NIH, seha sentido la necesidad de introducir un nuevoconcepto, el de calidad ósea2, que no queda reco-gido en la misma. Dicho concepto engloba tantolos aspectos relacionados con la estructura delhueso como los relacionados con las característi-cas del tejido óseo (“propiedades intrínsecas delmaterial óseo”). Es posible que en la tendencia alas fracturas de la osteoporosis intervenga unaalteración en la calidad del material óseo, pero engeneral su importancia –en relación a la de lamasa ósea y a la de los aspectos estructurales– esmenor. Por ello puede aceptarse que la definiciónantes señalada sigue siendo válida.

Remodelación óseaEl esqueleto es un órgano de soporte, y en cuan-to tal está expuesto a los procesos de deterioroque sufren todas las estructuras que tienen que

resistir cargas mecánicas. Pero a diferencia de lasestructuras de soporte inertes (columnas, vigas,etc.), el hueso es un órgano vivo, con capacidadpara renovarse, y por tanto mantener sus condi-ciones de resistencia. Esta renovación tiene lugarde forma permanente, y ha recibido el nombre de“remodelación ósea”3,4. La velocidad con que selleva cabo se conoce como “recambio” o “turno-ver óseo”.

La unidad de remodelación ósea antes mencio-nada y responsable del fenómeno, consiste en unconjunto de células encargadas de destruir peque-ñas porciones de hueso, que son posteriormentesustituidas por hueso nuevo. Dichas células sonde diversos tipos, pero dos de ellas son las prota-gonistas principales del proceso: los osteoclastos(encargados de destruir el hueso), y los osteoblas-tos (encargados de formarlo). Intervienen prestan-do su apoyo otras células, como linfocitos, macró-fagos, células endoteliales, neuronas, etc. El volu-men de hueso renovado por cada unidad es deunos 0,025 mm3, y la tasa de renovación anual delesqueleto de aproximadamente un 10% (25-30% elhueso trabecular y 3-4% el cortical).

En el esqueleto, en un momento determinado,hay más de un millón de unidades activas. Dichasunidades están desacompasadas: unas se encuen-tran en fase inicial, otras en fase final, y otras endistintas fases intermedias. Existe una asimetríatemporal entre la intervención de los osteoclastosy la de los osteoblastos. Los primeros desarrollansu tarea destructiva en unas 2-3 semanas, mientrasque los segundos tardan 4-5 meses en reemplazarel hueso destruido. Entre la actuación de ambostipos celulares hay una fase intermedia que se

González Macias J, Olmos Martínez JMHospital Marqués de Valdecilla - RETICEF - Santander


denomina “de inversión”, y que dura unas 2 sema-nas. En ella unas células de origen no bien deter-minado –aunque probablemente de linaje osteo-blástico (no macrofágico, como se pensabaantes)–, limpian la superficie ósea producto de laresorción, preparándola para la fase formativa.

La organización espacial de las unidades deremodelación varía según asienten en el hueso cor-tical o en el trabecular5. En el primer caso los oste-oclastos actúan en el seno del hueso, desplazándo-se longitudinalmente a medida que desarrollan suactividad resortiva. Por tanto, el resultado de suactuación es una cavidad tuneliforme. Tras los oste-oclastos avanzan los osteoblastos, cerrando dichacavidad. Lo hacen formando capas óseas cilíndricasy concéntricas, dispuestas desde las paredes de lacavidad al centro de la misma. El resultado es la lla-mada “osteona” o unidad estructural ósea, que enel caso del hueso cortical se conoce también con elnombre de “sistema de Havers”.

En el hueso trabecular los osteoclastos actúanen la superficie ósea, y no se mueven de maneralongitudinal, sino en un zig-zag errático, en que lacélula vuelve a pasar por donde ya había actuadopreviamente. El resultado final de su actuación esuna oquedad con una morfología que recuerda lade una laguna. Los osteoblastos la rellenan tam-bién por capas de la profundidad a la superficie.La cavidad, una vez rellena, tiene al corte unaspecto de semiluna. Dicha semiluna constituye launidad estructural ósea u osteona del hueso trabe-cular (algunos autores se refieren a ellas como“hemiosteonas”, al comparar este aspecto en semi-luna con el aspecto cilíndrico de las láminas delsistema de Havers). La superficie endóstica tam-bién puede presentar unidades de remodelaciónde estas características.

El proceso de remodelación, junto a la funciónprimordial de permitir al esqueleto mantener suscaracterísticas de órgano de soporte, está al servi-cio de otros fenómenos biológicos de gran interés.En primer lugar, permite modificar la forma delhueso, para adaptarse a los cambios de las nece-sidades mecánicas. Además, interviene en la regu-lación de la calcemia. Por otra parte, se ha demos-trado su importancia en el mantenimiento de lascélulas madres hematopoyéticas, alojadas en lamédula ósea junto a la superficie trabecular.Finalmente, se ha señalado su intervención en lahomeostasis del equilibrio ácido-base.

Antes de abandonar este apartado de remode-lación ósea, debemos señalar la existencia de otroproceso, conocido como “modelación”6, funda-mentalmente funcionante durante el desarrollo, ydeterminante de la transformación morfológica yestructural del hueso a lo largo del mismo.Consiste en la formación de hueso no precedidade resorción en determinados lugares (fundamen-talmente el periostio, con lo que el diámetro exter-no del hueso aumenta) y la resorción en otros(endostio, para aumentar la cavidad medular, yalgunas zonas del periostio –las que se debentransformar de metáfisis en diáfisis–). En la vidaadulta se mantienen la formación subperióstica y

la resorción endóstica aunque con mucha menorintensidad. Ello supone un desplazamiento delhueso hacia fuera (alejándose del eje central), loque aumenta la resistencia ósea y neutraliza enparte el deterioro que el hueso sufre con el enve-jecimiento. Algunos autores consideran práctica-mente sinónimos los conceptos de “modelación” y“formación ósea no precedida de resorción”, yaunque esta afirmación no siempre es correcta, loes la mayor parte de las veces.

En un adulto sano el 97% de la formación ósease debe a remodelación, y sólo el 3% a modelación.

Células de la unidad de remodelación óseaYa hemos comentado que los principales protago-nistas celulares de la unidad de remodelación óseason los osteoclastos y los osteoblastos.

1. OsteoclastosEl osteoclasto es una célula multinucleada, pro-ducto de la fusión de precursores mononucleares(preosteoclastos), mediante la participación, entreotros factores, de la proteína DC-STAMP. Su origenes hematopoyético, derivando de una célula quees precursor común del osteoclasto y el macrófa-go. Para destruir hueso adopta una morfologíaespecial7,8, en virtud de la cual la parte de la mem-brana de la célula que se pone en contacto conaquél adopta un carácter rugoso, que en las imá-genes histológicas se describe como “borde encepillo”. Dicho borde está constituido por unasmicrovellosidades a las que se vierten hidrogenio-nes y enzimas (principalmente catepsina K) concapacidad para destruir el hueso. Los hidrogenio-nes eliminan el componente mineral, y los enzi-mas el colágeno. A fin de que dichas sustanciaspermanezcan entre el osteoclasto y la superficieósea desarrollando su función, en la periferia de lazona rugosa se forma un anillo cuya superficietiene la propiedad de unirse íntimamente alhueso; el resultado es que en el interior de dichoanillo queda un espacio sellado, del que los hidro-geniones y los enzimas no pueden escapar. El ani-llo está principalmente constituido por actina, y larazón por la que su superficie tiene apetencia porel hueso es que posee moléculas de integrinaαvβ3, que tienden a unirse a secuencias RGD(arginina-glicina-aspártico) presentes en diversasproteínas del hueso (vitronectina, fibronectina,osteopontina). Tanto en la formación del anillo deactina como en la de la superficie rugosa, juega unpapel fundamental el citoesqueleto de la célula. Laconfiguración que adopta éste, además, marca elcamino a unas vesículas citoplasmáticas que sedirigen a las microvellosidades para liberar enellas su contenido y verterlo al espacio sellado,donde ejercerán su efecto osteodestructivo.

En el desarrollo del osteoclasto y en su activa-ción funcional es primordial un receptor de super-ficie denominado RANK. Sobre él actúa una molé-cula conocida como “ligando del RANK” oRANKL9, presente en la membrana de células deestirpe osteoblástica (precursores de los osteoblas-tos y células mesenquimales del estroma medu-

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lar). La interacción RANK-RANKL implica portanto un contacto directo célula-célula. No obstan-te, el RANKL está ocasionalmente presente enforma soluble. Para la activación del osteoclasto esnecesario, junto al RANKL, otra molécula, el M-CSF, para la que el osteoclasto también posee unreceptor específico (c-fms). El M-CSF es formadotambién por células de estirpe osteoblástica, perono está unido a la membrana celular, sino que esun factor soluble. Las células de linaje osteoblásti-co, además de estas dos sustancias, producenotras para las que también existen receptores en elosteoclasto (ej. OSCAR, TREM2)10, a las que seconsidera “coestimuladoras” respecto al sistemaRANK-RANKL. Por otra parte, también actúansobre el osteoclasto sustancias originadas en otrostipos celulares; de ellas, una son activadoras (TNF,VEGF-C) y otras inhibidores (calcitonina). La pro-pia interacción del osteoclasto con la matriz óseaaumenta su supervivencia.

La estimulación de los osteoclastos por elRANKL da lugar a la activación de diversas vías deseñalización intracelular (NFkB y varías MAPK)11,12,con producción de distintos factores, de los que enespecial debe mencionarse por su importancia elNFATc113. La actuación de los coestimuladores(ligandos de OSCAR y TREM2) activa vías en las queestán presentes moléculas adaptadoras con motivosITAM, la fosfolipasa C (PLC), la calmodulina y la cal-cineurina. Curiosamente, el RANKL puede regularnegativamente la formación de osteoclastos.

Una proteína característica de los osteoclastoses la fosfatasa ácida resistente al tartrato (FART),cuyo papel fisiológico no está bien definido.

Los osteoclastos están implicados en otras fun-ciones, además de en la estrictamente osteorresorti-va. Algunas tienen que ver con la propia homeosta-sis ósea, como su capacidad para estimular osteo-blastos, sobre la que volveremos más adelante. Porotra parte, regulan la egresión de la médula ósea decélulas madre hematopoyéticas (en lo que estánimplicados determinados receptores y la secreciónde enzimas proteolíticos), y pueden intervenir enfenómenos inmunes en procesos inflamatorios.

2. OsteoblastosLos osteoblastos tienen un origen mesenquimato-so, y poseen precursores comunes con célulascomo el fibroblasto, el miocito o el adipocito. Ladiferenciación a osteoblastos de sus precursoresexige la presencia en ellos de los factores de trans-cripción runx 2, osterix, ATF4 (o CREB 2) y AP1(factor de transcripción heterodimérico compues-to de proteínas de las familias Fos y Jun). Poseenun potente aparato ribosomal, acorde con la inten-sa síntesis de proteínas que desarrollan. De ellas,la más importante cuantitativamente es el coláge-no, pero sintetizan también otras proteínas de fun-ción no siempre bien conocida, entre las que debeseñalarse, por ser la más conocida, la osteocalci-na. Además de sintetizar proteínas, el osteoblastodirige la mineralización ósea. El tejido óseo nomineralizado se denomina “osteoide”, y está for-mado por capas que se van sintetizando de la pro-

fundidad a la superficie, estando definidas por ladistinta orientación de las fibras de colágeno encada una de ellas. Su mineralización se realizaprogresivamente desde las capas más profundas alas superficiales, tras un tiempo de maduracióndel osteoide. La fosfatasa alcalina es una proteínade los osteoblastos que interviene en el procesode mineralización destruyendo un inhibidor de lamisma, el pirofosfato, con lo que además aumen-ta la concentración local de fosfato.

De forma un tanto sorprendente, el osteoblas-to tiene, junto a la función osteoformadora queacabamos de comentar, una función reguladora dela destrucción ósea. Según hemos dicho antes, elosteoblasto –o sus precursores– poseen capacidadpara producir sustancias que estimulan al osteo-clasto. El RANKL es la más representativa, aunqueno la única. El osteoclasto, además, produce unasustancia –la osteoprotegerina (OPG)9–, que pre-senta afinidad por el propio RANKL, de forma quese une a él impidiendo que éste acceda al RANK,y por tanto evitando la estimulación del osteoclas-to. En definitiva, el comportamiento del osteoclas-to varía con la relación RANKL/OPG. Numerososfactores que actúan sobre el osteoclasto (PTH,1,25 (OH)2D, estrógenos…) lo hacen, al menos enparte, de forma indirecta, a través del osteoblasto,modificando esta relación RANKL/OPG. El osteo-blasto no sólo tiene capacidad para estimular alosteoclasto (función que desarrolla cuando se ini-cia la actividad de una unidad de remodelación),sino también para inhibirla (cuando los osteoclas-tos tienen que finalizar su actuación 2-3 semanasdespués), lo que llevan a efecto a través de laOPG, y del sistema de las efrinas14, a que nos refe-riremos con más detalle más adelante (el osteo-blasto tiene en su membrana la llamada EphB4,que al unirse a la efrina B2 presente en la mem-brana del osteoclasto, frena a éste).

Ahora nos interesa centrarnos en los aspectososteoformadores del osteoblasto. La principal víade señalización implicada en ella –aunque no laúnica– se considera que es el sistema Wnt-βcate-nina15,16. Las proteínas Wnt disponen de un recep-tor de superficie en el osteoblasto, llamadoFrizzled, para el que existe un correceptor (LRP5).Cuando dichas proteínas se unen al complejoFrizzled-LRP5, se evita que actúe un conjunto deproteínas citoplasmáticas cuya función es fosfori-lar a la βcatenina, para que se degrade en el pro-teosoma. Al evitar este efecto fosforilador, la βca-tenina se acumula en el citoplasma y pasa alnúcleo. En él da lugar a un aumento de los facto-res de transcripción “factor de las células T/factorestimulador de los linfocitos” (TCF/LEF), que esti-mulan los genes implicados en la formación ósea,incluyendo el runx 2. Otras sustancias que estimu-lan la formación de hueso por el osteoblasto sonlas proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), elTGFβ, IGFs, FGF, PDGF, endotelina, PTHrP, etc.

La vía Wnt-βcatenina establece un nexo entre lasfunciones osteoformadora y antiosteoclastogénicade los osteoblastos, ya que la βcatenina está impli-cada en la regulación del equilibrio RANKL/OPG,


desviándolo a favor de la segunda. En líneas gene-rales cabe decir que la activación de la vía en fasestempranas de la vida de las células de estirpe oste-oblástica induce formación, mientras que en lasfases tardías reduce la osteoclastogénesis. Se hasugerido que el ligando del LRP5 decide cual de lasdos funciones debe predominar.

Junto a las señales estimuladoras de la forma-ción ósea deben mencionarse las inhibidoras, delas que en primer lugar deben recordarse las queantagonizan la vía Wnt-βcatenina, como la SFRP-1(Secreted Frizzled-Related Proteína 1), el Dickoppf1 (DKK1) o la esclerostina, a la que nos volvere-mos a referir enseguida. También debe mencionar-se como inhibidor la serotonina intestinal, para laque se ha descrito esta función recientemente, ycuya síntesis está regulada por ligandos que actú-an sobre el LRP5 de las células enterocromafines.

El osteoblasto, tras formar osteoide, puede per-manecer tapizando la superficie del hueso reciénsintetizado (osteoblastos de superficie o de reves-timiento), puede quedar enterrado en el seno delhueso sintetizado a su alrededor (transformándo-se en una célula que denominados “osteocito”), opuede morir por apoptosis. Esto último constituyeel destino de la mayoría de los osteoblastos.

Los osteocitos17,18 tienen prolongaciones que losunen entre sí y con los osteoblastos de superficiemediante “gap junctions”. Se considera que des-arrollan una función primordial en la remodelaciónósea, estando implicados tanto en la puesta en mar-cha de la unidad de remodelación ósea como en sufinalización. Lo primero se lleva a cabo por meca-nismos mal conocidos, pero que se supone queconsisten en la detección de las alteraciones produ-cidas en el hueso (microfracturas), a raíz de lo cualenvía una señal a la superficie ósea para que seactiven los osteoclastos. Otro tanto ocurre cuandosufren apoptosis. Es probable que más bien lososteocitos estén continuamente enviando a lasuperficie ósea señales de inhibición de los osteo-clastos (tal vez desarrollen esta función el TGFβ yel NO), y que en realidad lo que ocurra sea que trasdetectar la lesión ósea, dejen de enviarlas. Por otraparte, como decíamos, el osteocito parece estartambién implicado en la finalización de la actua-ción de la unidad de remodelación una vez queesta ha formado la cantidad de hueso necesaria.Esta función la llevaría a cabo mediante la síntesisde esclerostina, una sustancia que alcanzaría en lasuperficie a los osteoblastos formadores de hueso,donde inhibiría el sistema Wnt-βcatenina por unir-se al correceptor LRP5 y bloquearlo. Sin embargo,persisten aspectos sin esclarecer. Por ejemplo, unmodelo de ratón deficiente en osteocitos tienereducida la formación ósea, a pesar de la falta decélulas formadoras de esclerostina.

La apoptosis de los osteocitos, además dedeterminar el inicio de la resorción ósea, producepor si misma un aumento de fragilidad por razo-nes mal conocidas. Entre los fenómenos quedeterminan apoptosis de los osteocitos debenseñalarse, además de la falta de estímulo mecáni-co, la falta de estrógenos y los glucocorticoides.

Regulación de la remodelación óseaLa remodelación ósea está sometida a regulaciónpor una serie de factores que estimulan o inhibenal osteoclasto o el osteoblasto, algunos de los cua-les han sido mencionados en la descripción queacabamos de hacer de estas células. Vamos a con-siderarlos a continuación, sistematizándolos entres apartados: 1) factores implicados en el deno-minado “diálogo osteoclastos-osteoblastos” (esdecir, que relacionan ambos tipos celulares entresí)19-22; 2) otros factores reguladores locales (proce-dentes de células del microambiente óseo diferen-tes de los osteoclastos y los osteoblastos); 3) fac-tores sistémicos.

1) Factores implicados en el diálogo osteoclastos-osteoblastos (Figura 1)Los factores concretos que conectan ambos tiposcelulares, y la forma en que lo hacen, son en granparte desconocidos y, por lo que la descripción quese hace de ellos es hasta cierto punto especulativa.

La primera idea que conviene tener en cuentaes la de que la relación entre los osteoclastos y lososteoblastos no es estática y constante, sino quese va modificando a lo largo de las distintas fasesevolutivas de la unidad de remodelación.

a) Puesta en marcha de la unidad de remode-lación. Destrucción ósea

Como hemos señalado ya, se considera quecuando los osteocitos detectan la necesidad deque una parte del hueso sea renovada23, envíanseñales estimuladoras (o dejan de enviar señalesinhibidoras) a la superficie ósea, de forma que seinicia la osteoclastogénesis. Se supone que esasseñales son recibidas por células de estirpe osteo-blástica, que responden sintetizando factores qui-miotácticos para los precursores de los osteoclas-tos (ej. esfingosina-1-fosfato, osteopontina), pro-duciendo RANKL y otras sustancias activadoras dela osteoclastogénesis y de los osteoclastos madu-ros, y liberando una colagenasa que prepara lasuperficie ósea para que comience la resorción. Eltipo de osteoblastos implicados en estos fenóme-nos no se conoce bien, pero podría tratarse deosteoblastos de revestimiento o de células mesen-quimales; en cualquier caso, parece que pertene-cen a un subtipo concreto de células de linajeosteoblástico que expresan ICAM-1. Es posibleque el RANKL y el M-CSF también sean produci-dos por los propios osteocitos, de la misma formaque también se ha considerado la posibilidad deque los cuerpos apoptóticos de los ostecitos pue-dan aumentar la formación de los osteoclastos. Seha señalado también que los preosteoclastos atra-ídos por los agentes quimiotácticos a los lugaresen que se va a poner en marcha una unidad deremodelación, pueden encontrarse alojados, yaparcialmente activados, en nichos próximos a lamisma, desde los cuales se desplazarían hasta ella.

b) Fase de inversión. Fenómeno de acoplamientoUna vez que se ha destruido la cantidad de

hueso adecuada, debe frenarse la actividad de lososteoclastos, que finalmente mueren por apoptosis,y estimularse al de los osteoblastos. El hecho de que

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los osteoblastos se activen enel mismo lugar en que previa-mente han actuado los osteo-clastos, y a continuación deellos, constituye un fenómenoque se conoce como “acopla-miento”, o adecuación tem-poro-espacial entre la acciónde los osteoclastos y la de lososteoblastos. Los mecanismosresponsables no están esta-blecidos con seguridad, perose consideran diversas posibi-lidades, todas ellas compati-bles entre sí:

I.- Sustancias liberadas dela matriz ósea

Durante la formación dela matriz ósea quedan ente-rradas en ella, en formainactiva, sustancias sintetiza-das por los propios osteo-blastos o procedentes de lacirculación, que con laresorción ósea se liberan y se activan, desarrollan-do un efecto modulador de la actividad de lascélulas óseas. La mejor conocida es el TGFβ, quepor una parte inhibe a los osteoclastos, y por otraatrae (efecto quimiotáctico) precursores de lososteoblastos y estimula su proliferación. Otras sus-tancias liberadas de la matriz ósea y estimuladorasde los osteoblastos son los IGFs, BMPs, FGF y elPDGF. Se discute hasta que punto los enzimasproteolíticos presentes en el espacio sellado con-tribuyen a su activación (actuando sobre la formainactiva) o a su inactivación (actuando posterior-mente sobre la forma activada), de manera queparece necesario alcanzar unos niveles óptimos.

II.- Liberación por los osteoclastos de sustan-cias estimuladoras de los osteoblastos

Aunque mal conocidas, se incluye como proba-ble candidata dentro de este apartado la cardiotro-fina (que señaliza a través de la glicoproteina 130).

III.- Mecanismos dependientes de un contactocélula-célula

En la proximidad de los osteoclastos existencélulas de estirpe osteoblástica, con las que esta-blecen contacto. Dicho contacto se ve favorecidopor la existencia de una capa de células de dichaestirpe (del tipo de los osteoblastos de revesti-miento) cubriendo el espacio que ocupa la unidadde remodelación, a la que solemos referirnos conel término de “dosel” (canopy en la literaturaanglosajona). Las células de este dosel puedenencontrarse próximas a los osteoclastos. Es inclu-so posible que algunas células del dosel sean pre-cursores de los osteoclastos (una variante demacrófagos que algunos autores llaman “osteo-mac” –de osteal macrophages–).

Por otra parte, al espacio en remodelaciónlimitado por el hueso y el dosel tienen accesovasos sanguíneos por los que pueden acceder alfoco de resorción células precursoras de los oste-oblastos. Es probable que además puedan hacerlo

directamente desde la médula ósea a través de lascélulas del mismo dosel, atraídas por los factoresque se liberan en el foco de resorción. Otro factorque favorece el contacto célula-célula viene pro-porcionado por el hecho de que tanto los osteo-clastos como los osteoblastos disponen de prolon-gaciones citoplasmáticas (similares a las de lososteocitos) que les permiten contactar aunque suscuerpos celulares estén a cierta distancia.

Antes hemos señalado cómo, en la fase resor-tiva, la conexión osteoblastos-osteoclastos se tra-duce en la estimulación de los segundos por elRANKL producido en los primeros. En esta segun-da fase de la evolución de la unidad de remode-lación ósea, la relación RANKL/OPG cambia, y seproduce un desplazamiento a favor de esta última,de forma que predomina la OPG y los osteoclas-tos son inhibidos. Este cambio es inducido, almenos en parte, por los propios osteoclastos.Efectivamente, los osteoblastos tienen un receptorde membrana (Notch) para el que los osteoclastosposeen varios ligandos, también situados en sumembrana (Jagged y Delta). Se cree que la activa-ción del receptor Notch promueve la síntesis deproteínas Wnt, que probablemente se estimulaademás por otras razones aún no esclarecidas. Elsistema Wnt-βcatenina determina el cambio en larelación RANKL/OPG a favor de esta que antescomentábamos –además de estimular la diferen-ciación osteoblástica–.

Entre los osteoclastos y lo osteblastos se esta-blece relación, además, mediante otro sistemaligando-receptor en que los dos elementos seencuentran en las membranas de estas células. Setrata del sistema de las efrinas14. Lo que tiene deinteresante este sistema es que, cuando sus doselementos se unen, se promueven señales no sólohacia la célula que contiene el receptor, sino tam-bién hacia la que contiene el ligando. En el casoque ahora nos ocupa, se estimula el osteoblasto y

Figura 1. Unidad de remodelación ósea señalando: A.- La intervenciónsucesiva de osteoclastos (negros) y osteoblastos (grises); B.- El dosel quecubre el espacio en remodelación

OB

Hueso nuevo Dosel de células de revestimientocubriento la unidad de remodelación

ósea

OCA

B


se inhibe el osteoclasto. El osteoclasto presenta laefrina B2 y el osteoblasto su receptor EphB4.

c) Formación ósea y finalización de la actua-ción de las unidades de remodelación

Una vez activados los osteoblastos, se producela síntesis ósea. En ella parece darse un fenómenode autoalimentación, ya que los osteoblastos sinte-tizan sustancias que les estimulan a ellos mismos deforma autocrina (IGF, TGF, FGF, BMP…). Una delas sustancias a las que hoy se da más importanciaes la PTHrP24,25, para la que el osteoblasto tiene unreceptor (PTHR1) que es común para ella y la PTH.El efecto osteoestimulador de la PTHrP debe serintermitente, por lo que su actuación debe darse enun contexto en el que intervenga algún mecanismoque determine dicha intermitencia.

Cuando la síntesis ósea ya ha producido lacantidad de hueso adecuada, debe cesar. Estatarea parece recaer también en los osteocitos.Estos reciben alguna información (tal vez mecáni-ca) en virtud de la cual sintetizan esclerostina, queinhibe la acción de las proteínas Wnt a través desu efecto en el correceptor LRP5. Es probable queintervengan otros mecanismos, algunos de ellosde carácter físico: un mecanostato que detecte queya se ha formado la cantidad de hueso adecuada,o un mecanismo topográfico, al que nos vamos areferir a continuación, capaz de detectar que yano existen espacios vacíos en la superficie ósea.

IV.- Mecanismo topográficoExisten datos a favor de que la propia existen-

cia de un espacio carente de hueso determina lapuesta en marcha de mecanismos de formaciónósea en relación con algún fenómeno que detectala configuración superficial o los límites espacialesdel tejido óseo. Tal vez estén implicados aspectosrelacionados con el reparto de la carga mecánicaa dicho nivel.

2) Otros factores localesAl margen de los factores implicados en el diálo-go osteoclastos-osteoblastos (locales por defini-ción), en la regulación de la remodelación óseaintervienen otros factores sintetizados en otrostipos celulares también presentes en el microam-biente óseo: linfocitos, macrófagos, células endo-teliales, e incluso las propias células mesenquima-les (de las que derivan los osteoblastos). Estos fac-tores con frecuencia se codeterminan. Por otraparte, pueden ser capaces de actuar tanto sobre elosteoclasto como el sobre el osteoblasto, en gene-ral en sentido opuesto (si inhiben uno, estimulanel otro), y por tanto un mismo resultado final(bien aumentando o bien disminuyendo la masaósea). A veces su actuación sobre los osteoblastosacaba repercutiendo sobre los osteoclastos a tra-vés del sistema RANKL/OPG.

Estos factores suelen ser citocinas y factores decrecimiento26-28. Unos determinan una disminuciónde la masa ósea, como es el caso de las denomi-nadas citocinas inflamatorias –IL-1, TNF, IL-6–, quepromueven la destrucción ósea, y otros su aumen-to, como la IL-4, los IGFs, las BMP, el TGFβ, laPTHrP, etc.

3) Otros factores sistémicosLos factores generales que intervienen en la regu-lación de la remodelación ósea suelen clasificarseen humorales (hormonas) y mecánicos.

I.- Hormonas- PTH.- La PTH endógena parece desarrollar

fundamentalmente un efecto estimulador de ladestrucción ósea. Este es, al menos, el efecto quese ha comprobado para la PTH cuando se admi-nistra de forma mantenida. Tal efecto se desarro-lla a través de los osteoblastos y la producción porlos mismos de RANKL. En cambio, su administra-ción intermitente estimula la formación ósea29. Larazones de estas diferencias no se conocen bien.Sobre el mecanismo por el que la PTH desarrollasu efecto anabolizante volveremos después.

- Estrógenos.- Los estrógenos desarrollan unefecto positivo sobre el hueso, a través de múlti-ples mecanismos30-31. Por una parte, existen recep-tores para ellos tanto en los osteoclastos como enlos osteoblastos, en los segundos de los cualesdesvían la relación RANKL/OPG a favor de estaúltima. Por otra parte, inhiben la producción decitocinas osteorresortivas por los macrófagos y loslinfocitos.

- Glucocorticoides.- Los glucocorticoides, aconcentraciones fisiológicas, desarrollan un efectopermisivo sobre la formación ósea. A concentra-ciones farmacológicas, sin embargo, deprimen laactividad de los osteoblastos y, al principio,aumentan la de los osteoclastos, lo que da lugar auna disminución de la masa ósea32. Los glucocor-ticoides disminuyen la osteoprotegerina.

- Calcitonina.- La calcitonina es un potenteagente antirresortivo, aunque tal vez juegue algúnpapel en la formación ósea, ya que ratones knoc-kout para la calcitonina presentan un aumento deformación ósea33.

- Serotonina.- Hemos señalado ya que la sero-tonina se ha revelado como un potente factor inhi-bidor de los osteoblastos34. Su síntesis tiene lugaren las células enterocromafines, desde donde esvertida a la sangre. En ella, el 95% pasa al interiorde las plaquetas. El 5% restante tiene acceso a lososteoblastos, que poseen receptores para ella.Nuestros conocimientos de los efectos de la sero-tonina sobre el hueso se encuentran aún en unafase muy preliminar.

II.- Factores mecánicosLa carga mecánica ejerce sobre el hueso un

efecto positivo, y su ausencia (ingravidez, enca-mamiento), un efecto negativo, incrementando elrecambio y favoreciendo la destrucción ósea. Losmecanismos a través de los cuales se desarrollanestos efectos no se conocen plenamente, peroparecen implicar a los osteocitos35-36. Los osteocitosdetectarían los cambios en la carga mecánica biena través de modificaciones en el flujo del líquidoque rodea sus prolongaciones en los canalículosdonde están alojadas, bien a través del estímulode estructuras que unen la superficie de las pro-longaciones con la pared de dichos canalículos,en las cuales presumiblemente intervienen integri-nas. Otros estudios sugieren la intervención de

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canales iónicos presentes en la membrana de lososteocitos. En cualquier caso, el estímulo detecta-do por las estructuras de membrana debe trascen-der al citoesqueleto y activar vías de señalizaciónintracelular (MAPK).

En los osteoblastos de los huesos sometidos asobrecarga mecánica se ha descrito un aumentode runx 2 y osterix, así como de βcatenina. Elloprobablemente guarda relación con el hecho deque el estímulo mecánico reduce la producciónpor los osteocitos de esclerostina, antagonista delLRP5. El estímulo mecánico parece inhibir tam-bién otro antagonista de la vía Wnt, el Dkk1.Además del sistema esclerostina-Wnt-βcatenina,en la respuesta del hueso a los estímulos mecáni-cos parecen implicadas otras sustancias, como elNO y las PGs. También está implicada la relaciónRANKL/OPG, tal vez en relación con las modifica-ciones en la βcatenina. Finalmente, se ha detecta-do también un aumento de osteopontina, en cuyaausencia (ratones ko) está disminuida la remode-lación ósea producida en respuesta a los cambiosmecánicos, lo que se ha puesto en relación con unposible efecto quimiotáctico de la proteína paralos osteoclastos.

La PTH sensibiliza al hueso a las señales mecá-nicas, según parece indicar el hecho de que elefecto anabólico del estímulo mecánico se pierdeen ratones sometidos a paratiroidectomía. La PTHinhibe la esclerostina, ejerciendo por ello un efec-to sinérgico con la βcatenina en la respuesta alestímulo mecánico.

Debe tenerse en cuenta que la sobrecargamecánica, aunque en principio es anabólica,cuando es excesiva puede conducir a un aumen-to del recambio con pérdida ósea. La razón es quepuede determinar una acumulación de micro-cracks. La modelación ósea (formación subperiós-tica) sin embargo, no se ve afectada negativamen-te en esta situación.

La respuesta al estímulo mecánico disminuyeprogresivamente si persiste de forma mantenida,por lo que la sobrecarga mecánica es más eficazdesde el punto de vista osteogénico si se realizaintermitentemente.

Alteración de las unidades de remodelaciónen la osteoporosis Hemos indicado al comienzo del capítulo que laosteoporosis es una disfunción de la unidad deremodelación ósea37. Dicha disfunción se debefundamentalmente a dos tipos de alteraciones. Laprimera consiste en el establecimiento de lo queconocemos como “balance negativo”; la segundaen un aumento del número de unidades de remo-delación , que da lugar a lo que se designa como“aumento del recambio óseo”. (Figura 2).

a) Balance negativoEn el adulto joven la cantidad de hueso que

forman los osteoblastos en cada unidad de remo-delación ósea es igual a la que han destruido pre-viamente los osteoclastos. Esta situación se cono-ce como “balance cero”. Sin embargo, alrededorde los 40 años, o tal vez algo antes, la cantidad de

hueso formada por los osteoblastos comienza aser algo menor que la destruida por los osteoclas-tos. Esta situación se describe como de “balancenegativo”. Dado que, como ya se ha dicho, elnúmero de unidades habitualmente funcionanteen el esqueleto es superior a un millón, ello signi-fica que a partir de dicha edad existen más de unmillón de puntos en que se está perdiendo masaósea. El resultado, lógicamente, es la disminuciónde la cantidad total de la misma. Dependiendo dela masa ósea inicial, de la cuantía del balancenegativo, y del tiempo durante el cual ha estadopresente (en definitiva, de la edad de la persona),dicha pérdida puede dar lugar a los valores demasa ósea que calificamos de osteoporóticos. Elbalance negativo es una condición sine que nonpara el desarrollo de osteoporosis.

El balance negativo que se desarrolla con laedad se debe fundamentalmente a una disminu-ción de la formación ósea, relacionada probable-mente tanto con un descenso en el número deosteoblastos (debido en parte a una disminuciónde sus precursores, en parte a una disminución desu diferenciación y en parte a una disminución desu supervivencia) como en su actividad individual.Ello, al menos en parte, se debe a que tambiéndesciende en el microambiente óseo la concentra-ción de factores estimuladores de estas células, loque en algún caso (proteínas Wnt) se ha atribuidoal aumento de radicales ROS en el envejecimien-to. En ocasiones contribuye al balance negativoun aumento de la resorción ósea, debido a unincremento de la actividad osteoclástica. Dichoaumento se puede traducir, además, en un mayorrecorrido de los osteoclastos, hasta el punto deque la trabécula puede perforarse. Por otra parte,este aumento en la actividad de los osteoclastos seacompaña del nacimiento de un mayor número deunidades de remodelación ósea, lo que da lugar alfenómeno que conocemos como “aumento delrecambio”, que se comenta en el apartado siguien-te. Frente a la disminución de la actividad de lososteoblastos propia de la edad, el aumento de lade los osteoclastos guarda relación con la dismi-nución de los estrógenos. La falta de estas hormo-

Figura 2. Mecanismos implicados en el diálogobidireccional existente entre osteblastos y osteo-clastos. Ver texto para una explicación detallada

Factoresmatriz

OPG (Wnt)Efrinas

RANKLM-CSFITAM

preOC

Atracción de los preOC y activación de los OB

WntPTHrp

Esclerostina


nas probablemente también inhibe la actividadformativa por favorecer la apoptosis de los oste-oblastos, lo que intensifica el balance negativo.

b) Aumento del recambio óseoEl aumento del número de unidades de remo-

delación cuando éstas se encuentran en balancenegativo supone un aumento del número de pun-tos del esqueleto en que se pierde masa ósea, ypor tanto una aceleración de dicha pérdida. Dehecho, aunque el balance negativo sea un factorindispensable para que se desarrolle pérdida demasa ósea, el factor que habitualmente es respon-sable de la mayor cantidad de masa ósea perdidaes el aumento del recambio. Las formas de osteo-porosis en que este factor juega efectivamente elpapel primordial se conocen como “osteoporosisde recambio alto”. El ejemplo más característicode aumento del recambio lo constituye la meno-pausia, con la depleción de estrógenos que con-lleva. A él se debe la aceleración de la pérdida demasa ósea que sigue a la misma, y en definitiva esel mecanismo responsable de la llamada “osteopo-rosis postmenopáusica”. En edades tardías de lavida puede darse también un aumento del recam-bio, que suele atribuirse a un aumento de PTH enrelación con una disminución de la función renaly de la dotación en vitamina D. Existen algunasformas de osteoporosis –menos frecuentes– enque el recambio no está aumentado, como porejemplo la osteoporosis idiopática del varón.

Consecuencias de la alteración de las unidades de remodelación. (Figura 3)Las diferencias en la estructura y la disposiciónespacial de las osteonas en el hueso trabecular yel cortical determina que la repercusión de lasalteraciones de la unidad de remodelación queacabamos de comentar sea distinta en amboscompartimentos óseos.

a) Hueso trabecularComo consecuencia del balance negativo se

establece una disminución de la masa ósea que setraduce en primer lugar en un adelgazamiento delas trabéculas. Por otra parte, el aumento derecambio intensifica este adelgazamiento, lo quejunto al mayor recorrido de los osteoclastos pro-pio de esta situación, tiende a ocasionar perfora-ción trabecular. La acumulación de perforacioneshace que gran parte de las trabéculas vaya desapa-reciendo, de manera que el aspecto morfológicodel entramado trabecular pasa de lo que se deno-mina “patrón en placas” (“plate” en inglés) a un“patrón en varillas” (“rod”): es decir, de paredesque dejan huecos entre sí, como una esponja o unpanal de abejas, a una especie de celosía tridimen-sional, con menor capacidad para soportar las car-gas mecánicas. Por otra parte, la misma pérdida dematerial trabecular determina una desconexiónentre las trabéculas, que dejan por tanto de apo-yarse unas en otras, lo que disminuye aún más sucapacidad para soportar cargas38,39. En concreto, lamayor parte de las trabéculas que se pierden sonlas de disposición horizontal, por lo que las verti-cales que se han conservado pierden el efecto

arbotante que les proporcionan las horizontales alunirlas entre sí. Ello hace que las trabéculas verti-cales residuales sean, a efectos funcionales, demayor longitud, lo que facilita su encurvamiento(“pandeo”) y a la larga su fractura.

Al hecho de que el entramado trabecular con-sista en trabéculas más delgadas y mal conectadasentre sí, se añade otro fenómeno de interés: el dela “concentración de tensiones” a nivel de las uni-dades de remodelación activas. Desde que unaunidad de remodelación inicia su actividad hastaque la finaliza, se genera un espacio carente dehueso (el correspondiente al hueso que ya se hadestruido pero aún no ha sido sustituido por el denueva formación). Su presencia en una trabéculadelgada determina un punto de debilidad en quese concentran las tensiones que dicha trabéculadebe soportar (en terminología anglosajona,“stress risers”)38. En él se establece con facilidad lafractura de la trabécula, de la misma forma que sisometemos a una carga una estructura (por ejem-plo, un bastón) a la que hemos adelgazado en unpunto determinado, tenderá a romperse por éste.En las situaciones de alto recambio, dado que enellas el número de unidades de remodelación acti-vas es mayor, lo será también el número “concen-tradores de tensión”, y por tanto el de puntos enque existe riesgo de que se desarrolle una fractu-ra. Los espacios libres de hueso por estarse reno-vando, determinantes de las concentraciones detensión, con frecuencia se conocen en conjuntocomo “espacio en remodelación”, y la literaturaanglosajona tiende a describirlos con el términode “remodeling transient”40, para dar a entenderque la pérdida ósea que suponen es de carácterreversible (transitorio), puesto que desapareceuna vez que los osteoblastos rellenan el huecoformado previamente por los osteoclastos.

En el hombre la disminución de masa ósea conla edad no se establece a expensas de un aumentodel recambio (probablemente en relación con laausencia de un fenómeno equivalente al menopáu-sico), sino del balance negativo, de forma que sustrabéculas más que sufrir un proceso de perforacióny desconexión, lo hacen de adelgazamiento.

b) Hueso corticalEn el hueso cortical el balance negativo de las

unidades de remodelación ocasiona un adelgaza-miento de las paredes de los sistemas de Havers,lo que determina una mayor anchura de su canal.En los cortes histológicos transversales, esta mayoranchura del canal se traduce en la presencia decavidades circulares, que proporcionan al tejidoóseo un aspecto poroso, por lo que se habla de“porosidad cortical”.

Por otra parte, en las osteonas más próximas alendostio, la coincidencia del adelgazamiento delos sistemas de Havers –por el balance negativo–con el mayor recorrido de los osteoclastos –por laexaltación de su actividad–, puede determinar unaperforación de su pared, de forma que el canal deHavers se pone en contacto con el tejido de lamédula ósea. En tal caso, dicho tejido se adentrahacia el interior del sistema de Havers, lo que en

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definitiva supone que la médula ósea gana espa-cio a costa de lo que podríamos calificar de unretroceso del endostio. El resultado, lógicamente,es un adelgazamiento de la cortical.

c) Consecuencias comunes al hueso trabeculary al cortical: modificaciones en las propiedadesintrínsecas del tejido óseo

El aumento del recambio tiene, además de losinconvenientes señalados, el de modificar las propie-dades intrínsecas del material óseo negativamente,debido a que supone la existencia de una excesivacantidad de hueso juvenil e inmaduro41. Las propie-dades idóneas del tejido óseo son las correspondien-tes al hueso maduro. La maduración del tejido óseoimplica distintos fenómenos, de los que merecenseñalarse el desarrollo de puentes de colágeno deunas determinadas características, y una mineraliza-ción desarrollada en dos fases (mineralización pri-maria y secundaria), con la adquisición por los cris-tales de hidroxiapatita del tamaño adecuado. Larenovación demasiado rápida del hueso no permitela maduración de los puentes de colágeno, la mine-ralización secundaria ni la formación de cristales dehidroxiapatita de las dimensiones correctas.

Por otra parte, el aumento del recambio podríatener un efecto beneficioso, en primer lugar porevitar la acumulación de microlesiones de fatiga,que tienden a aumentar con el envejecimiento delhueso, y en segundo lugar por dificultar la propa-gación de las mismas, dada la mayor heterogenei-dad en la mineralización de las osteonas quesupone (más mineralizadas las más antiguas,menos las más jóvenes). No obstante, la disminu-ción de la masa ósea supuesta por el aumento delrecambio determina que las cargas habitualessupongan, en términos relativos, una sobrecarga,lo que debería facilitar la aparición de un mayornúmero de microlesiones. Ello, junto al hecho deque no se conoce bien la trascendencia exacta delas microlesiones, particularmente dentro de nive-les fisiológicos42, hace que estos comentariosdeban coinsiderarse meramente especulativos.

d) RecapitulaciónPor lo tanto, los fenómenos determinantes de

la fragilidad ósea como consecuencia de la altera-ción del funcionamiento de las unidades de remo-delación propia de la osteoporosis, son lossiguientes:

- Adelgazamiento de las trabéculas y de la cor-tical.- Desaparición de parte del entramado trabecu-lar, con desconexión el mismo.- Aumento del número de concentradores detensión en las trabéculas.- Porosidad cortical.- Inmadurez del tejido óseo.

Consecuencias de la administración inter-mitente de PTH sobre las alteraciones dela estructura y la calidad del hueso propiasde la osteoporosis Hemos señalado ya que la PTH administrada deforma continua determina en general una dismi-nución de la masa ósea, principalmente como

consecuencia de una estimulación de la actividadosteoclástica, y por tanto de la resorción ósea. Sinembargo, administrada de forma intermitente tieneun efecto osteoformador, también denominadoanabólico. De los mecanismos celulares que con-ducen a este efecto nos ocuparemos más tarde.Ahora vamos a ocuparnos de su repercusión sobrela estructura y la masa ósea43,44.

En el efecto de la PTH administrada intermiten-temente parecen poder distinguirse dos fases: unaprimera, de unos meses de duración, en que úni-camente está incrementada la actividad de lososteoblastos, con el consiguiente efecto osteofor-mador, y una segunda en que está aumentadatanto la actividad de los osteoblastos como la delos osteoclastos, de manera que lo que ocurre enella en definitiva es un aumento del recambio(turnover) óseo con balance positivo, cuyo resul-tado, como veremos enseguida, es también osteo-formador. El aumento de la actividad osteorresor-tiva se detecta unos meses después del comienzode la administración de la hormona.

En la primera fase están estimulados tanto lososteoblastos que están actuando en las unidadesde remodelación activas como algunos de los quese encuentran en superficies quiescentes (proba-blemente, los propios osteoblastos de revestimien-to)45, es decir, que no han sufrido resorción previa:los osteoblastos de la superficie externa (perios-tio), de la superficie interna (endostio) y de lasuperficie trabecular que no se encuentra enremodelación. En este último caso, parece que enconcreto pueden activarse los osteoblastos que seencuentra alrededor de las unidades de remodela-ción, si bien una posibilidad alternativa es que lospropios osteoblastos activos de dichas unidadesdesborden los límites de la misma y ocupen partedel hueso que la rodea. En cualquier caso, nopuede descartarse la posibilidad de que en lasuperficie trabecular se forme hueso de novo contotal independencia de las unidades de remodela-ción, como se ha defendido45 sobre la base de queel aumento del volumen trabecular del 35% alcabo del primer año de administración de PTH no

Figura 3. Balance negativo de la unidad de remo-delación y aumento de recambio óseo como meca-nismos determinantes de la pérdida de masa óseaen la osteoporosis

Mecanismos de pérdida de masa ósea

Balance negativo

Aumento de recambio


podría explicarse si sólo se produjera en dichasunidades. El hueso formado en los lugares previa-mente sometidos a resorción (es decir, en las uni-dades de remodelación) es a veces calificado de“hueso de remodelación”, y el formado en lugaresno sometidos a resorción previa (superficiesquiescentes), de “hueso de modelación”.

El estímulo de los osteoblastos de las superfi-cies interna y externa se traduce en aumento delgrosor de la cortical, y por tanto de la resistenciaósea. En concreto, el depósito subperióstico deter-mina un aumento del diámetro externo del hueso,y merece la pena recordar a este respecto que laeficacia mecánica proporcionada por una unidadde tejido óseo es tanto mayor cuanto mayor sea ladistancia que la separa del eje del hueso (mayormódulo de inercia). Por lo tanto, el tejido óseoapuesto bajo el periostio es especialmente útildesde el punto de vista mecánico. Existen, no obs-tante, dudas respecto al alcance exacto de la apo-sición subperióstica de hueso, y en cualquier casoparece ser heterogénea, en el sentido de que sedesarrolla más en unos huesos que en otros (pro-bablemente más en los tubulares), sobre todo si seañade un estímulo mecánico, como el soporte depeso, que colabora con la PTH en su efecto ana-bólico.

Las unidades de remodelación que están acti-vas cuando comienza a administrarse la PTH –másabundantes en el hueso trabecular– están funda-mentalmente en fase formadora, ya que la actua-ción de los osteoclastos es muy breve (unas dos-tres semanas) en relación con la de los osteoblas-tos (varios meses). El estímulo de estos osteoblas-tos sitúa la unidad de remodelación en balancepositivo, lo que hace que aumente el grosor de laosteona. Como acabamos de señalar, algunosautores opinan que el efecto estimulador de laPTH sobre los osteoblastos de la unidad de remo-delación se extiende a los osteoblastos de superfi-cie que la rodean, de manera que el balance posi-tivo desbordaría las dimensiones estrictas de launidad. Estos fenómenos son responsables de unclaro aumento del volumen óseo trabecular.

En la segunda fase de actuación de la PTHcomienza a dejarse notar el efecto de su estimula-ción sobre los osteoclastos, que a partir de estemomento dan ya lugar al nacimiento de nuevas ymás numerosas unidades de remodelación. Esdecir, se entra en una fase de aumento del recam-bio óseo. Dado que el efecto estimulador de lososteoblastos se mantiene, esta segunda fase secaracteriza por la suma de recambio alto y balan-ce positivo. Ello se traduce en la existencia de unmayor número de puntos en los que se está for-mando hueso, lo que, de nuevo, da lugar a unaumento del volumen óseo. Por razones poco cla-ras, aumenta también el número de trabéculas (nose sabe si son de nueva formación o resultantes dela tunelización de trabéculas engrosadas).También aparece aumentada la conectividad tra-becular. Persiste además el efecto estimulador delos osteoblastos subperiósticos, por lo que conti-núa el aumento del grosor cortical. El aumento de

unidades de remodelación que caracteriza estafase, aunque favorable a la larga por aumentar elnúmero de lugares en que se forma hueso (al estaren balance positivo), podría hacer temer una debi-litación inicial transitoria del esqueleto por supo-ner lugares en que se establecen concentradoresde tensión. Este hecho no se comprueba en lapráctica, lo que probablemente se debe a que elaumento del volumen óseo hace que la concentra-ción de tensiones en los puntos en que asientanlas unidades de remodelación sea menor. Ello noobstante, debe señalarse que en ocasiones en elhueso cortical próximo al endostio puede obser-varse con la administración de PTH un aumentode porosidad, que seguramente traduce unaumento de unidades de remodelación.

Un tema debatido con frecuencia es el de si alaumento de la masa ósea producido por la admi-nistración intermitente de PTH contribuye más elhueso de remodelación, sintetizado sobre unida-des de remodelación previas, o el de modelación,sintetizado sobre superficies previamente quies-centes. Parece fuera de duda que el primero tienemucha más trascendencia. De todos modos, laimportancia relativa varía de la primera a la segun-da de las fases comentadas. En la primera el huesode modelación puede suponer hasta un 30%; en lasegunda mucho menos: en torno a un 3-8%44. Larazón es que en las segundas está aumentado elnúmero de unidades de remodelación. De acuer-do con ello, el principal efecto osteoformador dela PTH tiene lugar en el hueso trabecular, que esdonde estas son más abundantes.

En resumen, la PTH administrada intermitente-mente modifica la estructura ósea en el sentido deaumentar la formación de hueso en la superficietrabecular, endocortical y perióstica, tanto en elhueso trabecular como en el cortical (Figura 4).Todo ello se traduce en un aumento de la resisten-cia ósea comprobable en los estudios de biomecá-nica. La intensidad de este efecto puede variar deunos lugares a otros, dependiendo, entre otrosfactores, de la carga mecánica que se establecenlas distintas localizaciones. El aumento de porosi-dad subendostal en algunos lugares, como elradio, podría hacer temer una disminución de laresistencia, que sin embargo no se llega a compro-bar, seguramente por un efecto compensador delcrecimiento subperióstico del hueso.

Durante la primera fase, únicamente osteofor-madora, se detecta un aumento en sangre de losmarcadores de formación. Más tarde, a esteaumento de los marcadores de formación seañade un aumento de los de resorción. La repre-sentación gráfica (Figura 5) de este comporta-miento temporal de los dos tipos de marcadorespermite observar un espacio entre las curvas decada uno de ellos, antes de que finalmente seunan, una vez que ambos están aumentados. Eseespacio corresponde a lo que acabamos de descri-bir como primera fase del efecto de la PTH, y enalgún momento se le denominó “ventana anabóli-ca”. El término es equívoco, puesto que puedeinterpretarse en el sentido de que sólo en ella se

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da la formación ósea. Este es un planteamientoincorrecto. En la segunda fase, aunque está esti-mulada la resorción, predomina la formación,puesto que hay un balance positivo. Lo que hacela resorción es marcar el punto de nacimiento delas unidades de remodelación, y por tanto el lugaren que después actuarán los osteoblastos. Deberecordarse que los osteclastos contribuyen a la for-mación y activación de los osteoblastos (acopla-miento) a través de diversos mecanismos (liberan-do sustancias del hueso destruido, produciendofactores solubles que estimulan a los osteoblastos,mediante moléculas de membrana como las efri-nas, etc.), algunos de los cuales son estimuladospor la PTH (efrinas), lo que favorece el balancepositivo de la unidad de remodelación. De hecho,la falta de osteoclastos disminuye marcadamenteel efecto de la PTH. Algunos autores defiendenque para que actúe ésta no es necesario que lososteoclastos hayan realizado su actividad resorti-va, siendo suficiente que estén presentes, aunqueno resorban hueso; de hecho, la propia PTHpodría producir una activación transitoria de lososteoclastos. Sin embargo, otros piensan que enausencia de resorción la acción anabólica de laPTH no puede expresarse plenamente. Las discre-pancias de los resultados obtenidos cuando seadministran antirresortivos y PTH en pautas dife-rentes seguramente tienen que ver con estosaspectos, todavía no suficientemente esclarecidos.

La evolución de la masa ósea –determinadapor densitometría– muestra un rápido aumento losprimeros 6-12 meses, para irse atenuando des-pués. En algún momento se pensó que práctica-mente desaparecía hacia los dos años, aunque enun estudio reciente en osteoporosis esteroidea de

tres años de duración se comprueba un manteni-miento del aumento de masa ósea durante el ter-cer año, si bien progresivamente menos intenso.Los niveles de marcadores, no obstante, si parecendisminuir progresivamente, como señala la ima-gen de la Figura 5. La razón de este comporta-miento, y de esta posible limitación del efectoosteoformador de la PTH al cabo de un ciertotiempo de su administración intermitente, no esconocida. Es posible que una vez alcanzada unamasa ósea determinada, un mecanismo de tipomecanostato dificulte la aposición posterior dehueso. No pueden descartarse fenómenos de des-ensibilización celular a la hormona. También esposible que, con el paso del tiempo, en la unidadde remodelación los fenómenos resortivos aumen-ten respecto a los formadores.

Antes de abandonar este apartado merece lapena hacer algunas consideraciones sobre la cali-dad del tejido óseo formado bajo la acción de laPTH43,44. Nos referimos ahora a la calidad del mate-rial óseo, ya que la del hueso en su conjunto –enque los aspectos estructurales son los predomi-nantes– es claramente mejorada por la PTH, comose deduce del resultado de los estudios biomecá-nicos antes comentados. Las características delmaterial óseo están fundamentalmente determina-das por el hecho de encontrarse sometido a unasituación de alto recambio. Ello hace que comopromedio, se trate de un hueso más joven que elprevio al tratamiento, con un colágeno en que hayuna mayor proporción de puentes divalentes. Lasosteonas con frecuencia se renuevan antes deexperimentar la mineralización secundaria, por loque la mineralización ósea global es menor.Además, hay una mayor variabilidad en el grado

Figura 4. Alteraciones estructurales óseas determinadas por el balance negativo de la unidad de remodela-ción y el aumento de recambio óseo

Osteoporosis: alteración estructural

Adelgazamiento trabecularDesconexión trabecularConcentradores de tensión

Porosidad corticalAdelgazamiento cortical


de mineralización de las osteonas, por lo que elhueso es además más heterogéneo desde estepunto de vista. La madurez de los cristales esmenor. Por otra parte, al renovarse más deprisa, laacumulación de microlesiones en el tejido óseodebería ser menor (aunque este aspecto aún no seha comprobado). Este hecho es sin duda benefi-cioso, como lo es el de que la heterogeneidad dela mineralización de las osteonas dificulte la pro-pagación de dichas microlesiones. En cambio, lamenor mineralización y la falta de maduración delcolágeno pueden ser desfavorables, por disminuirla resistencia. Es difícil, por tanto, prever el resul-tado final de estos cambios sobre la característicasbiomecánicas intrínsecas del material óseo.

Mecanismo de acción de la PTH a nivelcelularComo hemos visto, el aspecto que define el efec-to de la administración intermitente de PTH, fren-te al de su administración continua, es la estimu-lación osteoblástica. La hormona aumenta por unaparte el número de osteoblastos, y por otra su acti-vidad. Ello en parte es un fenómeno indirecto,mediado por los osteoclastos, y simplementerepresenta las consecuencias del fenómeno deacoplamiento, con una mayor producción porestas células de factores estimuladores de los oste-oblastos. Pero, al margen de ello, la PTH ejerce unefecto directo, a través de diversos mecanismos.Por ejemplo, aumenta el número de osteoblastosestimulando su diferenciación e inhibiendo suapoptosis. Tal vez aumente también la prolifera-ción de sus precursores, aunque este efecto estádiscutido. Por otra parte, estimula la actividad delos osteoblastos maduros. De ambos efectos–aumento de número y aumento de actividad–, elprimero parece el más importante con mucho, a

juzgar por los estudios histomorfométricos (mayoraumento de la superficie de mineralización que dela velocidad de aposición mineral). La disminu-ción de la apoptosis parece menos importante enel hueso perióstico que en el trabecular.

La actuación de la PTH sobre los osteoblastostienen lugar a través del receptor PTHR1, y susefectos anabólicos están principalmente mediadospor la vía cAMP-PKA46. Es probable que la PTHexógena, administrada intermitentemente, repro-duzca los efectos de la PTHrP endógena.

Los resultados finales de la acción de la PTHsobre el osteoblasto parecen muy diversos, e impli-can agentes de distinta naturaleza47-49: factores esti-muladores de los osteoblastos, para lo que estos tie-nen receptores específicos; antagonistas de dichosligandos; determinados receptores; diversas vías deseñalización y factores de transcripción. Entre losfactores estimuladores de los osteoblastos se handescrito algunas proteínas Wnt, la BMP2, los IGFs,el FGF2, el TGFβ –que actuarían de forma autocri-na o paracrina–, en incluso el 1,25(OH)2D, que, trasser sintetizado en el riñón bajo el estímulo de laPTH, lo haría de forma endocrina. En algúnmomento se ha dado una especial importancia alIGF, al proponer que en su ausencia la PTH no tieneefecto anabolizante. Entre los factores reguladoresde dichos ligandos debe mencionarse la esclerosti-na, sustancia producida por los osteocitos con efec-to inhibidor de la acción de las proteínas Wnt porunirse a su receptor en el componente LRP5. Lasecreción de esclerostina por los osteocitos es frena-da por la PTH. La PTH también suprime tambiénotros antagonistas de la vía Wnt, como el DKK1 y laSFRP-1. Como receptores que pueden ser modula-dos por la hormona se han señalado el EGFR –cuyoligando a estos efectos sería la anfiregulina–, elRAGE –fundamentalmente en el hueso esponjosodel fémur proximal–, y el sistema de las efrinas enlos osteoblastos. Los agentes intracelulares (elemen-tos de las vías de señalización y factores de trans-cripción) que se han implicado en el efecto anabó-lico de la PTH son también numerosos: runx2, oste-rix, ATF4 –estimulados por la hormona–, PPARγ–todos ellos implicados en la diferenciación osteo-blástica–, o la proteína Bad, de efecto proapoptóti-co, y que es inactivada por la PTH. La apoptosis esun factor crítico en la determinación del número deosteoblastos.

Figura 5. Relación temporal entre los cambios enlos marcadores de formación y de resorción indu-cidos por la PTH, que dieron lugar al concepto(inexacto) de ventana terapéutica

Figura 6. Cambios inducidos en la estructura óseapor la teriparatida

Basal Después de 21 meses


En resumen, la PTH desarrolla su efecto osteo-formador estimulando a los osteoblastos a travésde múltiples mecanismos. Puede hablarse conpropiedad de “efectos pleiotrópicos de la PTH”.Sin embargo, no conocemos bien los detalles delos mismos ni hasta que punto dichos mecanismospueden ser vicariantes, o hasta que punto sonindispensables, constituyendo puntos de regula-ción fundamental. La ausencia de algunos bloqueael efecto osteoformador de la PTH, pero no ocu-rre lo mismo con otros. Por otra parte, parece queel efecto de estos diversos mecanismos varía deunos lugares del esqueleto a otros.

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Güerri Fernández R, Sole Altirriba E, Nogués Solán X, Díez-Pérez AServicio de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas - Hospital Universitario del Mar - Unidad de Investigación en Fisiopatología Ósea y Articular(URFOA) del Instituto Municipal de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona - Universidad Autónoma de Barcelona - Red Temática de InvestigaciónCooperativa en Envejecimiento y Fragilidad (RETICEF) del Instituto Carlos III

La teriparatida en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica

Correspondencia: X. Nogués Solán - Servicio de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas - Hospital del Mar Pº Marítimo, 25-29 - 08003 BarcelonaCorreo electrónico: [email protected]

IntroducciónEn la actualidad hay múltiples opciones terapéuti-cas disponibles para el tratamiento de la osteopo-rosis. El objetivo de este tratamiento es reducir elriesgo de fracturas, tanto vertebrales como no ver-tebrales. Las fracturas por osteoporosis llevan aso-ciada una elevada morbi-mortalidad1, además delcoste social y sanitario que acarrean. En los ensa-yos clínicos el principal parámetro para medir laeficacia del tratamiento de la osteoporosis es ladisminución del riesgo de fractura. Sin embargo,en la práctica clínica, se realiza el seguimiento deltratamiento con la medida seriada de la DensidadMineral Ósea (DMO). Aunque existe una relaciónclara entre la DMO y el riesgo de fracturas enpacientes sin tratamiento, esta correlación no estátan clara en pacientes tratados2. Esto es importan-te porque no se debe olvidar que el objetivo deltratamiento en la osteoporosis es la disminuciónde fracturas independientemente de la modifica-ción de la DMO. Ésta, aunque sea un parámetroobjetivo para evaluar la respuesta al tratamiento,nunca debe ser la finalidad del mismo.

Entre las múltiples opciones terapéuticas lateriparatida ó PTH recombinante humana (1-34),ocupa un lugar destacado. Se clasifica en el grupode fármacos formadores de hueso o anabólicos encontraposición con los llamados anticatabólicos oantirresortivos3. Se administra en forma de inyec-ciones subcutáneas diarias autoadministradas, conpluma precargada de fácil utilización e induce laformación de hueso de novo incrementando latasa de remodelado óseo a favor de la formacióncon aumento de la conectividad trabecular y el

grosor del hueso cortical4. La teriparatida mejoralas propiedades mecánicas del hueso5 dandocomo resultado una disminución significativa enlas fracturas vertebrales y no vertebrales en muje-res postmenopáusicas con osteoporosis6, varonesy osteoporosis corticoidea7,8. Es por ello que suutilización se considera apropiada fundamental-mente en pacientes con un riesgo elevado de frac-tura y en aquellos en los que hayan fracasado tra-tamientos previos9.

Bases fisiológicasLa acción fisiológica fundamental de la parathormo-na (PTH) es el mantenimiento de la homeostasisdel calcio manteniendo prácticamente constanteslas concentraciones de éste a través de la reabsor-ción tubular de calcio y estimulando la absorciónde calcio a nivel intestinal por medio de la vitami-na D, ya que incrementa la 1-α hidroxilasa renal.

El efecto que ejerce la PTH sobre el esqueletoes complejo. Por ejemplo, un nivel elevado y sos-tenido de PTH, observado en hiperparatiroidismosprimarios y secundarios, provoca un incrementode la resorción ósea por su acción sobre los oste-oclastos produciendo una osteoporosis secunda-ria. Por el contrario, unos niveles elevados enpicos intermitentes aumentan la actividad osteo-blástica de formación ósea. Este último es el efec-to inducido al administrar la PTH como tratamien-to para la osteoporosis. En ambos esquemas deestimulación del receptor por la hormona se regu-lan genes diferentes que conducen al estímulo dela reabsorción en la exposición continua y al de laformación en la intermitente.



Los osteoblastos son las células responsablesde la formación ósea y principales protagonistasdel remodelado óseo que expresan receptor dePTH. Por medio de factores de crecimiento modu-lados por la PTH, se produce la estimulación de laproliferación y la posterior maduración de los pro-genitores osteoblásticos10. Asimismo, la PTH indu-ce la trasformación de células de revestimientoóseas y de los osteocitos en osteoclastos activos11

y también aumenta la vida media de los osteoblas-tos por disminución de la apoptosis12.

La síntesis de PTH tiene lugar en las glándulasparatiroides. El calcio es la señal más importante enla regulación de la secreción de PTH. A nivel de laparatiroides, un aumento en el calcio ionizado inhi-be la secreción de PTH al incrementarse el calciointracelular13 mientras que cuando hay un descensodel mismo se produce una respuesta inmediata conun aumento de la secreción de hormona y unareducción en su degradación y, posteriormente,una respuesta tardía con un aumento de la expre-sión génica y de la proliferación de las células para-tiroideas. Este mecanismo contrasta con lo quesucede en la mayoría de las células, donde la secre-ción es estimulada por el aumento del calcio.

La célula de la glándula paratiroides dispone deun receptor en su superficie que actúa a modo desensor de los niveles de calcio plasmático14 y regulatambién la respuesta de las célula C de la glándulatiroides para la secreción de calcitonina. Por mediode una cadena de señales intracelulares se produci-rá la secreción de parathormona (PTH).

Una vez liberada, la PTH aumentará la reabsor-ción de calcio, principalmente en el túbulo contor-neado distal, e inhibirá la reabsorción de fosfatoen el túbulo proximal renal, causando hipercalce-mia e hipofosfatemia. También se produce unainhibición de la bomba Na+/H+ y la reabsorción debicarbonato, causando una leve acidosis metabó-lica hiperclorémica.

Receptor de la PTHLa PTH desarrolla su función biológica por mediode un receptor que es una glucoproteína de mem-brana de un peso molecular de 80.000 Da.Pertenece a la superfamilia de los receptores detransmembrana ligados a proteínas G. Está forma-do por un círculo de hélices que rodean un cen-tro polarizado y de las que parten dos cadenas,una extracelular, aminoterminal y un dominio car-boxiterminal intracitoplasmático. El receptor de laPTH clásico reconoce el extremo amino-terminalde la hormona y también de la proteína relaciona-da con la Parathormona (PTHrP) con afinidadsimilar en ambos casos, por lo que se le ha deno-minado como receptor de PTH/PTHrP15.

Al interactuar la PTH o la PTHrp con su recep-tor se produce la activación de proteínas Gs y Gq.A su vez la activación la proteína Gs activa la pro-ducción de adenil ciclasa y la de la proteína Gqactiva la fosfolipasa C. La vía adenil-ciclasa juega unpapel importante en la inducción de efectos bioló-gicos, mientras que la fosfolipasa jugaría un papelmodulador. Asimismo el receptor activado también

induce la expresión de genes e inducen factores decrecimiento como IGF-I, IGF-II y TGF-β.

La acción reabsortiva y movilizadora de calciopor la PTH está mediada fundamentalmente por elsistema RANK/RANKL en respuesta a una exposi-ción sostenida a la hormona. Experimentalmentese observa un incremento de RANKL y se inhibela osteoprotegerina (OPG), incrementando sucociente. La adición de OPG al medio bloquea laacción hipercalcemiante da la hormona. Aquí tam-bién la administración intermitente de la hormonainvierte la ecuación, ya que induce una elevaciónde OPG con inhibición de RANKL, de nuevo enfavor de un efecto anabólico. También la acciónde la PTH sobre los osteocitos es trascendentepara este efecto anabólico ya que disminuye laexpresión de esclerostina (SOST). Dado que estaproteína bloquea la activación de la vía Wnt/LRP5-6,tiene un efecto inhibitorio de la activación osteo-blástica. Por tanto, cuando la PTH la inhibe, “libe-ra” la vía de señalización Wnt/LRP5-6 con el con-siguiente estímulo de la formación ósea.

Bases preclínicas del empleo de la PTHEl uso de la PTH se inicia en el primer cuarto delsiglo XX. En 1925 fue purificado un extracto deparatiroides observándose una gran actividad ana-bólica ósea. Sin embargo, ha sido en los últimos30 años cuando se ha postulado definitivamentesu uso en la clínica a partir de varios estudiossobre modelos animales (ratas, conejos y prima-tes) se puso de manifiesto su potente acción ana-bólica si bien esta ya había sido detectada porAlbright en los años 40.

Es en la década de 1970 cuando se sintetiza elfragmento 1-34 ó teriparatida. Los primeros estu-dios realizados en ratas confirmaron esta acciónsobre el hueso. Sin embargo llama la atención ladiferente respuesta que se produce según la formade administración continua o pulsátil16. En amboscasos se producía incremento de la formación dehueso, pero una administración continua implica-ba también un aumento de la resorción y comoresultante una pérdida ósea, como en el caso delhiperparatiroidismo. Mientras que una administra-ción intermitente no modificaba la resorción pre-valeciendo el efecto formador16. El mecanismo porel que se produce esta respuesta diferente no esbien conocido. Se sugirió entonces que cuando laadministración de la hormona es intermitente seproduce una activación del sistema RANK/RANKLtransitoria e inapreciable. De esta forma se inhibela apoptosis del osteoblasto y se estimula su reclu-tamiento lo que incrementa la acción formativadel hueso. En modelos animales se ha demostra-do que la PTH intermitente estimularía la diferen-ciación y la actividad de los osteoblastos.

Modelos animales. Modelo murinoUno de los primeros modelos animales empleadospara el estudio de los efectos de la PTH sobre elhueso fueron los murinos. El uso de diferentestipos de ratas (ovariectomizadas, orquiectomizadaso estudios sobre ratas jóvenes) permitió detectar


que se producía un incremento del hueso trabecu-lar vertebral en lo que aumentó la masa ósea17. Serealizaron también estudios para analizar el cam-bio en las propiedades biomecánicas del hueso yse observó como tras tratamiento con PTH (1-34)se producía una elevación, dependiente de dosis,de la formación de hueso cortical, así como de lacircunferencia y de la resistencia del fémur18. Enestos modelos murinos se ha objetivado cómo laPTH induce una elevación del número y la activi-dad de los osteoblastos medida por la síntesis decolágeno y osteocalcina en ratas ovariectomizadas.La PTH actúa principalmente sobre el hueso trabe-cular, sin embargo se ha observado como la acciónes diferente según los diferentes huesos. Así, tras 6meses de tratamiento se consiguió restablecer laconectividad entre trabéculas de forma marginal enáreas como la tibia proximal, mientras que en elhueso trabecular vertebral esta recuperación fuemucho mayor19. El efecto reparador de la teripara-tida es dependiente de dosis de forma que en elcaso de ratas ovariectomizadas su administración adosis de 8 µg/kg produciría una recuperación demasa ósea hasta el nivel previo a la ooforectomía,mientras que para la dosis de 40 µg/kg esteaumento supera el nivel basal20.

Modelo animal con conejosPara el estudio del comportamiento del hueso cor-tical tras el tratamiento con PTH se recurrió almodelo animal con conejos, ya que tiene unaestructura y remodelado más parecidos al humano.

Se observó como tras tratamiento prolongadocon teriparatida a dosis altas (40 µg/kg) se produ-cía un incremento del recambio óseo y también dela porosidad cortical lo que teóricamente podríaempeorar los parámetros biomecánicos. Sinembargo, estos cambios se compensaban por unincremento de la formación ósea perióstica yendóstica lo que llevaba a un incremento de laresistencia ósea. Sin embargo al inicio del trata-miento debido a este incremento de la porosidady del recambio óseo podría plantearse la existen-cia de un incremento de fracturas. Paradójicamenteen estudios diseñados para valora este extremo noencontraron estas alteraciones. Se estudió la distri-bución de la porosidad en la cortical, observándo-se que ésta era mayor en los dos tercios internosde la misma. En cambio, en el tercio externo no seapreció este aumento de la porosidad, lo que tam-bién daba como resultante un aumento de la resis-tencia21. Posteriormente estos resultados se confir-maron en la estructura cortical humana.

Modelo animal en primatesEl último paso en el estudio del efecto de los fár-macos antiosteoporóticos sobre el hueso, es elmodelo animal con primates, con un hueso mássimilar al humano y una distribución esquelética yuna proporción hueso cortical-trabecular tambiénsimilar.

En estos animales se observó como la teripara-tida aumenta la DMO en el esqueleto axial y peri-férico. En animales ovariectomizados con una

dosis de 5 µg/kg/d se consigue aumentar el huesotrabecular sin una alteración significativa del meta-bolismo fosfo-cálcico. Este efecto se mantuvo 6meses después de retirar el tratamiento.

Uso clínico de la PTHLa primera indicación para la teriparatida ha sidoel tratamiento de la osteoporosis establecida enmujeres postmenopáusicas. De los diferentes estu-dios existentes sobre este fármaco, en los que seanaliza la disminución de fracturas destaca eldenominado FPT (Fracture Prevention Trial)publicado por Neer et al.6, que fue el estudio refe-rencial del fármaco, donde se comparó teriparatidaa dosis de 20 ó 40 µg/dia frente a placebo en 1.637mujeres postmenopáusicas con fracturas vertebra-les. Además se suplementó con calcio y vitamina Da todas las participantes. Aproximadamente a losdos años de tratamiento se observó cómo ambasdosis de teriparatida lograron reducciones signifi-cativas en la tasa de nuevas fracturas vertebrales(65% y 69% de reducción respectivamente) y novertebrales (53% y 54% respectivamente). El efectosobre la reducción del riesgo de fracturas vertebra-les multiples fue del 77% y 86% respectivamente yde las vertebrales moderadas o severas fue del 90%y 78% respectivamente. También produjeron unincremento de la densidad ósea lumbar (9,7% y13,7%) y del cuello femoral (2,8% y 5,1%). Aunquecon 40 µg/día se lograron mayores efectos sobre laDMO, el riesgo de fractura no fue significativamen-te distinto entre ambas dosis, mientras que la dosissuperior fue peor tolerada (11% de abandonos porefectos indeseables con 40 µg/día, frente a 6% con20 µg/día o con placebo) por o que se seleccionóla de 20 µg/día para su uso clínico. Este estudioestaba inicialmente planificado para tener unaduración de 36 meses, pero fue suspendido cuan-do los pacientes llevaban una media de 21 mesescomo medida de seguridad porque en los estudiosde toxicidad del fármaco con ratas Fisher aparecie-ron casos de osteosarcoma. Posteriormente y enlos estudios complementarios se evidenció queeste hecho sólo se producía en las ratas jóvenes,aun con hueso en pleno desarrollo y que estabanaltas dosis del fármaco22,23. A pesar de dicha sus-pensión cautelar, estudios posteriores exhaustivosen modelos animales así como un seguimientodetallado de pacientes tratados demostraron feha-cientemente un perfil de seguridad positivo quepermitió seguir el desarrollo y uso clínico.

Un subgrupo de pacientes fue seguido a largoplazo, hasta 18 meses meses del cese del trata-miento. El subgrupo de mujeres que había recibi-do teriparatida seguía teniendo un 40% de reduc-ción de riesgo de fractura vertebral a los 18 mesesen comparación con el grupo placebo. Estos resul-tados sugieren que el beneficio sobre la inciden-cia de fracturas no vertebrales tras año y medio detratamiento con teriparatida, persistiría a los tresaños de haberlo finalizado24,25.

Otro ensayo ha comparado teriparatida (40µg/día) frente a alendronato26 en un grupo de 146mujeres postmenopáusicas. Tras 14 meses de tra-

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tamiento, la DMO en columna lumbar habíaaumentado significativamente más con teriparatida40 µg/día que con alendronato (15,1 vs. 6,6%); lomismo sucedía para la DMO en cuello del fémur.Sin embargo, este estudio tenía un tamaño mues-tral reducido y el tiempo de seguimiento insufi-cientes, lo que hizo que el número de fracturasacumuladas también lo fuera, por lo que no sepueden extraer conclusiones del mismo sobre efi-cacia antifracturaria.

Tratamiento combinadoActualmente los bisfosfonatos son la base del tra-tamiento de la osteoporosis. Ha habido en estesentido diferentes ensayos para ver si la asociacióncon teriparatida tiene algún efecto beneficioso.

En un estudio aleatorizado realizado con 83varones afectos de osteoporosis se comparó elefecto sobre el hueso del alendronato a dosis de10 mg/d, de teriparatida 40 µg/día y de una com-binación de ambos27. Al finalizar tras 30 meses dealendronato y 24 de teriparatida se observó unincremento estadísticamente significativo en laDMO de la columna lumbar en el grupo que reci-bió sólo teriparatida frente al que recibió la com-binación. Además, de forma destacable, la DMOen el cuello femoral fue mayor a los 30 meses enel grupo que sólo recibió teriparatida. Esto podríasugerir que ambos fármacos, administrados simul-táneamente, no sólo no se potencian sino queparecen inhibirse y que su asociación reduciría elefecto anabólico de la teriparatida en el hueso tra-becular de la columna y alteraría la capacidad dela teriparatida de aumentar el volumen cortical delfémur durante los primeros meses de tratamiento.

Recientemente ha sido comunicado en el con-greso de la ASBMR los resultados preliminares deun estudio en que se observa como la administra-ción conjunta de ácido zoledrónico y teriparatidaresultaban en un mayor incremento de la DMOtotal de fémur que la teriparatida sola28 lo quesugiere que cuando las células aún no han recibi-do el efecto inhibitorio del remodelado inducidopor los antirresortivos se conserva la respuesta ala teriparatida.

Teriparatida en pacientes previamente tratadosViendo ese efecto antagónico que parece ejercerla combinación de los dos fármacos cabría pre-guntarse si al iniciar el tratamiento con teriparati-da cuando ha existido tratamiento previo con anti-rresortivos, especialmente bisfosfonatos, se influyeel efecto anabólico de la teriparatida. Para ello serealizó un estudio, el estudio EUROFORS, en elque se evaluó la respuesta en DMO y la seguridaden un grupo de 503 mujeres postmenopáusicascon osteoporosis que recibieron teriparatidadurante 24 meses. Se clasificaron en tres grupos,aquellas que no habían recibido tratamiento pre-vio, aquellas en las que habiendo recibido trata-miento previo no había evidencia de fracaso delmismo y por último las que habían presentadouna respuesta inadecuada a ese tratamiento.Aunque la masa ósea se incrementó de forma sig-

nificativa en los tres grupos y en el grupo que nohabía recibido tratamiento previo la teriparatidaproducía un mayor incremento en la masa ósea dela columna lumbar, también habían aumentos sig-nificativos en los otros grupos29 sin diferenciasestadísticamente significativas entre los mismos.Estos resultados avalan que, incluso en pacientescon tratamientos prolongados con antirresortivos,podemos esperar un efecto formador potente alpasar a teriparatida.

Terapia secuencialComo hemos visto el uso de teriparatida despuésde tratamiento antirresortivo mantiene plenamen-te su efecto, mientras que de forma concomitanteaporta un beneficio parcialmente limitado, enalgunos estudios, respecto al uso de la teriparati-da sola. Sin embargo, el iniciar tratamiento antirre-sortivo después de haber realizado tratamientoformador con PTH 1-34 para consolidar el huesoformado sí podría aportar ventajas. No quedaclaro qué tratamiento se debe iniciar después dehaber completado el tratamiento con teriparatidaen la osteoporosis grave. Hay ensayos clínicos quemuestran como la administración de un antirresor-tivo tras haber finalizado el tratamiento con teripa-ratida tiene un efecto protector sobre la gananciade masa ósea obtenida. El más reciente de todos,una extensión del ya citado EUROFORS30, en laque de forma prospectiva, aleatorizada y controla-da se compara la masa ósea y la seguridad clínicacon tres opciones de tratamiento tras un año conteriparatida. Estas tres opciones son: seguir unsegundo año con teriparatida, iniciar raloxifeno ono realizar tratamiento. Se observó como en elgrupo que continuó recibiendo teriparatida seincrementó la masa ósea a nivel de la cadera un2,5% y que dicho aumento fue de un 2,3% en elcaso del raloxifeno y 0,5% en los pacientes que norecibieron ningún fármaco, aunque el estudio notuvo suficiente potencia como para evaluar elefecto sobre las fracturas.

Estos resultados nos permitirían concluir que elrealizar una terapia de continuación después decompletar el tratamiento con teriparatida tiene unefecto beneficioso, ya que se se consolida elaumento de masa ósea logrado gracias al tratamien-to formador. La teriparatida, el agente anabólico,induce una período de formación o “rescate” queluego se sigue de un efecto, por el antirreabsortivo,de “consolidación” de la ganancia en masa ósea.

Osteoporosis inducida por corticoidesExisten asimismo ensayos que muestran eficaciade la teriparatida en el tratamiento de la osteopo-rosis inducida por corticoides sistémicos31,32. En unestudio aleatorizado, doble ciego, 428 pacientes28

de ambos sexos con edades comprendidas entrelos 22 y los 89 años, que habían recibido corticos-teroides por lo menos durante 3 meses, se distri-buyeron en dos grupos, uno que recibió 10mg/día de alendronato frente a otro tratado con 20µg/día de teriparatida, ambos durante 36 meses.Como objetivo primario se marcaron los cambios

en DMO de columna lumbar a los 18 meses ycomo secundarios los marcadores de resorciónósea, la DMO total del fémur y la incidencia defracturas y la seguridad. Se alcanzaron diferenciasestadísticamente significativas respecto a la DMOde columna lumbar a favor de la teriparatida a los6 meses. A los 12 meses la DMO total de fémur eramayor en el grupo de teriparatida y al final delestudio, además de las superiores ganancias enmasa ósea, se habían producido menos fracturasvertebrales en el grupo de la teriparatida respectoal grupo del alendronato, diferencia que fue esta-dísticamente significativa. La osteoporosis esteroi-dea y también la osteoporosis masculina seráncomentadas con más detalle en otros capítulos deesta monografía.

Tratamiento de la osteoporosis masculinaLa teriparatida ha sido empleada también en hom-bres con osteoporosis33. Un grupo de 437 hombrescon osteoporosis densitométrica, de causa idiopá-tica o por hipogonadismo, recibieron aleatorizada-mente placebo o teriparatida 20 o 40 µg/día, todosellos más calcio y vitamina D. Tras una media detratamiento de 11 meses la DMO en columna seincrementó un 5,9% y un 9,0% para las dosis de 20y 40 µg/día respectivamente, ambas significativa-mente diferentes del grupo placebo (p< 0,001). Encuello femoral los aumentos fueron del 1,5 y del2,9% para ambas dosis, también significativosfrente a placebo. Los aumentos fueron indepen-dientes del estado gonadal y de otros factores, yde una magnitud similar a la observada en el estu-dio de referencia FPT en mujeres.

Teriparatida y efectos adversosLos efectos secundarios más frecuentes descritosen los ensayos clínicos han sido náuseas, dolor enlas extremidades, cefalea y mareo. Se han descri-to casos de hipotensión ortostática, sobre todo traslas primeras dosis, que no obligan a interrumpir eltratamiento.

El tratamiento con teriparatida provoca unaelevación discreta del calcio sérico, que alcanzaun máximo a las 4-6 horas tras la administraciónsubcutánea del fármaco, y se normaliza a las 16-24 horas. Aunque no está recomendado realizarseguimiento de la calcemia, se considera una con-traindicación relativa la presencia de hipercalce-mia basal.

Como hemos dicho con anterioridad, en estu-dios con ratas Fisher, la teriparatida se ha asociadocon un incremento en la incidencia de osteosarco-mas. Este hallazgo provocó la interrupción de tresensayos clínicos en humanos en curso y la realiza-ción de estudios experimentales de seguridad. Lasconclusiones que se extraen de los resultados esque la dosis y la duración del tratamiento son elprimer factor relacionado con la aparición de sar-comas en este tipo específico de rata. Sin embargoexisten notables diferencias entre el tejido óseo dela rata y del hombre. Además, se trataba de anima-les jóvenes en plena fase de desarrollo y la dosisde teriparatida utilizada fue extraordinariamente

alta y administrada durante prácticamente toda lavida del animal. Todo ello ponía en duda la vali-dez de este modelo de rata Fisher ya que, además,numerosos estudios en otros modelos animaleshabían sido totalmente negativos. En los estudiosrealizados sobre primates con la administración dedosis tan elevadas como 5 µg/kg durante 18 mesesno se ha visto la aparición de ningún tumor óseo.En el caso de los humanos, no se ha observadoningún caso de osteosarcoma tras el tratamientocon teriparatida durante 18 meses y seguidos hastael tercer año después de haberla finalizado. La ree-valuación exhaustiva de los datos de seguimientode todos los pacientes tratados, por parte de lasagencias evaluadoras norteamericana y europea,han concluido que el uso de teriparatida es segu-ro en seres humanos no habiéndose observadomayor incidencia de tumores óseos que en lapoblación general.

Sin embargo, y como precaución adicional, lateriparatida se encuentra formalmente contraindi-cada en aquellos pacientes que presenten un ries-go elevado de osteosarcomas (enfermedad dePaget o elevaciones inexplicadas de la fosfatasaalcalina), pacientes en edades de crecimientoóseo, con neoplasias tratadas sistémicamente yaquellos en que se haya aplicado radioterapiasobre el esqueleto.

ConclusionesLa principal consecuencia de la osteoporosis sonlas fracturas tanto por su coste sanitario como porla disminución en la calidad de vida de los pacien-tes. El desarrollo de fármacos que permitan unadisminución cada vez mayor del riesgo de fractu-ra permite no solo ampliar el arsenal terapéuticosino que disminuir la incidencia de la consecuen-cia más grave de esta enfermedad tan prevalente.Por eso la aparición de este nuevo grupo de trata-miento llamados formadores óseos o anabolizan-tes tiene importancia, ya que, específicamente, lateriparatida disminuye las fracturas vertebrales yno vertebrales con lo que por un lado disponemosde una nueva opción antifracturaria que actúaespecíficamente sobre el proceso de formación dehueso y por otro lado se revierte el deterioro óseoproducido por la osteoporosis. Esto es así porquela teriparatida no sólo produce un incrementonotable de la DMO como consecuencia de la for-mación neta de hueso, sino que también mejora lamicroarquitectura y las propiedades biomecánicasde este hueso. Estudios comparativos con otrosfármacos han sido favorables a la teriparatidatanto en masa ósea como en reducción del riesgode fracturas. Por todo ello, la teriparatida es unaopción de primera línea en el tratamiento depacientes con osteoporosis graves tal y como serecoge en la guía de práctica clínica de laSociedad Española de Investigaciones óseas yMetabolismo Mineral (SEIOMM)34 (http://www.seiomm.org/documentos/osteoporosis_es_en.pdf).Con todo ello disponemos de más opciones tera-péuticas en nuestra lucha contra la enfermedadósea más prevalente, la osteoporosis.



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Díaz Curiel M1, Moro Alvarez MJ2

1 Servicio de Medicina Interna - Fundación Jiménez Díaz - Madrid2 Servicio de Medicina Interna - Hospital Central de la Cruz Roja - Madrid

La osteoporosis en varón.Tratamiento

Correspondencia: Manuel Díaz Curiel - Unidad de Enfermedades Metabólicas Óseas - Servicio de MedicinaInterna - Fundación Jiménez Díaz - Avda. Reyes Católicos, 2 - 28040 MadridCorreo electrónico: [email protected]

IntroducciónDesde la descripción inicial de la osteoporosispostmenopaúsica en 1941, la osteoporosis (OP) hasido considerada una enfermedad que aparece enlas mujeres. Sin embargo, desde hace unos añosse ha reconocido que la OP en los hombres repre-senta un importante problema de salud pública,ya que una séptima parte de las fracturas vertebra-les y una cuarta a quinta parte de todas las fractu-ras de cadera ocurre en los varones, causando unaimportante morbi-mortalidad1.

Epidemiología de la osteoporosis marculinaNo existen muchos trabajos sobre la prevalenciade OP masculina en las diferentes poblaciones. Secalcula que unos 2 millones de varones america-nos pueden tener OP y que aumente un 20% para2015. En nuestra experiencia, el porcentaje de OPdensitométrica de la población masculina españo-la es del 4,15% (2,99%-5,31%) lo que supondríaque en la actualidad estarían afectados en Españaentre 418.000 y 743.000 varones2.

Incidencia y prevalencia de fracturas enhombresIncidencia de la fractura de caderaLa proporción de fractura de cadera en la pobla-ción masculina representa un 30% de todas lasfracturas de cadera en el mundo3. El riesgo de porvida para la fractura de cadera en el hombre es del6% a la edad de 50 años. En 1996 hubo 80.000fracturas de cadera en los hombres americanos.Para el año 2025 se prevé que aumenten estascifras.

El estudio MEDOS (Mediterranean OsteoporosisStudy)4, realizado en la cuenca mediterránea, en el

que participó nuestro país, se observó que la inci-dencia de fractura de cadera debida a la OP enindividuos de más de 45 o de 50 años, varía en elcaso de los hombres entre 50 y 100 casos por100.000 habitantes y año. En nuestro país se haestimado que la incidencia de fractura de caderaen mayores de 50 años oscila entre los127,8/100.000/año de Gran Canaria y los267,7/100.00/año de Valladolid5, con una relaciónmujer/hombre entre 2,5-3 por 1.

La morbi-mortalidad por fractura de cadera esmayor en hombres que en mujeres. Un 36% de loshombres con fractura de cadera mueren en el añosiguiente de ocurrir la fractura6.

Prevalencia de fractura vertebralLas fracturas vertebrales son más comunes actual-mente que lo previamente apreciado, aunque solo1/3 de las mismas son sintomáticas. En el estudioEVOS (European Osteoporosis Vertebral Study), laprevalencia estandarizada de deformidad vertebralen personas mayores de 50 años, fue similar enambos sexos, con cifras del 20,2%, utilizando elcriterio de Eastell y del 12,0% utilizando el deMcCloskey, con importantes variaciones entre paí-ses de parecida latitud. siendo la tasa en varonesespañoles de 572 por 100.000 habitantes7.

Las deformidades vertebrales y el impactonegativo sobre la salud (dolor de espalda, capaci-dad funcional disminuida y sensación subjetivaglobal de salud) fue más importante en los hom-bres que en las mujeres.

La mortalidad tras las fracturas vertebrales esmayor en los varones. El trabajo de Center y cols.8

demostró que, tras el primer año de fractura, elincremento de la mortalidad global fue del 1,66



para mujeres y 2,38 para varones. En pacientesdiagnosticados clínicamente de fractura vertebralosteoporótica existen un exceso de mortalidad del17% a los cinco años8. Posiblemente también seasocien otros factores de riesgo como edad, taba-co, alcohol, inmovilidad o bien procesos crónicoscomo la enfermedad obstructiva crónica pulmo-nar, enfermedad gastrointestinal o infección.

EtiologíaDesde el punto de vista clínico, es importanteconocer que aproximadamente entre un 50-60% delos hombres con OP tienen algún trastorno o con-dición que favorece la aparición de la misma9-11,destacando entre ellas el hipogonadismo10,12,13, latoma de esteroides10, hipertiroidismo, hiperparati-roidismo primario, alcoholismo crónico13, trastor-nos gastrointestinales, hipercalciuria idiopática,enfermedades malignas y la inmovilización prolon-gada.

En relación con el hipogonadismo, hay queresaltar que la deficiencia a largo plazo de testos-terona es típica en un 30% de los hombres con OPvertebral. Comúnmente se presenta en la sextadécada de la vida y la gran mayoría tiene síntomasrelacionado con el hipogonadismo desde hace 20o 30 años. Mientras que la deficiencia de testoste-rona se relaciona con una mayor afectación anivel del hueso trabecular causando OP vertebral,la afectación del hueso cortical puede afectarsetambién por la hipofunción testicular crónica,especialmente previo al cierre de las epífisis14. Eldéficit androgénico disminuye la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D provocando una disminuciónde la absorción intestinal de calcio (Ca) y ademásprovoca una disminución de la formación ósea12.La deficiencia gonadal en los hombres puede serun factor de riesgo para presentar fractura decadera y también puede contribuir a la disminu-ción de la masa ósea asociada al envejecimiento.

Patogénesis de la OP masculina primariaAunque en las mujeres el cese de la función gona-dal durante la menopausia es el factor patogénicopredominante, ésto probablemente no pasa en loshombres, donde son mas importantes las causassecundarias y otros factores de riesgo. Existenvarios estudios publicados en los que relaciona losfactores de riesgo con las fracturas en varones15-18.Así, en el estudio EVOS15, se encontró una relacióndirecta con la edad, con la existencia de una frac-tura de cadera previa, con la falta de ejercicio físi-co o con un exceso de actividad física en la edadmedia de la vida, con una baja masa corporal ycon el uso previo de esteroides.

La menor incidencia de OP masculina en rela-ción a la femenina está relacionada con diferentesmecanismos que resumimos en la Tabla 1.

Los hombres tienen unos huesos más grandesy la madurez del esqueleto axial y apendicular esmás rápida en mujeres que en los hombres de lamisma edad cronológica19, debido a la mayor velo-cidad de crecimiento y la duración del estirónpuberal. Por lo tanto, la pubertad retardada o pre-

coz provoca un déficit o exceso de tamaño, masay densidad mineral ósea (DMO) dependiendo decuando ocurre la enfermedad20.

La fase de crecimiento es importante, conside-rando el patrón diferente de crecimiento delesqueleto axial y apendicular y los cambios en lamasa ósea que ocurren durante el crecimiento yenvejecimiento. Los hombres tienen un pico demasa ósea (PMO) mayor que las mujeres21 porqueellos ganan una cantidad neta de alrededor de 300gr más de Ca óseo, durante el crecimiento, que lasmujeres, (1.200 gr vs. 900 gr del Ca corporal total).El PMO en ambos sexos está influenciada pordiferentes factores: nutricionales, actividad física,potencial genético y otros factores. Las mujerespresentan un aumento en la masa ósea al comien-zo de la adolescencia, completándose al final dela pubertad. En los hombres, como el inicio de lapubertad es más tardía, PMO se alcanza más tarde.Las diferencias en el PMO y el tamaño óseo expli-can la diferencia en el patrón de fractura que seproduce en etapas posteriores de la vida. La pér-dida de masa ósea es más tardía que en las muje-res, aunque la cantidad absoluta de pérdida dehueso trabecular y a nivel de la cresta ilíaca duran-te el envejecimiento es similar en ambos sexos.Los hombres pierden solamente alrededor de 100gr neto de Ca óseo durante el envejecimiento,mientras que las mujeres pierden cerca de 250 grde Ca.

Con el envejecimiento existe un continuo cre-cimiento del periostio en el hombre pero no en lasmujeres, por lo que el tamaño óseo es mayor enel varón22. El mecanismo de este continuo creci-miento es desconocido, pero se cree que puedeser debido a un fenómeno relacionado con lashormonas sexuales. Los hombres pierden alrede-dor de un 10% de su PMO durante el envejeci-miento, mientras que en las mujeres esta pérdidapuede ser de hasta un 30%. Estas grandes diferen-cias en el tamaño óseo y en la DMO explicarían lamenor incidencia de fracturas en hombre compa-rado con las mujeres.

Los niveles de testosterona sérica disminuyecon la edad debido a la disminución del númerode células de Leydig, a los cambios en la funciónhipotálamo-hipofisiaria y por enfermedad. Existeuna asociación entre la testosterona y la DMO en

Tabla 1. Mecanismos que contribuyen a una menorfragilidad ósea en el varón respecto a la mujer

- Mayor tamaño de las estructuras óseas

- Mayor “pico de masa ósea”

- Menor pérdida de masa ósea, lineal en el tiempo

- Menor perforación y desconexión trabecular conadelgazamiento de las trabéculas, como resulta-do de una disminución de la formación ósea

- Menor adelgazamiento de la cortical, como resul-tado de una mayor aposición perióstica y menorreabsorción endostal


hombres; en los ancianos institucionalizados losniveles de testosterona se correlacionan con laDMO a nivel de cuello de fémur, reportándoseniveles bajos en el 59% de pacientes con fracturasvertebrales comparado con un 18% del grupo con-trol14.

La asociación entre la masa ósea y la testoste-rona se ha reportado en una minoría de estu-dios22,23 aunque otros estudios no han encontradorelación entre ambos24).

Por otro parte la hormona de crecimiento (GH)y la IGF1 puede tener un papel importante en ladisminución de la formación ósea durante el enve-jecimiento. Ambas hormonas disminuyen con laedad avanzada25,26, habiéndose comprobado que laIGF1 y la IGF BP3 se asocian positivamente con laDMO. De hecho, la IGF1 puede estar disminuidaen hombres con fracturas. Además es conocidoque el envejecimiento se asocia con una disminu-ción de los niveles séricos de dihidroepiandroste-diona sulfato (DHEA), habiéndose descrito que eltratamiento con DHEA aumenta los niveles deIGF1 y disminuye la IGF BP3 por lo que la pro-porción de IGF1/IGFBP3 está aumentada en un50% lo que aumenta la biodisponibilidad de laIGF1. También sabemos que la testosteronaaumenta la IGF1, por lo que se deduce que losefectos de la testosterona pueden en parte estarmediado a través de la GH27.

DiagnósticoEl diagnóstico de OP en el hombre, se establececon una buena historia clínica, examen físico, unaradiografía lateral de la columna dorsal y lumbar yla medida de la DMO. La mayoría de los pacien-tes acuden a la clínica una vez que ya ha apareci-do la fractura osteoporótica, y son pocas las oca-siones en las que el diagnóstico se realiza antes deque ella ocurra10. El problema es establecer eldiagnóstico etiológico para determinar el trata-miento apropiado. Debe excluirse cualquier causacorregible de DMO baja por lo que inicialmente serealizará un estudio analítico que incluya un exa-men de sangre elemental, con perfil bioquímicocompleto que incluya proteínas séricas e inmuno-electroforesis de proteínas, hormonas tiroideas,testosterona, hormona luteinizante (LH), prolacti-na, excreción urinaria de calcio en 24 horas. Ladeterminación del cortisol se realizará en cual-quier hombre con OP cuando la etiología no seaaparente. Los estudios subsecuentes se realizaránsi se determina anomalías en la analítica previa,por ejemplo si existe hipercalcemia se determina-rá PTH, si existe hipocalcemia, hipocalciuria y/ohipofosfatemia con aumento o no de los nivelesde fosfatasa alcalina se determinará niveles devitamina D. Si existe dolor óseo difuso o cualquieranomalía en el perfil hematológico se realizaráuna gammagrafía ósea con biopsia de médulaósea. Se recomienda realizar un screning de deter-minación de vitamina D para valor su déficit, enpacientes institucionalizados. El diagnóstico de OPidiopática se realizará cuando se hayan excluidouna causa secundaria de OP.

Tratamiento de la osteoporosis en el varónAunque se han hecho grandes avances paraentender la epidemiología y patogénesis de la OPmasculina pero no así en el tratamiento. A diferen-cia de la OP femenina postmenopáusica, existenpocos estudios concluyentes sobre los resultadosdel tratamiento de la osteoporosis del varón. Lamayoría de los estudios han tenido como objetivoprimario los cambios de masa ósea y no la preven-ción de fracturas, siendo de bajo tamaño muestral.Además incluyen poblaciones no homogéneas,tanto en su etiología –varones con OP idiopática yOP por hipogonadismo– como en los distintos cri-terios diagnósticos.

El tratamiento de la OP en los hombres consis-te fundamentalmente en identificar causas secun-darias, y mantener una dieta balanceada con unaingesta adecuada de Ca, y en los casos en que seainsuficiente, administrar Ca y vitamina D, evitandola inactividad, realizar un ejercico físico adecuadoo un programa de terapia física. En varones conOP muy mayores o fragiles, se deberan tomar lasmedidas para disminuir el riesgo de caidas y redu-cir el impacto de dichas caidas28.

En pacientes con hipogonadismo, se debeintentar el tratamiento con testosterona. El reempla-zo con preparados de larga duración de testostero-na se debe tener en cuenta en todo pacientes oste-oporótico u osteopénico con niveles séricos bajosde testosterona. Generalmente se tolera bien. Losescasos estudios disponibles sobre el efecto de losandrógenos en varones de edad con OP idiopáticano permiten recomendar su uso en ausencia dehipogonadismo franco. Se ha publicado un meta-análisis sobre los efectos de la testosterona en varo-nes en riesgo de OP (hipogonadales, ancianos o entratamiento corticoideo) que concluye que la tes-tosterona intramuscular –y no la administracióntransdérmica– aumenta moderadamente la DMOlumbar sin poder inferirse resultados sobre fractu-ras29. Debe tenerse precaución con los pacientescon hiperplasia prostática, ya que existe el riesgode cáncer prostático, estando contraindicado en lospacientes con cáncer de próstata. Es recomendablerealizar un tacto rectal y antígeno específico prostá-tico (PSA) en todo hombre mayor de 50 años quevaya a recibir terapia androgénica y durante elseguimiento. Aunque no se ha demostrado cam-bios a nivel de lípidos plasmáticos, no se recomien-da su uso en hombres con hipogonadismo e histo-ria de cardiopatía isquémica importante.

Calcio y vitamina D; derivados de la vitamina DAl igual que ocurre en la mujer, hay acuerdo enrecomendar el uso de suplementos de Ca y la vita-mina D en los pacientes con osteoporosis, auncuando no se dispone de pruebas claras respectoa su eficacia, a fin de evitar las consecuenciasnegativas que, al menos teóricamente, podríatener su carencia

Los escasos datos disponibles no permitenestablecer recomendaciones sobre el uso de alfa-calcidiol, calcitriol u otros derivados de la vitami-na D en la OP del varón30.

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Calcitonina (CT)Los escasos estudios disponibles sugieren que laCT nasal (200 UI/día) continua o intermitente,produce un aumento de la DMO lumbar y una dis-minución de los marcadores de remodelado óseoen varones con osteoporosis31. Los datos sobreDMO femoral son contradictorios. No hay sufi-cientes datos de calidad para pronunciarse sobresu efecto sobre la reducción de la aparición defracturas osteoporóticas.

Etidronato (EDPN)No se ha identificado ningún ensayo clínico con-trolado, por lo que no se pueden establecer reco-mendaciones respecto a su uso aunque unapublicación reciente muestra que tanto EDPHcomo ALN se asociaron a ganancias de DMO lum-bar (superiores para ALN) y se sugiere un efectopositivo sobre DMO femoral y fracturas de ambosbisfosfonatos (BF)32.

Alendronato (ALN)El ensayo más importante sobre el efecto del ALNen varones con OP primaria (asociada o no a valo-res séricos bajos de testosterona)33 incluyó 241varones con una edad media de 63 años (entre 31a 87 años). El objetivo primario fue el cambio enla DMO lumbar. Más del 80% de los sujetos finali-zaron el estudio (86% para ALN y 83% para el pla-cebo). La incidencia de fracturas vertebrales pormétodos cuantitativos la diferencia sí alcanzó sig-nificación estadística: 0,8 vs. 7,1% (-88,7%, ALN vs.placebo; (P= 0,02)). Los tratados con ALN tambiénpresentaron una menor pérdida de talla (0,6 vs.2,4 mm; P= 0,02).

Esta cohorte fue analizada nuevamente tras 3años de tratamiento34. 118 sujetos (88%) finaliza-ron el ensayo. Siete sujetos tratados con ALN(7/68, 10,3%) y 16 con alfacalcidiol (16/66, 24,2%)desarrollaron fracturas vertebrales, lo que supusouna reducción significativa del riesgo del 57% (P=0,04). Los tratados con ALN también perdieronmenos altura durante el ensayo (7,1 vs. 13,1 mm,P= 0,03). La diferencia en fracturas no vertebrales(6 en ALN -8,7%- y 8 en alfacalcidiol -12,1%-) y endolor vertebral no fue significativa. La adherenciaa ambos tratamientos fue superior al 90% y estosfueron bien tolerados.

También se han valorado los efectos del trata-miento con ALN semanal en la osteoporosis mas-culina idiopática y en la asociada a hipogonadis-mo (40% del total de sujetos; 57% mayores de 65años)35. Se trata de un estudio aleatorizado, con-trolado con placebo, doble ciego de 12 meses deduración en el que se incluyeron 167 varones conescala T <-2 y/o fracturas (más del 60%) tratadoscon Ca y vitamina D y aletorizados (2:1) a ALN (70mg/semana) o placebo. El 86% de los sujetos fina-lizaron el estudio. Dos sujetos desarrollaron 2 frac-turas no vertebrales (una en cada grupo). Nuevesujetos presentaron fracturas vertebrales, 6 (7,5%)con ALN y 3 (7,3%) en el grupo placebo (el 4,6%de los tratados con ALN y el 5,2% del grupo pla-cebo sufrieron fracturas clínicas). El ALN semanal

se asoció a un aumento significativo de la DMOlumbar (4,3%), cuello femoral (+2,1), trocantérea(2,4%) y corporal total (1,4%) respecto al valor ini-cial y a placebo (P< 0,05), independientementedel estado gonadal, peso o talla.

En conclusión, ALN se asocia un aumento sig-nificativo de DMO lumbar, femoral y corporal totalen sujetos con OP idiopática y con OP asociada ahipogonadismo, así como a una disminución sig-nificativa de los marcadores de remodelado óseo.El ALN diario ha mostrado, aunque como objetivosecundario, una disminución significativa del ries-go de fractura vertebral.

Risedronato (RSN)Sato y cols.36 han valorado el efecto de RSN envarones japoneses de edad avanzada (>65 años,edad media 76 años) con hemiplejia por un acci-dente cerebrovascular. Se excluyeron los sujetoscon fracturas previas y no se exigía la presencia deOP densitométrica como criterio de inclusión. Elobjetivo primario fue la incidencia de fracturas decadera. Se aleatorizaron 280 sujetos para recibir 18meses de tratamiento con RSN. Hubo 10 fracturasde cadera en el grupo placebo (10/133, 7,5%)frente a 2 con RSN (2/134, 1,5%). El riesgo relati-vo fue de 0,19 (intervalo de confianza al 95% 0,04-0,89). Todas las fracturas ocurrieron en el ladohemipléjico. La masa ósea valorada por radiogra-metría aumentó un 2,5% con RSN mientras que seredujo en un 3,5% en los que recibieron placebo(P< 0,001).

Un estudio abierto que analiza los efectos deRSN vs. placebo durante 12 meses en varones conOP o secundaria muestra una reducción del 60%en la aparición de fracturas vertebrales37.

Ibandronato (IBN)No hemos encontrado en la búsqueda bibliográfi-ca ningún ensayo controlado sobre los efectos deIBN en varones con OP. Un estudio abierto, nocontrolado con ibandronato intravenoso (2 mg/3meses) junto a calcio y vitamina D, mostró unaumento de la DMO lumbar del 6,7% y del 3,2%en el trocánter femoral a los 2 años38.

TiacidasPese a que no haberse podido identificar ningúnensayo clínico sobre sus efectos en varones conosteoporosis, la evidencia disponible sugiere elinterés del uso de las tiazidas en los varones oste-oporóticos con hipercalciuria concomitante39.

Fragmento 1-34 de PTH (PTH 1-34) o teriparatidaUno de los primeros estudios realizados para eva-luar el potencial efecto anabólico del fragmento 1-34 de PTH en varones con OP idiopática fue unensayo clínico controlado con placebo y dobleciego realizado en 23 varones (edad media 50años, rango 30-68 años)40 donde se incluyeronsujetos con valores de DMO de OP en columnalumbar o en cuello femoral. Todos tenían fracturasosteoporóticas prevalentes (78%) o dolor vertebral

(22%). Los sujetos fueron aleatorizados para a reci-bir 18 meses de tratamiento con 400 UI de PTH 1-34/día por vía subcutánea (n= 10) o placebo tam-bién subcutáneo (n= 13). Sólo 1 sujeto (del grupoplacebo) abandonó el ensayo (4,3%). Todos reci-bieron suplementos diarios de Ca y vitamina Dpara alcanzar una ingestión de 1.500 mg y 400 UI,respectivamente. Siete sujetos habían recibidootros tratamientos previamente (3 del grupo place-bo (23%) y 4 (40%) del grupo PTH 1-34).

Todos los marcadores de remodelado óseo ana-lizados en el estudio aumentaron de forma signifi-cativa en los pacientes tratados con PTH 1-34. Loscambios más marcados fueron los de FA ósea quealcanzó su pico a los 9 meses (+168%, P= 0,053)permaneciendo aumentada hasta al final del ensa-yo (+43%; P< 0,05) y los de la Osteocalcina ( BGP),que fue la que mostró cambios de mayor magnitud(+230%, P< 0,001) tras 12 meses de tratamiento(+150% a los 18 meses, P< 0,005). Entre los marca-dores de resorción, el NTX urinario alcanzó un picoa 12 meses (+375%, P< 0,001) manteniéndose ele-vado a los 18 meses (+261%, P< 0,005). Dos suje-tos tratados con PTH 1-34 (2/10, 20%) presentaronhipercalcemia que desapareció al reducir las dosisde PTH 1-34. No se detectó aumento de la calciu-ria. El tratamiento con PTH 1-34 se asoció a unaumento progresivo de la DMO lumbar del 13,5%en 18 meses frente a una estabilización de la DMOen el grupo placebo (P< 0,001). En el cuello femo-ral también se produjo un aumento significativo deDMO (2,9%; P> 0,05 vs. placebo). La DMO defémur total no cambió significativamente mientrasque en el tercio distal del radio, aun sin cambiossignificativos frente al valor inicial, sí disminuyófrente al grupo placebo (-1,2 vs. +0,5%, P< 0,05).

El ensayo más importante realizado en varonescon teriparatida41 incluye 437 sujetos caucásicoscon osteoporosis (T-score <-2 en columna y/ofémur proximal (total de cadera o cuello femoral).Alrededor el 50% de los pacientes tenían valoresséricos de testosterona bajos. La edad media erade 59 años, y la ingesta de calcio de 0,8 g/día. El15% había recibido tratamiento previo para laosteoporosis. No se aporta información sobre laprevalencia de fracturas osteoporóticas. Los suje-tos fueron aleatorizados (diseño controlado condoble ciego) para recibir tratamiento con placebo(n= 147) o con 20 (n= 151) o 40 (n= 139) mg/díade teriparatida por vía subcutánea. Todos los suje-tos recibieron 1g/día de Ca y 400-1.200 UI/día devitamina D. En caso de presentar hipercalcemia,hipercalciuria, náuseas o cefalea, los suplementosde Ca podían reducirse o suprimirse –lo que sehizo en 16 pacientes tratados con teriparatida– eincluso esta dosis se podía reducir a la mitad –loque se hizo en 7 pacientes tratados con 40mcg/día–. El cumplimiento estimado fue del 77%y 81 de 437 sujetos (18,5%) abandonaron el ensa-yo antes de su finalización. La duración previstadel ensayo era de 2 años, pero el desarrollo deosteosarcoma en un estudio experimental en ratasque habían sido tratadas durante casi toda su vidacon teriparatida ocasionó que el promotor detu-

viera prematuramente el ensayo, por lo que laexposición media a teriparatida fue de 11 meses,ligeramente inferior en los tratados con teriparati-da (15 a 26 días menos, P< 0,05).

Los marcadores de remodelado aumentaron deforma dosis-dependiente. La FA ósea aumentó un30 y 60% al final del estudio (para 20 y 40mcg/día, P< 0,001 vs. placebo, pico entre 6-12meses), el PICP sérico mostró un pico máximo almes de tratamiento (+35 y +75 para 20 y 40mcg/día) y posteriormente disminuyó hasta alcan-zar los valores iniciales. Los marcadores de resor-ción ósea aumentaron significativamente en losgrupos tratados con teriparatida de forma más tar-día que los de formación (al final del ensayo NTX:50 y 120% y D-Pyr: 40 y 75% para 20 y 40 mcg/día,respectivamente).

Los pacientes tratados con teriparatida mostra-ron un aumento de la DMO lumbar del 5,9 y 9,0%(para las dosis de 20 y 40 mcg/día, respectivamen-te, P> 0,001 vs. placebo), el aumento ya era evi-dente a los 3 meses de tratamiento. La DMO femo-ral aumentó un 1,5 y 2,9% (para 20 y 40 mcg/día,P< 0,05 y 0,001, respectivamente), mientras que lacorporal total aumentó un 0,6 y 0,9% (para 20 y 40mcg/día, P< 0,05 y 0,01, respectivamente). Nohubo cambios significativos en la DMO en radiodistal. Los aumentos de DMO fueron independien-tes del estado de función gonadal, edad, DMO ini-cial, índice de masa corporal, tabaquismo o inges-tión de alcohol.

Sólo se recogen las fracturas no vertebrales,que no mostraron diferencias significativas entregrupos (3, 2 y 1 para los placebo, 20 y 40 mcg/díade teriparatida, respectivamente).

La hipercalcemia se presentó en el 0% (place-bo), 6,2% (20 mcg/día) y 16,8% (40 mcg/día) res-pectivamente a las 4-6 horas tras la inyección, peroninguno presentó hipercalcemia a las 16-24 horastras la dosis. Ningún paciente en el grupo placeboy solo un 1,4% de los varones tratados con teripa-ratida presentaron hipercalciuria en 2 muestrasconsecutivas. Un paciente del grupo placebo, unodel grupo de teriparatida 40 mcg/día y dos delgrupo de teriparatida 20 mcg/dia necesitaron ajus-tes en la dosis de Ca, mientras que ninguno de lostres grupos requirió reducción de la dosis del fár-maco administrado. Un varón (0,7%) del grupo deteriparatida 20 mcg/día fue retirado del estudiodebido a la presencia de hipercalciuria.

Los abandonos por efectos adversos fueronsimilares en el grupo placebo y en el de 20 mcg.Estos fueron del 4,8% (placebo), 9,3% (20 mcg/día)y 12,9% (40 mcg/día) (P= 0,052). Los más frecuen-tes fueron náusea (3,4% (placebo), 5,3% (20mcg/día) y 18,7% (40 mcg/día); P< 0,001, 40mcg/día vs. placebo) y cefalea (que también fuemás frecuente en el grupo de 40 mcg/día 10,8%).

Posteriormente, Kaufman y cols.,42 han publica-do los resultados del estudio de seguimiento hasta30 meses tras el tratamiento de este mismo grupode pacientes (42 meses de periodo de observaciónen total). Participaron 355 varones con edadmedia de 59 años, y 41% con fracturas vertebrales



prevalentes. Aún siendo el objetivo primario laseguridad del fármaco, se valoró la evolución dela DMO a 6, 18 y 30 meses y se realizaron radio-grafías de columna a los 18 meses. Se trata, por lotanto, de un seguimiento de los sujetos que, trasfinalizar el estudio, fueron tratados según la prác-tica clínica habitual, por lo que un 25 y 29% esta-ban en tratamiento con otros fármacos (75% BF) alos 18 y 30 meses de seguimiento. En la últimavisita, el uso de tratamiento para la OP fue signi-ficativamente mayor en los sujetos que habíanrecibido placebo en el estudio original frente a losque recibieron teriparatida (n= 46, 36%; n= 58,25%; respectivamente; p= 0,03).

Se produjo una disminución progresiva de laDMO durante el seguimiento; no obstante, tanto laDMO lumbar como la de cadera total se mantuvie-ron significativamente mayores que el valor inicial(4-6% en columna y 1-3% en cadera, en los indi-viduos tratados previamente con 20 y 40 mcg/día,P< 0,001). Los sujetos que fueron tratados conanti-resortivos presentaron un aumento adicionalde la DMO.

Entre los 279 varones de los que se disponía deradiografía lateral de columna al inicio del ensayooriginal y a los 18 meses de la discontinuación deteriparatida, 22 sujetos desarrollaron nuevas frac-turas vertebrales (7,9%) (el 11,7% de los inicial-mente tratados con placebo, el 5,4% de los trata-dos con 20 mcg/día de teriparatida y el 6,0% delos previamente tratados con 40 mcg/día, reduc-ción de riesgo de los tratados con teriparatida51%, P= 0,07). La reducción de la incidencia defracturas vertebrales moderadas o severas en lostratados con teriparatida considerados como unúnico grupo fue significativa (reducción de riesgorelativo 83%, reducción de riesgo absoluto 5,7%;p= 0,01). El análisis de los sujetos con fracturasvertebrales prevalentes al inicio del estudio (n=114) demostró una reducción del riesgo absolutode nuevas fracturas vertebrales en los tratados conteriparatida del 13,1%, siendo destacable la ausen-cia de fracturas moderadas o severas en estos suje-tos (P= 0,002 vs. placebo). No hubo diferencias enlas fracturas no vertebrales. No se detectó ningúnproblema de seguridad entre los pacientes previa-mente tratados con teriparatida. Los autores con-cluyen que la eficacia anfracturaria de teriparatidaen varones es similar a la de mujeres.

En otro estudio se analizo el efecto de teripa-ratida tras suspender el tratamiento recomendadodurante 18 a 24 meses con teriparatida43. Estudian21 sujetos hasta 2 años tras la retirada del trata-miento con teriparatida. Este estudio tiene 2 fases,una donde de los 24 sujetos que fue aleatorizadaa tratamiento con teriparatida o placebo durante18 meses41, 22 aceptaron participar en una exten-sión. Los que recibieron placebo fueron tratadosposteriormente con teriparatida durante 18 meses(n= 11), mientras que los que recibieron TRTP enel estudio original (n= 11) recibieron un año adi-cional de tratamiento (duración total del trata-miento con teriparatida 30 meses). Al finalizar esteperiodo a 21 de ellos se les siguió donde se les

ofreció continuar tratamiento con un BF, ademásde Ca y vitamina D, lo que aceptaron 12 sujetos(57%; 10 de ellos con ALN), mientras que 9 (43%)declinaron inicialmente el ofrecimiento, aunquefinalmente 6 de ellos (67%) aceptaron tomarlo, 2a los 6 meses de suspender teriparatida y 4 al año.Por lo tanto, al año de suspender teriparatida, 7sujetos no habían recibido BF ni otra medicaciónactiva contra la osteoporosis salvo calcio y vitami-na D y 11 habían recibido BF y, si bien no se tratade un estudio aleatorizado, ambos grupos fueronsimilares en cuanto a edad, IMC, duración del tra-tamiento con teriparatida, DMO y evolución deDMO tras teriparatida.

Tras un año de seguimiento, el grupo tratadocon BF aumentó la DMO lumbar un 5,1% adicio-nal mientras que los que no recibieron medicaciónperdieron un 3,7% (P< 0,002). Los 6 sujetos quesiguieron tratamiento con BF durante el segundoaño (pero no durante el primero) aumentaron laDMO un 2,6%, aunque este aumento fue menorque el observado al finalizar el tratamiento conteriparatida. Los sujetos que iniciaron tratamientocon BF tras la finalización de la teriparatida consi-guieron un aumento adicional de la DMO a los 2años de seguimiento del 8,9%. Así, el incrementototal durante los 4 años del estudio fue del 23,6%para los tratados durante 2 años con teriparatida yposteriormente 2 años con BF frente al 11,1% enlos tratados 2 años con teriparatida seguidos de 1año sin tratamiento y de otro año con BF. Los 3sujetos que sólo recibieron teriparatida mostraronun aumento a los 4 años de un 5,5%. A pesar delas limitaciones del estudio (no aleatorizado nicontrolado con placebo, bajo número de casos…),éste estudio sugiere que el uso inmediato de BFtras la retirada de teriparatida puede optimizar elaumento de la DMO lumbar y que este esquematerapéutico consigue un mayor incremento de laDMO que el tratamiento concomitante con teripa-ratida o PTH y BF.

En conclusión, la teriparatida produce unaumento de la DMO en la columna lumbar, en elfémur y corporal total en varones con OP idiopá-tica y aumenta de forma dosis dependiente lasconcentraciones de los marcadores de formacióny de resorción ósea. El seguimiento no controladode pacientes que recibieron previamente teripara-tida y tratados según la práctica clínica habitual,sugiere, en análisis post-hoc, la permanencia delefecto de teriparatida hasta 30 meses después desu retirada y una menor prevalencia de fracturasvertebrales –entre los que tenían fractura vertebralprevalente–, especialmente moderadas y severas.También estudios no controlados sugieren que esconveniente el uso inmediato de BF al finalizar eltratamiento con teriparatida con el fin de paramantener o aumentar la DMO.

La teriparatida es el único fármaco específica-mente osteoformador aprobado en España para eltratamiento de la OP del varón.

Un protocolo posible sobre la intervención enel tratamiento de la OP del varón viene represen-tado en la Figura 144.


Conclusiones del tratamiento de la OP enel varón

- Según las guías clínicas y los expertos el fár-maco de elección en el tratamiento de la osteopo-rosis masculina es el risedronato. En casos deosteporosis con alto riesgo de fracturas o si existeintolerancia o contraindicación al tratamiento conbifosfonatos estaría indicado el uso de teriparatidaasí como en los casos de alto riesgo de fractura.

- Por las mismas razones que en la mujer, esrecomendable la administración de calcio y vita-mina D a todos los pacientes.

- Cuando se detecte hipercalciuria se puedeconsiderar el uso de una tiazida (Grado C).

- Los andrógenos sólo están justificados si exis-te hipogonadismo clínico. Aún en ese caso, pro-bablemente deban asociarse aminobisfosfonatoso teriparatida si el riesgo de fractura es muy ele-vado a pesar de la sustitución androgénica.

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Figura 1. Algoritmo del tratamiento de la osteoporosis del varón. Las causas secundarias de osteoporosis en elvarón son más frecuentes, por lo que esta población requiere una investigación adecuada

Tratamiento hormonal conTestosterona

Si existen contraindicacioneso ineficacia del tratamientohormonal

Medidas Generales

Dieta

Calcio

Vitamina D

Ejercicio físico

Medidas deprevención de caídas

1ª Opción: Risedronato

PTH

2ª Opción: Calcitonina

Osteoporosis porhipogonadismo

Osteoporosisidiopática

Osteoporosissecundarias


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Sosa Henríquez M1,2, Mirallave Pescador A1, González Rodríguez E1, González Padilla E1, Groba Marco MV1, García Santana S1

1 Universidad de Las Palmas de Gran Canaria - Grupo de Investigación en Osteoporosis y Metabolismo Mineral - Las Palmas de Gran Canaria 2 Hospital Universitario Insular - Servicio de Medicina Interna - Unidad Metabólica Ósea - Las Palmas de Gran Canaria

La osteoporosis inducida por corticoides

Correspondencia: Manuel Sosa Henríquez - C/Espronceda, 2 - 35005 Las Palmas de Gran CanariaCorreo electrónico: [email protected]

1. Introducción. La osteoporosis inducidapor corticoidesLos efectos adversos de los glucocorticoides (GC)sobre el esqueleto se conocen desde la descrip-ción de Cushing en 1932, que observó la descalci-ficación que acompañaba a la hiperplasia supra-rrenal debida a adenoma hipofisario productor dehormona adrenocorticotropa1. El amplio uso ennuestros días de estos fármacos, ha hecho que laosteoporosis inducida por glucocorticoides (OIC)sea la causa más frecuente de osteoporosis asocia-da a fármacos2, constituyendo, por lo tanto, unproblema sanitario de gran magnitud. Así, porejemplo, se ha estimado que el 0,5% de la pobla-ción general y el 1,7% de las mujeres de más de55 años reciben esteroides orales3. Resulta paradó-jico que, disponiendo hoy en día de los mediosnecesarios para diagnosticar y prevenir la OIC,menos del 14% de los pacientes según unasseries3, y del 7% según otras4, reciban algún tipode tratamiento para evitar la pérdida de masa óseacuando se les prescriban GC orales, El reconoci-miento de este problema y la actuación precozson fundamentales, debido a las consecuenciasdeletéreas de los GC sobre el hueso5-8.

Dadas las características de esta monografía yla limitación de espacio, nos centraremos, en estecapítulo, en el efecto de los corticoides oralessobre el metabolismo mineral óseo y no incluire-mos los esteroides inhalados.

2. Epidemiología de la osteoporosis inducidapor corticoides. Su importanciaLa verdadera incidencia de la OIC no es conocidaal ser dependiente de diversos factores, como la

enfermedad de base y la susceptibilidad indivi-dual. Las fracturas pueden ocurrir hasta en el 30-50% de los pacientes que reciben terapia crónicacon GC3,8,9. Éstas ocurren más frecuentemente enmujeres postmenopáusicas y en hombres, en elesqueleto donde predomina el hueso esponjoso,como las vértebras y el cuello femoral10. Como ocu-rre con las fracturas vertebrales, que se observan enla osteoporosis postmenopáusica, las fracturas ver-tebrales inducidas por un tratamiento crónico conGC a menudo son asintomáticas11. Las fracturas ver-tebrales se producen poco después de la exposi-ción a los GC, en un momento en que la densidadmineral ósea (DMO) disminuye rápidamente12. Larápida pérdida de hueso predispone a la fractura,incluso en las personas cuyos valores densitométri-cos sólo están en el rango de osteopenia. El hechode que en los pacientes con OIC las fracturas apa-rezcan con cifras más altas de DMO de las que semanejan en pacientes con osteoporosis es indicati-vo de la existencia de cambios cualitativos, queconducen a una disminución de la calidad ósea y aun incremento del riesgo de fracturas. El umbral deT-Score recomendado por las guías clínicas parainiciar una prevención o un tratamiento es superioral de la osteoporosis postmenopáusica.

Un estudio realizado en Gran Bretaña en 65.786pacientes en régimen ambulatorio mostró una pre-valencia del uso de corticoterapia del 0,5% en lapoblación en general y del 1,4% en los pacientesmayores de 55 años3,13. El espectro de indicacionesdel tratamiento con GC es muy amplio, pero sóloun 14% de los sujetos tratados, en las observacio-nes más favorables, y en riesgo de OIC reciben untratamiento activo para esta última3,8,13.


En todos los estudios disponibles, las dosissuperiores o iguales a 7,5 mg/día de prednisonaproducen pérdida de DMO, aunque con dosis masbajas pueden conducir a una rápida pérdida demasa ósea y a un aumento del riesgo de fractura9.Los sujetos que reciben estas dosis diarias tienenun riesgo incrementado de pérdida de DMO (quese produce sobre todo en los seis primerosmeses), de fractura vertebral (RR= 2,86; IC 95%,2,56-3,16) y de fractura de cadera (RR= 2,01; IC95%, 1,74-2,29)9. El riesgo de fractura aumentaespecialmente a partir del tercer mes de tratamien-to. Existe una clara relación dosis-dependiente enel riesgo de fractura. Se ha establecido que un 30-50% de los sujetos tratados crónicamente con GCorales sufrirán fracturas8,14. Los datos disponiblessugieren una prevalencia de fracturas osteoporóti-cas en los sujetos con OIC de, al menos, el doblede lo que cabría esperar15,16.

En un metaanálisis realizado por Van Staa y col.9

se recoge lo hasta ahora escrito acerca de la epide-miología de la pérdida ósea asociada al uso de cor-ticoides y ofrece una revisión completa de la infor-mación acerca de los factores de riesgo de pérdidade masa ósea y fracturas. Para ello, los autoresrecogieron los datos de 66 estudios en los que sedisponía de mediciones de DMO en 2.891 pacien-tes tratados con corticoides en su mayoría mujeres(71,5%) de una edad media de 55,2 años. La dosismedia de corticoides era de 9,6 mg de prednisolo-na (o equivalente) con una dosis acumulativa de17,8 g en aproximadamente 5,4 años de media.

Entre los estudios recogidos, el que evaluabacon más detalle las fracturas fue el denominado“General Practice Research Database” ó GPRD17.No obstante, todos los estudios que ofrecían infor-mación acerca de las mismas concluyeron en queel uso de corticoides aumentaba el riesgo de frac-tura si bien en los estudios de menores dimensio-nes no se alcanzó significación estadística. Así, elRR de fractura en pacientes tratados con corticoidesen el estudio GRPD fue de 1,33 (IC 95% 1,29-1,38)y de 1,91 (IC 95% 1,68-2,15) en el resto de estudios.Asimismo, los pacientes con EPOC tratados concorticoides mostraron un riesgo más elevado defracturas que aquellos tratados por artropatías18,19.

Es muy importante establecer una relación entrela dosis de corticoides administrada y la incidenciade fracturas. El estudio GPRD así detallaba que elriesgo de fractura para pacientes tratados conmenos de 5 mg de prednisolona se mantenía esta-ble alrededor del 20% pero que se elevaba a un60% en pacientes con dosis de 20 mg en las fractu-ras no vertebrales. En cuanto a la dosis acumulati-va de corticoides, se encontró una correlaciónmenor en este estudio aunque en otros18-20 dichacorrelación fue positiva en incluso un factor predic-tor más fuerte que la dosis diaria18,20. Visto en deta-lle, el estudio GPRD desveló un incremento en elriesgo de fractura no vertebral en un 54% enpacientes tratados con 7,5 mg o más de predniso-lona diarios durante el primer año aunque la conti-nuación terapéutica a altas dosis no cambió dichoporcentaje sustancialmente21. La interrupción de la

terapia con corticoides disminuye tanto el riesgo dedesarrollo de una osteoporosis esteroidea como desus complicaciones. Así, el estudio GPRD mostróuna fuerte evidencia de disminución del riesgo defractura en el año siguiente al cese de la terapia concorticoides, más evidente en fracturas vertebralespero también en fracturas de cadera21.

3. FisiopatologíaEl mecanismo de producción de la OIC es desco-nocido, aunque parece ser diferente al de la osteo-porosis postmenopáusica. La pérdida de masa ósease produce, sobre todo, en el hueso trabecular,donde alcanza hasta un 30% en algunos estudios, yen los primeros meses después del inicio de trata-miento5-7. Los cambios más importantes observadosen la OIC son una disminución de la actividad oste-oblástica, produciendo una supresión de la forma-ción osea22, así como una reducción en los nivelesde osteocalcina, que se observa ya en las primeras24 horas de tratamiento con corticoides23 y querevierte muy rápidamente con el cese de la terapia24

así como una inducción a la apoptosis osteocíticainducida por corticoides25 y una disminución de lavida media de los osteoblastos26,27. Parece tambiénexistir un incremento en la resorción ósea28,29, alaumentar la vida media de los osteoclastos12 aun-que se desconoce hasta qué punto estos cambiosreflejan la acción de los GC sobre el hueso o sedeben a la enfermedad de base, ya que en otrosestudios los resultados son contradictorios30-32.

Otros factores relacionados son de tipo hormo-nal. Los GC pueden producir un hiperparatiroidis-mo, bien secundario, inducido por el descenso dela absorción intestinal de calcio y la mayor elimi-nación urinaria33,34 o bien por efecto directo de losGC sobre la secreción de hormona paratiroidea(PTH) a nivel glandular15,35. Los esteroides sexua-les, que intervienen en el remodelado óseo, pue-den verse alterados por el tratamiento con GC,con descenso dosis-dependiente de la testostero-na sérica34 por alteración en la secreción de la hor-mona hipotalámica liberadora de gonadotropina36

o por efecto directo sobre la producción de testos-terona por los testículos37 o por supresión supra-rrenal38. También inhiben la secreción de estróge-nos estimulada por la hormona folículo-estimulan-te39. Otro mecanismo que contribuye a la acciónresortiva de los GC es la disminución de la sínte-sis de osteoprotegerina40.

Los glucocorticoides también tienen efectosdeletéreos sobre las células musculares, produ-ciendo miopatía, con un incremento del riesgo decaídas. Asimismo, influyen en el eje hormonal,reduciendo la producción de hormonas sexuales,incluidos los estrógenos y la testosterona, queafecta a las células óseas.

4. Tratamiento de la osteoporosis inducidapor corticoides4.a. Medidas generales no farmacológicasDentro de las medidas generales se deben consi-derar las medidas no farmacológicas para la pre-vención de las fracturas41-43, que son válidas tanto


para la osteoporosis en general como para lasosteoporosis secundarias, entre las que se encuen-tra la OIC.

Los pacientes que reciben GC deben tener unadieta rica en calcio y proteínas41 y realizar el ejer-cicio que les permita su enfermedad de base paramantener la masa ósea, ya que el tratamiento pro-longado con GC tiende a afectar también al mús-culo, produciendo la denominada miopatía este-roidea44. Los GC deben prescribirse a la dosis másbaja y durante el período más corto posible, yaque el riesgo de fractura aumenta con la adminis-tración diaria8 con la dosis acumulada y con laduración del tratamiento2,3,8,10,15,16,18,21,33,34,41,42,45. Dadoque la pérdida de masa ósea y la incidencia defracturas aumentan rápidamente tras el inicio deltratamiento con GC, la intervención terapéuticadebe iniciarse tan pronto como sea posible, ideal-mente desde el inicio de la terapia esteroidea si sesospecha que el tratamiento con GC va a durarmás de 3 meses.

4.b. BifosfonatosAlendronato (ALN)Saag et al.46 realizaron un estudio en 477 pacientesque tomaban GC, a los que se les administró ale-atoriamente alendronato (ALN), a dosis de 5mg/día o 10 mg/día, o placebo. A otros 83 pacien-tes, procedentes de distintos centros, se les admi-nistró ALN a dosis de 2,5 mg/día. A todos los gru-pos se les añadió un suplemento de calcio (800-1.000 mg) y vitamina D (250-500 UI). Tras unseguimiento de 48 semanas, se observó un incre-mento en la DMO de la columna lumbar en lospacientes que tomaron ALN a dosis de 5 mg/día y10 mg/día con respecto al placebo (2,1 y 2,9%,respectivamente), mientras que el grupo de losque tomaron 2,5 mg/día obtuvo un ligero aumen-to que no alcanzó significación estadística. Losaumentos en la DMO del cuello femoral fuerondel orden del 1% en los pacientes que tomaronALN a dosis de 5 mg/día y 10 mg/día con respec-to al placebo (1,2 y 1,0%, respectivamente), perode nuevo, no se apreció significación estadísticaen el grupo de 2,5 mg/día. No se observó unareducción estadísticamente significativa del riesgode fracturas, ya fuesen vertebrales o no vertebra-les, en ninguno de los grupos tratados con ALN.

El estudio se prolongó durante otro año47 con208 pacientes, que fueron los que completaron elestudio anterior y continuaban el tratamiento cor-ticoideo. Los pacientes que recibían 2,5 mg/díapasaron de forma ciega a tomar 10 mg/día deALN, y se mantuvieron los grupos de placebo, deALN 5 mg/día y de ALN 10 mg/día (calcio y vita-mina D a las mismas dosis). Se obtuvo un incre-mento estadísticamente significativo en la DMO dela columna lumbar de todos los grupos que toma-ron ALN (2,77, 3,85 y 3,69%, respectivamente, enlos grupos que recibieron 5 mg/día, 10 mg/día yen los que pasaron de 2,5 a 10 mg/día de ALN),mientras que el grupo que recibió sólo calcio yvitamina D disminuyó un 0,8%. Las diferenciasfueron estadísticamente significativas. Se observó

una reducción también significativa en la inciden-cia de fracturas vertebrales en el grupo unificadode tratamientos con ALN con respecto al grupoplacebo (0,7% frente al 6,8%; p= 0,026), pero noen la incidencia de fracturas no vertebrales.

Risedronato (RIS)Eastell et al.48 realizaron un estudio en 120 muje-res afectadas de artritis reumatoide que seguíantratamiento con GC, como mínimo 2,5 mg diariosdurante al menos 6 meses, administrando risedro-nato (RIS) de dos maneras: o bien dosis de 2,5 mgdiarios, o bien 15 mg de forma cíclica (15 mg dia-rios durante 2 semanas seguidas de placebodurante 10 semanas). El estudio se prolongódurante 3 años, de forma que al final ambos gru-pos recibieron la misma cantidad de RIS. A las 97semanas, en las pacientes que recibieron 2,5 mgdiarios de RIS, la DMO aumentó en la columnalumbar un 1,4% y en el cuello femoral descendióun 1,0%, mientras que en el grupo que recibió pla-cebo el descenso en la DMO fue estadísticamentemayor (-1,6% en la columna lumbar y -3,6% en elcuello femoral). No se observaron diferencias esta-dísticamente significativas en los resultados de losdos grupos que recibieron RIS. Respecto a la inci-dencia de fracturas vertebrales, que se recogieroncomo efectos adversos, las diferencias no fueronestadísticamente significativas: en el grupo place-bo se produjeron nuevas fracturas vertebrales en 3de los 33 pacientes, en el grupo que recibió 2,5mg/día de RIS se observaron en 7 de los 31pacientes, y en el grupo que recibió 15 mg de RIScíclico se produjeron en 2 de los 30 pacientes.

En un estudio cooperativo multicéntrico,Cohen et al.49 incluyeron a 224 varones y mujeresque comenzaban tratamiento corticoideo prolon-gado, realizando el seguimiento durante un año.En este primer estudio de prevención se observóque tras 12 meses no se produjeron cambios deDMO significativos en columna, ni a dosis de 2,5ni de 5 mg con respecto al momento basal aunqueque la media de las diferencias en DMO de co-lumna y cuello femoral con respecto a placebofueron significativas, (p< 0,001), y la reducción delas fracturas vertebrales incidentes que se observóen el grupo de risedronato no tuvo significaciónestadística (éstas se observaron en el 5,7% de lospacientes que recibieron 5 mg diarios de RIS fren-te al 17,3% en el grupo que tomó placebo, p=0,072).

Los datos de este estudio se unieron a los deotro realizado con la misma metodología, perodirigido al tratamiento, en donde Reid et al.50 estu-diaron a 290 pacientes de ambos sexos que vení-an recibiendo al menos 7,5 mg diarios de predni-sona durante 6 meses. El seguimiento se prolongódurante un año y se observó un incremento en laDMO tanto en la columna lumbar (2,9%) como enel cuello femoral (1,8%) y en el trocánter (2,4%),así como una reducción del 70% en la incidenciade fracturas vertebrales. Aunque no estaba inicial-mente programado, los investigadores de ambosestudios decidieron unir sus datos con el objeto

34


de obtener un tamaño muestral que les permitieraalcanzar potencia estadística para constatar lareducción en la incidencia de fracturas.

Esto condujo a la publicación de un tercerestudio51 con una población de 518 hombres ymujeres que recibieron bien placebo o bien RIS(en dos grupos: a dosis de 2,5 mg y 5 mg diarios,respectivamente), junto con un suplemento de500-1.000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D. Enel conjunto de la población se observó un incre-mento estadísticamente significativo en la DMOtanto en la columna lumbar (1,9 ± 0,38%) como enel cuello femoral (1,3 ± 0,40%) y el trocánter (2,0± 0,37%). En el grupo que tomó 5 mg diarios deRIS la diferencia con respecto al grupo placebo alos 12 meses fue del 2,9% en la columna lumbar(p< 0,001) y del 2,8% tanto en el cuello femoralcomo en el trocánter, siendo p< 0,001 en amboscasos. Con 2,5 mg diarios de RIS, el aumento fueestadísticamente significativo sólo en la columnalumbar (1,3 ± 0,41%, p< 0,001). Se observó unareducción del riesgo de fractura vertebral, tanto enel grupo que recibió 2,5 mg diarios de RIS comoen el que recibió 5 mg diarios, ya que al cabo deun año de seguimiento aparecieron nuevas fractu-ras vertebrales en el 16% de los pacientes quetomaron placebo, en el 7% del grupo de 2,5 mgdiarios de RIS y en el 5% del grupo de 5 mg dia-rios de RIS. No se observaron diferencias estadís-ticamente significativas en la incidencia de fractu-ras no vertebrales entre ninguno de los grupos.Nivel de evidencia 1b.

En un subgrupo de 184 varones del estudioanterior, Reid et al.52 demostraron un incrementoen la DMO con el RIS a dosis de 5 mg/día del4,8% en la columna lumbar, del 2,1% en el cuellofemoral y del 2,6% en el trocánter, comparadoscon los valores basales, en el subgrupo de trata-miento (corticoides durante más de 6 meses). Alconsiderar en general al grupo de los tratados conRIS frente a los no tratados, observaron una reduc-ción del riesgo de fractura vertebral del 82,4% (IC95%, 36,6-95,1%) al cabo de un año de seguimien-to (p= 0,008).

Zoledronato (ZOL)La eficacia del ZOL en la osteoporosis esteroidease ha estudiado en un ensayo de no inferioridad53,de un año de duración, que comparó los efectosdel ZOL, administrado a la dosis de 5 mg/año porvía intravenosa, con los del RIS, administrado porvía oral a la dosis de 5 mg/día. La población deestudio la constituyeron 383 mujeres que estabanen tratamiento con 7,5 mg prednisona. La inter-vención se calificó de “tratamiento” cuando lasmujeres llevaban más de tres meses recibiendo elcorticoide, y de “prevención” cuando llevabanrecibiéndolo un tiempo menor. El objetivo prima-rio lo constituyeron los cambios de DMO encolumna lumbar, y el límite del margen de no infe-rioridad se estableció en el -0,70% para el trata-miento, y en el -1,12% para la prevención. Fueronobjetivos secundarios los cambios en la DMOapendicular y la incidencia de fracturas vertebra-

les. Todos los puntos del IC de las diferencias parael grupo de tratamiento (límites 0,67-2,05) y parael de prevención (límites 1,04-2,88) estuvierondentro del margen de no inferioridad. De hecho,el ZOL determinó aumentos de DMO significativa-mente superiores que el RIS en columna lumbar,tanto en el tratamiento (4,06 ± 0,28% vs. 2,71 ±0,28%; p< 0,0001) como en la prevención (2,60 ±0,45% vs. 0,64 ± 0,46%; p< 0,0001). También fue-ron superiores en cuello femoral (1,45 ± 0,31% vs.0,39 ± 0,30%; 1,30 ± 0,45% vs. -0,03 ± 0,46%; p<0,005 en ambos casos). No se observaron diferen-cias en la incidencia de fracturas. El ensayo permi-te recomendar el uso de ZOL en la osteoporosispor glucocorticoides.

4.c. La PTH 1-34 en el tratamiento de la osteoporosis inducida por esteroidesHasta el momento sólo se han publicado estudiossobre la fracción 1-34 de la PTH (teriparatida).Lane et al.54,55 realizaron un estudio en 49 mujerespostmenopáusicas afectadas de enfermedadesinflamatorias crónicas con tratamiento corticoideo(prednisona 5-20 mg/día o equivalente durantemás de un año) y osteoporosis densitométrica,que fueron asignadas de manera aleatorizada a ungrupo control o a un grupo que recibió tratamien-to con teriparatida durante 1 año. Todas las muje-res recibían tratamiento hormonal sustitutivo(THS). Al año de tratamiento con teriparatida, laDMO en la columna lumbar, estimada por QCT(Quantitative Computed Tomography), aumentóun 35% frente al 1,7% (p< 0,001) en el grupo con-trol, y por DXA, un 11% frente al 0% (p< 0,001)del control. Asimismo, obtuvieron un incrementoen el área vertebral transversal de un 48% (p<0,001), mientras que el grupo control no mostrócambios56. Sin embargo, los cambios en la DMOen la cadera y el antebrazo no fueron estadística-mente significativos. En el grupo tratado con teri-paratida no hubo ninguna fractura vertebral y enel grupo control se produjo una única fractura.

El estudio se prolongó durante 1 año más57,tras suspenderse el tratamiento con teriparatida, yse observó que la DMO en la columna lumbar yen el cuello femoral continuó aumentando, lo queno ocurrió en las pacientes que recibieron sóloTHS.

En otro ensayo clínico a 36 meses, aleatoriza-do, multicentrico, doble-ciego, con control activo,se comparó el efecto de 20 μg de teriparatida dia-ria con 10 mg de alendronato diarios en hombresy mujeres con alto riesgo de fractura y osteoporo-sis secundaria a glucocorticoides. Este estudioincluyó 428 hombres y mujeres de 22 a 89 añoscon osteoporosis, que habían recibido glucocorti-coides a una dosis equivalente o superior a 5 mgdiarios de prednisona al menos durante 3 meses.El objetivo primario fue la evaluación de los cam-bios en la DMO de columna lumbar a los 18meses de tratamiento58. Fueron objetivos secunda-rios los cambios en la DMO de cadera total, cue-llo femoral a los 18, 24 y 36 meses asi como DMOlumbar a los 24 y 36 meses, cambios en los mar-


cadores de remodelado oseo a los 18 meses, inci-dencia de fracturas y los datos de seguridad. A los18 meses de tratamiento el aumento de DMO enel grupo de teriparatida fue de 7,2+/-0,7% vs.3,4%+/-0,7 del grupo de alendrontato (p< 0,001),a los 36 meses los cambios de DMO fueron 11,0%vs. 5,3% en columna lumbar, 5,2% vs. 2,7% encadera total, vs. 3,4% en cuello femoral respectiva-mente (p< 0,001). A los 6 meses de tratamiento yahabía diferencia significativa entre los dos grupos(p< 0,001). A los 18 meses de tratamiento el por-centaje de pacientes que experimentó una nuevafractura vertebral en el grupo asignado a teripara-tida fue del 0,6% vs. 6,1% en el grupo de alendro-nato (p= 0,004), a los 36 meses de tratamiento el1,7% de los que recibieron teriparatida tuvieronfracturas vertebrales frente al 7,7% del grupo dealendronato (p< 0,007). En las fracturas no verte-brales no hubo diferencias significativas. Este estu-dio sugiere que la teriparatida posee una mayoreficacia que el alendronato en la reducción defracturas vertebrales asi como mayores aumentosen la DMO en los pacientes tratados con glucocor-ticoides orales59,64. También se han analizado losresultados según sexo y estado menopáusico65. Alos 18 meses de tratamiento los aumentos de DMOfueron significativamente mayores en el grupo deteriparatida que en el de alendronato en las muje-res postmenopáusicas (7,8% vs. 3% p< 0,001), pre-menopáusicas (7,0% vs. 0,7% p< 0,001)y en losvarones (7,3% vs. 3,7 p< 0,03).

5. Recomendaciones de guías clínicaspara la prevención y tratamiento de laosteoporosis inducida por esteroides5.a. Recomendaciones del Grupo de trabajoen osteoporosis de la Sociedad Española deMedicina Interna (GTO-SEMI)60

El GTO-SEMI publicó en 2008 un documentoposición para la prevención y tratamiento de laosteoporosis inducida por corticoides, tras unarevisión de la bibliografía existente, efectuandounas recomendaciones de acuerdo al nivel de evi-dencia disponible y separando entre “a quien tra-tar” y “con qué tratar”. (Tabla 1).

En lo referente a “con qué fármaco tratar”, elpanel de expertos consideró que en todos los casosdeben administrarse suplementos de calcio (500-1.000 mg/día, en función de la dieta) y de vitaminaD (800-1.000 UI/día). Con respecto a los fármacosespecíficos, comenzando con los antirresortivos,consideraron que el RIS y el ALN son los fármacosde elección, recomendando que antes de iniciar eltratamiento con bifosfonatos, se estime el aclara-miento de creatinina con la fórmula de Cockroft-Gault; cuando esté por debajo de 30 ml/mn, debereducirse la dosis al 50% o duplicarse el intervaloentre dosis. En el momento de la redacción deldocumento, no se habían aún publicado los resulta-dos sobre zoledronato, razón por la que no fueronincluidos. Con respecto a los fármacos osteoforma-dores. El comité opinó que la teriparatida podríaestar indicada en casos especialmente graves (múl-tiples fracturas o descensos extremos de DMO).

Finalmente entre otros aspectos a considerar,recomendaron que el tratamiento debe mantener-se mientras se mantenga el tratamiento esteroi-deo, realizando como controles evolutivos unadensitometría anual así como una radiografía late-ral de columna dorsal y lumbar a todos los pa-cientes que lleven 3 años consecutivos con trata-miento esteroideo y antes de este período de tiem-po si existe una sospecha clínica razonable depresencia de fractura vertebral como dolor deespalda de reciente inicio o pérdida de estatura.Finalmente, recomiendan la utilización de tiazidasen caso de hipercalciuria y/o coexistencia dehipertensión arterial.

5.b. Recomendaciones de la SEIOMM61

La Sociedad Española de Investigación Ósea yMetabolismo Mineral (SEIOMM) elaboró unasguías de práctica clínica en la osteoporosis pos-tmenopáusica, glucocorticoidea y de varón. Lasegunda edición de las mismas se publicaron en elaño 2008 en el apartado de la osteoporosis este-roidea. Sus conclusiones fueron:

1) El alendronato y el risedronato son eficacesen la prevención de la fractura osteoporótica en losenfermos tratados con corticoides y constituyen losfármacos de elección (recomendación A).

2) Junto a los bifosfonatos deben administrarsecalcio y vitamina D (recomendación A). Los meta-bolitos activos de la vitamina D por sí mismos tie-nen una acción preventiva sobre la pérdida ósea,pero faltan datos consistentes sobre la prevenciónde fracturas.

3) Los datos obtenidos en los estudios comen-tados anteriormente han llevado a los expertos aaconsejar la prevención primaria de la osteopo-rosis por GC en personas tratadas con 7,5 mg omás de prednisona al día (o dosis equivalente deotro corticoide) cuando se espera que dicha medi-cación sea mantenida durante más de 3 meses, yen la cuales se den una de estas dos circunstan-cias: tener más de 65 años, o tener una T inferiora -1,5 (recomendación D). El tratamiento debemantenerse tanto tiempo como el enfermo estébajo dosis iguales o superiores a 7,5 mg/día deprednisona; deben además mantenerse si persistela osteoporosis tras suprimirlas, o si continúanotros factores de riesgo (recomendación D). Dadoque no puede excluirse que dosis menores a lasseñaladas también puedan provocar disminuciónde la DMO y fracturas, sobre todo si se adminis-tran durante largo tiempo, en tales casos cabeconsiderar igualmente la prevención o el trata-miento, particularmente si a ello se añaden otrosfactores de riesgo. En pacientes con DMO normaly toma de GC inferior a 5-7 mg/día de prednisonao equivalente, algunos autores recomiendan trata-miento con calcio (1.200 mg/día) y vitamina D 800UI/día) solos.

4) No hay estudios que valoren la eficacia delas medidas no farmacológicas, como el ejerciciofísico, dieta rica en calcio, abandono del tabaco ymoderación con el alcohol, pero en todas lasguías sobre osteoporosis por GC se aconsejan

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estas medidas, extrapolando las recomendacionesque se dan en la osteoporosis postmenopáusica.Hay que tener en cuenta que la posibilidad de rea-lizar ejercicio físico puede estar restringida por laenfermedad de base. Asimismo, deben darse ins-trucciones para evitar las caídas, traumatismos ylos esfuerzos excesivos. Hay que seguir la normageneral de que cuando se instaura un tratamientocon GC debe administrarse la menor dosis eficazdurante el menor tiempo posible.

Posteriormente estas guías fueron actualizadasy publicadas en 2009. En lo referente a la osteo-porosis esteroidea, las recomendaciones de laSEIOMM fueron mantener las recomendacionesanteriores y especificar la existencia de novedadescon 2 fármacos: la teriparatida y el zoledrónico.Teniendo en cuenta los mismos, la recomendacióndel panel de expertos fue de mantener al alendro-nato y risedronato como fármacos de primeraelección, incluyendo como tal también al zoledro-nato, si se considera preferible por las circunstan-cias concretas que se den en el caso, y utilizar lateriparatida si el riesgo de fractura es alto o la res-puesta no se estima adecuada62.

5.c. Recomendaciones de otras guías internacionalesEl American College of Rheumatology y el RoyalCollege of Physicians a nivel internacional han for-mulado una serie de recomendaciones para la pre-vención y el tratamiento de la osteoporosis indu-cida por glucocorticoides. Entre ellas se incluyeuna mayor conciencia de la salud general, laadministración de suplementos de calcio y vitami-na D, la reducción de la dosis de los glucocorticoi-des al mínimo y, cuando esté indicado, la inter-vención terapéutica con bifosfonatos y/o otros fár-macos indicados en esta terapia

Las guías del Royal College of Physicians, delReino Unido, recomiendan que se haga una pre-vención primaria en todos los hombres y las muje-res mayores de 65 años, en individuos con ante-cedentes de fracturas previas y en personas másjóvenes con T-score de DMO ≤-1,5, que vayan aseguir un tratamiento con glucocorticoides oralesdurante al menos 3 meses63.

Sin embargo el American College ofRheumatology, recomienda realizar una preven-ción en los pacientes que sean tratados con gluco-corticoides con una dosis que equivalga a 5 mg deprednisona, o superior, al día. Estas medidasincluyen cambios de estilo de vida, tales comodejar de fumar o reducir el consumo de alcohol,realizar ejercicio, restringir la ingesta de sodiocuando exista hipercalciuria, y la ingesta de suple-mentos de calcio y vitamina D. Las directrices dela ACR recomiendan que el tratamiento con bifos-fonatos se inicie en aquellos pacientes cuyo T-score fuera igual o menor que -1,042.

6. ConclusiónEl tratamiento prolongado con corticoides oralesincrementa el riesgo de fracturas por fragilidadcon dosis tan bajas como 5 mg/día de prednisona

o equivalentes y ya a los 3 meses del inicio del tra-tamiento. Por ello, es necesario tratar de prevenirla aparición de dichas fracturas.

Al iniciarse un tratamiento con corticoidesdebe tenerse en cuenta, cuánto tiempo y a quedosis, aproximadamente, se va a mantener el tra-tamiento con esteroides orales así como el estadoclínico del paciente.

En todos los casos, es aconsejable la indicaciónde medidas generales, como la de mantener unaactividad física lo más adecuada posible a susposibilidades, una dieta equilibrada, con abundan-te cantidad de productos lácteos y una exposiciónsolar de al menos 10 minutos diarios. Si se van amantener los corticoides más de 3 meses y la dosisa utilizar es como mínimo de 7,5 mg/día, se debeadministrar un suplemento de calcio y vitamina D.

El alendronato y el risedronato son los fárma-cos que deben utilizarse en primer lugar, sobretodo si se utilizan como prevención y los pacien-tes no tienen fracturas u osteoporosis densitomé-trica. No disponemos de estudios que aconsejensobre la duración del tratamiento, pero parecerazonable mantener el mismo mientras los pacien-tes estén tomando los corticoides orales. El zole-drónico, es también una excelente opción inicial,siendo su administración anual muy cómoda ypermitiendo una adherencia al tratamiento supe-rior a la de otros fármacos, pero su administraciónpor vía intravenosa y su utilización restringida alámbito hospitalario, limita su utilización.

La PTH 1-34 (teriparatida) constituye una inte-resante alternativa, pues se ha mostrado superioral alendronato en la reducción del riesgo de frac-tura vertebral. La indicación que tiene aproba porparte de la Agencia Europea del Medicamento(EMEA) es el tratamiento de la osteoporosis secun-daria a glucocorticoides en hombres y mujeres pre

Tabla 1. “A quien tratar”. Recomendaciones delGTO-SEMI60

a) En mujeres postmenopáusicas:- En general, a pacientes que vayan a recibir o

estén recibiendo más de 5 mg/día durante másde 3 meses

- En pacientes con DMO (medida por DXA) conuna puntuación T inferior a -1,5 que vayan arecibir o estén recibiendo más de 2,5 mg/díadurante más de 3 meses

b) En mujeres premenopáusicas o varones:- En general a pacientes que vayan a recibir o

hayan recibido más de 7,5 mg/día durante másde 3 meses

- En pacientes con DMO (medida por DXA) conuna puntuación T inferior a -1,5 que vayan arecibir o hayan recibido más de 5 mg/día duran-te más de 3 meses

c) A todos los pacientes con fracturas previas porfragilidad


y postmenopáusicas con alto riesgo de fractura. Suprecio y la necesidad de administración parenteralhace recomendable su utilización como fármacode segunda línea, cuando no puedan utilizarse lobifosfonatos o cuando los resultados clínicos nohayan sido los esperados. No obstante, en pacien-tes con fracturas vertebrales ya existentes en elmomento del inicio del tratamiento esteroideo oen aquellos que tengan una DMO muy baja y pre-cisen durante largo tiempo el tratamiento con cor-ticoides orales a dosis superiores a 7,5 mg/día, oen mujeres premenopáusicas que no puedan reci-bir los otros tratamientos podría considerarse lautilización inicial de PTH 1-34 para continuar pos-teriormente con un bifosfonato59.

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