Suspicion d’allergie aux antibiotiques où, quand et comment tester ?

Pr Annick Barbaud Département de Dermatologie et Allergologie – CHU Nancy

À partir du 1er septembre 2016 :

Service de Dermatologie et Allergologie , Hôpital Tenon Paris 20

Pas de conflit d’intérêt

Dans 107/612 cas de suspicion de toxidermie à type d’EMP, un médicament fut démontré responsable

Heinzerling LM, Tomsitz D, Anliker MD. Is drug allergy less prevalent than previously assumed? A 5-year analysis. Br J Dermatol. 2012;166:107-14.

Les antibiotiques sont ils souvent en cause dans les toxidermies ?

Retracer l’histoire des prises médicamenteuses est fondamental

En poussée c’est mieux

21% des patients ne se souviennent pas *

Et faites un tableau chronologique

* Hjortlund J et al. Allergy 2013

Les tests savent reproduire uniquement les hypersensibilités immédiates IgE médiées (type I)

ou les hypersensibilités cellulaires retardées (type IV)

Aucun intérêt des tests dans les toxidermies non liées à une HS I ou IV

En particulier • Lupus induits • Vascularites (type III) • dermatose à IgA linéaire • Prurit …

• Enfants adultes : même attitude ?

• Quelques rappels sur les modalités des tests cutanés médicamenteux

• Adapter ses tests au type d’accident iatrogène

• Quelques règles concernant les réactions croisées selon la classe antibiotique

Faut il tester les enfants comme les adultes ?

• Les éruptions cutanées sous AB sont fréquentes (primo-infection virales?) : 472 rashs/5923 (8%) prescriptions1

• Dans les urticaires et EMP non sévères • Très peu sont sensibilisés : 6/88 (7%) 2 ou 227/ 1431 (16%) 3 • Les IDR sont douloureuses et peu rentables : 4+/88 (4%) 2

• Faire d’emblée un TPO ? • Dans les toxidermies graves, les chocs anaphylactiques : tests cutanés adaptés indispensables

1- E.Ibia Arch Dermatol 2000, 136 : 849-54

2- Caubet JC et al. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:218-22.

3- Ponvert C et al. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:411-8.

• L’hypersensibilité est fréquente

• Les tests cutanés sont utiles : patch tests, prick tests et tests intradermiques

• A adapter

• Au médicament suspecté

• Au type de toxidermie

• Orientent les TPO ou les TS : 33/291 patients (11.3%) avec challenge positif

Blanca M et al. Allergy. 2009;64:183-93

QUAND faut il tester : n’importe quand mais le mieux est dans l’année qui suit une HS Immédiate

• Tester au moins 4 semaines après la disparition de l’évènement

• Dans l’HS immédiate aux pénicillines : 50% perdent leur réactivité cutanée quand re-testés 1 an après la première évaluation 1

• 72 patients allergiques aux céphalosporines 2, re-testés 1 an après et si positif à 3 ans et à 5 ans

• à 45/ 72 (62,5%) patients perdent leur réactivité cutanée

1 Blanca M, Torres MJ, Garcia JJ, Romano A, Mayorga C, de Ramon E et al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol 1999;103:918–924.

2 Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Zaffiro A, Caruso C, Quaratino D. Natural evolution of skin-test sensitivity in patients with IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. Allergy. 2014;69:806-9.

Prévoir un bilan allergologique

• 1 mois à 1 an après la toxidermie (>6 mois dans le DRESS)

• Pour déterminer le médicament en cause

• Guider les réintroductions médicamenteuses

• et trouver des alternatives thérapeutiques

• Patch tests, prick tests, IDR

Forme commercialisée pour patch test médicamenteux à 10% vas. (Chemotechnique laboratory,Velinge, Suède importateur : Destaing)

• Penicillin G, potassium salt • Amoxicillin trihydrate • Cefradine • Cefalexine • Cefotaxim sodium salt • Clindamycin phosphate • Dicloxacillin sodium salt hydrate • Doxicyclin monohydrate • Minocycline hydrochloride • Erythromycin base • Spiramycin base • Clarithromycin • Pristinamycin • Cotrimoxazole • Norfloxacine • Ciprofloxacine hydrochloride • Carbamazepine • Hydantoin • Diltiazem hydrochloride • Captopril • Acetylsalicylic acid • Diclofenac sodium salt • Ketoprofene • Piroxicam • Acetaminophen • Acyclovir • Allopurinol • Hydroxyzine hydrochloride • Hydrochlorotiazide • Ibuprofen

Formes apportées par le patient, diluées à 30% dans la vaseline (ESCD criteria, Barbaud A et al. CD 2001)

Ou 20% (ENDA criteria, Brockow K et al. Allergy 2002)

Pour les produits purs (lyophilisat) : à 10%

Patch tests lus à J2 et J4 ou J5 selon les critères de l’ICDRG

Patch tests médicamenteux Au moins 1 mois après la toxidermie

• En diluant le produit apporté à 30% dans la vaseline, il faut préciser la concentration finale à laquelle vous testez le principe actif

• Des témoins négatifs sont disponibles dans la littérature

Prick tests médicamenteux

• Sans anti-histaminiques, (béta-bloqueurs), pas d’immuno-

suppresseurs

• Sur la face antérieure de l’avant bras

• Avec toute forme commercialisée médicamenteuse … sauf la

codéine

• Solution, sirop, comprimé écrasé en fine poudre, contenu de gélule

• Résultats comparés à ceux obtenus avec un témoin négatif (serum

physiologique) et un témoin positif (histamine)

• Réalisés avec une lancette

• Lus à 20 mns

Brockow K et al. Allergy 2013;68:702-12.

En cas de choc anaphylactique, commencer

avec de fortes dilutions,

surtout avec les bétalactamines

Prick tests

Un prick test à la spiramycine à concentration

d’usage pure est faussement positif

(s’arrêter à 10-1)

Nous testons aussi aux concentrations maximales :

- l’érythromycine à 5 mg/mL (10-1)

- la péfloxacine à 0,32 mg/mL (10-1)

Lectures des prick tests

Dans l’HSR, à lire après 24h Lectures à 20 mns

Papule > contrôle négatif + 3 mms

Et un érythème périphérique

Recommandations pour réaliser les IDR

médicamenteuses selon le groupe ENDA/EAACI

• Les IDR doivent être faites seulement avec des médicaments

injectables à usage humain (pas de comprimés écrasés dans les IDR !)

• Sous surveillance hospitalière

• Les IDR sont contre-indiquées en cas de toxidermie grave

• Leur préparation est extemporanée

IDR médicamenteuses

• Remplir la seringue avec la solution à tester,

• Ne conserver que 0,02 ml dans la seringue

• Injecter tout le contenu

• Mesurer la papule obtenue : papule d’injection (Pi) Face externe du bras

Dos

Face antérieure de l’avant bras

Lisez les IDR à 20 minutes

• Mesurez la papule (P20)

• et l’érythème périphérique (E20)

• A 20 min l’IDR est considérée positive

• Seulement s’il y a un diamètre de papule (P20) de ≥ Pi + 3 mm

• Et un érythème périphérique (E20)

Lectures retardées des IDR

• La lecture est faite à 24 h ou plus (précisez le délai),

• IDR considérée positive s’il existe une infiltration et un érythème sur le site d’injection

Concentrations recommandées pour les IDR médicamenteuses (seuils de spécificité)

Blanca M et al. Enda. Allergy. 2009;64:183-93.

2013;68:702-12.

Kuyucu S et al. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:534-43

Concentrations recommandées pour les IDR médicamenteuses (seuils de spécificité)

Prick tests IDR (concentrations max)

Spiramycine 37500 UI/ml max (10-1) 375 UI/mL (10-3)

13+/163 (7,9%) Âge moyen : 56,6 ans (ET: 15)

Erythromycine 5 mg/ml max (10-1) 0,05 mg/ml (10-3)

9+/182 : 4,9% Age moyen : 45 ans (ET : 15,6)

Ciprofloxacine 2 mg/ml 14+/122 (11,5%) âge moyen : 64,6 ans (ET : 12,9)

0,02 mg/ml (10-2)

5+/150 : 3,3% Âge moyen : 59 ans (ET : 13,6)

Levofloxacine (Reco IDR : 0,025 mg/ml)

5 mg/ml 12+/119 (10%) Âge moyen : 62,9% (ET : 12,8)

0,05 mg/ml (10-2)

1+/125 (0,8%) Âge moyen : 64,1 ans

Pefloxacine 0,32 mg/ml max (10-1) 0,032 mg/ml (10-2)

2+/9 (22%) Âge moyen : 47,4 ans (ET : 11,7)

Ofloxacine 5 mg/ml 16+/117 (13,6%) Âge moyen : 61 ans (ET : 8,8)

0,05 mg/ml (10-2)

3+/142 (2,1%) Âge moyen : 55,7 ans (ET : 5,5)

Pristinamycine TQ ; 9+/50 (18%) Âge moyen : 49,9 ans (ET : 17,4) A.Barbaud. Diamm Allergo Nancy

Broz P, et al., Allergy 2012: 67: 647–52.

QUELS TESTS POUR QUELLES TOXIDERMIES

Hypersensibilités immédiates

• En général très rapides (dans les 3 heures après la prise) • Urticaire • angioedème • anaphylaxie.

• PRICK TESTS et IDR à lecture immédiate (fortes dilutions)

• Sur 43 enfants ayant une HSI prouvée aux BL 1 : • prick tests positifs : 2 cas (4,6%) • IDR imm+ : 41 cas

• 78% des patients avec HSI avaient des prick tests ou IDR imm + avec la BL incriminée et/ou PPL et MDM 2

1- Ponvert C et al. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:411-8 2- Blanca M et al. Allergy 2009

Médicaments décrits avec des IDR positives immédiates

•Bétalactamines : 50% à 78% de positivité Blanca M et al. Allergy 2009, M-J. Torres et al. for ENDA. Allergy 2004, 59 : 219-224, M-J Torres M. Allergy 2001, 56:850-856, Ponvert C et al. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:411-8

Barbaud A. Expert review Dermatol, 2007, 2: 483

Prick tests IDR (concentrations max)

Spiramycine 37500 UI/ml max (10-1) 375 UI/mL (10-3)

13+/163 (7,9%)

Âge moyen : 56,6 ans (ET: 15)

Erythromycine 5 mg/ml max (10-1) 0,05 mg/ml (10-3)

9+/182 (4,9%)

Age moyen : 45 ans (ET : 15,6)

Ciprofloxacine 2 mg/ml 14+/122 (11,5%)

âge moyen : 64,6 ans (ET : 12,9)

0,02 mg/ml (10-2)

5+/150 ( 3,3%)

Âge moyen : 59 ans (ET : 13,6)

Levofloxacine 5 mg/ml 12+/119 (10%)

Âge moyen : 62,9% (ET : 12,8)

0,05 mg/ml (10-2)

1+/125 (0,8%)

Âge moyen : 64,1 ans

Pefloxacine 0,32 mg/ml max (10-1) 0,032 mg/ml (10-2)

2+/9 (22%)

Âge moyen : 47,4 ans (ET : 11,7)

Ofloxacine 5 mg/ml 16+/117 (13,6%)

Âge moyen : 61 ans (ET : 8,8)

0,05 mg/ml (10-2)

3+/142 (2,1%)

Âge moyen : 55,7 ans (ET : 5,5)

Pristinamycine TQ ; 9+/50 (18%)

Âge moyen : 49,9 ans (ET : 17,4)

Reco IDR : 0,025 mg/ml

A.Barbaud. Diamm Allergo Nancy

Erythème pigmenté fixe : patch tests in situ

Brahimi N. et al. A three-year-analysis of fixed drug eruptions in hospital settings in France. Eur J Dermatol 2010; 20: 461-4

Erythème pigmenté fixe

• La mémoire immunitaire est localisée • Patch tests in situ • Seraient positifs dans 40% des cas mais surtout avec les AINS et les anti-H1 • Résultats discordants avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole : 0+/7* ou 80% !

*Andrade P et al. Contact Dermatitis 2011;65:195-201.

Exanthèmes maculo-papuleux

Dans 107/612 cas de suspicion de toxidermie à type d’EMP, un médicament fut démontré

responsable

Heinzerling LM, Tomsitz D, Anliker MD. Is drug allergy less prevalent than previously assumed? A 5-year

analysis. Br J Dermatol. 2012;166:107-14.

Tests cutanés dans les exanthèmes maculo-papuleux ou exanthèmes Barbaud A. Skin testing in delayed reactions to drugs. Immunol Allergy Clin North Am. 2009 ;29:517-35

A.Barbaud. Skin testing and patch testing in non-IgE-mediated drug allergy Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14:442

• Patch tests

• (Prick tests avec réactions positives retardées)

• IDR avec lectures tardives à 24h

• Leur valeur prédictive négative est de 10% (6 TPO+/59 EMP avec tests négatifs) (J.Waton et al. Br J Dermatol 2009)

IDR avec lectures retardées et EMP

• Bétalactamines (positivité 36% à 70% des cas) A.Romano Int Arch Allergy Immunol 2002, 129: 169-74, M-J. Torres et al. for ENDA. Allergy 2004, 59 : 219-224; Ponvert C et al. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:411-8; Blanca M et al. Enda. Allergy. 2009;64:183-93. Romano A et al. J Allergy Clin Immunol. 2010 ;126:994-9. Romano A et al. Allergy. 2013;68:1618-21

• Glycopeptides (vancomycine, teicoplanin)

Perrin-Lamarre A. Ann Dermatol Venereol 2010

Barbaud A. Skin testing and patch testing in non-IgE-mediated drug allergy. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14:442.

PATCH TESTS ET TOXIDERMIES GRAVES Barbaud A,Collet Evelyne; Milpied Brigitte et al. Br J Dermatol 2013 168: 555–562. Groupe FISARD

• Etude multicentrique, protocole strict (30% produit commercialisé, 10% principe actif pur) (ESCD guidelines)

• Dans les 12 mois suivant la toxidermie

• Avec tous les produits récemment introduits (2 mois)

• 134 patients (48 h, 86 f, âge moyen : 51,7 ans)

• 76/134 (57.5%) avaient au moins un patch test positif

• PEAG : 58% (26/45) (1 réactivation)

• DRESS : 64% (46/72)

• SSJ et NET (S.Lyell) : 23.5% (4/17)

• Pas de différence entre tests avec matériel « Chemotechnique » et préparations avec les produits apportés

Pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)

Br J Dermatol. 2007;157:989-96.

Patch tests médicamenteux et PEAG

• Selon les données de la littérature avec patch

tests + 3

• allylisopropylacetylurea, • betalactams, • bleomycin, • carbimazole, • celecoxib, • ciprofloxacine, • clindamycin, • corticosteroids, • diltiazem, • metamizole, • methoxalene, • metronidazole, • morphine, • nimesulide, • pseudoephedrine, • ranitidine • tetrazepam

1- Wolkenstein P. Contact Dermatitis 1996 2- Barbaud A.et al. Br J Dermatol 2013 168: 555–562 3- Barbaud A. Patch test. Curr Allergy Asthma, 2014, 14:442-50

•Tests épicutanés souvent positifs dans la PEAG

•7/14 PEAG (50%)1

•26/45 AGEP (58%)2 dont

• 8 avec la pristinamycine,

• 8 avec des bétalactamines,

•1 avec la clindamycine.

117 cas validés par Regiscar avec un DRESS probable ou

certain

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms syndrom (DRESS) Des réactivations virales et une ou des sensibilisation(s) médicamenteuse(s)

Kardaun SH et al and The RegiSCAR study group.

Br J Dermatol. 2013;169:1071-80 .

F.Truchetet

46 + patch tests dans 72 DRESS (64%): médicaments avec tests positifs

• Anti-infectious drugs including • betalactams (14 cases),

• vancomycin (4 cases),

• pristinamycin (3 cases),

• quinolones (1 case, with cross reactions between ciprofloxacin, norfloxacin, and pefloxacine),

• amikacin (1 case),

• pyrimethamine (1 case),

• and acyclovir (2 cases).

• Non anti-infectious drugs including • carbamazepine (11positive PTs/13 suspected cases), proton pump inhibitors (PPIs): 5

cases, fluindione (2 cases), spironolactone (2 cases),

• 1 case each: celecoxib (1 case at 30% in petrolatum), olanzapine, citalopram, clobazam, corticosteroids, diltiazem, heparin, lamotrigine, RCM (iodixanol), and tetrazepam.

• Salazopyrine: 0/5 cases

Barbaud A et al.and Toxidermie group. Br J Dermatol 2013 168: 555–562

Antibiotiques (Bétalactamines) et DRESS

• Testez 6 mois au moins après le DRESS

• La multi-sensibilisation est fréquente dans le DRESS

• 13 cas de multi-sensibilisation dans le DRESS (18%)1

• quand elle est dans les autres toxidermies de 7/1925 (0.3%) 2

• Les antibiotiques peuvent être les médicaments inducteurs pris depuis 2 semaines à 2 mois

• In vitro, chez les patients avec DRESS, l’amoxicilline peut augmenter la réactivation virale

• Une sensibilisation secondaire aux antibiotiques est possible (multi-sensibilisation)

1- Barbaud A et al.and Toxidermie group. Br J Dermatol 2013 168: 555–562

2- Studer M. et al. Ann Dermatol Venereol. 2012;139:375-80.

Mockenhaupt M et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008;128:35-44.

Syndrome de Stevens

Johnson et syndrome de

Lyell (SSJ/NET)

� 379 cas de SSJ/NET ayant débuté hors hôpital

� 1505 témoins appariés (âge, sexe, jour d’hospitalisation)

Causes du SSJ/NET chez l’enfant. Levi N and Regiscar. Medications as risk factors of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a pooled analysis. Pediatrics. 2009;123:e297-304. Patch tests médicamenteux et SSJ/NET

• IDR contre-indiquées

• 2 PT+/22 SSJ/NET (9%) Wolkenstein P. Contact Dermatitis 1996 , 35 : 234

• 39 SSJ/TENs : 25,6% de patch tests positif Duong T et al. JDP 2009

• SSJ/TEN: 4 PT+/17 (23,53% ) Barbaud A.et al. Br J Dermatol 2013 168: 555–562

• PT positifs in situ dans un cas de SSJ au cotrimoxazole (négatif sur les zones non atteintes) Klein CE. Contact Dermatitis 1995

• Mais pas de différence en testant in situ ou non dans l’étude

multicentrique française

Les allergies croisées aux BL sont liées aux

chaînes latérales

P.Tréchot

De façon générale en cas d’allergie aux pénicillines 10% de réactions croisées avec les céphalosporines

Grande fréquence de réactions croisées entre céphalosporines de 1ère génération et pénicillines A

• Allergies croisées non obligatoires entre vancomycine et teicoplanine (2+/5 cas)

• À tester ++

Pristinamycine

réactions croisées avec d’autres synergistines très fréquentes

(20/29 cas ; 69%) mais pas avec les macrolides A.Barbaud et al. Contact Dermatitis 2004, 50: 22-26

MACROLIDES • Mal connu, 13 IDR+ spiramycine et 9 IDR + à l’érythromycine

aucun patient sensibilisé aux 2 macrolides • Par TPO : 20 cas avec réactions croisées et 15 cas sans

Araujo L, Demoly P. Curr Pharm Des 2008: 14: 2840–62.

QUINOLONES • Réactions croisées non obligatoires • L’alternative (à tester +++) pourrait être la moins sensibilisante: la

lévofloxacine Lobera T et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2010: 20: 607–11.

Kuyucu S et al. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:534-43

Réactions croisées

acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA, mésalazine

sulfapyridine

sulfasalazine

sulfaméthoxazole

triméthoprime

Réactions croisées ?

Méthode : TTL sur PBMC de 2 patients avec DRESS à la sulfasalazine, 3 patients avec allergie au sulfaméthoxazole et 5 contrôles sains. Résultats : TTL positifs chez les 5 patients à la sulfapyridine et au sulfaméthoxazole TTL spécifiques car négatifs chez les 5 contrôles

Contre-indiquer la sulfasalazine et les sulfamides anti-infectieux chez les patients sensibilisés au triméthoprime-sulfaméthoxazole

Zawodniak et al.Int Arch Allergy Imunol 2010, 153: 152-6.

Patch tests Prick tests IDR

Urticaire ou angioedème Peu utiles. Si réalisés doivent être lus à 20 mns, puis à 48h

et 96h Dangereux en cas de choc

anaphylactique

Avec dilutions en cas de choc anaphylactique

Lecture immédiate

En commençant avec des dilutions importantes du médicament

Lecture immédiate

Exanthème maculo-papuleux utiles Avant les IDR, parfois positifs sur la lecture tardive à 24h

Avec lectures immédiates mais surtout tardives à 24h et plus tard si négatives

Eczéma généralisé utiles + avant les IDR et avec lectures retardées à 24h

Avec lectures immédiates mais surtout tardives à 24h ou plus tard si négatives

Eczéma localisé au site d’injection des héparines

utiles Non sensibles mais faits avant les IDR

Avec lectures immédiates mais surtout tardives à 24h ou plus tard si négatives car souvent positives seulement après 3

jours

SDRIFE (Toxidermie flexurale, Syndrome Babouin)

utiles Sensibilité inconnue Sensibilité inconnue

Patch tests

Prick tests

IDT

Érythème pigmenté fixe

Utiles sur le site résiduel Sensibilité inconnue Sensibilité inconnue

PEAG Sensibles 58% (26/45)

Sensibilité inconnue Sensibilité inconnue, risque de réinduction possible

DRESS Sensibles 64% (46/72)

6 mois après le DRESS

Sensibilité inconnue Sensibilité inconnue, attention au risque de réinduction , potentiellement

dangereuses

Vascularite inutiles inutiles Inutiles et potentiellement dangereuses

SSJ et syndrome de Lyell Peu sensibles 23.5% (4/17) inutiles Non évaluées Potentiellement dangereuses par risque

de réinduction

Photosensibilité Photopatch tests (5 joules/cm2) inutiles inutiles

Des tests cutanés négatifs ne sont pas suffisants pour éliminer la responsabilité d’un médicament dans une toxidermie.

Dans les accidents non graves, ils doivent être complétés par des tests de provocation.

VENDREDI 30 SEPTEMBRE 2016

ALLERGIE MEDICAMENTEUSE : EN PRATIQUE COMMENT FAIRE LES INVESTIGATIONS •08h45 : Préparation du matériel de tests par le pharmacien : modalités, coût. Sophie Menetre (Nancy) •Standardisation des tests cutanés médicamenteux. Annick Barbaud, (Nancy-Paris) •Les inductions de tolérance médicamenteuse aux chimiothérapies et biothérapies comment faire en pratique. Claire Poreaux, Sophie Menetre (Nancy) • Prise en charge d’une réaction anaphylactique lors des investigations

allergologiques. Claudie Mouton Faivre (Nancy) • 10h35 | Discussion - table ronde