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SYNDROME DES OVAIRES
POLYKYSTIQUES
Dr I Raingeard
Maladies Endocriniennes, Pr BringerCHU Montpellier
Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
Prévalence de 5 %
Ovaires
Kystes
Maladie métabolique
ObésitéDiabète de type 2 (et gestationnel)
Complications
Cancer du sein et de l’ovaire
Maladies cardiovasculaires
Oligoménorrhée chronique (anovulation)Hyperandrogénie (autres causes exclues)
Maladie endocrine
Génétique complexe
Cause d’infertilité
Résistance à l’insuline
Aspect échographiqueAspect échographique
GENETIQUEGENETIQUE
OBESITEOBESITEABDOMINALEABDOMINALE
PROFIL HORMONALPROFIL HORMONAL
CYCLESCYCLESREPRODUCTIONREPRODUCTION
ENVIRONNEMENTENVIRONNEMENT
30 à 50 %30 à 50 % > 50 %> 50 % Fœtal +EnfantAdulte
Androgènes SHBG Cortisol
LH Insuline IGF BP1 GH
DysrégulationDysrégulationintraintra
ovarienneovarienne
UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?OVARIEN ?
SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESSYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESET INSULINORESISTANCEET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente…… mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants
2° - Mécanismes de l'insulinorésistanceInteractions gènes/environnement
. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN)
. Formes communes polygéniques
3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribuent au SOPK
4° - Conséquences à long terme et incidence sur laprise en charge
SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESSYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESET INSULINORESISTANCEET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente…… mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants
2° - Mécanismes de l'insulinorésistanceInteractions gènes/environnement
. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN)
. Formes communes polygéniques
3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribue au SOPK
4° - Conséquences à long terme et incidence sur laprise en charge
SOPK : % de surpoids/obésité Critères de SOPK
ROYAUME UNISurpoids : 38 %Surpoids : 38 % (IMC > 26)
PENSYLVANIESurpoids : 86 %Surpoids : 86 % (IMC > 26)
NEW YORKObésité : 60 %Obésité : 60 % (IMC > 30)
MONTPELLIERObésité : 43 %Obésité : 43 % (IMC > 30)
ÉchographieÉchographie
AnovulationAnovulationHyper androgénieHyper androgénie
AnovulationAnovulationHyper androgénieHyper androgénie
AnovulationAnovulationHyper androgénieHyper androgénie
OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUESCHU Montpellier
Morphotype
GynoïdeT/H < 0.8
AndroïdeT/H > 0.8
10 %IMC > 25
90 %IMC > 25NombreNombre
Age (ans)Age (ans)
IMC (kg/m²)IMC (kg/m²)
T/HT/H
74
24 + 5
28.4 + 7.1
0.78 + 0.08
PCOS : INSULINEMIES PCOS : INSULINEMIES INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE
PCOSPCOSPoids NormalPoids NormalGynoïdesGynoïdes
PCOSPCOSObèsesObèsesAndroïdesAndroïdes
1201201101101001009090808070706060
2020101000
99
2222
5757
124124
BASEBASE
REPONSE A L'HGPOREPONSE A L'HGPO
***
****
mcUI/mlmcUI/ml
A niveau pondéral comparable …A niveau pondéral comparable …
1° - Les SOPK de poids normal ont une 1° - Les SOPK de poids normal ont une adiposité adiposité androïde supérieure aux androïde supérieure aux femmes contrôlesfemmes contrôles
2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK 2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK gynoïdes) gynoïdes)
ont des taux supérieurs de :ont des taux supérieurs de :. Insulinémie. Insulinémie. Lipides athérogènes. Lipides athérogènes3° - La différence de masse grasse abdominale rend 3° - La différence de masse grasse abdominale rend compte de l'insulinorésistance plus élevée compte de l'insulinorésistance plus élevée
des des SPOK obèses par comparaison aux SPOK obèses par comparaison aux obèses-obèses- contrôles.contrôles. 1.1. Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: 1255Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: 1255
2.2. Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: 329Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: 3293.3. Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586
La prévalence de l’insulinorésistance et de La prévalence de l’insulinorésistance et de l’intolérancel’intoléranceau glucose (RR : 2.6) est plus élevée.au glucose (RR : 2.6) est plus élevée.Toutes les femmes n’ont pas une Toutes les femmes n’ont pas une insulinorésistance.insulinorésistance.
PCOS ET INSULINORESISTANCE :PCOS ET INSULINORESISTANCE :
SIGNIFICATION CLINIQUESIGNIFICATION CLINIQUE
INSULINORESISTANCEINSULINORESISTANCE
HYPERINSULINÉMIEHYPERINSULINÉMIE
POIDSPOIDSNORMALNORMAL
50%50%SURPOIDSSURPOIDS OBESITEOBESITE
ANDROIDEANDROIDEACANTHOSISACANTHOSISNIGRICANSNIGRICANS
NUTRITIONNUTRITIONMETFORMINEMETFORMINETROGLITAZONETROGLITAZONE
SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESSYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESET INSULINORESISTANCEET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente…… mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants
2° - Mécanismes de l'insulinorésistanceInteractions gènes/environnement
. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN)
. Formes communes polygéniques
3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribue au SOPK
4° - Conséquences à long terme et incidence sur laprise en charge
Gènes candidats du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
SOPK
Résistance àl’insuline
ComportementalimentaireGonadotrop
hinesLH / FSH
Ovairespolykystiques
Obésité
Syndromede Type A
HyperandrogénieAcanthosis Nigricans
CYP17, 11A, 21Récepteur des androgènes
SHBG
Récepteur de l’insulineInsuline (VNTR)IRS-1 et IRS-2
Calpaine 10
FSHRécepteur de FSH
Récepteur de dopamine (D2/3)Follistatine
Diabète de type 2
Justification de la nouvelle approche génétique
Génome humain
Gènes candidats
Gènemajeur
Gènes desusceptibilité
Syndromede Type A
AcanthosisAcanthosisnigricansnigricans
Syndrome SOPK
RécepteurDe l’insuline
SNP-ingdétection desmutations
INS11p15.5RI 19p13.3RIGF-115q25-26IRS-1 2q36IRS-2 13q34IRS-4Xq22.3CLP-102q37.3RETN 19p13.3
SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESSYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESET INSULINORESISTANCEET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente…… mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants
2° - Mécanismes de l'insulinorésistanceInteractions gènes/environnement
. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN)
. Formes communes polygéniques
3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribuent au SOPK
4° - Conséquences à long terme et incidence sur laprise en charge
SURPOIDS/OBESITEANDROIDE
Insulinorésistance
Hyper insulinémie
Androgènes élevés
Surrénales Ovaires
HypophyseFoie
Activité Cyt. P450 c17élevée
IGFBP1
SHBGLHIGF1
CHOLESTEROLCHOLESTEROL
PREGNENOLONEPREGNENOLONE
PROGESTERONE (P)PROGESTERONE (P)
17 a OH P17 a OH P
ANDROSTENEDIONE (A)ANDROSTENEDIONE (A)
TESTOSTERONE (T)TESTOSTERONE (T)
17 a OH lase17 a OH lase
17, 20 lyase17, 20 lyase
AA TT
AROMATASEAROMATASE
EE
THEQUETHEQUE
GRANULOSAGRANULOSA
INSULINEINSULINE
FSHFSH
LHLH
++
++
P 450P 450CC 17 a 17 a
++
IGF IIGF I IGFBPsIGFBPs
++
++
++
POIDSPOIDSNUTRITIONNUTRITION
SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESSYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESET INSULINORESISTANCEET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente…… mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants
2° - Mécanismes de l'insulinorésistanceInteractions gènes/environnement
. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN)
. Formes communes polygéniques
3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribue au SOPK
4° - Conséquences à long terme et incidence sur laprise en charge
Conséquences métaboliques Conséquences métaboliques
OBESITE(8 – 22 %)(8 – 22 %)
INSULINOINSULINORESISTANCERESISTANCE
(6 – 43 %)(6 – 43 %)
SOPK(3 – 7 %)
SYNDROMEMETABOLIQUE
SOPKSOPKPREVALENCE DE L ’INTOLERANCE AU GLUCOSEPREVALENCE DE L ’INTOLERANCE AU GLUCOSE
IMC (kg/m²)IMC (kg/m²)
< 25< 25
25 - 3525 - 35
nn
4141
4040
IntoléranceIntoléranceAu GlucoseAu Glucose
1 (2 %)1 (2 %)
17 (42 %)17 (42 %)
DiabèteDiabèteType 2Type 2
11
44 (10 %)
LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165
(1)(1)
(1) : Mt Sinaï(1) : Mt Sinaï
SOPK :SOPK :RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERMERISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME
IMC > 30
Diabète
CardiopathieIschémique
Ins. Vasc. Cérébrale
SOPKSOPK
75 (26 %)75 (26 %)
22 (7 %)22 (7 %)
15 (4.7 %)15 (4.7 %)
10 (3 %)10 (3 %)
TEMOINSTEMOINS
166 (18 %)166 (18 %)
32 (3 %)32 (3 %)
42 (4 %)42 (4 %)
13 (1 %)13 (1 %)
P
**
*
NS
*
WILD S. Clinical Endocrinology 2000, 52: 595
Hyper androgénie, fertilité et SOPKHyper androgénie, fertilité et SOPK
Prise en chargePrise en charge
EFFET DE LA DIETETIQUE SUR L’HYPERANDROGENIEEFFET DE LA DIETETIQUE SUR L’HYPERANDROGENIE
(28 femmes obèses avec SOPK)(28 femmes obèses avec SOPK)
Perte de poidsMasse grasse
Score d’HirsutismeCycles plus réguliersOvulation
Insulinémie basaleSHBGIndex androgène libre
Régime restrictif (1500 kcal)Résultats à 16 semaines
-7.7 kg- 14 %
Identique44 %12 %
- 35 %+ 11 %- 18 %
(- 7.5 %)
Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812
EFFETS DE LA METFORMINEEFFETS DE LA METFORMINESUR LES SIGNES D’HYPERANDROGENIESUR LES SIGNES D’HYPERANDROGENIE
HIRSUTISME (Score Ferriman – Gallwey)- 6 essais cliniques- durée : 3 à 6 mois
3/6 amélioration discrète mais significative
ACNE- 1 seul essai clinique
amélioration significative du score(1.45 1.14 p < 0.001)
Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894
METFORMINE ET TAUX D'OVULATIONMETFORMINE ET TAUX D'OVULATION
Taux d'ovulation (10 mois-patient)
Placebo Metformine
Nestler (1998)
Moghetti (2000)
Morin Papunen (2000)
Pasquali (2000)
Fleming (2002)
Moyennes
0.4
2.2
3.2
2.9
1.8
2.1(1/5 mois)
3.4
5.9
4.4
3.9
3.0
4.1(2/5 mois)
Différence
+ 3.0
+ 3.7
+ 1.2
+ 1.0
+ 1.2
+ 2(1/5 mois)
METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC)METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC)
ETUDESETUDES
RANDOMISEESOUVERTES
. Nestler (1998)
. El Biely (2001)
RANDOMISEESDOUBLE AVEUGLE
. Vandermolen (2001)
. Hun Yu Ng (2001)
. Kocak (2002)
. Sturrock (2002)
OVULATION %OVULATION %CC CC +
Metformine
886565
27275514142929
90908080
7575212177774242
(NS)
(NS)
GROSSESSE %GROSSESSE %CC CC + CC +
MetformineMetformine
--88
771010001414
--2929
55555511112525
(NS)(NS)(NS)
METFORMINE METFORMINE ET ET
STIMULATION DES SOPK PAR FSHSTIMULATION DES SOPK PAR FSH
DE LEO (1999)
YARAH (2002)
OVULATION %OVULATION %
FSH +Placebo
FSH + Metforminen
20
32
68.5(31 %)
73
100(0 %)
90
GROSSESSE %GROSSESSE %
FSH +Placebo
FSH + Metformine
10
6.7
16
30
ETUDES ETUDES
RANDOMISEERANDOMISEESS
METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSHMETFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSHLORS DE FIVLORS DE FIV
STADTMAUER(2001)
EMBRYONSEMBRYONS
FSH FSH + Metforminen
46(60 cycles)
4.8 10
GROSSESSE %GROSSESSE %
FSH FSH + Metformine
30 71
ETUDEETUDE
RETROSPECTIVRETROSPECTIVEE
METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPK
Grossesses : Taux de fausses couchesGrossesses : Taux de fausses couches
RETROSPECTIVE. Glueck (2001). Jakubowicz (2002)
PROSPECTIVE. Heard (2002)
nn
19199696
4848
DuréeDurée
GrossesseGrossesseGrossesseGrossesse
Arrêt 12e sem.Arrêt 12e sem.
Fausses CouchesFausses Couches(%)(%)
10 vs 39 %10 vs 39 %8.8 vs 42 %8.8 vs 42 %
35 %35 %
METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPKBENEFICES PROBABLESBENEFICES PROBABLES
. Perte de poids (abdominale) et androgènes. Perte de poids (abdominale) et androgènes- effets + mais limités- effets + mais limités
. Ovulations "spontanées" (0 à 35 %). Ovulations "spontanées" (0 à 35 %)- 1 ovulation/5 mois avant- 1 ovulation/5 mois avant- 2 ovulations/5 mois après- 2 ovulations/5 mois après
. Ovulations "induites" par Clomiphène. Ovulations "induites" par Clomiphène- taux d'ovulation- taux d'ovulation
. Stimulation par FSH (FIV). Stimulation par FSH (FIV)- - taux d'annulation (de 32% à 0%) taux d'annulation (de 32% à 0%)
/metformine/metformine
+ metformine+ metformine+ placebo+ placebo
supérieur de 64 à 82 %supérieur de 64 à 82 %
(( n° de foll. dominants, n° de foll. dominants, E E22))
METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPK
INCERTITUDESINCERTITUDES
Doses optimales (selon le poids ?)
Marqueurs prédictifs ?
SOPK de poids normal ? (IMC moy > 27 dans toutes les études sauf 1)
Taux de grossesses ?
Avortements spontanés précoces ?
Devenir néonatal ?
METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPKMARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLEMARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE
n. de cycles spontanés
IMC élevé
Hyperinsulinémie
Androstenedione
SHBG Testo. Libre
Moghetti(2000)
FlemmingFlemming(2002)(2002)
+
+
CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENECRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE
SOPK
Cliniques Paracliniques
. Aménorrhée
. IMC élevé
. Hyperandrogénie
. SHBG basse
. Hyperinsulinisme
. Vol. ovarien
Présents
METFORMINE
TGZ 600
TGZ 300
32
53
44
76
67107
0 30 60 90 120
MeanMeanMedianMedian
MeanMeanMedianMedian
MeanMeanMedianMedian
De Leo et al – Endocrine Reviews, 2003
TZDs and time to ovulation
FEMMES OBESES INFERTILESFEMMES OBESES INFERTILES
AMAIGRISSEMENT(IMC - 10.2 kg/m²)
COUTS PAR ENFANT VIVANTCOUTS PAR ENFANT VIVANT
- Anovulation (n = 67)Anovulation (n = 67)- Avortements spontanés : 75 %Avortements spontanés : 75 %- Naissances : 2Naissances : 2
- Ovulations spontanées : 60/67- Grossesses : 52- Avortements spontanés : 18.6 %- Naissances : 45
4600 vs 275.000 A $
Human Reprod, 1998, 13: 1502
"FERTILITY FITNESS" "FERTILITY FITNESS" Programme de Remise en Forme pour être fertile"Programme de Remise en Forme pour être fertile"
Information sur le rôle du poids et de la composition corporelle.
Engagement à participer pendant 6 mois à . Entretiens (2h/semaine) : éducation et
encouragements. Exercice d'entretien/Marche, Step… (30
min./jour). Cours/séminaires interactifs 1h/semaine :
- diététique (composition)- tabac- aspects psychologiques
Autres approches thérapeutiques si échec à 6 mois.
Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002
SOPK et CancersSOPK et Cancers
SOLOMON 2002
ANDERSON(1) 1997
SCHILDKRANT 1996
PIERPONT 1998
1.5 (0.7 – 2.5)1.0 (0.6 – 1.9)
1.5
0.91 (0.6 – 1.3)
SEIN OVAIRES MORTALITE
CANCERS (RR)
(1) Femmes ménopausées
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
SOPKSOPK
Affection à double phénotypeAffection à double phénotype
Reproductif et MétaboliqueReproductif et Métabolique
OligogéniqueOligogéniqueTransmission plutôt dominanteTransmission plutôt dominante
MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?
OBESITE ET INFERTILITE DU SOPKOBESITE ET INFERTILITE DU SOPKAPPROCHES THERAPEUTIQUES
. Comportement alimentaire
. Exercice
Poids Tour de taille
InsulinorésistanceInsulinorésistance
Insulinémie Insulinémie SHBGSHBG Leptine
E1 et androgènes
Metformine
Développement folliculaire / Ovulation
+
STIMULATION OVARIENNESTIMULATION OVARIENNE
SEUILSSEUILS
REPONSEREPONSE HYPERSTIMULATIONHYPERSTIMULATION
OVAIRESOVAIRESNORMAUXNORMAUX
OVAIRESOVAIRESMICROPOLYKYSTIQUESMICROPOLYKYSTIQUES
PERTE DE POIDSPERTE DE POIDSMETFORMINEMETFORMINE
DOSES DE L’INDUCTEURDOSES DE L’INDUCTEUR