Syndromes neurologiquesparanoplasiquesS. Cartalat-Carel, J.-P. Camdessanch, J.-C. Antoine, J. Honnorat

Les syndromes neurologiques paranoplasiques sont dfinis par la survenue dun trouble neurologiquechez des patients souffrant de cancer en labsence de complications dorigine mtastatique, iatrogne,infectieuse, mtabolique ou carentielle. Toutes les structures du systme nerveux central ou priphriquepeuvent tre touches et mme si certains tableaux cliniques sont vocateurs dune origineparanoplasique, aucun nest spcifique de cette tiologie. La prsence dautoanticorps onconeurauxdans le srum permet daffirmer lorigine paranoplasique du trouble neurologique et donc la prsencedun cancer mais ils ne sont retrouvs que dans 50 % des cas. Les syndromes neurologiquesparanoplasiques prcdent dans plus de la moiti des cas la dcouverte du cancer qui doit tre recherchactivement. En effet, le traitement du cancer reste le moyen le plus efficace pour stabiliser ou amliorer letrouble neurologique. 2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Syndrome neurologique paranoplasique ; Anticorps onconeuraux ; Encphalomylite ;Syndrome crbelleux ; PET-scan corps entier

Plan

Introduction et dfinition 1

Syndromes neurologiques paranoplasiques (SNP) certains 2Syndromes neurologiques paranoplasiques relevant dunprocessus immunitaire et inflammatoire 2Syndromes neurologiques paranoplasiques nonimmunologiques : complications neurovasculaires des cancers 5

Syndromes neurologiques paranoplasiques possibles 6Neuropathies priphriques non associes aux anticorpsonconeuraux 6Neuromyotonie 6Mylite ncrosante 6Myopathie ncrosante 6

Mthode de recherche de la tumeur en cas de suspicion de SNP 6

Traitement 7

Conclusion 7

Introduction et dfinitionLes syndromes neurologiques paranoplasiques sont des

affections qui surviennent loccasion dun cancer et qui nesexpliquent pas par les mcanismes habituels des pathologieslies aux cancers : mtastases, cachexie et dnutrition, toxicitdes traitements ou infections opportunistes. Il sagit daffectionsrares qui prcdent souvent de plusieurs mois ou annes ladcouverte du cancer, si bien que les patients qui en sontatteints consultent habituellement le neurologue en premireintention et que cest ce dernier que revient la tche diden-tifier le syndrome paranoplasique et dorienter la recherche ducancer. Depuis la fin du XIXe sicle, un grand nombre demanifestations neurologiques a t publi comme pouvant treparanoplasiques. Elles touchent toutes les structures du systme

nerveux central ou priphrique, ainsi que la jonction neuro-musculaire et le muscle. Dans certains cas, latteinte est mono-systmique (atrophie crbelleuse par exemple). Dans dautres,plusieurs systmes peuvent tre touchs. Dans la mesure o lescancers sont frquents, il est possible que certains tableauxrapports comme potentiellement paranoplasiques ne relventen fait que dune association fortuite.

lheure actuelle, lexistence dun lien direct entre le canceret le syndrome neurologique na t dmontre que pour unsous-groupe de syndromes dits paranoplasiques . Ce lien estla prsence dans le srum des patients danticorps appelsonconeuraux ragissant contre un antigne commun latumeur et au systme nerveux. La dcouverte de ces anticorps aconstitu une avance majeure de ces dernires dcennies enmatire de syndrome paranoplasique montrant quun nombreimportant dentre eux relevaient dun mcanisme auto-immun.Ces anticorps constituent par ailleurs un outil diagnostiqueimportant dans la mesure o leur dtection permet daffirmer lecaractre paranoplasique du trouble neurologique et dorienterla recherche du cancer en cause. Nanmoins, ces anticorps sontinconstants pour un syndrome donn et un faible nombre depatients ayant ces anticorps ne dveloppent pas de cancermme aprs plusieurs annes de suivi. Chez ces patients il estpossible, comme cela a t exceptionnellement dmontr, [1]que la tumeur ait rgress sous laction du processus auto-immun ou que limmunisation se soit faite sans la prsencedun cancer.

Surtout, il existe un grand nombre de syndromes neurologi-ques o ces anticorps ne sobservent jamais. Cest le cas debeaucoup datteintes du systme nerveux priphrique ou dumuscle. Cest aussi le cas des pathologies vasculaires quisurviennent loccasion dun cancer et qui ont valeur desyndrome paranoplasique. Dans cet article nous passerons enrevue lensemble des syndromes paranoplasiques et distingue-rons ceux pour lesquels leur nature paranoplasique est bientaye (par la frquence des cancers associs ou par lassociationpossible avec un anticorps onconeural) de ceux pour lesquels

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1Neurologie

elle lest moins. La myasthnie et les neuropathies des gamma-pathies monoclonales seront cependant exclues bien quellesrpondent aux critres de dfinition des syndromes paranopla-siques noncs ci-dessus

Syndromes neurologiquesparanoplasiques (SNP) certains

Lorigine paranoplasique dun trouble neurologique ne peutthoriquement tre affirme que lorsquun cancer est identifiet que toute autre tiologie a t formellement limine. Uneautopsie est donc parfois ncessaire. Nanmoins, les tudescliniques et la dcouverte danticorps spcifiques des SNP ontpermis didentifier un certain nombre de situations o lorigineparanoplasique du trouble neurologique peut tre affirme parun faisceau darguments cliniques et biologiques. On distinguedeux catgories de SNP en fonction de lorigine dysimmunitaireou non des troubles neurologiques.

Syndromes neurologiques paranoplasiquesrelevant dun processus immunitaireet inflammatoire

Principaux syndromes cliniques

Un certain nombre de syndromes neurologiques sont forte-ment vocateurs dune origine paranoplasique (Tableau 1).Nanmoins, aucun nest pathognomonique de cette tiologie etle diagnostic ne pourra tre affirm quen prsence de la tumeuret que si les autres tiologies potentielles ont t limines.

Syndrome myasthnique de Lambert-Eaton (SMLE)

Ce syndrome est li un bloc prsynaptique des neuronescholinergiques moteurs et vgtatifs priphriques par desanticorps dirigs contre les canaux calciques voltage-dpendants(CCVD). Il nest paranoplasique que dans 60 % des casenviron [2] et la tumeur en cause est habituellement un cancer

pulmonaire petites cellules (CPPC) (85 % des cas). La fr-quence du SMLE est de 3 % dans le CPPC. La tumeur apparatdans limmense majorit des cas dans les 2 ans qui suivent ledbut des troubles et aprs 4 ans le risque de dvelopper uncancer devient trs faible. Les formes non paranoplasiquessurviennent dans un contexte auto-immun frquent chez dessujets plus jeunes et plus volontiers de sexe fminin.

Le tableau clinique est marqu par un dficit moteur engnral progressif prdominant sur la ceinture pelvienne etaccompagn dune hypo- ou arflexie des membres infrieurs.Une atteinte bulbaire, oculomotrice ou respiratoire est possible.Lamlioration de la symptomatologie avec leffort est trsvocatrice. Latteinte vgtative est frquente et il est rare queles patients ne rapportent pas une scheresse buccale, uneconstipation ou une impuissance.

Le diagnostic repose sur llectroneuromyographie (ENMG)qui montre une rduction de lamplitude des potentiels dactionmoteurs (PAM) et met en vidence le phnomne de potentia-tion. Celui-ci peut tre apprci par une augmentation de plusde 100 % de lamplitude du PAM aprs une brve contractionvolontaire maximale ou par une preuve de stimulodtection haute frquence (20-50 Hz). basse frquence (1-5 Hz), undcrment sans cupule myasthnique est possible. [3]

Le diagnostic de SMLE est plus difficile lorsquil est associ dautres syndromes paranoplasiques qui peuvent en masquerlexpression clinique et lectrophysiologique, si bien quil fautalors penser le rechercher systmatiquement car, contraire-ment aux autres syndromes, il est curable. Ainsi, environ 30 40 % des patients ayant un syndrome crbelleux et un CPPCont des anticorps anti-CCVD parfois sans SMLE clinique [4, 5] et10 % des patients avec anticorps anti-CV2. Dans ce cas, lessignes du SMLE peuvent tre masqus par ceux dune neuropa-thie priphrique.

Les anticorps anti-CCVD sont prsents dans 90 % des cas deSMLE et ne sont donc pas spcifiques des formes paranoplasi-ques. [6, 7] Il existe plusieurs sous-types de CCVD (sous-type N,P et Q). Les anticorps anti-CCVD de sous-type P/Q sont les plusfrquents. Les cellules de CPPC expriment des CCVD de typeP/Q et pourraient tre la source de limmunisation.

Tableau 1.Principaux syndromes neurologiques paranoplasiques dysimmunitaires et types de cancers et danticorps associs.

Syndromes Frquence du cancer(Posner et al. 1990)

Types de cancersles plus frquents

Anticorps associsles plus frquents

Frquencedes anticorps

Rfrencesbibliographiques

Syndromemyasthniquede Lambert-Eaton

60 % CPPC anti-VGCC 80% [2, 4]

Dgnrescence crbelleuse 50 % ovaire, sein, utrus anti-Yo 50% [8, 10, 12]

CPPC anti-HuCPPC anti-CV2Hodgkin anti-Trvariables anti-Ma2

Opsomyoclonus de lenfant 50 % neuroblastome anti-Hu 4 % [22]

Opsomyoclonus de ladulte 20 % poumon, sein anti-Ri ? [23, 24]

Neuronopathie sensitive _ CPPC anti-Hu 80 % [17]

Encphalite limbique _ CPPC anti-Hu 60 % [14]

CPPC anti-CV2testicule anti-Ma2CPPC anti-amphiphysine

Encphalomylite 85 % CPPC anti-Hu ? [21]

CPPC anti-CV2variables anti-Ma2CPPC anti-amphiphysine

Dermatopolymyosite 15-30 % poumon _ _ [40-42]

utrus, ovaire

Neuromyotonie 15-30 % thymome anti-CKVD ? [66, 67]

CPPC

lymphome de HodgkinNeuropathie sensitivomotrice 10 % variable _ _ [58]

Anti-CCVD : anticanaux calciques voltage-dpendant ; anti-CKVD : anticanaux potassiques voltage-dpendant. CPCP : cancer petites cellules du poumon ; NSS :neuronopathie sensitive subaigu.

17-162-A-10 Syndromes neurologiques paranoplasiques

2 Neurologie

Dgnrescence crbelleuse paranoplasique

Les dgnrescences crbelleuses paranoplasiques (PCD)peuvent compliquer de nombreuses tumeurs, mais trois locali-sations doivent tre particulirement recherches : un cancer dupoumon (en particulier les cancers du poumon petitescellules), [4] un cancer gyncologique (ovaires, utrus ou sein) [8]ou une maladie de Hodgkin. [9] Elles touchent aussi bien leshommes que les femmes, mais le sex-ratio est diffrent enfonction du type de tumeur associe, et lge de survenue refltelge de survenue des cancers. La symptomatologie cliniquehabituelle associe gnralement un syndrome crbelleuxbilatral, statique et cintique, et une dysarthrie. Un syndromevertigineux et un nystagmus peuvent tre observs. Gnrale-ment, les troubles sinstallent en quelques semaines ou mois,mais parfois, ils peuvent sinstaller en quelques jours, ouquelques heures, sur un mode pseudovasculaire. Le liquidecphalorachidien (LCR) comporte dans 80 % des cas unelymphocytose modre et/ou une hyperprotinorachie avecprofil oligoclonal limmunolectrophorse. Il nest normal quedans environ 20 % des cas. Le scanner et limagerie par rso-nance magntique sont normaux au dbut puis peuvent parfoismontrer une atrophie du cervelet avec dilatation du quatrimeventricule, sans atteinte du tronc crbral aprs plusieurs moisdvolution.

On peut distinguer deux groupes de dgnrescences crbel-leuses subaigus paranoplasiques. Dans le premier groupe, lessignes neurologiques et anatomopathologiques restent circons-crits au cervelet et sont alors gnralement associs aux anti-corps anti-Yo, [8, 10] aux anti-Tr, [9] aux anti-CV2, [11] ou auxanti-VGCC. [5] Frquemment, aucun anticorps nest retrouv. [4]Dans le deuxime groupe, les troubles dbutent par un syn-drome crbelleux mais stendent rapidement dautresgroupes neuronaux pour donner un tableau dencphalomylo-nvrite. [12, 21] Dans ce cas, les anticorps dtects sont gnrale-ment les anti-Hu.

La plupart des diagnostics diffrentiels sont facilementlimins devant le mode de dbut de laffection, les signescliniques associs, les rsultats des examens complmentaires etles antcdents du patient, notamment les lsions crbelleusestumorales (primaire ou mtastatique), les dsordres mtaboli-ques et les atteintes vasculaires. Il est parfois plus difficiledliminer des mtastases leptomninges, une atrophie crbel-leuse dgnrative dbut tardif, une origine infectieuse(notamment virus lents) ou une complication de la chimio-thrapie (5-fluorouracil, cytosine arabinoside).

Encphalite limbique

Les encphalites limbiques pures sont des complications raresdes cancers. Elles affectent aussi bien les hommes que lesfemmes. [13] La tumeur associe est le plus souvent un cancer dupoumon petites cellules [14] et plus rarement un autre type decarcinome (en particulier un cancer du testicule), une maladiede Hodgkin ou un thymome. Les symptmes cliniques peuventsinstaller en quelques heures ou quelques jours, ou parfois treplus insidieux. Anxit et dpression sont gnralement lestroubles les plus prcoces, mais le trouble caractristique estlatteinte de la mmoire antrograde avec oubli mesure. Lesautres manifestations cliniques possiblement associes sontlagitation, la confusion, lhypersomnie, les hallucinations et lescrises convulsives partielles ou gnralises. Certains de cestroubles peuvent initialement masquer les troubles de lammoire antrograde caractristiques de laffection. Le LCR peutcomporter une lymphocytose modre et/ou une hyperproti-norachie avec parfois un profil oligoclonal llectrophorse. Lescanner crbral est habituellement normal, mais lIRMencphalique montre classiquement un hypersignal T2 des lobestemporaux internes uni- ou bilatral. Llectroencphalogrammepeut montrer des ondes lentes ou des dcharges focalises auxlobes temporaux. Lvolution est gnralement marque par unedmence dinstallation progressive, mais des rmissions aprstraitement du cancer sont possibles. Devant un tableau cliniquevoquant une encphalite limbique, il faut imprativementliminer les autres causes de lsions hippocampiques, notam-ment les encphalites virales, et particulirement une infection

Herpsvirus, le syndrome de Korsakoff carentiel, les crisestemporales partielles idiopathiques et une possible mningitecarcinomateuse. La prsence dun anticorps antineuronalcirculant peut permettre daffirmer le diagnostic (anti-Hu ouanti-CV2), mais chez 50 % des patients, la recherche estngative. [13, 14] Rcemment, un nouveau type dautoanticorps(anti-Ma2) a t mis en vidence chez des patients prsentantune encphalite limbique associe un cancer testiculaire. [15]

Neuronopathie sensitive subaigu (NSS)

Sa description originale revient Denny-Brown en 1948. [16]

Elle rsulte de la destruction des neurones sensitifs dans leganglion rachidien postrieur. Dinstallation subaigu, elle estclassiquement asymtrique, distale et douloureuse. Elle dbutevolontiers aux membres suprieurs. La neuropathie sensitivetouche toutes les modalits avec une prdilection pour lesgrosses fibres. Elle associe paresthsies, hypoesthsie et ataxie.Les quatre membres sont atteints mais aussi parfois, le tronc etla face. Des mouvements anormaux pseudochoro-athtosiquespeuvent apparatre quand les troubles sensitifs profonds sontimportants. Les rflexes ostotendineux sont faibles ou abolis.

La NSS est trs frquemment associe la prsence danti-corps onconeuraux anti-Hu et au CPPC. [17] Elle est la manifes-tation la plus frquente du syndrome anti-Hu survenant dans75 % des cas. Elle est isole dans seulement 25 % des cas et enconstitue la manifestation principale dans 50 60 % des cas. [18,19, 21]

Llectrophysiologie fait apparatre pour les nerfs sensitifs unprofil nettement axonal avec diminution de lamplitude ouabolition des rponses. Dans le cadre des neuropathies associesaux anticorps anti-Hu, une atteinte infraclinique des nerfsmoteurs nest pas rare avec un profil lectrophysiologiqueaxonomylinique. [20]

Lvolution est irrmdiable et aboutit la grabatisationrapide du sujet qui dcde souvent du fait de sa maladieneurologique et non de son cancer. En association avec lanti-corps anti-Hu, des tableaux dvolution lente avec faiblehandicap ont t rapports. [19]

Opsomyoclonus

Lopsoclonus est caractris par des mouvements oculairesconjugus, involontaires, multidirectionnels, volontiers dclen-chs ou aggravs par la fixation volontaire ou les mouvementsde poursuite. Lopsoclonus est trs souvent associ desmyoclonies musculaires. Il peut tre observ au cours dediffrentes affections comme une infection virale, une encpha-lite, une encphalopathie toxique ou mtabolique, un trauma-tisme crnien, une tumeur crbrale, une hydrocphalie ou unehmorragie thalamique. Il est rvlateur dun neuroblastome delenfant dans 2 7 % des cas et indique une volutivittumorale plus lente. [22] Chez ladulte, lorigine paranoplasiqueest rare car lopsoclonus est le plus souvent d une rhom-bencphalite virale, gurissant spontanment dans la plupartdes cas. Lopsoclonus dorigine paranoplasique est rarementisol. Il est le plus souvent associ une ataxie crbelleusestatique, des vertiges ou une dysarthrie. Lvolution estsubaigu, fluctuante et la rsolution spontane est possible. LeLCR peut tre inflammatoire. Le scanner crbral est normal, demme que lIRM encphalique et il ny a pas de lsions neuro-nales spcifiques de cette affection. Les signes neurologiquesprcdent gnralement la dcouverte du cancer, qui est le plussouvent bronchique ou mammaire, [23] mais dautres types detumeurs ont t rapports. Il ny a habituellement pas danti-corps associs, en particulier chez lenfant. Parfois on peuttrouver des anticorps anti-Ri et plus rarement anti-Hu. [23, 24]

Dgnrescence rtinienne ou syndrome CAR(cancer-associated-retinopathy-syndrome)

La dgnrescence rtinienne paranoplasique est le plussouvent associe un cancer pulmonaire petites cellules, maiselle a aussi t dcrite avec le cancer du sein et les cancersgyncologiques. [25] Les signes visuels prcdent habituellementla dcouverte du cancer sous-jacent de quelques mois. Ils sont

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3Neurologie

gnralement unilatraux au dbut de la maladie. Clinique-ment, il existe une atteinte des cnes et des btonnets ; laphotosensibilit, la diminution de lacuit visuelle, les difficultsde vision des couleurs, et la prsence dun scotome central sontsecondaires latteinte des cnes, alors que la nyctalopie et laprsence dun scotome priphrique sont lies latteinte desbtonnets. [26] Le fond dil est normal ou montre une dimi-nution du calibre des artrioles. Llectrortinogramme rvlelatteinte des cnes et des btonnets. Le LCR peut tre inflam-matoire. En anatomopathologie, il existe une perte en photor-cepteurs et parfois une infiltration de cellules mononuclesautour des artrioles rtiniennes. Des anticorps spcifiques anti-CAR ou anti-recoverine ont t dcrits. [27, 28]

Syndrome de lhomme raide

Le syndrome de lhomme raide est exceptionnellementdorigine paranoplasique. Si cest le cas, le plus souvent il sagitdun cancer du sein [29-32] ou moindre frquence dun lym-phome de Hodgkin. [33] Les formes typiques atteignent lamusculature axiale puis les membres sous la forme dune raideurprogressive associe des spasmes douloureux. Il peut sassocierune encphalite. Parfois, latteinte est localise aux membresinfrieurs. [34] Llectromyogramme (EMG) montre en dtectionune activit musculaire continue dans les muscles agonistes etantagonistes. Les anticorps les plus frquemment trouvs sontles anticorps anti-amphiphysine ; [30] dans quelques cas desanticorps anti-GAD des taux levs ont t dtects.

Encphalomylite paranoplasique

Henson et Urich [35] dcrivirent sous le terme dencphalo-mylite paranoplasique des atteintes multifocales du systmenerveux central caractrises par une perte neuronale, desinfiltrats inflammatoires privasculaires et une gliose raction-nelle. Cette encphalomylite sassocie en fait aussi uneatteinte des ganglions rachidiens postrieurs (neuronopathiesensitive) et des neurones des plexus myentriques si bien quonparle parfois dencphalo-mylo-neuropathie ou mieux denc-phalomylite avec neuronopathie sensitive. Le cancer en causeest habituellement le CPPC, mais dautres tumeurs peuvent treobserves. En cas de CPPC, lanticorps anti-Hu est le plusfrquent suivi de lanticorps anti-CV2.

La prsentation clinique est en fait extrmement variable. Elledpend avant tout du sige o prdominent les lsions. [18, 21]Plusieurs structures sont particulirement touches : hippo-campe, cervelet, rhombencphale, corne antrieure de la moelle,ganglion rachidien postrieur. De faon plus inhabituelle, onretrouve les atteintes dysautonomiques et le tableau de pseudo-occlusion digestive qui surviennent dans 10 30 % des cas, lencore souvent associs dautres atteintes, en particulier laNSS. Les manifestations en sont varies : hypotension orthosta-tique, troubles du rythme cardiaque, troubles vaso- et sudoro-moteurs, anomalies pupillaires. Elles seraient un facteurimportant de mortalit. Un tableau particulier est reprsent parle syndrome de pseudo-occlusion digestive par atteinte desplexus myentriques qui peut tre, au moins au dbut, la seulemanifestation clinique. [36, 37] Il comporte une parsie ou uneparalysie digestive plus ou moins tendue responsable devomissements et darrt du transit. Son pronostic est sombre. Demme une atteinte du motoneurone est possible [38] et estprdominante dans 20 % des cas. Elle nest quexceptionnelle-ment isole, pouvant en imposer pour une sclrose latraleamyotrophique (SLA). Elle se manifeste cliniquement par uneamyotrophie et des fasciculations. Il existe habituellement destroubles sensitifs parfois au second plan lis lassociation avecune NSS. Lorsque les deux atteintes sont de mme intensit laprsentation clinique devient celle dune neuropathie sensitivo-motrice. On peut galement rencontrer chez des patients ayantune NSS, une extension des lsions au nerf priphrique secon-daire une vascularite nerveuse ou des lsions inflammatoiresmixtes axonales et dmylinisantes. [39] Le LCR est habituelle-ment inflammatoire avec une lymphocytose, une hyperproti-norachie et parfois un trac oligoclonal des IgG.

Lorsque latteinte clinique ne concerne ou ne prdominenettement que dans une structure nerveuse, il est prfrable de

dsigner le tableau neurologique en fonction de la structure laplus touche : encphalite limbique, atrophie crbelleuse, etc.,mme si les lsions histologiques peuvent tre plus tenduesque ne le laisse supposer la clinique.

Dermatopolymyosite

Latteinte cutane de la dermatopolymyosite se manifeste parun rythro-dme prdominant sur les zones dcouvertes et parla prsence des papules de Gottron sur les articulations inter-phalangiennes et mtacarpophalangiennes. Latteinte musculaireprdomine sur les muscles proximaux et est souvent associe des myalgies. Plusieurs tudes pidmiologiques contrlesrcentes ont clairement montr que lincidence des cancers estaugmente dans la dermatopolymyosite. [40-42] Le risque decancer y est multipli par 6 environ. Ce risque stend danscertaines tudes sur les 4 ans qui prcdent et suivent lediagnostic. Il est en fait plus important dans les 2 premiresannes et dcrot rapidement ensuite. Lincidence estime ducancer atteint 15 30 % dans certaines tudes. Le risque decancer est aussi augment dans les 2 ans qui suivent le diagnos-tic de polymyosite mais de faon moindre (multipli par 2). Ilest possible que cela rsulte dun simple dpistage accru. Lescancers les plus frquents sont les cancers du poumon, du colde lutrus et de lovaire suivis des cancers digestifs et dupancras. Le risque de maladie de Hodgkin serait plus lev encas de polymyosite. Il ny a pas de critre clinique et biologiquedistinctif des formes de dermatopolymyosite paranoplasiquesou non paranoplasiques. Les formes paranoplasiques survien-nent cependant surtout aprs la cinquantaine.

Anticorps onconeuronaux associsaux SNP dysimmunitaires

Plusieurs autoanticorps ont t dcrits en fonction de lasmiologie neurologique observe et du type de tumeur asso-cie. On peut donc dcrire les syndromes neurologiques para-noplasiques soit par le type danticorps (Tableau 2), soit par lesyndrome clinique (Tableau 1).

Physiopathologie des SNP avec autoanticorpsLa pathognie des SNP nest pas encore parfaitement com-

prise, mme sil existe de forts arguments pour lattribuer undsordre immunologique. Lhypothse physiopathologiqueserait que les patients simmuniseraient contre les protinesanormalement exprimes par la tumeur et, par un phnomnedimmunit croise, les neurones exprimant physiologiquementces protines seraient dtruits. Dans le syndrome de Lambert-Eaton, il a clairement t dmontr que les anticorps anticanauxcalciques taient directement responsables de la pathologie. [43]En se fixant sur les canaux calciques prsynaptiques, ils emp-chent la libration dactylcholine et le fonctionnement correctde la jonction neuromusculaire. Il est possible que les anticorpsanti-CCVD puissent franchir la barrire hmomninge etparticiper la dgnrescence crbelleuse dans les cas o SMLEet PCD sont associs. [44] Dans la rtinopathie paranoplasique,les anticorps sont spcifiques dune protine de 23 kDa appelerecoverine [27, 28] qui joue un rle majeur dans linitiation de laphototransduction, et linjection danticorps antirecoverine dansle vitr de rats entrane une perte en photorcepteurs identiqueau syndrome CAR. [45]

Pour les autres anticorps antineuronaux, qui sont principale-ment associs des SNP du systme nerveux central et qui sontdirigs contre des antignes intracellulaires, leurs rles physio-pathologiques sont beaucoup moins clairs. In vitro, les anticorpsanti-Yo et anti-Ri peuvent modifier le mtabolisme cellulaire ense fixant sur leurs antignes, [46] mais linjection in vivo desanticorps anti-Yo, anti-Ri ou anti-Hu ne provoque aucuneanomalie. [47, 48] Limmunisation avec les antignes purifisentrane la production par les animaux danticorps antineuro-naux, mais ne provoque pas de syndrome neurologique. [49, 50]Certains auteurs ont tent de transfrer les lymphocytes depatients prsentant une ataxie crbelleuse et des anticorpsanti-Yo des souris SCID, [51] mais aucune anomalie neurologi-que particulire na t observe chez ces souris. De mme,aucun rsultat na t obtenu en injectant des souris des

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4 Neurologie

lymphocytes dautres animaux sensibiliss avec lantigneYo. [51] Nanmoins, des tudes rcentes ont dmontr laprsence de lymphocytes T cytotoxiques, chez des patients avecanticorps anti-Hu ou anti-Yo, spcifiquement dirigs contre despeptides des protines Hu ou Yo. [52, 53] Ce rsultat dmontrequil existe des lymphocytes T activs contre ces protines chezles patients prsentant un SNP et donc suggre que les troublesneurologiques observs sont certainement lis une maladieauto-immune dirige contre les protines reconnues par lesanticorps. Nanmoins, dautres travaux seront ncessaires pourcaractriser les mcanismes exacts qui conduisent la mort desneurones. De plus, le fait que 50 % des patients ne prsententpas danticorps antineuronaux circulants est une deuximenigme physiopathologique. Il faudra dterminer si ces patientsdveloppent dautres types danticorps non encore identifis ousil existe diffrents mcanismes conduisant au mmesyndrome.

Syndromes neurologiques paranoplasiquesnon immunologiques : complicationsneurovasculaires des cancers

Les cellules tumorales ont une activit procoagulante propre,induisant directement lagrgation plaquettaire et activant lafibrinolyse. ceci sajoute la scrtion de substances procoagu-lantes par les monocytes activs par les antignes tumorauxet/ou les facteurs lymphocytaires. [54] De ce fait, les patientsprsentant un cancer ont un terrain propice aux thromboses etdonc aux infarctus crbraux. Trois mcanismes peuvent tre lorigine dune ischmie crbrale : une coagulation intravascu-laire dissmine (CIVD), une endocardite thrombosante nonbactrienne (ETNB) ou une thrombose veineuse crbrale (TVC).CIVD et ETNB seraient lorigine de la moiti des ischmiescrbrales chez le cancreux . [55]

La CIVD, dfinie par la prsence de microthrombi fibreuxmultiples dans au moins deux organes, est chroniqueet sexprime sous la forme de micro-infarctus multiples,volontiers corticaux, mais des infarctus de grande taillepeuvent tre rencontrs. Le tableau clinique correspond uneencphalopathie diffuse laquelle sassocient des signesfocaux dficitaires et/ou pileptiques dans un cas sur deux,parfois inauguraux. Le dbut est aigu et laggravation peut sefaire avec des fluctuations. Dautres thromboses priphriquessont rechercher. Le diagnostic biologique est difficile car lesanomalies classiques sont absentes du fait du caractrechronique de la CIVD avec compensation par lorganisme. Larecherche de produits de dgradation de la fibrine peut treutile. Limagerie crbrale nest pas spcifique. [55-57] Enprsence dune CIVD, la survie est estime quelques semai-nes malgr lhparinothrapie. [55]

LETNB correspond la prsence de vgtations verruqueusesfibrinoplaquettaires de quelques millimtres qui sigent defaon privilgie sur les valves mitrales et aortiques. Sans trespcifique du cancer, lETNB y est associe avec une frquenceaugmente et se complique daccidents ischmiques crbrauxdans un cas sur deux. [54] Il sagit dinfarctus multiples, souventde grande taille et secondairement hmorragiques. Des micro-infarctus sont associs dans 25 % des cas. [55] La clinique estfaite de dficits neurologiques focaux transitoires ou durables.Lencphalopathie est plus rare. Lchographie transsopha-gienne permet la mise en vidence des vgtations. [54, 56]Lhparinothrapie pourrait prvenir la rcidive thromboembo-lique mais la survie reste limite et estime 1 mois envi-ron. [54, 55]

Les TVC paranoplasiques sont beaucoup plus rares etpeuvent tre non symptomatiques. [55] Il faut diffrencierles TVC apparaissant tt dans lvolution du cancer et dpen-dant dune hypercoagulabilit paranoplasique de celles

Tableau 2.Caractristiques des anticorps associs aux syndromes neurologiques paranoplasiques dysimmunitaires.

Anticorps Syndromesneurologiques les plusfrquents (%)

Cancer les plusfrquemmentassocis

Aspect Immuno-histochimie

Caractristiques de lantigne RfrencesbibliographiquesWestern-blot

(kDa)Protines reconnues etfonctions

Anti-Hu Neuronopathie sensitive(Denny-Brown)Encephalomylonvrite

CPPC Noyaux neuronauxet cytoplasme

38-40 ARN binding protine : rledans la diffrentiationneuronale

[21, 78]

Anti-Yo Syndrome crbelleuxsubaigu (100%)

Ovaire, sein,utrus

Cytoplasme descellules de Purkinje

34 et 62 CDR62 : rle rgulateurdans lexpression gnique

[8, 10]

Anti-CV2 Syndrome crbelleux,neuropathiesensitivomotrice,encphalomylonvrite

CPPC,thymome

Cytoplasme desoligodendrocytes

66 Famille des protinesCRMP : rle dans lacroissance axonale

[11, 80]

Anti-Ri Opsomyoclonus, ataxiecrbelleuse

Sein, CPPC Noyaux neuronauxet cytoplasme

55 et 80 NOVA, ARN bindingprotine : rgulationde lpissage alternatifdes ARN

[24]

Anti-amphiphysine

Stiff-man syndrome,encphalomylonvrite

Sein, CPPC Terminaisonssynaptiques

128 SH3 protine : endocytosedes vsicules synaptiques,croissance du cneterminal, rgulation dela prolifration cellulaire

[82]

Anti-Tr Syndrome crbelleux Hodgkin Cellules de Purkinje,terminaisonssynaptiques

Non identifie [9, 83]

Anti-Ma1,2 Encphalite limbique Testicule Marquage nuclaireneuronal

40 Famille de protinesspcifiques du SNC : rlenon connu

[84]

Anti-CAR Rtinopathie Sein, CPPC Neurones rtiniens 23 Recoverine : rle dansla phototransduction

[27]

Anti-CCVD LEMS CPPC Canaux calciquesvoltage-dpendantsprsynaptiques

Canal calcique : rle danslexocytose des vsiculessynaptiques

[5]

CPCP : cancer petites cellules dupoumon; LEMS : Syndromemyasthnique de Lambert-Eaton.

Syndromes neurologiques paranoplasiques 17-162-A-10

5Neurologie

rencontres en fin dvolution, volontiers plurifactorielles,associant hypercoagulabilit, infiltration tumorale des sinusveineux et iatrognie (corticodes, chimiothrapies). Laclinique et le traitement sont les mmes que ceux des TVCsans cancer. [54]

Syndromes neurologiquesparanoplasiques possibles

Il a galement t publi des tableaux neurologiques associs des cancers rapports comme paranoplasiques mais pourlesquels le lien avec la tumeur nest pas formellement dmontr.Il nest donc pas exclu quils puissent relever dune associationlie au hasard. La conduite tenir vis--vis de la recherche duncancer dans ces syndromes est moins claire et mrite dtrediscute.

Neuropathies priphriques non associesaux anticorps onconeuraux

Moins de 30 % des neuropathies survenant dans un contextede cancer et possiblement paranoplasiques sont associes desanticorps onconeuraux. [58] En labsence danticorps, les liens decausalit avec la tumeur sont discuts. Les types de neuropathiessont extrmement varis. [59, 60] Dans le cas o la tumeursurvient dans un dlai infrieur 36 mois par rapport au dbutdes signes cliniques, on retrouve plus volontiers chez lespatients des signes de dysimmunit. Les cancers en cause sontmultiples incluant des carcinomes et des lymphopathies (lym-phome malin, maladie de Hodgkin). Dans le cas dun lym-phome, il convient nanmoins de sassurer quil ne sagit pasdune infiltration tumorale du nerf. Un cas particulier estreprsent par de rares observations de neuropathies dysimmu-nes associes des anticorps antigangliosides survenant chezdes patients porteurs de mlanome et pour lesquelles lanticorpsreconnat aussi un ganglioside tumoral. [61] Dans certains cas, letraitement de la tumeur concide avec une amlioration de laneuropathie apportant des arguments importants en faveur delorigine paranoplasique de celle-ci. La classification de cesneuropathies se fait habituellement sur des critres cliniques.

Neuropathies sensitivomotricesSyndrome de Guillain-Barr : il est surtout associ la

maladie de Hodgkin, mais cette association reste trs rare.Neuropathies rechutes ou subaigus : ces neuropathies

peuvent souscrire aux critres diagnostiques des polyneuropa-thies inflammatoires dmylinisantes chroniques. Dautres ontune formule axonale.

Neuropathies avec vasculite nerveuse : la frquence descancers dans ces neuropathies atteindrait 14 %, ce qui estlev. [62] La prsentation clinique est tantt celle dunemultinvrite, tantt celle dune neuropathie symtrique. [63] Unehyperprotinorachie et une vitesse de sdimentation acclresont frquentes. Certains patients ont aussi un anticorpsanti-Hu et sans doute une NSS.

Neuropathies chroniques axonales : cest dans ces formes quele risque dune association fortuite est le plus lev. un stadevolu du cancer il est frquent de rencontrer une neuropathieaxonale distale modre dont le mcanisme est sans doutemultifactoriel : cachexie, dnutrition, carences, traitements.

Neuropathies dysautonomiquesIl sagit essentiellement de pandysautonomies aigus ou

datteintes plus limites telles que anomalies pupillaires ouhypotension orthostatique. Des anticorps antircepteur gan-glionnaire de lactylcholine ont t dcrits dans ce type deneuropathies, mais ils ne sont ni constants ni spcifiquementparanoplasiques. Certains cas ont t rapports associs desanticorps anti-Hu.

Neuropathies motrices puresDes tableaux datteinte du motoneurone priphrique ont t

rapports avec des lymphomes. Dautres atteintes correspondent

des neuropathies axonales motrices pures qui peuvent sam-liorer spontanment ou avec le traitement de la tumeur. La SLAnest habituellement pas considre comme pouvant treparanoplasique. Certains cas dEM/NSS avec anticorps anti-Hupeuvent se prsenter comme des syndromes de SLA, mais ilexiste habituellement des troubles sensitifs associs. Lassocia-tion SLA-lymphopathie reste discute.

Plexopathies exceptionnelles du membre suprieur avecmaladie de Hodgkin.

NeuromyotonieLa neuromyotonie ou syndrome dIsaacs se caractrise par un

syndrome dactivit musculaire continue associ des crampes,des raideurs et une hypersudation. LENMG montre des dchar-ges dunit motrice sous forme de doublets, de triplets ou demultiplets battant 5-150 Hz. Des anticorps anticanauxpotassium voltage dpendant (CKVD) sont prsents dans50-70 % des cas. [64] Environ 16 30 % des patients dvelop-pent une tumeur, en particulier un thymome ou un CPPC, plusrarement une maladie de Hodgkin. Il existe des formes fronti-res la neuromyotonie qui ont la mme potentialit dassocia-tion une tumeur : le syndrome de Morvan qui comporte outreune insomnie et une encphalopathie, un syndrome crampe/fasciculation et des ondulations musculaires. [65] Rcemment,des anticorps anti-CKVD ont t dcrits dans des tableauxdencphalite limbique sans cancer comportant parfois uneneuromyotonie. [66, 67]

Mylite ncrosanteIl sagit dune affection rare dvolution subaigu touchant

habituellement la moelle dorsale et responsable dune parapl-gie. [68] Des douleurs inaugurales sont possibles. LIRM met envidence un hypersignal T2 avec parfois une prise de contrastesous gadolinium. Le LCR montre une hyperprotinorachie etparfois une petite raction cellulaire. Dans quelques cas, uneatteinte du tronc crbral ou de lencphale peut survenir. Lestumeurs associes sont trs varies. Les lsions sont caractrisespar une ncrose habituellement non inflammatoire de lasubstance blanche et grise. Le pronostic fonctionnel estmauvais.

Myopathie ncrosanteIl sagit l encore dune affection rare qui se prsente comme

un dficit musculaire subaigu, parfois accompagn de douleur.Latteinte est souvent trs svre et le taux de CK trs lev. Labiopsie musculaire est caractrise par une proportion impor-tante de fibres musculaires ncrotiques contrastant avec uneraction inflammatoire cellulaire modre ou absente. [69] Unmarquage des fibres par la phosphatase alcaline est possible.Dans certains cas un paississement des capillaires musculairesen tuyau de pipe survient accompagn de dpts du complexedattaque du complment. Les tumeurs en cause sont trsvaries. Le pronostic est en gnral sombre mais quelquespatients rpondent aux immunosuppresseurs ou au traitementde la tumeur.

Mthode de recherche dela tumeur en cas de suspicionde SNP

Lorsquun anticorps onconeural est retrouv, un cancersous-jacent est prsent dans presque 100 % des cas. Parfois, cecancer est si petit quil nest pas dcelable par les investiga-tions radiologiques usuelles. Classiquement, il est propos derpter tous les 3 4 mois pendant au moins 2 ans unexamen clinique complet et un scanner thoraco-abdomino-pelvien, le type danticorps antineuronal retrouv dans lesrum du patient permettant dorienter cette recherche.Lattention des radiologues doit tre attire par les petites

17-162-A-10 Syndromes neurologiques paranoplasiques

6 Neurologie

lsions qui, dans un autre contexte, pourraient tre consid-res comme non significatives. En prsence dun anticorpsanti-Yo et dun syndrome crbelleux, si les premires recher-ches sont ngatives, il est recommand de pratiquer unelaparotomie exploratrice qui permettra dans la majorit descas de retrouver des cancers de lovaire infracentimtriques. [8]Dans les autres cas, un PET-scan corps entier au fluorodesoxy-glucose doit tre discut. [70, 79] Cet examen peut permettre dedtecter rapidement la tumeur et aider les chirurgiens prendre une dcision opratoire devant une petite lsionthoracique chez des patients souvent fragiles. Il peut gale-ment permettre de dtecter de petites adnopathies mtasta-tiques plus facilement accessibles pour le diagnostic. [79]

Pour les patients suspects de SNP, mais chez qui aucunanticorps nest dtect, la ralisation dun PET-scan nest pasrecommande du fait de sa grande sensibilit et de sa plus faiblespcificit. [71] Une fausse positivit risquerait dentraner chezces patients des explorations chirurgicales dommageables. Il estsimplement recommand de rpter rgulirement un examenclinique et des investigations radiologiques classiques, enparticulier un scanner thoraco-abdomino-pelvien et unemammographie.

TraitementLe traitement le plus prcoce et le plus complet du cancer est

le moyen le plus efficace pour stabiliser ou amliorer unsyndrome neurologique paranoplasique. Cest le cas dessyndromes associs lanticorps anti-Hu [21, 72] ou anti-Ma2 [73,84] et dans des observations isoles de chore [74] ou dopso-clonus-myoclonus paranoplasiques. [75] Cela na pas tdmontr lorsque le syndrome paranoplasique sinstalle trsrapidement et est responsable dune dgnrescence neuronaleprcoce irrversible comme avec lanticorps anti-Yo.

Exception faite du syndrome de Lambert-Eaton, [76] de lartinopathie paranoplasique, de la dermatopolymyosite et de laneuromyotonie [77] qui rpondent aux immunosuppresseurs(immunoglobulines intraveineuses, corticodes, cyclophospha-mide), les syndromes neurologiques paranoplasiques classiquesont une volution habituellement dvastatrice.

Des traitements symptomatiques sont proposs pourles diffrents syndromes neurologiques paranoplasiques(Tableau 3) sans aucune spcificit tiologique.

ConclusionLa dcouverte il y a 20 ans des anticorps onconeuraux a

transform nos connaissances sur les syndromes neurologiquesparanoplasiques. Le diagnostic en est maintenant facilit etlorsque le neurologue souponne un tel syndrome il doitsacharner trouver rapidement la tumeur pour la traiter, carcest le seul moyen actuellement desprer arrter le processus dedestruction du systme nerveux. En labsence danticorpsspcifique, le neurologue ne doit pas porter trop vite le diag-nostic de SNP sans avoir limin toutes les autres tiologiespossibles.

Dans les annes venir, ltude minutieuse de grands groupesde patients devrait nous aider mieux comprendre la physio-pathologie de ces syndromes dont les mcanismes fins restentencore mystrieux, mme si le rle de lauto-immunit semblemaintenant clairement tabli.

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Tableau 3.Traitement symptomatique des syndromes neurologiques paranoplasiques.

Syndrome neurologique paranoplasique Traitement propos

Encphalite limbique Anti-pileptiques

Opsoclonus Clonazpam, propranolol

Myoclonies Trihexyphnidyle

Neuropathie sensitive Carbamazpine, amitriptyline, gabapentine

Dysautonomie Stimulateurs cardiaques, sympatoomimtiques, anticholinergiques

Syndrome de Lambert-Eaton 3,4-diaminopyridine, pyridostigmine

Neuromyotonie Carbamazpine, phnytone

Syndrome de la personne raide Diazpam, clonazpam, baclofne, tizanidine, vigabatrine, toxine botulique

Syndromes neurologiques paranoplasiques 17-162-A-10

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S. Cartalat-Carel.Service de neurologie du Pr Trouillas, hpital Pierre Wertheimer, 59, boulevard Pinel, 69394 Lyon cedex 03, France.

J.-P. Camdessanch.J.-C. Antoine.Service de neurologie, hpital Bellevue, Saint-Etienne, France.

J. Honnorat (jerome.honnorat@chu-lyon.fr).Service de neurologie du Pr Trouillas, hpital Pierre Wertheimer, 59, boulevard Pinel, 69394 Lyon cedex 03, France.

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Syndromes neurologiques paranoplasiques 17-162-A-10

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Syndromes neurologiques paranoplasiquesIntroduction et dfinitionSyndromes neurologiques paranoplasiques (SNP) certainsSyndromes neurologiques paranoplasiques relevant dun processus immunitaire et inflammatoirePrincipaux syndromes cliniquesSyndrome myasthnique de Lambert-Eaton (SMLE)Dgnrescence crbelleuse paranoplasiqueEncphalite limbiqueNeuronopathie sensitive subaigu (NSS)OpsomyoclonusDgnrescence rtinienne ou syndrome CAR (cancer-associated-retinopathy-syndrome)Syndrome de lhomme raideEncphalomylite paranoplasiqueDermatopolymyosite

Anticorps onconeuronaux associs aux SNP dysimmunitairesPhysiopathologie des SNP avec autoanticorps

Syndromes neurologiques paranoplasiques non immunologiques : complications neurovasculaires des cancers

Syndromes neurologiques paranoplasiques possiblesNeuropathies priphriques non associes aux anticorps onconeurauxNeuropathies sensitivomotricesNeuropathies dysautonomiquesNeuropathies motrices pures

NeuromyotonieMylite ncrosanteMyopathie ncrosante

Mthode de recherche de la tumeur en cas de suspicion de SNPTraitementConclusion