T1+-+Respuesta+celular (1)

Fisiopatologa 2215 Farmacia 2315 Bioqumica

Profesora Titular

Dra. Mara Ins Vaccaro

[email protected]

Profesores Adjuntos

Dra. Laura Bengochea

Dra. Liliana Bianciotti

Dr. Juan Carlos Perazzo

3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 1

Fisiopatologa -Bibliografa

Patologa Estructural y Funcional. Robbins y Cotran. Vinay

Kumar, Abul K. Abbas y Nelson Fausto. Editorial Elsevier. 8

edicin. 2010

Fundamentos de Fisiopatologia. Carol Mattson Porth. 3ra.

Edicion. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins .2011

Patologa. Harsh Mohan. Ed. Panamericana. 6ta edicin 2012


Objetivos Desarrollar el entendimiento de los hechos y principios en el

estudio de la fisiopatologa de enfermedades complejas.

Valorar la contribucin del conocimiento de la fisiopatologa a las herramientas de la Bioqumica y la Farmacia.

Desarrollar el entendimiento de los mtodos cientficos y su aplicacin al estudio de las enfermedades humanas.

Proveer una preparacin til para la actualizacin continua de los conocimientos sobre la patogenia de las enfermedades humanas a los futuros profesionales.


Salud y Enfermedad

Salud es el estado de completo bienestar fsico, mental y social, y

no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades.

Enfermedad (del latn falto de firmeza) es un proceso que se

desarrolla en un ser vivo, caracterizado por una alteracin de su

estado normal de salud.

El proceso de enfermedad puede ser provocado por factores,

intrnsecos y extrnsecos al organismo, que se denominan noxa

(del griego nsos: enfermedad, afeccin de la salud).

Constitucin de 1946 de la Organizacin Mundial de la Salud


Fisiopatologa

Estudia de las bases fisiolgicas y bioqumicas de la enfermedad.

Comprende el anlisis de los cambios estructurales, moleculares, biolgicos y funcionales en las clulas, los tejidos y los rganos que subyacen a la enfermedad.

Explica los mecanismos que conducen a los signos y sntomas de una enfermedad.

Proporciona una base slida para el diseo de estrategias de diagnstico y teraputicas racionales.


Fisiopatologa General y Sistmica.

General:

Se refiere a las respuestas bsicas de las clulas y los tejidos

ante estmulos anormales que subyacen en todas las

enfermedades.

Sistmica:

Examina las respuestas especficas de los rganos y tejidos

especializados ante enfermedades definidas.


El Proceso Patolgico

ETIOLOGA, la causa.

PATOGENIA, el mecanismo de su desarrollo.

CAMBIOS MORFOLGICOS Y BIOQUMICOS, las

alteraciones estructurales y moleculares inducidas en las

clulas y los tejidos.

SIGNIFICADO CLNICO, las consecuencias funcionales de los

cambios morfolgicos y bioqumicos.


ETIOLOGIA

El conocimiento de la causa primaria

Eje sobre el cual puede hacerse un diagnstico, entenderse la

enfermedad o desarrollarse un tratamiento.

Factores o agentes etiolgicos:

intrnsecos o congnitos y adquiridos.

genticos y ambientales

Epigenticos (modificacin del fenotipo celular causados por

cambios que no afectan la secuencia de nucletidos del DNA)


PATOGENIA

Secuencia de acontecimientos en la respuesta de las

clulas y los tejidos al agente etiolgico, desde el

estmulo inicial hasta la expresin ltima de la

enfermedad.


CAMBIOS MORFOLGICOS Y BIOQUMICOS

Alteraciones estructurales y moleculares en las clulas y los

tejidos que son caractersticos de la enfermedad o

diagnsticos del proceso patolgico.

Abarcan la histopatologa, la biologa molecular, la

bioqumica, los abordajes inmunolgicos, las matrices de

DNA (genmica) o de protenas (protemica)


SIGNIFICADO CLNICO

Trastornos funcionales y manifestaciones clnicas

La naturaleza de los cambios morfolgicos y bioqumicos y su

distribucin en los diferentes rganos o tejidos influye sobre

la funcin y determina las caractersticas clnicas (signos y

sntomas), el curso y el pronstico de la enfermedad.


ASPECTOS GENERALES DE LA RESPUESTA CELULAR AL STRESS Y

A LOS ESTMULOS NOCIVOS

Los tipos de stress fisiolgicos mas intensos y algunos estmulos patolgicos

pueden dar lugar a adaptaciones celulares.

La respuesta adaptativa es siempre

reversible si cesa el estmulo.


Respuesta Adaptativa

Adaptacin fisiolgica: Las clulas realizan ajustes ante los

cambios en su medio, adaptndose a las necesidades

fisiolgicas.

Adaptacin patolgica: Las clulas realizan ajustes ante una

lesin patolgica no letal.

Los procesos de adaptacin comprenden:

Disminucin o aumento del tamao celular; aumento del nmero

Modificacin de la diferenciacin fenotpica


Respuesta Adaptativa

HIPERPLASIA o aumento del nmero de clulas que determina aumento

de la masa de un rgano o tejido.

HIPERTROFIA o aumento en el tamao de las clulas que determina

aumento del tamao del rgano.

ATROFIA o disminucin en el tamao delas clulas especficas y de la

funcin del tejido.

METAPLASIA o cambio de un tipo de clula epitelial o mesenquimtica

adulta por otro tipo celular adulto.


Hiperplasia, hipertrofia y atrofia

Las clulas responden a un aumento de la demanda

y del estmulo externo con hiperplasia e hipertrofia.

Las clulas responden a un suministro reducido de

nutrientes y de factores de crecimiento con atrofia.


Hiperplasia Fisiolgica

Hiperplasia hormonal: aumenta la capacidad

funcional de un tejido (proliferacin del epitelio

glandular de la mama femenina durante el

embarazo)

Hiperplasia compensadora: aumenta la masa

tisular tras el dao o la reseccin parcial

(regeneracin) (Prometeo)


Hiperplasia de Mama Durante el Embarazo


Aumento de la Masa Celular- Hiperplasia


Mecanismos de Hiperplasia

Produccin local aumentada de factores de

crecimiento

Niveles aumentados de receptores a factor de

crecimiento en las clulas respondedoras.

Activacin de una va de sealizacin intracelular

con accin trfica (mTOR)


Hiperplasia Patolgica

Estmulo hormonal excesivo o factores de crecimiento.

Aumento de estrgenos causan hiperplasia de las glndulas endometriales.

Aumentos de andrgenos causan hiperplasia prosttica.

La hiperplasia regresa si se elimina el estmulo hormonal.


Hiperplasia Adrenal en una mujer de 82 aos.


Dos masas adrenales de 8,5 cm de dimetro a la derecha y 8.0 cm de dimetro a la izquierda ( TAC con contraste)

Hipertrofia

Se refiere a un aumento del tamao de clulas, lo que da

lugar a un aumento del tamao del rgano.

Esta producida por un aumento de la demanda funcional o

por estimulacin hormonal especfica.

Las clulas que no se dividen responden al estmulo con

hipertrofia, (fibras miocrdicas, fibras del musculo

esqueltico, neuronas).


Hipertrofia Cardaca Patolgica

En el corazn, la sobrecarga hemodinmica crnica como

consecuencia de la hipertensin o de vlvulas defectuosas

son estmulos para la hipertrofia.

Se sintetizan ms protenas y filamentos llegndose a un

equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la

clula.


Fibras aumentadas de tamao, de contornos sinuosos, ncleos hipercromticos, irregulares, grandes


http://www.uchile.cl/noticias/52347/hallazgo-optimizara-tratamiento-de-la-hipertrofia-cardiaca

Aumento de la Masa Celular - Hipertrofia


Mecanismo de Hipertrofia

Se origina por seales mecnicas o seales trficas

Se induce la expresin de

Factores de transcripcin (c-fox, c-jun).

Factores de crecimiento (TGF-beta, IGF-alfa)

Agentes vasoactivos (agonistas alfa-adrenrgicos,

endotelina-1 y angiotensina-II )

Expresin de genes del desarrollo (PNA en el ventrculo)


Atrofia

Reduccin de la masa celular funcional.

Atrofia fisiolgica

Algunas estructuras embrionarias (notocorda) sufren atrofia

durante el desarrollo fetal.

El tero disminuye su tamao despus del parto.

Atrofia patolgica

El cerebro sufre atrofia por enfermedad aterosclerotica crnica


Atrofia del Cerebro en un hombre de 82 aos


Causas de Atrofia Patolgica

Carga de trabajo disminuida. Atrofia por desuso.

Prdida de inervacin. Atrofia por denervacin.

Riego sanguneo disminuido. Isquemia.

Nutricin inadecuada. Marasmo.

Prdida del estmulo endocrino.


Mecanismos de Atrofia

Aumento de la degradacin proteica

Lisosomas: degradan las protenas captadas por endocitosis

del entorno celular y de la superficie celular.

Proteosomas: degradan protenas conjugadas a ubicuitina. Es

estimulado por glucocorticoides y hormona tiroidea e

inhibido por insulina.

Autofagia: degrada componentes citoplasmticos mediante

un sistema de vesculas.


Hematoxilina-eosina de las vellosidades intestinales: el epitelio normal

(izquierda) y el epitelio celaco (derecha), que se caracteriza por la infiltracin de linfocitos intraepiteliales atrofia bellositaria e hiperplasia criptica.


Reduccin de la Masa Funcional Atrofia


Metaplasia Adaptacin patolgica

Cambio reversible por el cual un tipo de clula epitelial o mesenquimtica

adulta se sustituye por otro tipo de clula epitelial o mesenquimtica

adulta. Es una reprogramacin fenotpica de las clulas madre que existen

en los tejidos adultos.

Ejemplos de metaplasia mesenquimatica (poco comn):

Metaplasia osea: formacin de hueso en el tejido fibroso, cartlago

Metaplasia cartilaginosa: en la consolidacin de fracturas con movilidad indebida

Ejemplos de metaplasia epitelial:

Metaplasia epitelial de tipo columnar a escamoso. Tracto respiratorio del fumador

Metaplasia epitelial de tipo escamoso a columnar. Esfago de Barret.


Metaplasia de Barrett del esfago sustitucin del epitelio escamoso normal del esfago distal por epitelio glandular tipo intestinal con clulas caliciformes.


Respuesta adaptativa

Aumento de la demanda o del estmulo trfico

Disminucin de nutrientes o estimulacin

Irritacin crnica

HIPERPLASIA, HIPERTROFIA

ATROFIA

METAPLASIA


Trminos que sealan anormalidades morfolgicas, NO adaptativas

Hipoplasia. Tamao pequeo por desarrollo insuficiente

Aplasia. Falta extrema de desarrollo, slo hay tejido

rudimentario.

Displasia. Slo en epitelios. Diferenciacin fenotpica anormal.

Hiperplasia atpica. Puede progresar a carcinoma in situ.

Anaplasia. Es la falta de diferenciacin, es un rasgo

caracterstico de la mayora de los tumores malignos.

Displasia y anaplasia sealan respectivamente el menor y el mayor grado de atipa


Cuando las clulas no pueden adaptarse a una situacin de stress o a la exposicin a agentes

lesivos, se produce lesin celular.


Lesin Celular


Irreversible Reversible

Muerte celular

La noxa persiste

Sobrevida celular

El agente lesivo cesa

Privacin de oxgeno: HIPOXIA

Perdida del riego sanguneo: ISQUEMIA

Agentes fsicos

Agentes qumicos y frmacos

Agentes infecciosos

Reacciones inmunolgicas

Trastornos genticos

Desequilibrios nutricionales


Hipoxia

La oxigenacin inadecuada de la

sangre debida a una insuficiencia

cardiorespiratoria.

La prdida de capacidad de transporte

de oxigeno por la sangre, anemia,

envenenamiento por monxido de

carbono

La deficiencia de

oxgeno produce lesin

celular reduciendo la

respiracin aerbica

oxidativa.


Se produce por un flujo sanguneo obstaculizado o por drenaje venoso reducido en un tejido.

La isquemia compromete el suministro de oxigeno y de sustratos metablicos, incluyendo glucosa.

La isquemia compromete la eliminacin de productos de desecho metablico debido a la falta de drenaje sanguneo.


Cambios funcionales y morfolgicos reversibles si se elimina el

estmulo daino.

Reduccin de la fosforilacin oxidativa y deplecin de ATP

Gluclisis. La acidosis lctica intracelular causa condensacin de la cromatina nuclear

Dao de las bombas de la membrana plasmtica causan cambios en la concentraciones inicas y el aflujo de agua, tumefaccin.

Reduccin de la sntesis de protenas, ribosomas dispersos



Degeneracin Hidrpica Rin isqumico por

hipotensin grave

Prdida de intensidad tintorial del

citoplasma por tumefaccin de las

organelas de membranas.

La tumefaccin de mitocondrias y

de retculo endoplasmtico

contribuye a la palidez del

citoplasma : Tumefaccin turbia

Aparecen vacuolas en el

citoplasma, se pierde toda la

basofilia: Degeneracin Hdrica


Cambio Graso Hgado de paciente

alcohlico

Ocurre tambin en el miocardio y

en rin (alta demanda de energa)

El metabolismo alterado de cidos

grasos conduce a la acumulacin

de triglicridos que forman

vacuolas no delimitadas por

membranas que pueden desplazar

el ncleo .

Como subproducto de la respiracin mitocondrial se

generan especies reactivas de oxigeno (radicales libres).

Un desequilibrio entre los sistemas generadores y

depuradores de radicales libres da lugar al stress oxidativo.

Los radicales libres pueden daar lpidos, protenas y

cidos nucleicos.


Peroxidacin lipdica de la membrana. Formacin de

perxidos inestables y reactivos que originan una reaccin

autocataltica: Propagacin.

Modificacin oxidativa de protenas. Formacin de enlaces

cruzados, oxidacin, fragmentacin y degradacin proteica .

Lesiones en el DNA. Rotura de la cadena, relacionado a

envejecimiento y neoplasia


Factores antioxidantes: vitaminas E y A, acido ascrbico y glutation.

Protenas de almacenamiento de Hierro y Cobre (transferrina,

ferritina, ceruleplasmina)

Enzimas que actan como sistemas de depuracin de radicales libres:

Catalasa presente en los peroxisomas.

Superoxido dismutasas.

Glutatin peroxidasa.


Se recuperan las clulas con dao reversible.

No se altera el resultado en el caso de dao

irreversible.

Nuevos procesos lesivos durante la reperfusin

ocasionan la muerte de clulas que podran

haberse recuperado.


La generacin aumentada de radicales libres de oxgeno por el

parnquima, las clulas endoteliales y los leucocitos infiltrantes.

Los radicales libres favorecen la transicin de la permeabilidad

mitocondrial impidiendo la recuperacin celular de ATP

Las citoquinas producidas por el tejido daado induce lesin por

aflujo de neutrfilos

La activacin de la va de complemento por IgM depositada en el

tejido daado.


Incapacidad de la clula de revertir la disfuncin mitocondrial

Alteracin de la funcin de membranas


Muerte celular

Ingreso de Calcio. Dao mitocondrial. Stress oxidativo

Fosfolipasas activadas. Dao de las membranas

Proteasas intracelulares activadas. Dao del citoesqueleto

Endonucleasas activadas. Dao nuclear

Enzimas lisosomales activadas. Dao lisosmico

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