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Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide:
Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale
Mario ScartozziClinica di Oncologia Medica
Ancona
COLON-RETTO METASTATICO
BEVACIZUMAB
CETUXIMAB
Survival
p = 0.031
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 4 8 12 16 20 24 28
Sopravvivenza---- Best Supportive Care
---- 5FU/LV
---- Irinotecan/Oxaliplatin 5FU/LV
---- Bevacizumab/IFL
Progressi nel Carcinoma del Colon-Retto Metastatico
(prima linea)
________________________________________
5FU/LV OX-Irin Avastin
___________________________________________
RR 20% 40% 45%
TTP 4 mesi 7 mesi 10 mesi
OS 10 mesi 18 mesi 20 mesi
___________________________________________
Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22;1209-1214
% of Patients With 3 Drugs% of Patients With 3 Drugs
Med
ian
OS
(m
on
ths)
Med
ian
OS
(m
on
ths)
2222
2121
2020
1919
1717
1616
1818
1515
1414
131300 1010 30302020 4040 5050 70706060 8080 9090
PP=.0008=.0008
Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin
Infusional 5-FU/LV + Irinotecan
Bolus 5-FU/LV + Irinotecan
Irinotecan + Oxaliplatin
Median overall survival correlates with the % of patients Median overall survival correlates with the % of patients who receive all 3 drugs in the course of their diseasewho receive all 3 drugs in the course of their disease
1957: 5-FU introduced and subsequently dominates the systemic
treatment of CRC
1970s – 1980s: various combinations based on 5-FU investigated
End of 1980s: 5-FU/FA accepted as standard 1st line treatment for
mCRC
1990s: the efficacy of 2nd line treatment established
1999: irinotecan + 5-FU/FA approved 1st line in Europe
1999: oxaliplatin + inf 5-FU/FA approved 1st line in Europe
First decade of 21st century:
the development of new biologically targeted treatments are
expanding the options for mCRC
Development of systemic treatments for metastatic colorectal cancer (mCRC)
5FU/LV FOLFOX/FOLFIRI IFL + AVASTIN
RR
TTP
OS
Progressi nel carcinoma del colon-retto metastatico (prima linea)
COSTICOSTI 10 Euro10 Euro > 60 vv > 60 vv > 200 vv > 200 vv
20%
4 mesi
10 mesi
40%
7 mesi
18 mesi
45%
10 mesi
20 mesi
Courtesy Dr Berardi
Label Restrictions;
Evidence from Randomised Studies;
INCREMENTALISTS!!!
Major Benefits in Some Patients (Patients Selection);
Sinergy (Cetuximab-Bevacizumab).
BEVACIZUMAB & CETUXIMAB nel carcinoma del colon-retto: ruolo ed indicazioni
CETUXIMAB CETUXIMAB (ERBITUX)(ERBITUX)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-EGFREGFR
CETUXIMAB CETUXIMAB (ERBITUX)(ERBITUX)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-EGFREGFR
Patients with CRC
progressed on or within 3 months
of irinotecan-
based chemo-therapy
RANDOMIZATION
Irinotecan + cetuximabn=218
Cetuximabn=111
Irinotecan +cetuximabPD
INCREMENTALIST (!)
Clinical Trials investigating the role of Cetuximab in advanced Colorectal Cancer
Selezione dei Pazienti (?)
Akt and MAPK status variations among primary tumor and corresponding metastatic sites.
Submitted JCO
These are both mammals, but quite different, aren’t they?
LABEL RESTRICTIONS (!)
IRINOTECAN FAILURE
BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB (AVASTIN)(AVASTIN)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-VEGFVEGF
BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB (AVASTIN)(AVASTIN)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-VEGFVEGF
AVF 2107 (n=923)
IFL/placebo(n=411)
IFL/Avastin 5 mg(n=402)
5-FU/LV/Avastin 5 mg(n=110)
AVF 2192 (n=209)(non candidabili per 1a linea con irinotecan)
5-FU/LV/Avastin 5 mg(n = 104)
5-FU/LV/Placebo(n=105)
5-FU/LV/Avastin 10 mg(n=33)
AVF 0780 (n=104)
5-FU/LV(n=36)
5-FU/LV/Avastin 5 mg(n=35)
Avastin in combinazione con 5-FU/LV o 5-FU/LV/irinotecan: studi di fase II-III
Studio di fase III nel ca colorettale metastatico: IFL ± bevacizumab (AVF 2107)
IFL: 5-FU 500mg/m2 bololeucovorin 20mg/m2
irinotecan 125mg/m2
4/6 settimane
5-FU/LV: 5-FU 500mg/m2 bolo leucovorin 500mg/m2
6/8 settimane
Avastin: 5 mg/kg ogni 2 sett
IFL + bevacizumab(n=403)
IFL + bevacizumab(n=403)
Ca colon-retto metastatico
1a linea
5-FU/LV + bevacizumab(n=110)
5-FU/LV + bevacizumab(n=110)
IFL + placebo(n=412)
IFL + placebo(n=412)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
IFL + placebo (n=411)
IFL + Avastin
(n=402)
Età media, anni (range) 59.2 (21–83) 59.5 (23–86) Sesso (%) Maschi Femmine
60 40
59 41
ECOG performance status (%) 0 1 2
55 44 <1
58 41 <1
Chemioterapia adiuvante (%) 28 24
Numero di siti metastatici (%) 1 >1
39 61
37 63
Sede del tumore primario (%) Colon Retto
81 19
77 23
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
IFL ± Avastin: caratteristiche demografiche
IFL + placebo (n=411)
IFL + bevacizumab
(n=402) p Hazard
ratio
Tasso di risposte Globali Complete Parziali
34.8 2.2
32.6
44.8 3.7
41.0 0.0036
Durata risposte (mesi) 7.1 10.4 0.0014
OS (mesi) 15.6 20.3 0.00004 0.66
PFS (mesi) 6.2 10.6 <0.00001 0.54
IFL ± Avastin (AVF 2107): risultati clinici
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
OS a 2-anni: 45% vs 30%
IFL ± Avastin: PFS in responder vs non-responder
Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514
IFL ± Avastin: OS in responder vs non-responder
Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514
*Differenza significativa
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
G 3/4*Tutti
G 3/4leucopenia
G 3/4diarrea
Tutteipertensione*
G 3ipertensione*
Trombo embol.
G 3/4 sanguin.
Perforazione GI
IFL
Avastin + IFL
% p
azzi
enti
(%
)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
IFL ± Avastin: profilo tossicità
Pazienti (%)
IFL + placebo (n=397)
IFL + bevacizumab (n=393)
Sanguinamento Grado 3/4
2.5
3.1
Eventi tromboembolici Arteriosi Venosi
16.2 1.0
15.2
19.4 3.3
16.1
Tromboflebite Grado 3
6.3
8.9
Ipertensione Grado 3
8.3 2.3
22.4* 11.0*
Proteinuria Grado 2 Grado 3
21.7 5.8 0.8
26.5 3.1 0.8
IFL ± Avastin: eventi avversi
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Registro Safety USA post-commercializzazioneBRiTE: eventi avversi correlati ad Avastin
N=1365
Perforazione GI 1.6 %
Post-operatorie 0.5 %
Tromboembolismi Venosi 2 %
Tromboembolismi Arteriosi 0.4 %
Kozloff M, et al. ASCO 2005: Abstract 3566Update WCGC 17 June 2005
Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223)
0.2 0.5 1 2 5
IFL + placeboIFL +
bevacizumab
Caratteristichebasali
Totale(n) n
Mediana(mesi) n
Mediana(mesi) HR 95% CI
Tutti i pazienti 813 411 15.61 402 20.34 0.67 0.55–0.82
Performance Status ECOG 0
³1 461352
227184
17.8712.12
234168
24.1814.92
0.660.69
0.49–0.880.53–0.90
Numero di siti metastatici 1 >1
306507
159252
17.9414.59
147255
20.5019.91
0.750.62
0.53–1.040.48–0.80
Sede tumore primario Colon Recto
644169
334 77
15.7014.92
310 92
19.5224.15
0.740.47
0.59–0.920.30–0.73
Età (anni) <40 40–64 ³65
35507271
17253141
15.6115.8014.92
18254130
22.8319.6124.15
0.500.710.61
0.19–1.30 0.55–0.920.43–0.87
HR
IFL ± Avastin: sopravvivenza nei sottogruppi (1)
0.2 0.5 1 2 5
IFL + placeboIFL +
bevacizumab
Totale(n) n
Mediana(mesi) n
Mediana(mesi) HR 95% CI
Tutti i pazienti 813 411 15.61 402 20.34 0.67 0.55–0.82
Precedente chemioterapia adiuvante Si No
209604
113298
17.6414.62
96306
21.6219.42
0.640.67
0.42–0.970.53–0.84
Durata della malattia metastatica (mesi) <12 ≥12
760 53
386 25
15.7014.65
374 28
19.9124.54
0.710.29
0.58–0.870.13–0.66
Razza Bianca Altra
645168
328 83
15.2817.43
317 85
19.61 0.680.61
0.55–0.85 0.38–0.98
Sesso Donne Mashi
328485
163248
15.7015.44
165237
18.6621.22
0.730.64
0.54–0.990.49–0.83
HR
Durata della malattia (mesi) <12 ≥12
527285
260151
14.5917.02
267134
18.6624.15
0.720.57
0.38–0.910.40–0.82
IFL ± Avastin: sopravvivenza nei sottogruppi (2)
Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223)
Caratteristichebasali
IFL
+ placebo
IFL
+ Avastin
BiomarcatoreTotale
nn
Mediana (mesi) n
Mediana (mesi) HR (95% CI)
Tutti i pazienti 267 120 17.45 147 26.35 0.57 (0.39–0.85)
k-ras (sequenziamento) MutanteWild type
78152
3467
13.617.64
4485
19.9127.7
0.690.58
(0.37–1.31)(0.34–0.99)
b-raf (sequenziamento) MutanteWild type
10217
397
7.9517.45
7120
15.9326.35
0.110.53
(0.01–1.06)(0.34–0.82)
K-ras e b-raf (sequenziamento)
MutanteWild type
88125
3757
13.621.72
5168
19.9127.7
0.670.57
(0.37–1.20)(0.31–1.06)
p53 (sequenziamento)
MutanteWild type
13966
6331
21.7216.36
7635
27.7NR
0.540.67
(0.30–0.95)(0.32–1.42)
p53 (immunoistochimica)PositivaNegativa
19175
9228
17.4516.26
9947
26.3525.07
0.700.32
(0.45–1.10)(0.15–0.70)
VEGF-A (ibridazione in situ)Score = 3Score <3
57130
2855
18.6617.64
2975
NR 27.7
0.470.37
(0.18–1.19)(0.20–0.69)
0.2 0.5 1 2 5
HR
IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari
Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)
Frequenza di mutazioni di k-ras, b-raf e p53 simile a quella riportata in letteratura
Pazienti con mutazioni in k-ras e/o b-raf hanno una prognosi peggiore, indipendentente dal trattamento
La terapia con Avastin ha un impatto sulla sopravvivenza indipendente dallo stato delle mutazioni di k-ras, b-raf o p53, e dall’espressione di p53 o VEGF
IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari
Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)
BEVACIZUMAB IN COMBINAZIONE CON 5-FU/LV
RR 15 vs 26
RR 35 vs 45
Label Restrictions
BOND-2 (vs BOND-1)
Cetuximab/ irinotecan(storico)
Avastin/cetuximab/irinotecan p
Tasso risposte (%) 23 37 0.03
TTP(mesi) 4 7.9 <0.01
Cetuximab(storico)
Avastin/cetuximab p
Tasso risposte (%) 11 20 0.05
TTP(mesi) 1.5 5.6 <0.01
Saltz L, et al. ASCO 2005 (Abstract 358)
BOND 3= cetux-bevaciz-irino vs cetux-bevaciz (in pazienti pretrattati con bevacizumab)
Terapia su “Misura”? ….Variabilita` Biologica!!______________________________________________