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Original Articles Korean Circulation J 1998;;;;28((((5))))::::781-794

토끼의 장골동맥에서, 과확장-손상 후 일어나는 세포 증식과 사망

의 경시적 변화 양상과 이에 미치는 고콜레스테롤혈증의 영향

서울대학교 의학연구원 심장연구소,1 단국대학교 의과대학 내과학교실,2 서울대학교 의과대학 내과학교실3

이무용2·최영진1,3·채인호1,3·김효수1,3·손대원1,3

오병희1,3·이명묵1,3·박영배1,3·최윤식1,3·이영우1,3

Effect of Hypercholesterolemia on Cell Proliferation and Apoptosis in Rabbit Iliac Artery after Balloon-injury

Moo-Yong Rhee, MD2, Hyo-Soo Kim, MD1,3, In-Ho Chae, MD1,3, Young-Jin Choi, MD1,3, Dae-Won Sohn, MD1,3, Byung-Hee Oh, MD 1,3, Myoung-Mook Lee, MD1,3, Young-Bae Park, MD1,3, Yun-Shik Choi, MD 1,3 and Young-Woo Lee, MD1,3 1Heart Research Institute, Seoul National University, 2Department of Internal Medicine, Dankook University College of Medicine, Cheonan, 3Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT

Objective and Methods：To evaluate the effect of hypercholesterolemia on apoptosis (APOP) & proliferation (PROL) after vascular injury, we examined iliac arteries on 1, 3, 7 & 14 days after balloon injury (N＝5 at each time) in rabbits with hypercholesterolemia (HC) and normocholesterolemia (NC). Results：In media im-mediately after injury, APOP occurred massively & then decreased (TUNEL index＝6.3±1.3 at D1, 0.9±0.7% at D14). HC did not affect early massive APOP but significantly (p<0.01) increased APOP, 3.3±1.5% at D14. Massive early APOP in media was followed by active PROL (PCNA index＝6.0±3.3 at D7, 3.9±2.8% at D14). HC sustained the high activity of PROL upto D14 (8.9±2.7% at D14)(p<0.01). In intima where cells were scanty initially, PROL activity reached peak at D7 and then decreased (6.4±1.8% at D7, 2.5±1.8% at D14). HC significantly (p<0.05) enhanced PROL at D14 (5.8±2.2% at D14). In intima PROL was accompanied by low-grade APOP (1.3±1.1% at D7, 0.3±0.2% at D14). HC significantly (p<0.05) enhanced this low-grade APOP at D14 (0.9±0.4%). These effects of HC on APOP & PROL result in a significantly increased area of intima (0.4±0.2 in HC, 0.2±0.1 in NC) & media (0.5±0.1 in HC, 0.4±0.1 in NC) (p<0.01). Fundamental difference between HC & NC was infiltration of macrophage in HC, which was colocalized with APOP & PROL activities. Conclusions：Balloon injury induces early massive APOP followed by PROL in media, whereas in intima, it induces active PROL followed by low-grade APOP. Hypercholesterolemia does not affect early massive APOP, but enhances PROL & low-grade APOP at late phase, which results in intimal & medial hyperplasia. ((((Korean Circulation J 1998;28((((5)))):781-794)))) KEY WORDS：Apoptosis proliferation·Hypercholesterolemia·Macrophage·Vascular injury.

논문접수일：1998년 5월 16일

심사완료일：1998년 5월 21일

교신저자：김효수, 110-744 서울 종로구 연건동 28번지 서울대학교 의과대학 내과학교실

전화：(02) 760-2226·전송：(02) 766-8904

E-mail：hyosoo@plaza.snu.ac.kr

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서 론

경피적 관동맥 성형술은 관동맥 질환의 치료에서 중

요한 역할을 하고 있으나, 시술 후 발생하는 재협착이

문제점으로 남아 있다.1-3) 재협착의 발생에 혈관 평활

근 세포의 증식이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져

있어서,4-6) 평활근 세포를 증식시키는 인자들을 차단하

여 재협착 문제를 해결하려는 다수의 연구가 수행되었

으나, 만족스러운 결과를 거두고 못하고 있다.7) 이것은

아마도 성형술후 재협착의 생물학적 반응을 제대로 파

악하지 못하고 있는 것 때문이라고 생각된다.8)

1977년 Kerr는“shrinkage necrosis”라는, 괴사와

는 다른 형태의 세포사망을 보고하였다.9) 세포괴사와

는 다른 형태의 세포 사망인 세포고사는 종양 조직과

정상 조직에서 세포 수를 일정하게 유지하는데 중요한

역할을 하고 있는 것으로 생각되고 있다.10) Clowes등

은 쥐에서 경동맥 손상후 평활근 세포의 양이 증가하지

않는 것을 관찰하고 세포사망이 관여하고 있는 것이라

고 하였다.11) 또한 최근에 인간에서 채취한 동맥 경화

반 혹은 재협착 병변 조직에서도 세포고사가 증명되어

세포고사가 동맥경화반의 진행과 재협착의 발생 과정

에서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 보고되고 있

다.12-14) 따라서 혈관 손상후 재협착 과정에서 세포의

증식과 사망의 균형이 시간 경과에 따라 어떻게 변하는

지 관찰하는 것은, 관동맥 성형술후 발생하는 생물학적

반응을 규명하는데 매우 중요한 것으로 생각된다.

동맥경화성 병변에서 중요한 세포 증식 인자의 하나

로서 oxidized LDL은 많은 주목을 받았다.15) Oxi-

dized LDL에 의하여 대식세포가 포말세포로 변환되며,

각종 성장 인자, cytokine, 그리고 유주인자를 대량 분

비함으로써, 평활근 세포의 증식과 유주를 일으켜, 동

맥경화성 병변이 형성된다.16-20) 그런데 증식뿐만 아니

라, 대식세포나 림프구에서 분비되는 상기의 cytokine

들이 복합적으로 작용하여 평활근 세포의 세포고사를

유도한다는 것도 최근에 보고되었다.21)22)

이에 본 연구에서는, 관동맥 성형술후 발생하는 재

협착의 기전을, 기존의 세포증식의 측면에 국한하지 않

고, 이에 균형을 이루는 세포사망의 측면도 포함하여,

새로운 각도에서 세포수 조절 양상과 그 기전을 분석하

고자 하였다. 즉, 토끼의 장골동맥에 풍선도관으로 과

확장 손상을 입힌 후, 손상 병변이 복구되는 과정에서

세포증식과 세포고사가 어떠한 변화를 보이는지를 관

찰하고 이에 미치는 고콜레스테롤 혈증의 영향을 분석

하고자 하였다.

재료 및 방법

연구동물

체중이 2.5에서 3.5 kg인 숫토끼를, 고콜레스테롤혈

증 군(hypercholesterolemic group)과 정상 콜레스

테롤혈증 군(normocholesterolemic group)에 무작

위로 배정하여 1% 콜레스테롤 사료(Oriental Yeast

Co., Ltd, Japan) 또는 일반 사료를 투여하였다. 이러

한 고콜레스테롤 식이와 정상 식이는 혈관손상 전 2부

터 시작하여 혈관 손상 후 희생해서 조직을 얻을 때까

지 계속하였다. 고콜레스테롤혈증 군에 배정된 토끼는

1% 콜레스테롤 사료를 투여하기 전에 혈중 콜레스테

롤을 측정하고, 풍선도관에 의한 혈관 손상 직전에 양

군 모두 혈중 콜레스테롤을 측정하였다.

풍선도관에 의한 혈관손상

토끼를 ketamine(35 mg/kg)과 xylazine(5 mg/kg)

을 근육 주사하여 마취하였다. 헤파린(100 IU/kg)을

정맥 주사하여 시술중 혈전의 발생을 방지하였으며, 감

염을 방지하기 위하여 항생제(gentamycin, 1 mg/kg)

를 투여하였다. 목의 피부를 정중선 절개하여 우측 경

동맥에 4F introducer(Checkflo, Cook, USA)를 삽입

하였다. 경동맥에 삽입된 introducer를 통하여 혈관 조

영제(Hexabrix)를 주입하며 X선 투시기(fluorosc-

ope)로 관찰하여, 양측 장골동맥의 직경을 측정하였다.

장골동맥 직경의 1.1∼1.5배로 크기가 결정된 혈관 성

형술용 풍선 도관을 0.014 inch guide wire를 통하여

일측 장골동맥에 위치한 후, 풍선을 6기압으로 30초간

3회 확장하였다. 각 확장 사이에 쉬는 기간은 30초로

하였다. 병변의 위치를 기록하기 위하여, 풍선도관이

확장되었을 때 혈관 조영제를 주입하며 촬영하였다. 촬

영된 사진은 이후 혈관조직 채취시에 시술된 위치를 확

인하는데 사용하였다. 풍선도관에 의한 동맥 손상후 혈

관조영을 하여 시술의 결과와 합병증 및 급성 폐색 유

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무를 확인하였다. Introducer를 제거하고 경동맥을 묶

은 후 피부를 봉합하였다.

조직 채취 및 처리

시술된 토끼로부터 혈관 손상 후 1일, 3일, 7일, 그

리고 14일째에 장골동맥 조직을 채취하였다. 토끼를

ketamine과 xylazine으로 마취하고 복부를 개복하였

다. 복부 대동맥에 도관이 대동맥 분지를 지나지 않도

록 주의하며 도관을 삽입한 후 과량의 Ketamine(70

mg/kg)과 xylazine(10 mg/kg)를 정맥 주사하였다.

복부 대동맥에 삽입된 도관을 통하여 헤파린이 첨가

된 생리식염수로 세척하고 10% 포르말린(formald-

ehyde)을 60 mmHg의 압력으로 주입하며 15분 동

안 perf-usion fixation하였다. 시술중 촬영한 혈관조

영 사진을 기준으로 하여 시술된 부위의 혈관을 절제하

여 10% 포르말린(formaldehyde) 용액에 12∼24시

간 고정한 후 에탄올로 탈수하여 파라핀에 고정하였

다. 파라핀에 고정된 조직의 중간부위에서 5 m의 두

께로 절편을 만들어 hematoxylin & eosin 염색과

Verhoeff-van-Gieson elastin 염색, 면역조직화학

적 염색, 그리고 TdT mediated In-Situ Nick End

Labeling을 하였으며, 중막과 내막의 면적을 측정하

기 위하여 무작위로 부위를 선택하여 Verhoeff-

van-Gieson elastin염색을 하였다.

TdT mediated In-Situ Nick End Labeling (TUNEL)

세포고사 확인은 DNA의 3’-OH 말단에 deoxyn-

ucleotide를 추가하는 효소인 terminal deoxynucleo-

tidyl transferase(TdT)를 이용하여 TdT-mediated

digoxigenin과 antidigoxigenin-peroxidase와의 반응

을 이용하였다. 파라핀에 고정된 혈관조직을 절편하여

xylene으로 파라핀을 제거하고 에탄올에 세척을 하여

재수화하였다. 20 μg/ml proteinase K로 15분간 처

리하여 비특이적인 효소와 단백질을 제거하였으며, 양

성대조로 사용되는 조직은 proeinase K 대신에 DN-

ase(1 mg/mL)로 처리하였다. Endogenous peroxid-

ase에 의한 비특이적 발색반응은 3% 과산화수소수로

(5분) 방지하였다. ApopTag kit(Oncor®)의 equil-

ibration buffer 26 μL를 투여후 cover slip을 덮었다.

실온에서 humidified chamber에 10분간 둔 후 cover

slip를 제거하고, working strength TdT 20 μL를 떨

어뜨린 다음, 37℃의 humidified chamber내에서 1시간

동안 반응시켰다. 음성대조로 사용되는 조직은 TdT대신

에 phosphate buffered saline(PBS)를 투여하였다. 1

시간 뒤 stop/wash buffer로 효소반응을 정지시켰다

(10 분, 상온). Antidigoxigenin-peroxidase를 26 μ

L 투여 후 실온에서 30분간 humidified chamber에서

incubation하였다. 각 과정에서 사용된 cover slip의

넓이는 2 cm2이었다. 발색반응은 3,3’-diaminoben-

zidine(DAB, Dako)으로 8분간 염색하고 hematoxy-

lin으로 대조염색을 하였다.

면역조직화학적 염색

혈관 중막과 내막에서 세포의 증식에 대한 정량적 분

석을 위하여 proliferating cell nuclear antigen(PC-

NA)에 대한 monoclonal mouse antibody(clone PC10,

Dako Corp, 1：50 dilution)를 일차 항체로 사용하였으

며, 평활근 세포의 α-actin에 대하여는 HHF-35(Da-

ko. 1：50 dilution)를 사용하였다. 토끼의 대식세포

에 특이성이 있는 anti-rabbit macrophage antib-

ody(RAM-11, Dako Corp. 1：50 dilution)를 사용

하여 대식세포의 침윤 정도를 분석하였다. 대식세포에

서 일어난 세포고사와 세포 증식을 분석하기 위하여 7

일째와 14일째의 조직에서 TUNEL후 또는 PCNA 염

색후 RAM-11으로 이중염색을 하였다. 이차항체로는

biotinylated link anti-mouse antibody를 사용한 후

streptavidine horseradish peroxidase 또는 strept-

avidine alkaline phosphatase를 반응시켰다(LS-AB

kit, Dako Corp). 발색반응은 peroxidase에 대하여는

DAB를 사용하였으며, alkaline phosphatase에 대하여

는 New Fuchsin(Dako.)을 사용하였다. Hematoxyl-

ine(Dako Corp.)으로 대조염색을 하였다. 양성대조로

는 PCNA에 대하여 토끼의 회장을, 대식세포에 대하여

토끼 폐 조직내의 폐포 대식세포를 사용하였다.

분 석

장골동맥의 내막과 중막의 면적의 측정, 그리고 세포

수의 측정은 BMI plus Ver. 1.18 morphometry(Bu-

mMi Universe Co. Korea)를 이용하였다.

각각의 조직에서 중막과 내막 면적의 측정은 채취된

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장골동맥에서 2개 이상의 부위를 무작위로 선택하여

절편을 만들어 Verhoeff-van Gieson elastin 염색된

조직에서 측정하였다.

세포의 증식과 세포고사는 중막 또는 내막에서 PC-

NA 면역염색과 TUNEL에 대하여 양성으로 염색된

핵의 수를 전체 핵 수로 나누어 백분율로 표시한 PC-

NA index와 TUNEL index로 비교하였다. 전체 핵 수

는 TUNEL 또는 PCNA 면역 염색이 된 조직의 바로

옆에서 절편된 조직을 H&E 염색을 하여 중막 또는 내

막의 전체 핵 수를 측정하였다. 핵 수의 측정은 중막

또는 내막의 전체면적을 측정하고, 5개의 부위를 선택

하여 단위 면적당 평균 핵수를 측정하여 전체 핵 수를

구하였다(전체 면적×평균 단위 면적당 핵 수). 내막과

중막의 면적, PCNA index, 그리고 TUNEL index는

각 군의 평균표준편차로 표시하였다. 각 군간의 통계학

적 차이의 분석은 t-test로 하였다.

결 과

12마리의 고콜레스테롤혈증 군 토끼에서 23개의 장

골동맥과 14마리의 정상 콜레스테롤혈증군 토끼에서

25개의 장골동맥 조직을 채취하여 분석하였다. 1% 콜

레스테롤 사료를 투여하기 전 고콜레스테롤혈증 군에

배정된 토끼의 혈중 콜레스테롤은 72.1±40.9 mg/dL

이었으며, 2주간 1% 콜레스테롤 사료를 투여하고 풍선

도관에 의한 혈관 손상 직전에 측정한 혈중치는 600.1

±188.7 mg/dL로 상승되었다. 정상 콜레스테롤혈증

군에 배정된 토끼의 혈중 콜레스테롤은 73.7±27.8

mg/dL이었다.

혈관 손상후 내막과 중막의 증식, 그리고 이에 미치는

고콜레스테롤혈증의 영향

중막의 면적은 정상콜레스테롤 혈증군에서는 1일째

0.27±0.08 mm2, 3일째 0.33±0.03 mm2, 7일째

0.46±0.17 mm2, 그리고 14일째 0.43±0.09 mm2

으로서(Fig. 1), 7일째까지는 꾸준히 증가하며 그 이후

로는 평형상태에 도달하는 것으로 드러났다. 한편, 고

콜레스테롤혈증 군에서는 1일째 0.28±0.04 mm2, 3

일째 0.35±0.07 mm2, 7일째 0.52±0.12 mm2, 그리

고 14일째 0.54±0.07 mm 2으로서, 정상 식이 군과

비슷한 변화를 보였지만, 14일째의 면적은 유의하게 넓

었다(p<0.01, Fig. 1).

정상콜레스테롤 혈증군에서 내막의 면적은 7일째

0.10±0.07 mm2, 14일째 0.23±0.08 mm2로(Fig. 1)

으로서, 내막 증식은 혈관 손상 후 7일째부터 유의한 수

준까지 진행되었으며, 14일째까지 진행되었다. 그리하여

14일째 내막의 면적이 7일째보다 넓었다(p<0.01).

한편, 고콜레스테롤혈증 군에서 증식된 내막의 면적은

7일째 0.20±0.08 mm2, 14일째 0.42±0.15 mm2으로

서, 정상식이 군과 비슷한 변화 양상을 보였지만, 정상식

이 군보다 7일째와 14일째의 증식된 내막이 더 넓었다

(p<0.01, Fig. 1). 고콜레스테롤 혈증군에서 증식된 내막

은 주로 포말 형태의 세포(foam cell)로 구성 되어 있었

다(Fig. 2).

Fig. 1. Cross sectional areas ofintimal and media (mm2) ofiliac artery in hypercholesterol-emic (HC) and normocholest-erolemic (NC) rabbits 1, 3, 7,and 14 days after overstretch-injury. Intimal area of hyperch-olesterolemic rabbits at day 7and 14, and medial area atday 14 were larger than that ofnormocho-lesterolemic rabbits.Results are expressed as mean-standard deviations.*p<0.01, hy-percholesterolemic vs. normoc-holesterolemic rabbits.

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Fig. 2. Microphotographs showing hematoxylin andeosin staining of iliac arteries of normocholesterolemic and hypercholesterolemic rabbits on 14 days after ov-erstretch-injury. Upper panel：The intima and media of normocholesterolemic rabbit are composed of co-mpact cells. Lower panel：The intima and media of hypercholesterolemic rabbit are composed of foamcells. Intimal and medial hyperplasia are more promi-nent in hypercholesterolemic than in normocholestro-lemic rabbit.：The intima (i), media (m), and internal elastic lamina (arrow) are indicated. Magnification, ×200.

Fig. 7. Microphotographs showing serial sections ofiliac artery stained with α-actin and macrophage in hypercholes-terolemic rabbits at day 14 after injury. Upper panel：Immunostaining with HHF-35 for alpha actin (dark brown color). Lower panel：Immunostai-ning with RAM-11 anti-body for rabbit monocyte/ma-crophage (dark brown color). Macrophages infiltrated in the outer intima and inner media adjacent to theinternal elastic lamina. In some area, macrophageinfiltrated whole layers of the intima and media. Ma-gnification, ×100.

Fig. 8. Microphotographs showing proliferating macr-ophage and smooth muscle cells around macrophage infiltration at day 14 after injury in hypercholesterole-mic rabbit, which was doubled-stained with antibody for PCNA (dark brown nucleus：arrow heads) and RAM-11 antibody (red cytoplasm). Upper panel：Pr-oliferating macrophages shown as brown nucleus and red cytoplasm, were frequently observed around internal elastic lamina. Lower panel：Proliferating sm-ooth muscle cells shown as brown nucleus and blue cytoplasm, were also found in intima and media. IEL (arrow), Magnification, ×400.

Fig. 9. Microphotographs showing macrophage and smooth muscle cells to undergo apoptosis at day 14 after injury in hypercholesterolemic rabbit, which was doubled-stained with TUNEL (dark brown nucleus：arrow head) and RAM-11 antibody (red cytoplasm). Upper panel：Macrophages in intima underwent ap-optosis, which was shown as apoptotic brown nucleus with red cytoplasm. Lower panel：Smooth muscle cell in intima underwent apoptosis, which was shown as apoptotic brown nucleus with blue cytoplasm. Mag-nification, ×1000.

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혈관 손상후 복구과정에서의 세포증식의 변화와 이에

미치는 콜레스테롤의 영향

중막의 PCNA index는 3일째부터 나타나기 시작하

였는데, 정상콜레스테롤혈증 군에서는 3일째 5.40±

1.78%, 7일째 5.99±3.30%, 14일째 3.91±2.77%으

로서 3∼7일에 절정에 도달하였다가 14일째에는 감소

하였다. 한편, 고콜레스테롤혈증 군에서 3일째 5.85±

2.75%, 7일째 7.46±2.74%, 14일째 8.88±2.57%으

로서(Figs. 3 and 4), 손상 후 14일째까지 지속적으

로 세포증식이 증가하는 양상이었다. 세포 증식의 활

Fig. 3. Microphotographsshowing PCNA immunos-taining of iliac arteries. PC-NA positive nuclei are in-dicated by arrow heads(dark brown color). A, B and C：normocholester-olemic rabbits at day 3,day 7, and day 14 afterinjury. D, E, and F：hyper-cholesterolemic rabbits atday 3, day 7, and day 14after injury. The proliferat-ive activity is higher inhypercholesterolemic th-an in normocholesterole-mic rabbits especially on 14 days after overstretchi-njury. The intima (i), media (m), and internal elastic la-mina (arrow) are indica-ted. Magnification, ×400.

Fig. 4. PCNA index (%) of intima and media of hypercholesterolemic (HC) and normocholesterolemic (NC) rab-bits 1, 3, 7, and 14 days after injury. Pr-oliferative activity was found from day3 aftr injury. There was no difference inPCNA index between the two groupsuntil day 7. But at day 14, proliferative activity of intima and media of hyp-ercholesterolemic rabbits was higherthan that of normocholesterolemic ra-bbits. Proliferative activity tended todecrease after day 7 in normocholest-erolemic rabbits, but it was sustained inhypercholesterolemic rabbits. Results are expressed as meanstandard deviations. *p<0.05, hypercholesterolemic vs. nor-mocholesterolemic rabbits.

AAAA DDDD

BBBB EEEE

CCCC FFFF

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Fig. 5. Microphotographs sho-wing T-dT mediated In-Situ nickend labeling (TUNEL) of sectionsfrom iliac arteries. TUNEL positivecells are indicated by arrow he-ads (dark brown color). A, B, Cand D ： Normocholesterolemicrabbits at day 1, day 3, day 7,and day 14. E, F, G and H：Hy-percholesterolemic rabbits atday 1, day 3, day 7, and day 14.Apoptosis of medial smooth mus-cle cells was observed massivelyon 1 and 3 days after injury andthen decreased. Apoptotic acti-vity was higher in hypercholeste-rolemic than in normocholester-olemic rabbit on 14 days.：The in-tima (i), media (m), and internalelastic lamina (arrow) are indic-ated. Magnification, ×400.

Fig. 6. TUNEL index (%) of intima andmedia of hypercholesterolemic (HC)and normocholesterolemic (NC) rabb-its 1, 3, 7, and 14 days after injury. Ap-optosis of medial smooth muscle cellswas observed massively on 1 and 3 da-ys after injury and then decreased. Ap-optotic activities both in intima andmedia, were higher in hypercholester-olemic than in normocholesterolemicrabbit on 14 days. Results are expressedas meanstandard deviations. *p<0.05,hypercholesterolemic vs. normocholes-terolemic rabbits.

AAAA EEEE

BBBB FFFF

CCCC

DDDD

GGGG

HHHH

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성도는 3일째와 7일째는 양군에서 차이가 없었으나,

14일째는 고콜레스테롤혈증 군에서 유의하게 높았다

(p<0.05, Figs. 3 and 4).

손상후 증식된 내막의 PCNA index는 정상콜레스테

롤 혈증군에서는 6.38±1.77%, 14일째 2.54±1.81%

으로서, 7일째에 증식이 절정에 달하였으며 14일째에

는 감소하였다. 이에 비해서, 고콜레스테롤혈증 군에

서 7일째 7.12±1.94%, 14일째 5.77±2.22%으로

서(Figs. 3 and 4), 14일째까지도 증식이 활발하게 유

지되는 차이를 보였다(p<0.05, Figs. 3 and 4).

혈관 손상후 복구과정에서의 세포사망의 변화와 이에

미치는 콜레스테롤의 영향

중막의 TUNEL index는 정상 콜레스테롤혈증 군에

서는 1일째 6.29±1.31%, 3일째 4.53±3.07%, 7일

째 0.87±0.77%, 14일째 0.90±0.74%으로서, 중막

의 세포고사는 초기에 폭발적으로 발생한 후, 점차 감

소하는 양상을 보였다. 한편, 고콜레스테롤혈증 군에

서는 1일째 6.78±1.68%, 3일째 4.65±2.49%, 7일

째 2.27±1.52%, 14일째 3.26±1.54%으로서, 정상

식이 군에 비해서 14일까지도 세포고사가 활발하였다

(p<0.05, Figs. 5 and 6).

손상 후 증식된 내막에서도 TUNEL 양성 세포가 관

찰되었는데, TUNEL index는 정상 콜레스테롤혈증 군

에서는 7일째 1.33±1.09%, 14일째 0.29±0.19%으

로서, 중막에 비해서 낮은 수준의 세포고사를 관찰할

수 있었다. 한편, 고콜레스테롤혈증 군에서 7일째 1.10

±0.59%, 14일째 0.87±0.40%으로서, 14일째 내막

의 TUNEL index는 고콜레스테롤혈증 군이 정상 콜

레스테롤혈증 군에 비하여 유의하게 높았다(p<0.05,

Fig. 6).

고콜레스테롤혈증의 작용 기전：대식세포의 침윤, 세포

증식과 고사

면역조직화학 염색으로 대식세포를 검색한 결과, 정

상 콜레스테롤혈증 군에서는 혈관 손상 후 대식세포의

침윤이 드물었다. 이에 반해서, 고콜레스테롤혈증 군에

서는 많은 대식세포의 침윤을 관찰할 수 있었다(Fig.

7). 고콜레스테롤혈증 군에서는, 손상후 3일째 일부

검체에서 대식세포가 중막에 침윤한 것을 관찰할 수

있었다. 그러나 7일째부터는 모든 동맥조직에서 관찰

되었으며, 중막과 내막 모두에 침윤되어 있었다. 침윤

된 대식세포는 주로 내탄력층 주변에 분포되어 있었으

며, 내막 또는 중막의 전층이 침범되어 있는 부위도

관찰되었다.

고콜레스테롤혈증 군에서 증식하고 있는 세포와 세

포고사가 일어난 세포에서 대식세포를 구분하기 위하

여, 고콜레스테롤 혈증군의 7일째와 14일째의 조직에

서 이중 염색을 하였다. 이중 염색의 결과, 대식세포

의 주위에서 세포증식과 세포고사가 동시에 일어나고

있음이 관찰되었다(Figs. 8 and 9). 증식하고 있는 세

포들 중 대식세포의 비율은 7일째는 내막에서 32±

10%, 중막에서 37±13%이었으며, 14일째는 내막에

서 53±13%, 중막에서 50±7%이었다. 이와 비슷하

게 세포고사가 일어난 세포 중 대식세포의 비율은 7

일째는 내막에서 39±11%, 중막에서 34±13%이었

으며, 14일째는 내막에서 50±10%, 중막에서 49±

7%이었다.

고 찰

본 연구에서는, 高콜레스테롤 식이를 시킨 고콜레스

테롤혈증 토끼와 정상 식이의 토끼를 대상으로 장골 동

맥에 풍선에 의한 과확장-손상을 입히고 1, 3, 7, 14일

후의 혈관의 상처 복구 과정에서의 혈관 세포들의 변화

양상을 분석하였다. 초기에는 내막에 세포가 거의 없기

때문에 초기의 내막에서의 세포 변화는 괄목할 만한 것

이 없었으나, 중막에서는 1일째 6%를 상회하는 세포

가 고사에 빠졌다. 그 이후 세포고사는 점차 줄어들어

14 일째는 약 1%로 감소하였다. 그러나 고콜레스테

롤혈증 토끼에서는 14일째에도 약 4%의 세포가 고사

에 빠지고 있었다. 한편 과확장-손상 후에 세포의 증

식도 괄목할 만한 소견이었는데, 중막에서는 3∼7일째

PCNA 양성 세포가 약 5%에 이르는 최고조의 증식이

관찰되었으며 이후 14일째는 약간 감소하였다. 그러나

고콜레스테롤혈증 토끼에서는 계속 증식이 활발하여

14일째는 오히려 8%에 육박하였다. 한편 내막에서의

세포증식 변화를 관찰한 결과, 7일째 PCNA양성 세포

가 6%에 이르는 최고점을 보이다가 14일째는 3%로

감소하지만, 고콜레스테롤혈증의 토끼에서는 14일째에

도 6%대를 유지하였다. 내막에서의 세포 고사 양상을

보면, TUNEL양성 세포 수의 변화는, 7일째 약 1%에

789

달하였으며, 14일째는 그 이하로 감소하였으나, 고콜레

스테롤혈증 토끼에서는 계속 1%대를 유지하였다. 요컨

대, 과확장 혈관 손상후 중막의 세포는 초기에 대량 세

포고사를 겪게 되며 이후에 세포 증식이 뒤따르는데 비

하여, 내막은 일단 증식한 후에 증식과 더불어 소량의

세포고사가 병행하는 것으로 생각된다. 증식 혹은 사망

하는 세포의 정체를 분석한 결과, 7일째는 평활근세

포：대식세포의 비율이 65：35%이었으나, 14일째에

는 50：50%로 변하였다. 고콜레스테롤혈증 토끼의 가

장 뚜렷한 특징은 대식세포의 침윤이 많다는 것이다.

이외에 혈관손상후 세포의 증식과 사망에 대한 고콜레

스테롤혈증의 영향은, 7일째 이전의 초기에는 뚜렷하지

않지만, 14일 정도의 중기에는 중막, 내막 공히 세포

증식도 촉진하고 이와 병행해서 세포고사도 촉진하는,

즉 세포수 역동학을 활성화시키는 작용을 하였으며, 그

결과 과확장 혈관 손상후 14일째의 중막과 내막의 비

후를 악화시키는 작용을 하였다.

실험동물과 혈관-손상방법의 선택

고콜레스테롤혈증의 영향을 분석하기 위해서는 적절

한 동물을 선택하는 것이 중요하다. 본 연구에서는, 콜

레스테롤 사료를 투여하였을 때, 혈중 콜레스테롤이

쉽게 상승하며, 동맥 경화증과 혈관 손상 후 재협착의

발병 기전에 관한 연구에 많이 이용되고 있는 토끼를

선택하였다.24)25) Guyton의 연구 결과에 의하면, 토끼

에게 콜레스테롤 사료를 투여하면, 1주째부터 혈중 콜

레스테롤치가 정점에 도달하며, 2주째부터는 동맥에

지질이 침착되고 대식세포의 침윤이 시작된다고 한

다.26) 본 연구에서는 고콜레스테롤 혈증의 효과를 관

찰하기 위하여, 2주 동안 콜레스테롤 사료를 투여한

후에 혈관 손상을 일으켰으며, 고콜레스테롤혈증을 유

지하기 위하여 혈관 손상 후에도 콜레스테롤 사료를

투여하였다. 본연구에서 사용한 토끼는 1% 콜레스테

롤 사료를 2주간 투여했더니 혈중 콜레스테롤치가

Guyton의 연구 결과와 비슷하게 600 mg/dl까지 상승

하였다.

손상에 대한 혈관의 반응을 분석하는 연구들에서 흔히

사용하는 혈관 손상의 방법은 다양하다. 즉, Fogarty 도

관을 이용하여 혈관 내피 마박을 하는 방법,27) 혈관성

형술용 풍선도관을 확장하여 과확장 손상과 내피 마박

을 병행하는 방법,28) 그리고 혈관성형술용 풍선도관

을 확장하여 과확장 손상만 일으키는 방법29) 등이 이

용되고 있다. 본 연구에서 사용한 방법은 세번째 방법

으로서, 동맥의 크기보다 1.1에서 1.5배 큰 혈관성형

술용 풍선도관을 확장시켜 혈관에 과확장 손상을 입

혔다. 관동맥 성형술이라는 것은, 풍선을 단순히 확장

시켜 동맥경화반을 압착시키는 시술이기 때문에, 전

술한 3가지 손상법 중에서 과확장-손상법이 임상적

시술과 가장 밀접한 것이었으므로 본 연구에서는 이

방법을 채택하였다.

혈관 손상 후 세포 증식의 변화와 그 기전

토끼에서 혈관 손상후 증식된 내막이 3일째는 관찰

되지 않고, 7일째부터 관찰되는 것으로 보아, 내막의 증

식은 혈관손상후 3일 이후 7일 이전 사이에 시작되는

것으로 보인다. 그러나 토끼의 장골동맥을 이용한 다른

연구에서는 손상후 내막의 증식이 3일째부터 관찰되는

경우도 있었다.30) 이러한 차이는 혈관 손상을 일으키는

방법과 고콜레스테롤 혈증을 일으키는 방법의 차이에

의한 것으로 보인다. 쥐와 돼지를 이용한 다른 연구에

서도 증식된 내막이 관찰되는 시기에서 약간의 차이를

보이고 있으나,6)31)32)11) 여러 연구 결과들을 종합한다

면, 내막의 증식은 손상 후 첫 1주일 이내에 시작되는

것으로 보인다. 손상 후 증식된 내막의 면적은 7일째에

비하여 14일째 의의 있게 증가하여, 세포증식에 의하

여 내막이 지속적으로 면적이 증가함을 보여주었다. 여

기에 고콜레스테롤혈증은 유의한 악화 요인이 되었다.

PCNA 면역 염색에 의한 내막에서의 세포증식의 활

성도는 손상후 7일째가 14일째에 비하여 활발하였다.

다른 연구에서도 세포증식의 활성도는 손상후 첫 1주

째에 가장 높았으며 21일째까지 지속되는 것으로 보고

된 바가 있다.33)34)

중막의 면적은 Groves의 연구와 같이 7일째까지는

증가하였으나 14일째는 더 이상 증가하지 않았다.32) 중

막에서도 세포 증식 양상은 손상후 7일째에 절정에 달

하였다가 감소하는데, 고콜레스테롤혈증 환경에서는 그

이후로도 계속 증가하였다. 즉, 손상후 14일째 고콜레

스테롤혈증 군에서는, 정상 군에 비하여 세포 증식이

더 활발하였다. 이와 함께 증식된 중막의 단면적도 고

콜레스테롤혈증 군에서 유의하게 더 넓었다.

이상의 결과를 검토해보면, 혈관 손상 후 세포 증식

을 일으키는 주된 기전이 손상 후 1주 이내와 이후의

Korean Circulation J 1998;28(5):781-794 790

두 시기에서 서로 다를 가능성을 생각해 볼 수 있다.

내막, 중막에서의 세포 증식은 손상 후 7일 이내의 급

성기에는 과확장-손상으로 인하여 세포 증식이 촉진되

지만, 손상 후 14일째는 고콜레스테롤혈증에 의한 자

극이 중요한 역할을 할 수 있음을 알 수 있다.

그러면 고콜레스테롤혈증에서 보이는 세포증식의 항

진은 어떠한 기전에 의한 것인가? 정상 식이 군에 비해

서 뚜렷한 차이점은 고콜레스테롤혈증 군에서는 대식

세포가 침윤한다는 것이다. 대식세포가 내막 및 중막의

단면적을 증가시키는 기전은 다음과 같이 생각된다. 즉,

활성화된 대식세포35)에서 다양한 성장인자들이 분비되

어 평활근 세포뿐만 아니라 대식세포 자신의 증식을 촉

진할 가능성이 있다.36)37) 실제로 본 연구의 결과를 살

펴보면, 내막과 중막에서 증식하고 있는 세포들 중 대

식세포의 비율이 손상 후 7일째 약 30% 선에서 손상

후 14일째는 약 50% 수준으로 증가하였다. 이러한 결

과는 고콜레스테롤혈증 환경에서 혈관 손상 후 내막과

중막의 면적이 증가하는 과정에서, 평활근세포의 증식

뿐만 아니라 대식세포의 증식도 중요한 역할을 하고 있

음을 보여주고 있다.30)33)38)39)

대식세포가 침윤한 부위도 연구들마다 약간씩 차이

가 난다. 본 연구에서는 Weidinger등의 연구28)에서와

같이, 대식세포가 내탄력층 주변의 내막과 중막 모두에

침윤되어 있었다. 그러나 본 연구와는 달리 Stadius등

의 연구에서는 내탄력층에 가까운 내막에 주로 침윤되

어 있었으며, 중막에서는 일부에서만 침윤이 관찰되었

다.33) 이와 같이 연구마다, 대식세포가 침윤되는 부위

가 다르게 나타나는 것은 첫째, 고콜레스테롤 혈증 토

끼에서 과확장 손상을 일으키는 시기와 둘째, 손상을

일으키는 방법의 차이에 의한 것으로 보인다. 즉,

Stadius의 연구에서는 혈관 손상 후에 2% 콜레스테

롤 사료를 투여하였으나, 본 연구에서는 혈관 손상 2

주 전부터 1% 콜레스테롤 사료를 투여하였고, 손상

후에도 지속하였다. 따라서 본 연구에서는, 고콜레스

테롤 혈증에 의하여 대식세포가 활성화되어 있는 상

태에서 혈관 손상을 일으킴으로써, 내막뿐만 아니라

중막까지 깊숙히 침윤한 것으로 생각된다. 한편, St-

adius 등은 Fogarty 도관을 사용하여 pullback injury

를 통하여 내피 마박 만을 유발한데 반하여, 본 연구에

서는 풍선도관으로 과확장 손상을 일으켰다. 즉 과확장

손상은 내피 마박보다는 더 심하게 혈관벽 조직을 파괴

하기 때문에 대식세포가 보다 더 깊이 침윤할 수 있었

지 않았나 생각된다.

혈관 손상 후 세포 고사의 변화와 그 기전

최근 동맥 경화성 병변과,13)14)22) 관동맥 성형술후

발생한 재협착 병변에서도 세포의 증식과 함께 세포

고사가 관찰되어,12) 동맥경화증과 재협착 병변의 진

행에 세포고사가 중요한 역할을 하고 있을 것으로 추

정하고 있다.

실험동물에서 혈관 손상후의 내막 비후 병변을 이용

하여 조직학적으로 세포고사의 양태를 분석한 기존의

국외 연구들을 살펴보면, Han 등은14) 백서의 장골동맥

손상 모델에서 혈관의 신생내막 부위에 세포증식과 더

불어 세포고사가 일어남을 보고하였는데, 혈관 손상후

9일째는 neointimal cell의 40%에서, 2주째는 20%에

서, 1달째는 10% 에서 TUNEL 양성인 세포(세포고

사)가 관찰되었는데, 이러한 양상은 세포증식의 지표인

PCNA 양성 세포 비율과 거의 일치하였다. 스위스 제

네바 대학의 Bochaton-Piallat 등40)도 백서의 대동맥

의 내피를 벗기는 손상을 가한 후, 경시적으로 세포고

사의 정도를 분석하였는데, 평활근세포의 증식이 활발

한 비후된 내막에서 세포고사가 평행해서 활발함을 보

고하였다. 손상후 20일째 약 14%의 세포가 TUNEL

양성이었으며, 45일째에는 0%로 정상화되었다. 상기

두 연구는 두 가지 특징이 있는데, ① 손상후 급성기의

양상을 관찰하지 않은 것과 ② 내막에서 만의 자료를

제시하고 중막에서의 결과는 없었다는 점이다. 이 두

연구의 결과를, 본 연구에서의 내막의 자료와 비교 분

석하면, 기존의 연구는 급성기의 대량 세포고사는 관찰

하지 않아서 비교할 수가 없고, 후기의 세포고사만을

비교할 수 있는데, 본 연구보다 훨씬 많은 세포들이 고

사에 빠지는 것으로 보고하고 있다. 그 이유로서는, 염

색기법의 예민도 차이, 실험동물 종의 차이, 혈관손상

법의 차이 등이 거론될 수 있겠다. 그럼에도 불구하고

공통적인 법칙은 발견할 수 있는데, 즉 혈관 손상으로

야기된 세포고사는 1∼2개월의 복구과정에서만 나타나

며 정상적으로 회복되면 거의 관찰할 수 없게 된다는

점이다.

그 이후로 혈관 손상 후‘급성기’에 세포고사의 양

상을 분석한 연구결과가 Tufts 대학으로부터 발표되었

는데,41) 백서의 경동맥에 내막박리 손상을 가한 후 30

791

분, 1, 2, 4시간 후에 세포고사 양상을 관찰한 결과, 초

급성기인 30분경에 중막 평활근세포의 70%가 세포고

사에 빠지는 것을 관찰하였다. 동시에 토끼의 장골동맥

에 過擴張 손상을 입히고서 세포고사를 관찰한 결과,

역시 30분에서 4시간에 걸친 급성기에 대량의 중막 평

활근세포가 고사에 빠지는 것을 확인하였다. 본 연구에

서는 손상 후 수시간 이내의 초급성기에는 관찰하지 않

아서 직접 비교는 불가능하지만, 1일에 세포고사가 정

점을 이룬다는 것을 감안한다면, 분명히 혈관 손상 후

급성기에 물리적 자극에 의해서 혈관벽 세포가 대량 세

포고사에 빠지는 것만은 틀림이 없는 것으로 판단된다.

한편 토끼의 장골동맥을 이용하여, 풍선에 의한 과확

장-손상과 스텐트 삽입에 의한 손상을 비교한 독일의

하이델베르그 대학의 연구 결과에 의하면,39) 풍선에 의

한 과확장-손상에 비해서 스텐트 삽입 손상은 내막에

서의 대식세포의 침윤을 증가시키면서 동시에 대식세

포와 평활근세포의 고사를 많이 유도하였다. 즉 내막에

서의 TUNEL 양성세포는 스텐트 삽입후 1주에 40%,

4주에 30%에 달하였으며, 12주에는 3% 미만으로 감

소하였다. 중막에서도 스텐트 삽입 손상은 세포증식과

동시에 세포고사를 많이 유도하였다. 이 연구결과와 일

맥 상통하게, 본 연구에서도 고콜레스테롤혈증에 의해

서 대식세포가 많이 침윤함으로 인해서, 세포증식과 고

사가 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 즉, 스텐트 삽입

과 고콜레스테롤혈증은 각기 다른 자극이라 할지라도,

대식세포의 침윤을 유도함으로써, 세포 증식과 고사를

활성화시키는 작용을 한다는 것을 알 수 있다.

본 연구를 포함하여 전술한 5가지의 비슷한 연구들

의 결과가 서로 상충하는 듯이 보이는 것은 각기 실험

디자인이 다르기 때문일 것이다. 즉 ① 혈관손상의 형

태(단순한 내막박리 對 과확장 손상 對 스텐트 삽입),

② 실험 동물의 종류(백서 對 토끼), ③ 혈관의 부위

(경동맥 對 대동맥 對 장골동맥), ④ 콜레스테롤치(정

상 對 고콜레스테롤혈증) 등에서 각 연구마다 다르다.

각 연구들의 결과를 종합하면, 과확장 혈관 손상에 대

해서는 중막에서 초기 30분부터 4주에 걸쳐서 세포고

사가 일어나며, 내막박리에 의한 혈관 손상에 대해서는

먼저 내막이 비후된 이후인 9일부터 4주에 걸쳐서 세

포고사가 일어난다고 요약할 수 있겠다.

그러면 혈관 손상후 혈관세포들이 대량 세포고사에

빠지는 기전은 무엇인가? 이에 대한 해답은 아직 단정

하기 어려운 상황이지만 가능한 이론은 제시할 수 있겠

다. 즉, 평활근세포를 신전시키면 세포증식이라는 반응

을 나타내는데, 정상적으로 세포가 증식하기 위해서는

세포막의 인태그린과 세포외기질 단백질 사이의 연결

이 중요하다. 과확장-손상후 급성기에 중막에서 대량

의 세포고사가 일어나는 것은, 신전이라는 세포증식 신

호에 반하여, 과확장으로 인하여 세포막의 인태그린과

세포외기질 단백질의 연결이 두절된 것 때문이다. 즉

이러한 현상은, 증식하기에 여의치 않은 상황에서의

증식 신호는 세포고사를 일으킨다는 정설에도 부합하

는 것이다.41) 한편 고콜레스테롤혈증이나 스텐트 삽

입과 같은 인자는 공통적으로 대식세포의 침윤을 악

화시키는데, 이것이 싸이토카인,23) 산화질소42-44) 등

을 통해서 혈관세포들의 세포고사를 악화시키는 것으

로 추정된다.

결론적으로 과확장 혈관 손상은 초기에 혈관세포의

대량 세포고사를 유발하였으며, 이어서 내막과 중막에

서의 세포증식이 뒤따랐다. 그리고 세포증식과 동반하

여 낮은 수준의 세포고사가 병행해서 일어났다. 즉 여

기서 세포고사는 서로다른 역할을 하는 두 가지의 파도

를 타고 발생하는 것을 알 수 있는데, 첫째 파도는, 혈

관 손상 후 초기에 기계적 자극에 의하여 손상된 세포

를 제거하는 역할을 하고 있으나, 둘째 파도는 증식하

는 세포의 세포 수를 조절하는 역할을 하고 있는 것으

로 보인다. 고콜레스테롤혈증에서는 초기의 대량 세포

고사는 별 변화가 없었지만, 뒤이어서 발생하는 세포증

식을 항진시켰고 동반하는 낮은 수준의 세포고사도 약

간 증가하였다. 결과적으로는 고콜레스테롤혈증은 혈관

손상 후 혈관의 내막, 중막의 비후를 악화시켰다. 이러

한 결과를 고려한다면, 동맥 성형술 후 재협착을 저지

하기 위해서는, 대식세포의 침윤을 조장하는 고콜레스

테롤혈증과 같은 나쁜 인자를 제거하는 것이 필요하며,

스텐트 삽입과 같이 제거가 불가능한 경우에는 세포증

식을 억제함과 동시에 증식과 동반되어 나타나는 낮은

수준의 세포고사를 증진시키는 것이 유망한 전략으로

떠오를 수 있겠다.

요 약

서 론：

본 연구는 동맥 성형술 후 발생하는 재협착의 발병

Korean Circulation J 1998;28(5):781-794 792

기전을 새로운 각도에서 분석하기 위하여, 동물모델에

서 풍선도관에 의한 과확장 손상 후, 혈관에서 세포 증

식과 고사가 어떠한 시간적 변화를 겪는지를 분석하고,

이에 미치는 고콜레스테롤 혈증의 효과를 규명하고자

하였다.

재료 및 방법：

2주간 1% 콜레스테롤 사료를 투여한 고콜레스테롤

혈증군(12마리；23혈관)과 정상식이군(14마리；25

혈관)을 각각 양측 장골동맥에 풍선도관으로 혈관손

상을 일으킨 후, 1, 3, 7일, 14일째에 장골동맥 조직을

채취하였다. 내막과 중막의 면적은 Morphometry에

의하여, 세포고사는 TUNEL 분석법으로, 세포증식과

대식세포 침윤은 면역조직화학적 염색법으로 분석하

였다.

결 과：

초기에는 내막에 세포가 거의 없기 때문에 초기의 내

막에서의 세포 변화는 괄목할 만한 것이 없었으나, ①

중막에서는 1일째 6%를 상회하는 세포가 고사에 빠졌

다. 그 이후 세포고사는 점차 줄어들어 14일째는 약

1 %로 감소하였다. 그러나 고콜레스테롤혈증 군에서는

14일째에도 약 4%의 세포가 고사에 빠지고 있었다

(p<0.05 vs. control). ② 한편 중막에서의 세포의 증

식도 괄목할 만한 소견이었는데, 중막에서는 3∼7일째

PCNA 양성 세포가 약 5%에 이르는 최고조의 증식이

관찰되었으며 이후 14일째는 약간 감소하였다. 그러

나 고콜레스테롤혈증 군에서는 계속 증식이 활발하여

14일째는 오히려 8%에 육박하였다(p<0.05 vs. co-

ntrol). ③ 내막에서의 세포증식 변화를 관찰한 결과,

7일째 PCNA 양성 세포가 6%에 이르는 최고점을 보

이다가 14일째는 3%로 감소하지만, 고콜레스테롤혈

증 군에서는 14일째에도 6%대를 유지하였다(p<0.05

vs. control). ④ 내막에서의 세포고사 양상을 보면,

TUNEL양성 세포 수의 변화는, 7일째 약 1%에 달하

였으며, 14일째는 그 이하로 감소하였으나, 고콜레스

테롤혈증 군에서는 계속 1% 대를 유지하였다. ⑤ 정상

식이군에서는 거의 관찰할 수 없었던 것에 반하여, 고

콜레스테롤혈증 군에서는 대식세포의 침윤이 유의하게

많았다. ⑥ 증식 혹은 사망하는 세포의 정체를 분석한

결과, 7 일째는 평활근세포：대식세포의 비율이 65：

35%이었으나, 14일째에는 50：50%로 변하였다. ⑦

14일째에 측정한 내막과 중막의 면적은 고콜레스테롤

혈증 군에서 유의하게 넓었다(p<0.01).

결 론：

과확장 혈관 손상은 초기에 혈관세포의 대량 세포고

사를 유발하였으며, 뒤이어서 내막과 중막에서의 세포

증식과 이에 동반된 낮은 수준의 세포고사가 병행해서

일어났다. 고콜레스테롤혈증는 초기의 대량 세포고사에

는 별영향을 끼치지 않았지만, 대식세포의 침윤을 유도

하여, 뒤이어서 발생하는 세포증식을 항진시켰고 동반

하는 낮은 수준의 세포고사도 약간 증가시켰다. 결과적

으로는 고콜레스테롤혈증은 혈관 손상 후 일어나는 혈

관의 내막, 중막의 비후를 악화시켰다.

중심 단어：고콜레스테롤 혈증·세포고사·세포증식·

대식세포·혈관손상.

본 연구는 1997년도 대한순환기학회 학술연구비의 일부보조로 이루어졌음.

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