Unin Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unin)

Programa Nacional de Control de la Tuberculosis de Peru

Actualizacin en el Manejo Clnico de Casos difciles de Tuberculosis y otras Micobacteriosis

Lima, Per, 9-10 de Mayo de 2013

Tema 1. Diagnstico de la Infeccin TB. PPD e IGRAs.

Dr. Jos A. Caminero (Islas Canarias. Espaa)

Diagnstico de la INFECCION TB

- Prueba de la Tuberculina

(PPD / Mantoux)

- Nuevas Tcnicas (IGRA)(Interferon Gamma Release Assay)

Diagnstico de la

INFECCION TB

Tuberculina / PPD / Mantoux

Nuevas Tcnicas Diagnsticas de Infeccin TBC

Robert Koch(1843-1910)

- Descubridor del

Myc.Tuberculosis

- Enunci los

Postulados de Koch

- Confeccion la

primera Tuberculina

(Linfa Koch-1890)

Tcnica de Mantoux

Tcnica de Mantoux

Tcnica de Mantoux

Tcnica de Mantoux

Tcnica de Mantoux

Lectura a las 72 horas (vlida antes de 7 das)

Dimetro de la induracin en mm

Tcnica de Mantoux

Tcnica de Mantoux

Tcnica de Mantoux

Vesiculacin y Necrosis

Interpretacin del Resultado

Falsos Negativos PPDRelacionados con la Situacin del Paciente

Recin InfectadosPerodo Ventana: 6-10 Semanas

TB ActivaPulmonar: 10-20% PPD- TB Serosas: 30-40%

VIH/SIDADepende Grado Inmunodeficiencia

(hasta 100% PPD-)

Interpretacin del Resultado

Interpretacin del Resultado de la PT

Vacunados con

BCG

FALSOS POSITIVOS FALSOS NEGATIVOS

Inmunodeprimidos

Nios pequeos

5 mm

Enfermedad diseminada

Infeccin Reciente

- El PPD, como toda prueba diagnstica, tiene unas indicaciones concretas.

NO HACER PPD INDISCRIMINADAMENTE !

Cuantos mm de Induracin para un PPD (+)?

- Slo se debera poner PPD en aquellos sujetos en los que del resultado del

mismo se derive una Intervencin (Tratamiento o Quimioprofilaxis)

- Para Diagnstico de Enfermedad slo tiene un alto VPP en Nios < 5-15a.

- Para Indicacin de QP slo realizar PPD en Grupos de muy Alto Riesgo

- En estos Grupos incrementar los mm apenas si aumenta el VPP

Lmite Ideal de POSITIVIDAD: 5 mm

- Limitantes de conservacin, tcnica e interpretacin del

resultado (s/t en pases con elevadas coberturas de BCG)

contraindican su uso masivo

A quin se debe Recomendar poner PPD?Pases con Escasos o Medios Recursos Econmicos

- Descartar Enfermedad TB en Nios < 5-15 a.

- Comprobar Conversin PPD en Personal Sanitario

- Muy escasos casos de Inmunodeficiencias (indic. Individual.)

Y los Contactos Intimos (Nios) ?

- INDICACIONES (Lmite: 5 mm):

En el Manejo de los Contactos Intimos Nios de

casos con Bk+ No est Indicada PPD

Estudio de Contactos. Pases Escasos

Recursos Econmicos con Vacunacin BCG

- Ejemplo: Nio 3 aos, Conviviente Caso BK+- PPD: 0 mm. No Vacunado QP (Posible Perodo Ventana)

- PPD: 7 mm. No Vacunado QP

- PPD: 16 mm. No Vacunado QP

- PPD: 0 mm. Vacunado QP (Posible Periodo Ventana. No recuerdo Vacunal)

- PPD: 7 mm. Vacunado QP- PPD: 16 mm. Vacunado QP

Entonces Para que realizar PPD ?

Manejo Contactos Nivel PerifricoCONCLUSIONES

- Los Contactos Intimos de los casos BK+, s/t los Nios,

son un Grupo de Alto Riesgo de Infectarse

- Una vez Infectados, son tambin un Grupo de Alto

Riesgo de Enfermar (Peligro Formas Graves)

- Se ha probado la Alta Eficacia de la QP en este Grupo

- La PPD, por sus mltiples Limitaciones, No est indicada

Una vez descartada la Enfermedad, se debera dar QP

masiva a los < 5-15 aos contactos ntimos Bk+,

pero asegurando la ADHERENCIA

La Prueba de la Tuberculina debera ser

Manejada slo por Mdicos Especialistas y en

Centros de Referencia

Debemos dejar de Usar la

Prueba de la TUBERCULINA?

Conclusiones

- En la prctica diaria, la PT confunde ms que ayuda

- Puede Ayudar, pero en Indicaciones Muy Concretas

- En cualquier caso, necesita una adecuada Interpretacin

En los Pases con Escasos o Medios

Recursos Econmicos, la Prueba de la

Tuberculina, manejada en condiciones

de Programa, representa ms un

obstculo que una ayuda

Debera desaconsejarse su uso

operativo en los Manuales de los PNT

Nuevas Tcnicas en el

Dg. de la Infeccin TB

Inconvenientes de la Tuberculina

1. Errores en la administracin y Lectura

2. Subjetividad en la interpretacin de los resultados.

3. Algunos de los constituyentes proteicos del PPD son

compartidos por micobacterias ambientales y por M. bovis

(BCG). falsos positivos -

4. Falta de respuesta en pacientes con alteraciones de la

inmunidad celular. falsos negativos -

5. Se precisa 2 visita para la lectura.

6. Necesidad de obviar el efecto empuje o booster

7. Indiscrecin, prdida de la privacidad

Respuesta inflamatoriaInduracin visible y

palpable

Clulas T

Liberacin de citocinas

Tuberculina

Tuberculina

IFN- test

Deteccin IFN-

Liberacin IFN-

T cells

Estimulacin

antignica

IFN- testNueva estrategia en el Diagnstico de la Infeccin

Basndose en el fundamento de la tuberculina se han diseado nuevas estrategias in vitro para evidenciar la sensibilizacin de las clulas T.

Se han empleado diferentes Antgenosmicobacterianos para la estimulacin de las clulas T

y poder detectar in vitro la liberacin de IFN-.

Principales antgenos evaluados:

ESAT-6 y CFP-10

Early Secretory Antigen Target-6.

Culture Filtrate Protein 10.

Protenas secretadas por M.tuberculosis complex.

No est presente en la mayora de micobacterias ambientales (M.kansasii, M.marinum y M. szulgai).

No est presente en el bacilo vacunal (BCG).

Mtodos in vitro estandarizados

QuantiFERON-TB Gold

T-SPOT-TB

QuantiFERON-TB Gold In-Tube

El QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFN) es un mtodo basado en la estimulacin de sangre total

mediante ESAT-6, CFP-10 y TB 7.7

Determinacin de la sntesis de IFN- por las clulas T sensibilizadas mediante tcnica de

ELISA.

Quantiferon-TB Gold

(Mtodo In-Tube)

3 Antgenos:

ESAT-6,

CFP-10,

TB 7.7

Positivo > 0.35 UI/ml

Negativo < 0.35 UI/ml (control + > 0.5)

Indeterminado* < 0.35 UI/ml (control + < 0.5), o control negativo > 8 UI/ml

Quantiferon-TB Gold (Mtodo In-Tube)

Resultados

* Indeterminados < 2%

T-SPOT-TB

Mtodo basado en la estimulacin de clulas monocticas extraidas de sangre perifrica mediante las protenas ESAT-6 y CFP-10.

Determinacin de la sntesis de IFN- por las clulas sensibilizadas mediante tcnica de ELISPOT.

Interpretacin de los resultados

Paciente POSITIVO

(+6-8 spots)

Paciente NEGATIVO

(< 4 spots)

PANEL A

PANEL B

* Indeterminados < 4%

Ventajas de los nuevos tests de

deteccin de IFN-

No interferencia con la vacuna BCG (Inmig.)

No subjetividad en la interpretacin.

Posibilidad de repetir determinaciones.

Resultados rpidos.

Se elimina la visita de lectura.

Controles de falta de respuesta inmune.

De fcil estandarizacin.

Supera a la PPD en sus Resultados?

Annals of Internal Medicine 2007;146:340-354

- Estimar la sensibilidad y la especificidad de QuantiFERON [QFT] y

Elispot en el diagnstico de infeccin latente TB en

inmunocometentes e inmunosuprimidos

- Los autores realizaron la bsqueda en MEDLINE y revisaron todos

los artculos publicados en ingls (275). Seleccionaron de

acuerdo a criterios de especificidad , sensibilidad y

reproductibilidad (59).

OBJETIVO

Menzies. Annals of Internal Medicine 2007;146:340-354Estudio Sensibilidad

Menzies. Annals of Internal Medicine 2007;146:340-354Estudio Sensibilidad

Menzies. Annals of Internal Medicine 2007;146:340-354

Estudio Sensibilidad

Menzies. Annals of Internal Medicine 2007;146:340-354

Estudio Especificidad

Menzies. Annals of Internal Medicine 2007;146:340-354Estudio Especificidad

Menzies. Annals of Internal Medicine 2007;146:340-354

1. La Sensibilidad de todas las tcnicas fue sub-ptima

cuando se analizaron casos de TB como ejemplo de

Infectados TB (algo mayor con Elispot).

2. Ninguna Prueba diferenci Infeccin de Enfermedad

TB

3. Sensibilidad de PPD e IGRAS similar en Contactos.

4. IGRAs ms Especficos (97.7% QTF y 92.5% Elispot)

que PPD en vacunados BCG

CONCLUSIONES (1)

5. Elispot (no QTF) fue ms Sensible que PPD en 3

estudios sobre Inmunocomprometidos.

6. Discordancia entre IGRAs y PPD fue frecuente e

inexplicable, aunque algunos podran explicarse por

la definicin de Positivo de estas pruebas.

7. La Reversin del resultado de los IGRAs de + a fue frecuente en 2 estudios que se analiz.

CONCLUSIONES (2)

Diel, R., Loddenkemper, R., Nienhaus, A. Evidence-Based

Comparison of Commercial Interferon-Gamma Release Assays for

Detecting Active TB: A Metaanalysis. Chest. 2010;137: 952-68.

- Precisin de estas dos tcnicas IGRA (Quantiferon-TB Gold In-

Tube y Elispot) en pacientes con TB confirmada (no en

infectados sin enfermedad)

- La sensibilidad total fue:

- PT: 70% (95% CI, 0,67-0,72)

- QTF in-Tube: 81% (95% CI, 0,78-0,83) 84% en pases desarr.

- Elispot: 88% (95% CI, 0,85-0,90) 89% en Pases desarroll.

- Especificidad:

- Quantiferon-TB Gold In-Tube: 99% (95% CI, 0,98-1,0)

- Elispot: 86% (95 CI, 0,81-0,90).

- 2 Importantes CONCLUSIONES:

1. IGRAs algo ms sensibles en pases desarrollados

(menos infectados en la comunidad y probablemente

menos vacunados con BCG)

2. A mayor sensibilidad de la tcnica, clara menor

especificidad.

Diel, R., Loddenkemper, R., Nienhaus, A. Evidence-Based

Comparison of Commercial Interferon-Gamma Release Assays for

Detecting Active TB: A Metaanalysis. Chest. 2010;137: 952-68.

Implications:

Many methodologic issues that contribute to inconsistent results and reduced study quality were identified in

studies that assessed the cost-effectiveness of the IGRA test. More specific and relevant guidelines are needed in order to

help authors standardize modelling approaches, inputs, assumptions and how results are presented and interpreted

March 2013 | Volume 8 | Issue 3 | e56044

CONCLUSION

There is insufficient data and low quality evidence on the performance of IGRAs in low-and middle-income countries, typically those with a high TB and/or HIV burden

IGRAs and the tuberculin skin test (TST)cannot accurately predict the risk of infected individuals developing active TB disease

Neither IGRAs nor the TST should be used for the diagnosis of active TB disease

IGRAs are more costly and technicallycomplex to do than the TST. Givencomparable performance but increased cost, replacing TST by IGRAs as a public health intervention in resource-constrained settings is not recommended

NOT RECOMMENDED DUE TO CURRENT INSUFFICIENT EVIDENCE

Sputum concentration and decontamination methods. Phage-plaque technology for rapid rifampicin resistance. Thin-layer agar methods for rapid culture and DST. Interferon-gamma release assays as replacement for the tuberculin skin test for detection of latent TB in low- and middle-income (typically high TB and/or HIV) settings. Molecular line probe assays for 2nd-line anti-TB drugs. Loop-mediated isothermal amplification test kit for TB.

RECOMMENDED NOT TO USE (http://www.who.int/tb/laboratory/en/).

Commercial TB serodiagnostic tests.

Interferon-gamma release assays for detection of active TB (all settings).

Qu Aportan las Nuevas Tcnicas de

Infeccin Tuberculosa a la PPD?

CONCLUSIONES

1. Las grandes VENTAJAS van ligadas a la realizacin de la

tcnica + fcil para el Paciente, Reproducible y no Necesita Interpretacin

2. Pases RICOS: Pensando en lo anterior y en su buena

SENSIBILIDAD, porque no poner IGRA en un primer escaln

y slo si es negativo y quedan dudas recurrir al Mantoux?.

3. Pases ESCASOS y MEDIOS Recursos Econmicos NO se justifica su uso de rutina por lo poco que aportan a la PT

An quedan muchos aspectos por Investigar