Tema 18.- Lipólisis y oxidación de ácidos grasos

- Hidrólisis de triacilgliceroles (TAG) y su regulación. Destino de los productos de la LIPÓLISIS

(A.G. y glicerol). Activación y entrada de ácidos grasos a la mitocondria.

ββββ-oxidación de los Ac. Grasos: ( reacciones, balance energético y regulación). Metabolismo de

cuerpos cetónicos.

Funciones de los lípidos

Reserva● Grasas de reserva energética :: triacilgliceroles o TAG● Reserva de ácidos grasos para obtener energía● Elevado rendimiento energético● Forma compacta, hidrófoba, anhidra● Especialización del tejido adiposo; contiene las enzimas para la regulación de la síntesis y la

degradación

Estructural● Componentes de membranas :: fosfolípidos, colesterol● Anclaje de algunas proteínas a la membrana

Señalización● Hormonas (esteroides sexuales, corticosteroides, ...)● Vitaminas (D, E, K… )● PG (prostaglandinas)

Digestión, absorción y transporte

Metabolismo:

LIPOLISIS: Hidrólisis de

triacilgliceroleshasta ácidos grasos y glicerol

Los Ac. Grasos, que provienen de los triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo o de la circulación, entran en las células yse degradan porB-oxidación hasta Acetil-CoA en lasmitocondrias de los tejidos

Desde el acetil-CoA se puedengenerar los cuerpos cetónicos

LIPOGÉNESIS: Biosíntesis de Ac.

grasos y esterificación con glicerol

Metabolismo de triacilgliceroles

DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LÍPIDOSDieta: triacilgliceroles (TAG)

Digestión: asistida por sales biliares (acción detergente)

lipasas del páncreas: triacilglicerol lipasaTAG ���� 1,2-DAG ���� 2-MAG

y fosfolipasa A2PL ���� lisofosfolípidos(1,3-diacil)

AbsorciónAG + MAG + DAG + liso-PLse absorben en la mucosa intestinal, ENTEROCITO,dondese convierten a TAG

Transporte: (solubilidad)Mucosa enterocito: (TAG

+ Col + PL) + prot ����

quilomicrones ����

sistema linfático ����

sangre

Los A.G. circulan unidos

a albúmina

Capilares en adiposo y muscular:lipoproteína lipasa: TAG � glicerol + AG

Hidrolisis de TAGQUILOMICRONES (Lipoproteínas)

Transporte: Importante: solubilidadMucosa (enterocito): lípidos (TAG + Col + PL) + prot�

quilomicrones (un tipo de lipoproteínas) � sistemalinfático� sangreHígado: se intercambian lípidos (TAG) � VLDL(“ lipoproteínasde densidad muy baja”) � sangre

Capilares en adiposo y muscular:lipoproteína lipasa: TAG � glicerol + AGADIPOSO: los AG son reesterificados a TAG y acumuladosMUSCULAR : los AG se utilizan como combustible

LIPOLISIS en adipocitos:Movilización de TAGTAG lipasaTAG � glicerol + AG

Lipólisis: degradaciónde

TAG

3.1.1.3 Triacilglicerol lipasa

• REGULACIÓN HORMONAL

• Glucagón y adrenalina

� activan la TAG lipasa en adipocito (por fosforilación de la enzima)

• Insulina

� inactiva la TAG lipasa en adipocito

� estimula la lipoproteína lipasa en adipocito (captación de AG)

� estimula glucólisis � Acetil-CoA � síntesis de TAG

TAG � glicerol + AG

DE SANGRE A TEJIDOS

La lipoproteinlipasa o LPL es una enzima que hidroliza a

los triglicéridos de los quilomicrones y lipoproteínas de muy

baja densidad (VLDL),y los descompone a ácidos grasos

libres y glicerol, liberándolos en músculo y tejido adiposo.

La movilización de los TAG se inicia por la acción del

glucagón y la adrenalina. La proteín kinasa A

fosforila a triacilglicerol lipasa o lipasa sensible a

hormonas activándola.

El TAG se degradan a Ac. Grasos que pasan a la

sangre y circulan unidos a albúmina.

ADIPOSO

Metabolismo de los triacilgliceroles: LIPOLISIS

tejidos

lipoproteínalipasa

lipoproteína{ TAG }

MAG

glicerol

hígado y riñón

DHAP

glucolisisgluconeogénesis

(TAG lipasa)lipasa sensible a

hormonas

AGglicerol

albúmina{ AG }

músculo cardiaco y esquelético, glándulas mamariasy adiposo

adiposo

AG

catabolismopor β-oxidación

AGTAG

glucagónadrenalina

GA3P

G3P

lipogénesis(biosíntesis de lípidos)

G3P = glicerol-3PGA3P = gliceraldehído-3PDHAP = dihidroxiacetona-P

insulina (movilización)

(depósito)

LIPOLISIS: Catabolismo de los triacilgliceroles

Almacenamiento

movilización y

uso de

combustibles en

distintos tejidos y

en diferentes

situaciones

HígadoIntercambio de AG en las lipoproteínas

Músculoconsume Ac grasos

Corazónes aeróbico; A G, CC, lactato y glucosa

T Adiposo Almacena TAG

1.- ACTIVACIÓN

En el citoplasma de los células son activados por la acil-CoA sintasa (tiocinasa),

reacción dependiente de ATP.

El carboxilo se “activa” como tioéster acil-CoA

2.- PASO A LA MITOCONDRIA

Para pasar al interior mitocondrial hace falta un sistema transportador: carnitina

(“lanzadera”)

3.- β-OXIDACIÓN

Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA se degrada para obtener fragmentos de

2 carbonos, acetil-CoA en abundancia.

Una vez liberados desde los adipocitos, los ácidos grasos, son transportados por el torrente sanguíneo en el complejo albúmina-ácidos grasos hasta los tejidos.Los ácidos grasos en los tejidos son utilizados por la célula para la producción de energía. La utilización de esta energía, varía de tejido a tejido, en función del estado metabólico del organismo. El músculo cardiaco y el esquelético son los que más dependen de los ácidos grasos como fuente de energía.

Etapas previas a la degradación de Ac. grasos

1.- ACTIVACIÓN DE AC GRASOS --> ACIL-CoA

Una vez en el interior de las células, los AG se activan en la membrana mitocondrial externa por conversión a tioésteresacil graso-CoA.

El carboxilo de los AG se “activa” como tioéster en acil-CoA por acción de:acil-CoA sintetasaen dos pasos y con gastode ATP

2.- TRANSPORTE DE AC GRASOS AL INTERIOR MITOCONDRIAL

FUNCIÓN DE LA CARNITINA

estructura química de la Carnitina

Para pasar el A.G. al interior mitocondrial hacen falta un sistema

transportador (“lanzadera”) : carnitina.

una enzima: carnitina aciltransferasacon dos formas isoenzimáticas: I y II.

Además una proteína de membrana para

el transporte o intercambio.

Los acil graso-CoA que se han de oxidar entran en la mitocondria por la vía de la

LANZADERA DE CARNITINA.

1ª oxidación

hidratación

ruptura

β-oxidación

acil-CoAdeshidrogenasa

enoil-CoAhidratasa

β-hidroxiacil-CoAdeshidrogenasa

acil-CoAacetiltransferasa

= cetoacil-CoA tiolasa= tiolasa

trans-∆2-enoil-CoA

L-β-hidroxiacil-CoA

L-β-hidroxiacil-CoA

β-cetoacil-CoA

acetil-CoAmiristoil-CoA(C14)

2ª oxidación

membranamt. interna

palmitoil-CoA(C16)

(C14)

Reacciones en cada iteración (de Cn a Cn-2)

ββββ-OXIDACIÓN DE AC GRASOS

Acil-CoAdeshidrogenasa

Enoil-CoAhidratasa

B-hidroxiacil-CoAdeshidrogenasa

Acil-CoAAcetiltransferasatiolasa

palmitoil-CoA

Trans-∆∆∆∆2222-enoil-CoA

B-hidroxi-acil-CoA

ββββ-ceto-Acil-CoA

((((C14) 14) 14) 14) Acil-CoAMiristoil-CoA

• Cn � (n/2) -1 iteraciones / repeticiones / rondas / “vueltas”

• cada iteración: FAD � FADH2

● NAD � NADH + H+

• última: � acetil-CoA

• acetil-CoA, FADH2, NADH � al ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa

� n/2 acetilCoA �

• n/2 -1 FADH2 � ...... ATP

• n/2 -1 NADH � ...... ATP

• Pero...

• eso es desde acil-CoA

• ácido graso + 2 ATP � acil-CoA + 2ADP + 2 Pi

• Balance total: ....... -2 ATP

palmítico

8 � 80 ATP

7 � 10,5 ATP

7 � 17,5 ATP

108 ATP

106 ATP

Balance de la β-oxidación de ácidos grasos

DESTINO DEL GLICEROL

Glucolisis

gluconeogénesis

Glicerol-3-P

glicerol

Dihidroxiacetona-P

Gliceraldehido-3-P

Glicerol kinasa

Glicerol-3-Pdeshidrogenasa

Triosa-P isomerasa

El glicerol hepático puede seguir dos vías:

Integrarse en la glucólisis y formar piruvato o en la gluconeogénesis y formar glucosa.

Se puede utilizar para resintetizar TAG.

Los AG liberados se unen a la albúmina sérica y son transportados a través de la sangre al corazón, músculo esquelético y otros tejidos que utilizan los AG como combustible.

Recordar la localización de la isoenzima de la glicerol-3-P deshidrogenasa en la membrana mitocondrial interna (complejo II) y su papel como lanzadera del NADH citoplasmático.

• con nº impar de C:(n/2-1) Acetil-CoA + propionil-CoA

• Insaturados. oleico 18:1∆9, linoleico 18:2∆9,12

Ciclos de β-oxidación + acciones deenoil-CoA isomerasapara cambiar cis a trans

• ramificados� ej.: ácido fitánico (deriva del fitato)� ruta de α-oxidación� (genera propionil-CoA

en las ramificaciones)

Degradación de otros ácidos grasos

• en algunos vegetales y microorganismos (estómago de rumiantes)

• �…� acetil-CoA + propionil-CoA

• propionil-CoA �� succinil-CoA � Krebs

propionil-CoA + CO2 + ATP

ADP + Pi + succinil-CoA

Degradación de ácidos grasos de nº impar de C

3 rondas de β-oxidación

1 ronda de β-oxidación

+ 1ª etapa de oxidación de la siguiente

linoleoil-CoA(cis-∆9,cis∆12)3 acetil-CoA

acetil-CoA

∆3,∆2-enoil-CoA isomerasa

5 acetil-CoA

2,4-dienoil-CoA reductasa

∆3,∆2-enoil-CoA isomerasa

4 rondas de β-oxidación

Degradación de ácidosgrasos insaturados

TERMOGÉNESIS: UCP1: PROTEINA DESACOPLANTE O TERMOGENINA

HSL: Lipasa sensible a hormonaLTGL: Triacilglicerido lipasa

Desacoplador natural – Proteína integral de la membrana interna mitocondrial que forma un canal de H+El gradiente de H+ se disipa y no se sintetiza ATP, generándose calor.Presente en el tejido adiposo marrón de los mamíferos y permite mantener la temperatura en hibernación

• En LIPOLISIS se producen elevadas cantidades de Acetil-CoA.

• Destinos del acetil-CoA:� ciclo de Krebs� síntesis isoprenoides: colesterol y derivados� síntesis ác. grasos (y lipogénesis)

• Un exceso de acetil-CoA: cuerpos cetónicos

• “cetogénesis ”

• En la matriz mitocondrial, en especial hepatocitos

Un déficit en el aporte de carbohidratos induce el catabolismo de las grasas a fin de obtener energía, generando los denominados cuerpos cetónicos, una situación metabólica de cetosis.

acetona

acetoacetato

D-β-hidroxibutirato

Cuando algún problema metabólico impide expulsar estos cuerpos cetónicos, se entraría en otro estado metabólico llamado cetoacidosis, acidosis por cuerpos cetónicos ( diabetes I).La cetoacidosis es un estado metabólico peligroso que puede desencadenar una larga lista de problemas de salud, incluso causar fallos serios en el organismo.

Cuerpos cetónicos

tiolasa

HMG-CoA sintasa

2 acetil-CoA

acetoacetil-CoA

β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA(HMG-CoA)

acetoacetato

HMG-CoA liasa

β-hidroxibutiratodeshidrogenasa

acetoacetatodescarboxilasa

o bien no enzimática

biosíntesis de terpenos y esteroides(en citosol)

acetil-CoA

acetil-CoA

acetona β-hidroxibutirato

abundante en hígado

succinil-CoA

succinato

Generación de cuerposcetónicos

Utilización de cuerpos cetónicos