1

PROPIEDADES FISICO-

QUIMICAS Y ACTIVIDAD

FARMACOLOGICA

Tema 6

2

1. Introducción

2. Solubilidad en agua

3. Solubilidad en lípidos:

coeficiente de reparto

4. Grado de ionización

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS

Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA

3

1. INTRODUCCIÓN

■ Química Farmacéutica

Estudia la relación entre la estructura de un

compuesto, sus propiedades químicas y la

respuesta biológica

PROPORCIONAR CONOCIMIENTOS PARA

COMPUESTOS CON APLICACIÓN

TERAPÉUTICA

4

■ Aplicación clínica de un fármaco

Se pueden considerar las siguientes fases:

- FASE FARMACÉUTICA

La forma farmacéutica en la administración: medicamento

- FASE FARMACOCINÉTICA:

El curso del fármaco en el organismo

- FASE FARMACODINÁMICA:

La actividad sobre la molécula diana

FASES EN LA ACCIÓN DE UN FÁRMACO

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Administración del medicamento hasta la entradadel fármaco en el medio fisiológico

Importante a este nivel

- FORMA DE ADMINISTRACIÓN

jarabe, inyectable, supositorio

- VÍA DE ADMINISTRACIÓN

oral, parenteral

- LIBERACIÓN

Procesos físico-químicos:

disgregación, disolución

1. FASE FARMACÉUTICA

6

2. FASE FARMACOCINÉTICA

Absorción

Distribución en el organismo

Metabolismo

Excreción del fármaco y sus metabolitos

% de la dosis del fármaco que se absorbe através de forma de administración

BIODISPONIBILIDAD

Conjunto

de estos

procesos

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Procesos que determinan la Biodisponibilidad de un Fármaco

8

La membrana biológica

Absorción Depende de la capacidad del fármaco a atravesar

membranas celulares, en todas las vías de administración (excepto la i.v.)

Acceso al SNC: capacidad del fármaco a atravesar la barrera

hematoencefálica (BHE), de naturaleza lipídica

Modelo de la membrana plasmática

Sacado de Galbis, J.A. “Panorama

actual de la química farmacéutica”

Universidad de Sevilla

El fármaco para alcanzar el lugar de acción:

– Atraviesa una serie de compartimentos

– Equilibrios entre regiones

• de naturaleza lipídica (membranas)

• acuosas (fluidos intra e intercelulares)

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Formas de transporte a través de la

membrana biológica

- Filtración

- Difusión pasiva

- Difusión facilitada

- Transporte activo

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Filtración

Paso de sustancias a través de los poros de la

membrana

Agua, iones y moléculas hidrosolubles de

pequeño tamaño

Fármacos: poco frecuente

Difusión pasiva

La sustancia difunde en función de su diferencia

de concentración a ambos lados de la membrana

Depende de la solubilidad en agua, en lípidos y

del grado de ionización

Fármacos: muy frecuente

11

Difusión facilitada

Absorción a favor de un gradiente de

concentración

Existencia de moléculas transportadoras que se

combinan con el sustrato

Fármacos estructuralmente semejantes a

moléculas endógenas que utilizan este sistema

Transporte activo

En contra del gradiente de concentración

(requiere E)

Moléculas transportadoras

12

Mecanismos de transporte a través de

membranas

13

3. FASE FARMACODINÁMICA

Interacción del fármaco con el “receptor”

RESPUESTA BIOLÓGICA

Procesos

bioquímicos POTENCIA

14

FASES EN LA ACCIÓN DE UN MEDICAMENTO

Administración

LiberaciónFASE

FARMACÉUTICA

FASE

FARMACOCINÉTICA

Absorción

Distribución

Metabolismo

Excreción

FASE

FARMACODINÁMICA

Interacción F-R

RESPUESTA BIOLÓGICA

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Analgésico

AAS Antipirético

Antiinflamatorio

Antiagregante plaquetario

Disolución gastrointestinal: etapa más lenta de la fase

farmacéutica

Micronización hasta un polvo ultrafino en formas de

administración oral

COOH

OCOCH3

Ejemplo: modificación para optimizar la aplicación terapéutica

Solución para aumentar la velocidad de disolución y

neutralizar sus propiedades ulcerativas

Determinante de la velocidad de

absorción

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Evaluación de la eficacia

● RESPUESTA BIOLÓGICA

● LADME

- Liberación

- Absorción

- Distribución

- Metabolismo

- Excreción

Finalidad de un fármacoEficacia terapéutica

óptima

PROPIEDADES FISICO-

QUÍMICAS LADME

Hay que

considerar

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PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS LADME

SOLUBILIDAD EN AGUA Y EN LÍPIDOS

GRADO DE IONIZACIÓN

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

MAGNITUD MOLECULAR

Condicionan

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SOLUBILIDAD EN AGUA Y EN LÍPIDOS

- Grado de absorción a través de las membranas

- Acumulación en depósitos grasos (distribución)

- Velocidad de eliminación

GRADO DE IONIZACIÓN

Fármacos ionizables: absorción a través de las membranas

GRADO DE FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Distribución del fármaco

MAGNITUD MOLECULAR

Eliminación del fármaco a nivel renal

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1. Introducción

2. Solubilidad en agua

3. Solubilidad en lípidos:

coeficiente de reparto

4. Grado de ionización

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Y ACTIVIDAD

FARMACOLOGICA

20

Factor muy importante

A nivel biológico

Absorción a través de las membranas

Eliminación

Manipulaciones galénicas forma farmacéutica

más adecuada para el uso terapéutico

POTENCIAL DISOLVENTE

MÉTODO EMPÍRICO para estimar la solubilidad en agua

de una molécula

Basado en la capacidad de solubilización que ejerce

cada grupo funcional

2. SOLUBILIDAD EN AGUA

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Cada grupo Disuelve

Amonio , carboxilato 6 carbonos

Alcohol, fenol 3-4 carbonos

Amina, ácido carboxílico, éster 3 carbonos

amida 2-3 carbonos

Éter, aldehído, cetona, urea, carbamato 2 carbonos

“Potencial disolvente”

número de átomos de carbono que es capaz de disolver

cada grupo funcional

POTENCIAL DISOLVENTE DE ALGUNOS GRUPOS FUNCIONALES

22

PREDICCION DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA EN

BASE AL “POTENCIAL DISOLVENTE” DE LOS

GRUPOS FUNCIONALES

O

HO

HO

NCH3

morfina (C17H19NO3)

2 grupos OH 6-8 carbonos1 grupo amina 3 carbonos1 grupo éter 2 carbonos

disueltos 11-13 carbonos

insoluble en agua en forma no protonada

EJEMPLOS

Morfina

23

O

O

CH3OH

O

OH

OH

HO

O

OHOH

OH

Me

HO

ouabaína (C29H44O12)

8 grupos OH 24-32 carbonos

2 grupos éter 4 carbonos

1 grupo éster 3 carbonos

disueltos 31-39 carbonos

soluble en agua

Ouabaína

24

1. Introducción

2. Solubilidad en agua

3. Solubilidad en lípidos:

coeficiente de reparto

4. Grado de ionización

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Y ACTIVIDAD

FARMACOLOGICA

25

3. SOLUBILIDAD EN LIPIDOS: COEFICIENTE DE REPARTO

SOLUBILIDAD EN AGUA

TRANSPORTE DEL FÁRMACO

HASTA EL LUGAR DE ACCIÓN

MEMBRANA CELULAR

lipídica

SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS

PASO DEL FÁRMACO

A TRAVÉS DE MEMBRANAS

PLASMA:

disolución acuosa

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COEFICIENTE DE REPARTO (P): parámetro físico-químico

Balance entre hidrofilia (solubilidad en agua)

lipofilia (solubilidad en lípidos)

P = solubilidad en n-octanol/solubilidad en agua tamponada (pH = 7,4)

n-octanol: propiedades fisico-químicas semejantes a las de una

membrana biológica modelo de disolvente

Solubilidad del compuesto en cada una de las fases:

concentración alcanzada después de someterlo a un proceso de

reparto entre ambos disolventes

P1 más soluble en lípidos que en agua: LIPÓFILO o HIDRÓFOBO

P1 mayor solubilidad en agua que en lípidos: HIDRÓFILOS

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1. Introducción

2. Solubilidad en agua

3. Solubilidad en lípidos:

coeficiente de reparto

4. Grado de ionización

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Y ACTIVIDAD

FARMACOLOGICA

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4. GRADO DE IONIZACIÓN

FÁRMACOS IONIZABLES (ácidos y bases): paso a

través de las membranas lipídicas está condicionado por

el grado de ionización

Sólo la fracción de fármaco no ionizado (más

liposoluble) es capaz de difundir pasivamente a través

de la membrana

La absorción de ácidos y bases depende de su constante dedisociación y del pH del medio (variaciones de pH del organismo)

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Fármacos de naturaleza iónica

atraviesan difícilmente las membranas lipídicas

● Desinfectantes de aplicación externa

● Sulfanilamidas bacterianas

permanecen en el tracto intestinal

actuar contra la infección

● Aminas anticolinérgicas y antiespasmódicas

acción exclusivamente periférica

APLICACIÓN DEL GRADO DE IONIZACIÓN

LIMITAR LA DISTRIBUCIÓN

30

Sulfonamidas antibacterianas de acción intestinal

Elevado grado de ionización absorción a nivel oral escasa

permanecen en el intestino

Tramo final del intestino m.o. de la flora intestinal

bioactivación metabólica absorción escasa

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Alcaloides derivados del tropano

Primeros antagonistas muscarínicos

aislados de especies de solanaceas

reddeparquesnacionales.mma.es

Análogos semisintéticos Eliminar efectos a nivel central

N

CH3

O

H

O

OH

Atropina

N

CH3

O

H

O

OH

O

Escopolamina(Datura Stramonium)(Atropa Belladona)

N

CH(CH3)2

O

H

O

OH

Bromuro de ipratropio

NH3C

O

H

O

OH

O

Butilbromuro de escopolamina

H3C

Br CH2(CH2)2CH3

(Buscapina

Broncodilatador por inhalación Tratamiento de dolores cólicos o postoperatorios

Atropa belladona