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TEMA 7: Mecanismos de acción de drogas y adicción

1. Neurotransmisión1.1. Definición de neurotransmisor, neuropéptido y neuromodulador1.2. Familias de neurotransmisores

2. Diálogo transmisor-receptor2.1. Receptores ionotrópicos y metabotrópicos2.2. Interacción droga-receptor

• Especificidad y actividad de drogas• Tipos de ligando: competitivos y no

competitivos• Regulación del número de

receptores• Degradación y recaptación de

transmisores3. Vías anatómicas y metabólicas de

neurotransmisores• Acetilcolina• Dopamina• Noradrenalina• Serotonina• Glutamato• GABA

4. Neuropsicofarmacología4.1. Dianas para acción farmacológica

• Efectos pre- y post-sinápticos de las drogas

4.2. Efectos de drogas de consumo habitual

• Opiáceos• Estimulantes• Nicotina• Alcohol• Cannabis

5. El sistema de recompensa cerebral6. Características básicas de la

adicción• Adicción• Dependencia• Abstinencia• Tolerancia

Psi

cofis

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gía

(192

5) –

Pro

f. R

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Mira

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y P

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toya

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urso

200

7-20

08

Neurotransmisores

Están en los botones terminales

La célula presináptica contiene enzimas para su síntesis

Son liberados como consecuencia de los impulsos nerviosos

Existen receptores postsinápticos que los reconocen

Su aplicación exógena produce potenciales postsinápticos

El bloqueo de su liberación impide efectos postsinápticos

1.1. Definición neurotransmisor, neuropéptido y neuromodulador

Neurotransmisores

Existen varias familias de neurotransmisores:AminoácidosAminas cuaternarias (ACh)

Derivados de la colinaMonoaminas (Catecolaminas e Indolaminas)

Derivados de aminoácidos (tirosina y triptófano)Neuropéptidos (cadenas cortas de aminoácidos)

Una célula puede producir más de un tipo de neurotransmisor (coexistencia)Los transmisores se suelen sintetizar en soma (péptidos) o en terminales sinápticos.Se almacenan en las vesículas sinápticas


Neuropéptidos

Son cadenas cortas de aminoácidos que funcionan como NEUROMODULADORES

Los neuromoduladores alteran la respuesta de una neurona al neurotransmisor o bloquean la liberación de neurotransmisores

Se conocen clásicamente como HORMONASSustancia P: reduce la motilidad intestinalVasopresina: regula retención de líquidos por riñonOpiáceos endógenos: efecto analgésico y euforia

EncefalinasEndorfinas


Neuromoduladores

No son propiamente neurotransmisores

Modulan la eficacia de la transmisión sináptica a través de:

Facilitar la liberación presináptica de transmisoresCambiar la respuesta postsináptica de los receptores

Eg: CAFEINAProduce excitación al incrementar indirectamente la liberación de catecolaminas ocupando receptores presinápticos ligados normalmente por adenosina (inhibidor de liberación catecolaminérgico)


AMINAS

Cuaternarias Monoaminas

Catecolaminas Indolaminas

Colina + Acetil Coenzima Tirosina

Dopamina (DA)

Noradrenalina (NA)

Adrenalina (A)

Triptófano

Serotonina (5-HT)Acetilcolina (ACh)

1.2. Familias de Neurotransmisores

AMINOÁCIDOS NEUROPÉPTIDOS

AminoácidosExcitatorios

GlutamatoAspartato

Inhibitorios GABA (ácido gamma-amino butírico)Glicina

AminasCuaternarias

Acetilcolina (ACh)Monoaminas

CatecolaminasDopamina (DA)Noradrenalina (NA)Adrenalina (A)

IndolaminasSerotonina (5-HT, 5-hidroxitriptamina)Melatonina


PéptidosOpioides

EncefalinasMetencefalina

Endorfinasβ-endorfina

DinorfinasDinorfina A

Hormonas peptídicasHipofisarias

OxitocinaVasopresina

OtrosSustancia PColecistoquinina (CCK)Neuropéptido Y (NPY)

GasesOxido Nítrico (NO)Monóxido de Carbono (CO)


Dialogo Transmisor-Receptor

Los receptores pueden ser:Ionotrópicos (rápidos): Controlan un canal iónico directamente.

Metabotrópicos (lentos): En lugar de control canales iónicos activan proteínas G que pueden controlar directamente canales iónicos o vías bioquímicas intracelulares (vías de segundos mensajeros).

2.1. Receptores ionotrópicos y metabotrópicos


Curare: Bloque receptores ACh. Produce inmobilización.

La ACh puede funcionar en sinapsis excitatorias e inhibitorias. Tanto los receptores nicotínicos como los muscarínicos puede ser de ambos tipos aunque principalmente son excitatorios.


Modifcan función de canales iónicos Activan cadenas de segundos mensajeros

Función de receptores asociados a proteína G

• AMP cíclico (AMPc)• Diacilglicerol (DAG)• Ácido araquidónico (AA)


2.1.

Rec

epto

res

iono

tróp

icos

y m

etab

otró

pico

s

Neurotransmisor Subtipo de receptor Agonista Antagonista

Acetilcolina (AC) Receptor nicotínico Nicotina CurareReceptor muscarínico Muscarina Atropina

Noradrenalina Receptor α Fenilfrina FenoxibenzaminaReceptor β Isoproterenol Propanolol

Glutamato AMPA AMPA CNQXNMDA NMDA AP5

GABA GABAA Muscimol BicuculinaGABAB Baclofeno Faclofeno

Neurofarmacología de algunos subtipos de receptores


Algunos receptores de los neurotransmisoresasociados a la proteina G

Neurotransmisor Receptor(es)

Acetilcolina (AC) Receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4, M5)

Glutamato Receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR1-7)

GABA Receptores GABAB

Serotonina (5-HT) 5-HT1(A,B,Dα,Dβ,E,F), 5-HT2,2F, 5-HT4,5-HT5α,5β

Dopamina (DA) D1, D2S, 2I, D3, D4, D5

Noradrenalina (NA) α1, α2, β1, β2, β3

Encefalina µ, δ, κ

Algunos receptores asociados a proteina G


Las interacciones droga-receptor varían por especificidad y actividad:

Afinidad de ligamiento: Sustancias de alta afinidad se acoplan selectivamente a sus receptores incluso en dosis bajas.

Eficacia: capacidad para activar los receptores,Agonistas: alta eficaciaAntagonistas: baja eficacia

Agonistas parciales: Producen una respuesta media independientemente de la dosis


2.2. Interacción droga-receptor

Los ligandos pueden ser:Competitivos: se unen a los mismos lugares receptores que el transmisor endógeno

No competitivos: se unen a un lugar modulador. Agonistas no competitivos: activan el receptor uniéndose en otro lugar.Antagonistas no competivos: impiden la activación del receptor.




Los diferentes receptores se hayan distribuidos diferencialmente en distintas regiones cerebrales.

El número de receptores puede variar con el consumo de drogas o fármacos:

Regulación a la alza: aumenta el número de receptoresRegulación a la baja: disminuye el número de receptores


Los neurotransmisores son degradados por acción enzimática.

Eg. Acetilcolinisterasa (AChE), enzima que degrada la ACh. Fármacos contra Alzheimer(Tacrine) son inhibidores de este enzima con la finalidad de aumentar los niveles de ACh.

Los neurotransmisores también pueden ser recaptados.Eg. Fármacos contra la depresión actuanbloqueando la recaptación de 5-HT para aumentar sus niveles (Fluoxetina –Prozac).

Existen receptores presinápticos (autorreceptores) que suelen controlar a la baja la liberación de neurotransmisor.

Dialogo Transmisor-Receptor2.2. Interacción droga-receptor

Sistemas neurotransmisión (ACh)

• Prosencéfalo basal (proyecciones al hipocampo y la amígdala): aprendizaje y memoria (Alzheimer)

• Tronco del encéfalo (n. tegmentalpedunculopontino, n. interpeduncuar): control del sueño (induce sueño REM)

Acetilcolina (ACh)

3. Vías anatómicas y metabólicas de neurotransmisores

Colina + Acetil coenzima A (AcCoA)

Acetilcolina (ACh)

Colinacetiltransferasa (CAT)

Acetilcolinesterasa (AChE)

SÍNTESIS y DEGRADACIÓN

Degradación

AM

INA

S C

UA

TER

NA

RIA

S: A

cetil

colin

a (A

Ch)

Un déficit en ACh se relaciona con alteraciones cognitivas (memoria).

Antagonistas colinérgicos (escopolamina) pueden alterar memoria mientras que los agonistas pueden mejorar su funcionamiento.

El bloqueo de la degradación de ACh (mediante inhibidores de la AChE -tacrina) se utiliza como tratamiento en la enfermedad de Alzheimer. (eg. Tacrine (cognex), donepezil (aricept)).

Colina + ácido acético


Sistemas neurotransmisión (DA)

• Sistema negroestriado: control motor (Parkinson)

• Sistema mesolímbico-cortical (área tegmentalventral): esquizofrenia, sistemas de recompensa

Dopamina (DA)


Tirosina

DOPA

Tirosin-hidoxilasa

DOPA-decarboxilasa

Dopamina (DA)

SÍNTESIS y DEGRADACIÓNM

ON

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MIN

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DA

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), 5-

HT

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Monoaminoxidasa (MAO)

Degradación

Un incremento en los niveles de DA pueden relacionarse con sensación de bienestar (sistema de refuerzo).

En caso extremo la hiperactividad dopaminérgica está relacionada con síntomas positivos en psicosis (esquizofrenia), indicándose uso de bloqueantes de receptores.

Por otro lado la reducción de actividad dopaminérgica estáimplicada en problemas de control motor (parkinson), indicándose aquí el uso de precursores de síntesis DA (L-dopa).


1.MESOLÍMBICA

Mesencéfalo (Area Tegmental) Sistema Límbico (N. Accumbens)

Vía relacionada con el refuerzo (receptores D2)

Hiperactividad Delirios, alucinaciones, … (esquizofrenia, mania)

Bloqueo de receptores reduce síntomas positivos

2.NIGROESTRIAL

Mesencéfalo (Sustancia Negra) Estriado (Ganglios basales)

Control de movimiento

Hipoactividad (bloqueo receptores DA) Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos (tratamiento antipsicótico -neurolépticos).

3.MESOCORTICAL

Mesencéfalo (Area tegmental ventral) Corteza Límbica

Mediador síntomas positivos y negativos (psicósis -esquizofrenia)

Bloqueo de receptores puede aumentar síntomas negativos (apatía emocional –síndrome de déficit inducido por neurolépticos)

Paradoja: Agonistas dopaminérgicos pueden mejorar síntomas negativos, pero empeorar los positivos (conflicto farmacológico en el tratamiento de síntomas positivos y negativos).

DOPAMINA: Papel en esquizofrenia y otros trastornos3. Vías anatómicas y metabólicas de neurotransmisores

4. TUBEROINFUNDIBULAR

Hipotálamo (tuberomamilar) Adenohipófisis (infundíbulo)

Control secreción de prolactina

Bloqueo de receptores Galactorrea (secreción espontánea de leche en mujeres)

DOPAMINA: Papel en esquizofrenia y otros trastornos

BLOQUEO RECEPTORES DA EN LAS 4 VÍAS (neurolépticos)

MESOLÍMBICA Alivio de psicosis (síntomas positivos)

NIGROESTRIAL Reacciones extrapiramidales, problemas de control motor (parkinsonismo inducido), discinesia tardia Mejora con agonistas

MESOCORTICAL Aumento de síntomas negativos (apatía emocional) Mejora con agonistas

TUBEROINFUNDIBULAR Aumento de niveles de prolactina (galactorrea)


Sistemas neurotransmisión (NA)

• Protuberancia (locus coeruleus) y mesencéfalo (sistema tegmental lateral):diversas funciones conductuales y fisiológicas (depresión-ansiedad)

Noradrenalina (NA)


Tirosina

DOPA

Tirosin-hidoxilasa

DOPA-decarboxilasa

Dopamina (DA)

Noradrenalina (NA)

Dopamina-β-hidroxilasa

Adrenalina (A)

SÍNTESIS DEGRADACIÓNNoradrenalina (NA)

Metabolitos Inactivos

Presináptica(MAO)

Extrasináptica(COMT)

COMT: catecol-O-metiltransferasaMAO: monoaminooxidasa

Para tratar depresión (deficiencia de NA y 5-HT) se utilizan fármacos IMAO que bloquean la degradación de transmisores monoaminérgicos y antidepresivos tricíclicos que bloquean la recaptación. Por el contrario la elevación de niveles NA y 5-HT provoca ansiedad.

MO

NO

AM

INA

S: D

A y

NA

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5-H

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Feniletanolamina/N-metiltransferasa


3. V

ías

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otra

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es

Sistemas neurotransmisión (5-HT)

• Tronco del encéfalo (n. del rafe): sueño y regulación emocional (depresión)

Serotonina (5-HT)


Triptofano

5-HTP

Triptófano-hidroxilasa

L-aminoácido aromático decarboxilasa

Serotonina (5-HT)

SÍNTESIS DEGRADACIÓN

Serotonina (5-HT)

Metabolitos Inactivos

MAO

MAO: monoaminooxidasa5-HTP: 5-hidroxitriptófano 5-HT: 5-Hidroxitriptamina

Para tratar depresión (deficiencia de NA y 5-HT) se utilizan fármacos IMAO que bloquean la degradación de transmisores monoaminérgicos y antidepresivos tricíclicos que bloquean la recaptación.

MO

NO

AM

INA

S: D

A y

NA

(cat

ecol

amin

as),

5-H

T (in

dola

min

a) 3. Vías anatómicas y metabólicas de neurotransmisores

Implicación monoaminérgica en ansiedad-depresión

Alteración de los niveles del neurotransmisor serotonina en función del estado emocional. Se constata un aumento

durante la ansiedad y una reducción asociado a la depresión.


Glutamina

Glutamato

Glutaminasa

Bombas de transporte (Autorreceptores y Glía)

SÍNTESIS y DEGRADACIÓN (Glutamato)A

MIN

OA

CID

OS:

GA

BA

(inh

ibito

rio),

Glu

tam

ato

(Exc

itato

rio)

Degradación por bombas de transporte (no enzimática)

El Glutamato media transmisión excitatoria a través de receptores ionotrópicos (NMDA, AMPA, Kainato) y metabotrópicos (mGluR).

Implicado en aprendizaje y memoria (potenciación a largo plazo –LTP)Relacionado con excitotoxicidad. Eg. Accidentes cerebro-vasculares (ACV)provcocan liberación masiva de glutamato y así una despolarización postsináptica prolongada que provoca muerte celular por agotamiento energético, lisis osmótica o excesiva liberación de radicales libres (ligada a CA++).Antagonistas glutamatérgicos puede reducir excitotoxicidad.


Glutamato

GABA

Glutamic acid decarboxilasa (GAD)

GABA transaminasa (GAT)

SÍNTESIS y DEGRADACIÓN (GABA)A

MIN

OA

CID

OS:

GA

BA

(inh

ibito

rio),

Glu

tam

ato

(Exc

itato

rio)

Degradación

El GABA media transmisión inhibitoria a través de canales de Cl-. Sus receptores presentan sitios de unión para:

AlcoholBenzodiacepinas: miorrelajantes (ansiedad)Barbitúricos anticonvulsionantes

En ansiedad también está implicada la 5-HT (niveles elevados) y la NA (locus coeruleus). Estimulación a este nivel se relaciona con taquicardia, temblores, sudoración.


D’Hulst & Kooy (2007)


D’Hulst & Kooy (2007)


4. Neuropsicofarmacología

Estudio del efecto de las drogas sobre el sistema nervioso y la conducta

Los fármacos y las drogas son efectivas porque pueden influir sobre las diferentes fases de la transmisión nerviosa.

La afinidad de ligamiento de un fármaco o droga viene definida por su capacidad para unirse a un receptor postsináptico.

1

2

34

5

1. Síntesis/transporte de neurotransmisor

2. Liberación de neurotransmisor / exocitosis

3. Recaptación (bombas de transporte)

4. Degradación / Inactivación (enzimas)

5. Receptores

4

4.1. Dianas para acción farmacológica


Efectos presinápticos de las drogas1. Bloqueo de síntesis de neurotransmisor

Para-clorofenilalanina: inhibe la triptófano hidroxilasa necesaria para la síntesis de 5-HT

2. Bloqueo de transporte axónicoColchicina: destruye los microtúbulos del citoesqueleto

3. Conducción del potencial de acciónTetrodotoxina (TTX): Bloquea canales de Na+

4. Bloqueo de almacenamiento vesicularReserpina

5. Modulación de la liberación de transmisor o exocitosisVerapamilo: Bloquea canales de Ca++Anfetaminas: Estimula liberación de catecolaminasToxina botulínica – botox flacidez muscular parálisis (bloquea acción de neuronas implicadas en contracción)Tétanos fuertes contracciones involuntarias (bloquea acción neuronas inhibitorias implicadas en relajación)

6. Inhibición de la recaptación de transmisorCocaina y Anfetaminas: bloquean la recaptación prolongando la acción del transmisor en la hendidura sinápticaAntidepresivos

7. Bloqueo de metabolismo (degradación/inactivación)IMAO: Inhiben la degradación de monoaminas potenciando el efecto sináptico


Exocitosis: mecanismo molecular

Sudohf (2004)

La toxina tetánica digiere la sinaptobrevina y las toxinas botulínicas las tres proteínas SNARE: sinaptobrevina, sintaxina y SNAP-25.

Ambas toxinas impiden la liberación de transmisor en neuronas excitatorias (botulínica) o en neuronas inhibitorias (tetanos) que controlan contracción y relajación muscular, respectivamente.

• La intoxicación por toxinas botulinicas provoca un cuadro de flacidez muscular con parálisis (botulismo). El Botox es la forma comercial de toxina botulínica diluida empleada para relajar la musculatura facial evitando las arrugas.

• La intoxicación por toxina tetánica provoca un trastorno con fuertes contracciones musculares, que puede llevar a la muerte por asfixia si afecta a muculatura respiratoria.


Efectos postsinápticos de las drogas

1. Inactivación del transmisorFisostigmina: Bloquea la degradación de ACh por la Acetilcolinesterasa

2. Alteración número de receptoresAlcohol: Incrementa el número de receptores GABA

3. Bloqueo de receptoresAntipsicóticos: bloquean receptores DACurare: bloque receptores nicotínicos de ACh

4. Activación de receptoresNicotina: Activa receptores de AChLSD: Agonista de receptores de 5-HT

5. Modulación segundos mensajerosLitio: Inhibe el AMPc


Efectos de fármacos y drogas: OPIACEOS

Los opiáceos (morfina, codeína, heroína) actúan en diversas regiones del cerebro (Receptores opiodes µ, δ, κ)

• Pueden alterar el funcionamiento del sistema límbico, quecontrola las respuestas emocionales (‘SUBIDON’)

• Pueden bloquear la transmisión de información nociceptivadesde la médula espinal hasta el tálamo (ANALGESIA)

• Pueden alterar el funcionamiento del tronco del encéfalo, que controla funciones autonómicas como la respiración (COMA-MUERTE)

4.2. Efectos de drogras de consumo habitual

Los estimulantes (cocaína, anfetamina, nicotina) pueden incrementar los PEPs o bloquear los PIPs

La cocaína actúa sobre los sistemas

cerebrales de recompensa (vía

mesolímbica DA –Bienestar, placer)

La cocaína bloquea la recaptación de DA en la sinapsis

Efectos de fármacos y drogas:ESTIMULANTES

También actúa como anestésico local

bloqueando canales de Na+

Tiene efectos menos importantes sobre NA y

5-HT


La nicotina actua sobre receptores colinérgicos nicotínicos.Sus acciones reforzantes podrían deberse a mecanismos similares a los de la cocaína y anfetamina actúando sobre el sistema dopaminérgico aumentando niveles de DA en determinadas regiones cerebrales.

Efectos de fármacos y drogas:NICOTINA


El alcohol activa el canal de Cl- acoplado al receptor GABAA, aumentando la inhibición postsináptica

Síndrome de alcoholismo fetal

Efectos de fármacos y drogas:ALCOHOL

Los efectos placenteros se quieren relacionar con sistema mesolímbico dopaminérgico y 5-HT mientras que en la dependencia podría estar implicado el sistema opiáceo.


La marihuana (tetrahidrocanabinol, THC) puede provocar desde relajación hasta alucinaciones

Lugares de unión para el THC en el cerebro

Principales efectos del THC en el SNC

Efectos de fármacos y drogas:CANNABIS

Cortex Frontal: Toma de decisiones, habilidades sociales, alucinación, euforia,…

Núcleo Accumbens: Refuerzo

Ganglios Basales y Cerebelo: Control motor y postural

Hipocampo: Memoria

Troncoencéfalo: Sin efecto, reduce riesgo de coma-muerta por sobredosis


Conducta y satisfacciónLa satisfacción de las necesidades básicas para la supervivencia (sed, hambre, sexo, seguridad, etc.) representa un motor efectivo de nuestra conducta.

Se han postulado dos sistemas motivacionales básicos:

Sistema motivacional apetitivo: hace referencia a la conducta que se dirige hacia metas asociadas con procesos hedónicos.Sistema motivacional aversivo: implica la conducta de huída o evitación que nos aleja de condiciones desagradables.

5. El sistema de recompensa cerebral

Conducta y recompensaDesde el punto de vista de la teoría del condicionamiento operante, la conducta se rige por los principios de refuerzo y castigo, no por estados subjetivos internos.

El refuerzo representa aquellos estímulos o eventos que permiten aumentar la probabilidad o frecuencia de una conducta

El castigo representa los estímulos que producen una disminución en la frecuencia de una conducta

PresentaciónOmisión

Terminación

Estímulos positivos

Estímulos negativos

Refuerzo positivo

Castigo

Castigo

Refuerzo negativo

Recompensa

Castigo

Extinción Time-out

EvitaciónEscape

Tipos de aprendizaje


El centro del placer en el cerebro: Olds y Milner (1954)

En 1954 Olds y Milner realizaron experimentos de estimulación eléctrica en ratas mostrando que el hipotálamoestaba implicado en el procesamiento de estímulos reforzantes.

En particular la estimulación en el haz prosencefálico medial (conecta mesencéfalo y prosencéfalo pasando por hipotálamo) era altamente reforzante.Esta propiedad reforzante de la estimulación se relaciona con el sistema dopaminérgico.

Heath en 1972 llegó igualmente a establecer que el hipotálamo era un centro de procesamiento para estímulos reforzantes a partir de estudios de estimulación en sujetos humanos.

Centros de autoestimulación probados en roedores. Las vías o puntos en verde o naranja resultaron reforzantes


Efectos de la estimulación eléctrica en el sistema límbico

Hipotálamo: su estimulación desencadena fuertes respuestas emocionales (conducta agresiva y arousal sexual).

Amígdala: su estimulación produce respuestas viscerales (cambios en la tasa cardíaca y ritmo respiratorio).

Septum: su estimulación provoca efectos placenteros.


Autoestimulación de determinadas regiones cerebrales en la rata

Cuando la estimulación se produce en estas regiones cerebrales, el animal es capaz de presionar la palanca con una alta frecuencia (miles de veces por hora) para autoadministrarsedescargas eléctricas


La autoestimulación intracraneal desencadena conductas de placer

los animales de laboratorio son capaces de autoadministrarserepetidamente y con avidez estímulos eléctricos en diferentes regiones cerebrales;

la estimulación eléctrica puede actuar como un reforzador positivo y ser utilizado para reforzar cualquier conducta de modo contingente con ella;

existen diversas áreas y regiones cerebrales específicas donde la estimulación eléctrica provoca sus efectos reforzadores;

la estimulación eléctrica activa sistemas neurales relacionados con la satisfacción y la motivación naturales (comida, bebida, etc.).


La autoestimulación y el sistema dopaminérgico mesotelencefálico

Existe evidencia de que el sistema dopaminérgicomesotelencéfálicodesempeña un papel importante en los efectos producidos por la autoestimulaciónintracraneal

Corteza prefrontal

Cuerpo estriado Septum Hipocampo

Áreategmentalventral

Tubérculoolfatorio

Núcleoacumbens

Amígdala Sustancia negra


Circuitos cerebrales implicados en el refuerzo

Sistema mesolímbico, que proyecta desde el área tegmental ventral hacia la amígdala, el séptum, el núcleo del lecho de la estría terminal, el hipocampo y el núcleo acumbens.

Sistema mesocortical o mesotelencefálico, que proyecta hacia la neocorteza prefrontal, la corteza límbica (corteza entorrinal, y giro cingulado) y el hipocampo. En primates, también proyecta hacia otras regiones frontales y cortezas de asociación parietales y temporales.

Sistema negroestriado, que proporciona inervación dopaminérgica al neoestriado (ganglios basales).


El sistema dopaminérgico en sujetos humanos

Recientemente, se han obtenido datos sobre la distribución del sistema dopaminérgico en sujetos humanos. Las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) proyectan hacia estructuras límbicas y corticales; mientras que las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra lo hacen hacia el cuerpo estriado (ganglios basales).

Hacia la corteza

Hacia el sistema límbico

VTASustancia

negra


El sistema de recompensa dopaminérgico

Las diferentes sustancias adictivas ejercen su acción sobre determinadas regiones cerebrales implicadas en el sistema de recompensa.


El haz prosencefálico medial (HPM)

Bloqueo de receptores

dopaminérgicos

Núcleo acumbens Área tegmental

ventral

Estimulación del haz prosencefálicomedial

El haz prosencefálico medial (HPM) es un sistema difuso de fibras que conecta estructuras del sistema límbico con regiones del tronco del encéfalo. Es probable que la estimulación del HPM produzca los efectos reforzantes debido a la activación de las neuronas dopaminérgicas.

En el dibujo se muestra que el bloqueo de los receptores dopaminérgicos puede reducir los efectos de la estimulación eléctrica del HPM.


Papel relevante del núcleo acumbens en el refuerzo

La autoestimulación eléctrica o química mediante agonistas (p. ej., anfetaminas) de los receptores dopaminérgicos del n. acumbens es reforzante.

El bloqueo de los receptores dopaminérgicos del n. acumbens interfiere el valor reforzante de la autoestimulación.

Mediante microdiálisis (análisis del contenido del fluido intersticial) se ha observado que la estimulación eléctrica del haz prosencefálico medial provoca la liberación de dopamina en el n. acumbens.


Liberación dopaminérgica en el núcleo acumbens

Estudios de microdiálisiscerebral ponen de manifiesto que la autoestimulaciónintracraneal estáasociada a un aumento de la liberación dopaminérgica


6. Características básicas de la adicción

A

Adicción: abuso de sustancias psicoactivas

6. Caracterísiticas básicas de la adicción

Son drogas psicoactivas aquellas sustancias que influyen en la experiencia subjectiva y el comportamiento

La administración de las sustancias psicoactivas se realiza mediante alguna de las siguientes vías:

Ingestión por vía oral (p. ej., el alcohol)Inyección de forma subcutánea, intramuscular o intravenosaInhalación: absorción por la red de capilares de los pulmones (p. ej., algunos anestésicos)Absorción a través de las membranas mucosas de la nariz, boca y recto

Niveles de droga en sangre

Blood Drug Level

Time

Subcutaneous injection

Intravenousinjection


Intoxicación, dependencia y síndrome de abstinencia

Intoxicación aguda: Estado transitorio consecutivo a la ingestión o asimilación de sustancias psicotropas o de alcohol que produce alteraciones del nivel de conciencia, de la cognición, de la percepción, del estado afectivo, del comportamiento o de otras funciones y respuestas fisiológicas o psicológicas.

Dependencia: Conjunto de manifestaciones fisiológicas, comportamentales y cognoscitivas en el cual el consumo de una droga, o de un tipo de ellas, adquiere la máxima prioridad para el individuo, mayor incluso que cualquier otro tipo de comportamiento de los que en el pasado tuvieron el valor más alto.

Síndrome de abstinencia: Conjunto de síntomas que se agrupan según diferentes modos y niveles de gravedad que se presentan cuando hay una abstinencia absoluta o relativa de una determinada sustancia, tras un consumo reiterado, generalmente prolongado o a dosis elevadas.

CIE-10


Clasificación de los trastornos según la OMS (CIE-10)

Trastornos mentales y conductuales (F00-F99) Trastornos debidos al uso de sustancias psicoactivas (F10-F19)

Alcohol (F10)Opiáceos (F11)Canabinoides (F12)Sedantes o hipnóticos (F13)Cocaína (F14)Otros estimulantes, incluida la cafeína (F15)Alucinógenos (F16)Tabaco (F17)Disolventes volátiles (F18)Consumo de múltiples drogas u otras sustancias psicotropas


Tolerancia a las drogas

La tolerancia a lasdrogas implica un desplazamiento hacia la derecha en la curva de respuesta a las dosis.

En sujetos tolerantes, la misma dosis tiene menor efecto

En sujetos tolerantes, se necesita una dosis mayor para producir el mismo efecto

Dosis de la droga

Curva de respuestainicial a la dosis

Curva de respuestadespués de la exposición a la droga

Mag

nitu

d de

l efe

cto

de la

dro

ga

La tolerancia a una droga se manifiesta en un estado de menor sensibilidad hacia los efectos que ésta produce habitualmente


Síndrome de abstinencia y dependencia


El síndrome de abstinencia surge cuando se produce la retirada repentina de una droga que ha sido consumida durante un período de tiempo.

Los efectos que ocasiona la abstinencia son prácticamente opuestos a los efectos iniciales que producía la droga.

Este hecho sugiere que los mecanismos implicados en la tolerancia a las drogas y en el síndrome de abstinencia podrían ser similares

Relación entre síndrome de abstinencia y tolerancia

Mag

nitu

d de

l efe

cto

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gaM

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l de

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Cambios neuronales adaptativos

La exposición a la droga da lugar a cambios neuronales que intentan compensar el efecto de la droga

Cuando la droga no compensa los cambios, se producen los efectos de la abstinencia

Según esta hipótesis, la exposición a una determinada droga desencadena determinados cambios en el sistema nervioso que permitirían compensar los efectos nocivos de la droga y serían responsables de la tolerancia a la droga.

Posteriormente, la ausencia de droga impide compensar los cambios del sistema nervioso, dando lugar a los efectos del síndrome de abstinencia.


Paradigmas experimentales para el estudio de la adicción

Autoadministración de droga Preferencia de lugar condicionada

La rata aprieta la palanca para autoinyectarse la droga, bien a una región del cerebro o bien a la circulación general

La rata recibe la droga sistemáticamente en uno de los dos compartimentos. Posteriormente, en la prueba se mide la tendencia de la rata (sin recibir droga) a permanecer en el compartimiento donde recibía la droga


Papel del aprendizaje sobre la tolerancia y la abstinencia


Tolerancia contingente a la droga: demostración de que sólo se genera tolerancia a los efectos que se experimentan de la droga y no a la mera exposición a ella

Tolerancia condicionada a la droga: los efectos de tolerancia se expresan de forma máxima cuando la droga se administra de forma repetida en situaciones similares

Efectos condicionados de abstinencia: en ausencia de la droga, el entorno de consumo de la droga provoca efectos opuestos a los efectos originales de la droga

Participación del sistema dopaminérgico en la adicción


Los animales se autoadministran drogas de forma compulsiva en determinadas regiones cerebrales

La administración de droga en el sistema dopaminérgicomesotelencefálico inducen preferencia de lugar condicionada

Las drogas adictivas aumentan los efectos reforzantes de la autoestimulación intracraneal

La lesión o bloqueo del sistema dopaminérgico reduce los efectos recompensantes de las inyecciones de drogas

La autoadministración de drogas adictivas provocan un aumento de la liberación de dopamina en el n. acumbens

El placer parece que NO estámodulado por la dopamina


La dopamina no parece necesaria para que las ratas realicen juicios hedónicos sobre estímulos gustativos

Las neuronas dopaminérgicas comienzan a descargar con la anticipación de la recompensa, no durante la consecución de la misma (experiencia subjetiva del placer)

La dopamina también se libera en el n. accumbens en respuesta a acontecimientos aversivos

En humanos, los antagonistas dopaminérgicos no reducen la euforia que desencadena el consumo de anfetaminas, pero reduce las “ganas” de consumir anfetaminas

Bases neurobiológicas de la recompensa


Las drogas pueden ejercer sus efectos sobre diferentes regiones cerebrales

La búsqueda de placer como factor responsable del consumo de drogas


La fuerza motivacional primaria en la búsqueday consumo de drogas en las personas asictas esel deseo de obtener placer

El valor de incentivo de las drogas (“wanting”) puede disociarse de sus efectos placenteros (“liking”)

El incentivo hacia las drogas está relacionado con la sensibilización de neuronas dopaminérgicas

Bibliografía

Ver documento anexo en Campus Extens

Documents

Tema7_Adiccion (TEMA 4).pdf