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TERAMO, 11 OTTOBRE 2013
Domus del chirurgo (Epoca Rimini Imperale)
Leonardo Cagnoli Rimini
AGGIORNAMENTI IN NEFROLOGIA CLINICAXIII INCONTRO
LA NEFROPATIA A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA
LA TERAPIA TRADIZIONALE
IgA-N
• RAPPRESENTA IL 30-40% DELLE GN PRIMITIVE IN EUROPA• INCIDENZA: ADULTI 8-25 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata
BAMBINI 3-5 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata
• REMISSIONI STABILI: FINO AL 20% DEI CASI LIEVI IN EUROPA• SOPRAVVIVENZA RENALE : 77-95% A 10 ANNI,
60-70% A 20 ANNI.
•DIFFICILE PREVEDERE L’OUTCOME FINALE DEI SINGOLI PAZIENTI•NECESSITA’ DI INDIVIDUARE FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE EVITARE UNDERTREATMENT ED OVERTREATMENT
FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE
• RIDOTTA FUNZIONE RENALE (Lv J Nephrology, 2008; Alamartine E, CJASN 2011)
• IPERTENSIONE ARTERIOSA (Lv J Nephrology, 2008)
• PROTEINURIA > 1 g/die alla presentazione (Coppo R, JN 2005)
• PROTEINURIA PERSISTENTE > 0,5 g/die (Coppo R, JN 2005)
• IPERCELLULARITA’ MESANGIALE (score)
• GLOMERULOSCLEROSI SEGMENTARIA
• IPERCELLULARITA’ ENDOCAPILLARE
• ATROFIA TUBULARE/FIBROSI INTERSTIZIALE
• PROLIFERAZIONE EXTRACAPILLARE ? ( Katafuchi R, CJASN 2011)
The Oxford classification of IgA nephropathy
(Kidney Int 2009)
Scopi: Individuare pazienti a rischio di progressione
Guidare le scelte terapeutiche
Prognostic indices and therapy in IgA nephropathy: Toward a solution
Ballardie FW and Cowley RD. Kidney Int; 2008;73: 249-251
APPROCCI TERAPEUTICI
ACE-INIBITORI/SARTANI
CORTICOSTEROIDI
BUDESONIDE
AZATIOPRINA
CICLOFOSFAMIDE
MICOFENOLATO MOFETILE
INIBITORI DELLA CALCINEURINA
STEROIDI + IMMUNOSOPPRESSORI + WARFARIN + ANTIAGGREGANTI
FISH OIL
MIZORIBINA
FENTOINA
TONSILLECTOMIA
DIETA
ACE-I Treatment of IgAN: RCT
44 Pazienti con IgAN Proteinuria >0.5- 5.3 g/dieCr< 1.5 mg/dl.Enalapril 5 mg- 40 mg Titolata sulla PA
End-point50% aumento della Crs a 4 anni: p<0.05
Praga M, et al JASN 2003
Coppo R et al JASN 2007; 18:1880-1888
bambini ed adulti < 35 anni
proteinuria >1 e < 3.5 g/1.73 m2/die (stabile in 3 mesi di run-in phase),
CrCl >50 ml/min/1.73m2
ACE-I (Benazepril 0.2 mg/Kg/die): 32 pz
PLACEBO: 34 pz
Effetto sul rischio di progressione del danno renale perdita del 30% di CrCl e/o peggioramento di proteinuria a range nefrosico
Effetto sulla induzione di remissione della proteinuria remissione parziale : < 0.5 g/1.73m2/die remissione completa : <0.16 g/1.73m2/die
PlaceboACE-I
0 10 20 30 40 50 60 700
10
20
30
40
50
60
70
80
90Placebo
ACE-i
months
Surv
ival
wit
hout
end-
poin
t
months
PlaceboACE-I
months
20
15
10
5
0
20
15
10
5
00 10 20 30 40 50 60
Placebo
ACE-I
P=0.0002P=0.0150
Remissione parziale della proteinuria(Pu < 0.50 g/die/1.73m2)
Remissione totale della proteinuria(Pu< 0.16 g/die/1.73m2)
ACE-I ACE-I
End points : 13 in ACE-i e 3 in PL End points :
4 in ACE-i e 0 in PL
0 10 20 30 40 50 60 7070
75
80
85
90
95
100
105PlaceboACE-iPlaceboACE-I
months of follow-up
P=0.180
End-point30% riduzione di CrCL
0 10 20 30 40 50 60 7060
65
70
75
80
85
90
95
100
105PlaceboACE-iPlaceboACE-I
months of follow-up
P= 0.034
Outcome: progressione del danno renale
End-point30% riduzione di CrCl e/o
peggioramento di proteinuria al range nefrotico (>3.5 g/1.73m2/die)
End points: 1 in ACE-i e 5 in PL End points: 1 in ACE-i e 9 in PL
Età
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 4.0 5.0
Sesso
CrCl basale
SBP basale
Basale24 h Pu
Trattamento ACE-i
DBP basale
Hazard Ratio
IgACE trial COX regression
p=0.042
CONCLUSIONI
DIVERSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA POSSONO RIDURRE LA PROTEINURIA E RALLENTARE LA PROGRESSSIONE DELLA MALATTIA ALMENO IN PAZIENTI CON MALATTIA NON AVANZATA
I DATI NON SONO ANCORA CONCLUSIVI (CASISTICHE PICCOLE, DURATA DEI FOLLOW-UP BREVI, ecc)
SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI PER COMPARARE L’EFFICACIA DI UNA TERAPIA COMBINATA (ACE-I + SARTANI) vs MONOTERAPIE (ACE-I o SARTANI DA SOLI)
KDIGO, Kidney Int 2012
END STAGE RENAL DISEASE DOPO 5-10 ANNI
TERAPIA CON STEROIDI (RCT)
7 studi 386 pazienti
Am J Nephrol 2009;30:315-322
CONCLUSIONI
• GLI STEROIDI, NEI PAZIENTI CON IgAN CON LESIONI ISTOLOGICHE LIEVI-MODERATE, SEMBRANO ESSERE EFFICACI NEL PROTEGGERE LA FUNZIONE RENALE E NEL RIDURRE LA PROTEINURIA
• ESSI SONO GENERALMENTE BEN TOLLERATI ANCHE SE AUMENTANO IL RISCHIO DI SANGUINAMENTO GASTROINTESTINALE
LIMITI DELLA META-ANALISI
• QUALITA’ DEI SINGOLI TRIALS NON ELEVATA
• TIPI E DOSAGGI DI FARMACI UTILIZZATI DIFFERENTI
• END POINT PRIMARI DIFFERENTI
• ALCUNI STUDI HANNO FOLLOW-UP TROPPO BREVE PER RILEVARE L’END POINT PIU’ FORTE (ESRD)
• USO CONCOMITANTE DI ALTRI FARMACI (es ACE-I)
NDT 2009;24:3694-3701
Ramipril
Ramipril
Predn +RamiprilPredn +Ramipril
DOUBLING S-CREAT + ESKD ESKD ALONE
AJKD 2009;53:26-32
LIMITI DEGLI STUDI
• ACE-I e SARTANI SOSPESI 1 MESE PRIMA dell’INIZIO DEGLI STUDI (Manno C et al 2009, Lv J 2009)
• ACE-I SOMMINISTRATI INSIEME agli STEROIDI nel GRUPPO DI TERAPIA COMBINATA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)
• LA POSOLOGIA MEDIA dell’ACE-I ERA PARI a 6.5 mg/die nello STUDIO DI MANNO (2009)
• IN ENTRAMBI I GRUPPI INCLUSI Pz con PREGRESSA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)
JASN 2012; 23: 1108-1116
CORTICOSTEROID THERAPY IN IgA NEPHROPATHYLv J et al. JASN 2012; 23:1108-1116
N° STUDI Pz, N°
SN 1 34
Prot. 1-3.5 g/die 6 435
Prot. < 1 g/die 2 67
PCreat < 1.5 mg/dl 5 356
QUALITA’ DEI TRIAL SUBOTTIMALE
N° Pz/TRIAL BASSO (19-97)
IN APERTO 89%
ANALISI INTENTION-TO-TREAT 5/9
JASN 2012; 23: 1108-1116
Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116
Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116
CONCLUSIONI
• SEMBRA EMERGERE L’UTILITA’ DEGLI STEROIDI DATI PER CIRCA 6 MESI E L’IMPORTANZA DELLE DOSI
• L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEZIONE RENALE SEMBRA ESSERE INDIPENDENTE DAL CONCOMITANTE USO DI ACE-INIBITORI
• L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEINURIA E’ BUONO
• DAGLI STUDI SONO ESCLUSI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE PIU’ COMPROMESSA
• DATA LA QUALITA’ DEGLI STUDI E’ COMUNQUE NECESSARIO UN TRIAL CLINICO BEN CONDOTTO CHE INCLUDA UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI
STUDI IN CORSO:– STOP-IgAN (Supportive versus Immunosuppressive therapy of
progressive IgA Nephropathy)– TESTING (Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy
Global study)
KDIGO, Kidney Int 2012