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UNIVERSIDADE EDUARDO MONDLANE
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE SAÚDE DA COMUNIDADE
Testagem selectiva e seguimento de individuos com HIV:
Uso de parâmetros alternativos (Globulinas, Proteínas totais e
Velocidade de Sedimentação) como marcadores de infecção e
progressão da doença
Manuel António Chipeja
Dissertação de candidatura ao grau de Mstre em Saúde Pública
i
DECLARAÇÃO
Eu, Manuel António Chipeja declaro por minha honra ser este um trabalho da minha autoria,
realizado como parte dos requisitos do programa de formção de Mestrado em Saúde Pública.
Maputo, Setembro de 2010
_________________________________________
Manuel António Chipeja
ii
DEDICATÓRIA
Em primeiro lugar dedico a minha Tese às minhas duas filhas e aos meus dois filhos, Silmi, Ivana,
Malton-Alex e Mollis-Max Manuel Chipeja e aos meus sobrinhos pela paciência e compreensão
da minha ausência em grande parte das suas vidas ao me dedicar a esse trabalho que agora
dispõe em mãos.
À minha grande companheira e esposa, Ana Lídia Buque pelo apoio e incentivo em todas as fases
de ausência no decorrer desse trabalho e no geral em todas as fases boas e más da minha vida.
Ao meu falecido irmão, João Chipeja pelo exemplo de vida e camaradagem de todos os bons e
maus momentos que nunca esquecerei; aos meus pais, pelo esforço e amor que sempre me
prestaram em especial no seu persistente conselho de estudar, estudar sempre.
E a todos os amigos(as) e aos que me apoiaram em todos os momentos da vida.
E finalmente a todos os meus adversários e aos meus inimigos, porque me souberam fortalecer
para melhores batalhas da vida enfrentar e pela oportunidade do quanto os seus obstáculos me
fortaleceram e me tornaram o homem que sou.
iii
INDICE
CAPÍTULO 1 ................................................................................................................................................ XI
INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... XI
1.1. DEFINIÇÃO DO PROBLEMA E JUSTIFICAÇÃO...........................................................................................XI
CAPÍTULO 2 ...................................................................................... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
REVISÃO DA LITERATURA .................................................................................................................. XIV
CAPÍTULO 3 ....................................................................................................................................... XIX
METODOLOGIA DO ESTUDO ............................................................................................................... XX
CAPÍTULO 4 ..................................................................................................................................... XXIII
RESULTADOS .................................................................................................................................. XXIV
CAPÍTULO 5 ....................................................................................................................................... XLI
DISCUSS Ã O DOS RESULTADOS .......................................................................................................... XLI
CAPÍTULO 6 ..................................................................................................................................... XLIX
CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES .................................................................................................. XLIX
6.1 CONCLUSÕES..................................................................................................................................XLIX
6.2 RECOMENDAÇÕES................................................................................................................................L
CAPÍTULO 8 .......................................................................................................................................... L
CAPÍTULO 7 .......................................................................................................................................... L
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................................................... l
iv
AGRADECIMENTOS
Os meus agradecimentos especiais:
Ao meu Tutor, Prof. Doutor Moshin Sidat, ao Prof. Doutor Baltazar Chilundo pelo encorajamento e
todo o apoio prestado na Realização dese estudo.
Ao Benjamim Botão e ao Dr. Francisco Mbofana, pelo apoio técnico e pela ajuda na apresentação
dos dados desse estudo.
Aos patrocinadores desse estudo, nomeadamente ao Projecto NPT/MOZ 083&127 da DICES (QIF-
SIDA), do Ministério de Educação de Moçambique, ao PNUD e a NORAD (Também patrocinadora
de todo curso de Mestrado) pelo apoio incondicional concedido.
E os meus agradecimentos se estendem também
A Universidade Eduardo Mondlane, Faculdade de Medicina pela oportunidade de
frequenter o Curso de mestrado em Saúde Pública
Ao Departamento de Saúde da Comunidade da Faculdade de Medicina pelo apoio
concedido
A NORAD, de novo, pelo apoio na formação pela abolsa de estudo atribuida.
E a Direcçao do Curso de Mestrado e a todos os Professores do mestrado pelo
apoio.
v
RESUMO
A infecção por HIV continua a ser um problema global. O número de infecções cresce
exponencialmente a cada ano que passa e o diagnóstico atempado a nível clínico e o seu uso no
contexto de prevenção e controle da doença no âmbito da saúde pública assumem um papel
importante para esboçar melhores estratégias de combate a doença. Desse modo, promoção de
testagens maciças da população tem sido encorajadas de modo a reduzir o número de novas
infecções assim como reduzir casos não diagnosticados na população. Por outro encontrar um
método alternativo de monitoria mais barato e mais acessível que os actuais testes de CD4 e da
carga viral aliviaria imenso a carga financeira para a prossecussão do sucesso de tratamento que
países como Moçambique precisam seguir. Pretendeu-se com esse estudo encontrar parâmetros
alternativos (usando Globulinas, Proteínas totais e a Velocidade de Sedimentação) como
marcadores de infecção por HIV e da progressão da doença para o diagnóstivo presumptivo do
HIV e para a monitoria da infecção visto esses marcadores serem de execução técnica
relativamente simples e disponíveis em maior número de Unidades Sanitárias em comparação os
testes para monitorização de CD4 e carga viral; por poderem permitir uma selecção mais apurada
de indivíduos com indicação de fazerem o teste de HIV, reduzindo constrangimentos psico-sociais
desnecessários em indivíduos de se submeterem ao teste de HIV; e finalmente por serem mais
baratos que qualquer dos actuais testes de HIV, de contagem de células CD4 e de carga viral no
mercado.
Foram estudados 235 indivíduos nas províncias de Manica e Sofala , sendo 129 do sexo Masculino
(54.9%) e 106 indivíduos do sexo Feminino (45.1%) e dos quais 39 indivíduos eram seronegativos
para o HIV (16.6%) e 196 (83.4 %) seropositivos para o HIV. A idade dos individuos varou dos 18
aos 63 anos
Observou-se um nível elevado de globulinas, um nível elevado de Proteínas Totais elevadas e e um
nível elevado da Velocidade de Sedimentação nos indivíduos com infecção com HIV e um aumento
desses marcadores com o decréscimo dos níveis das células CD4.
vi
LISTA DE ABREVIATURAS E ACRÓNIMOS
2-m
AIDS
Β 2 microglobulina
Acquired Immunodeficiency Syndrome
ARVs Anti-retrovirais
AZT Zidovudina
CV Carga Viral
DNAM Departamento Nacional de Assistencia Médica
EFV Efavirenz
EUA Estados Unidos de América
HCM Hospital Central de Maputo
HDD Hospital de Dia
HIV Human Immunodeficiency Virus
IC Intervalo de confiança
ICAP International Center for AIDS Care and Treatment Programs
IO Infecções oportunistas
MEM Monitoramento Electrónico dos Medicamentos
MISAU Ministério da Saúde
NVP Nevirapina
OMS Organização Mundial da Saúde
ONUSIDA Programa Conjunto das Nações Unidas sobre o HIV/SIDA
OR Odds ratio (Razão das Chances)
SIDA Sindrome de Imunodeficiência Adquirida
SPSS Statistical Package for Social Sciences
PT
TARV
Proteinas Totais
Tratamento Anti-retroviral
US Unidade sanitária
USs Unidades sanitárias
WHO World Health Organization
vii
LISTA DE FIGURAS
viii
LISTA DE TABELAS
ix
GLOSSÁRIO
x
CAPÍTULO 1
INTRODUÇÃO
______________________________________________________________________________
1.1. Definição do Problema e Justificação
O HIV/SIDA ainda continua a ser um problema global. Só em 2006 a doença matou cerca de 3
milhões de pessoas em todo o mundo, sendo que actualmente mais de 40 milhões de pessoas
vivem com o vírus de HIV – 2,6 milhões mais que em 2004 - e dessas pessoas 63% residem na
Àfrica Subsahariana, região da qual Moçambique faz parte (UNAIDS, Aids Epidemic Update, Dec
2006)
Só em 2006 houve mais de 4 milhões de novas infecções em todo o mundo sendo que igualmente
cerca de 3 milhões de novas infecções ocorreram na região da Àfrica subsahariana. E apesar dos
consideráveis esforços feitos para melhorar o acesso ao tratamento antiretroviral nos últimos
anos o SIDA continua causando muitas mortes em todo o mundo sendo de novo a região
subsahariana de Àfrica contribuido com cerca de 72% de todas as mortes (dos cerca de 3 milhões
de mortes em todo o mundo) (UNAIDS, Aids Epidemic Update, Dec 2006).
Ainda segundo o mesmo relatório a epidemia em Moçambique, Àfrica do Sul e Swazilândia segue
crescendo. Segundo o relatório sentinela de 2001, Moçambique é um dos países mais afectados
da região (INE/MOH/MPF/CNCS/CEP-UEM/Fac. Medicina-UEM/MINED 2001) onde 13% da
população adulta dos 15-49 anos, era HIV-positivos sendo 17,1% no Centro e 14.3% no Sul do país
e 6.9% no norte do país (Moz. Country Report, Jan-Dec 2002). A taxa mais alta foi encontrada na
região de Mabote, no sul do país com 36%.(UNAIDS, situação de SIDA; Dez, 2003). E Estimava-se
que havia no país mais de um milhão de infectados dos cerca de 18 milhões de habitantes (censo
de 1997).
E em 2006, segundo dados do Conselho nacional de Combate ao SIDA a prevalência em mulheres
grávidas (15-49 anos) subiu de 11% (em 2004) para 16% nesse ano e destacava o facto de ter sido
xi
uma das subida mais marcantes em toda a Africa Subsahariana nos anos recentes em infecção por
HIV nas mulheres grávidas - e onde na região Sul subiu de 18 para 27%. Na região Centro em todos
os postos sentinelas em Quelimane e na Beira uma em cada três mulheres que foi a consulta pré-
natal estava infectada com o vírus de HIV em 2004 (National STD and HIV/ AIDS Control
Programme, 2005). No Norte do país onde inicialmente a epidemia caminhava muito lentamente,
a prevalência em mulheres grávidas duplicou desde o ano 2000 – atingindo 9,2% e 11% em
Nampula e Niassa respectivamente em 2004 (Conselho Nacional de Combate ao HIV/SIDA, 2006).
“E o facto da prevalência estar a aumentar em mulheres jovens grávidas sugere que novas
infecções continuam a aumentar e isso pode significar uma nova acerelação da epidemia no país”,
continua o relatório.
A utilização de dados de mulheres grávidas das consultas pré-natais para estudos de prevalência
foi e tem sido uma metodologia usada na maioria dos países para avaliação do estado
serológico duma comunidade em relação ao HIV devido a impossibilidade de avaliar toda a
Comunidade (Saphonn et al, 2002; Fylkesnes et al, 1998). Isso baseia-se fundamentalmente no
propósito de – primeiro - as mulheres que vão às consultas pré-natais não estarem doentes e –
segundo – ser obrigatório em alguns países da testagem de todas as mulheres grávidas que vão
à consulta prénatal (ACOG CLINICAL REVIEW, 1997).
Contudo testagens em geral para indivíduos na Comunidade – que seria o ideal para estudar a real
prevalência da doença numa dada população e esboçar melhores estratégias de combate - ou
mesmo em hospitais ou outros centros, tem se debatido fortemente por duas razões essenciais:
razões de foro ético relacionados com testagem de HIV (Brown et al, 2007; Bassett et al¸ 2007) e
ausência de estratégias de avaliação de risco adequadas para melhor direccionar a testagem de
HIV (Manavi et al, 2006).
Uma detecção atempada da infecção por HIV em doentes - com aconselhamento para estes e para
seus parceiros - pode reduzir grandemente a disseminação da doença (Valdiserri, 1997). Nesse
contexto, promoção de testagens em massa ao nível populacional tem sido enconrajadas e
pressupõe-se que possam reduzir o número de novas infecções assim como reduzir casos não
diagnosticados de infecção por HIV. Por outro lado, a introdução do HAART (Terapia Antiretroviral
xii
altamente activa) pode prevenir o rápido e disseminado desenvolvimento de imunossupressões
nos pacientes infectados (Palela, et al,2003).
O Conhecimento do estado serológico em relação à infecção pelo HIV tem sido e continuará a ser
no presente e cada vez mais no futuro próximo um elemento fundamental na prevenção da
transmissão do HIV e no melhoramento de esforços de tratamento (Valdiserri, 1997).
Assim encontrar um método de rápida avaliação de pacientes para testagem de HIV com base em
parâmetros médicos e bioquímicos facilmente mensuráveis e que não envolvam perturbações
psico-sociais nos doentes (como acontece com testagem de HIV) simplificaria imenso a tarefa de
muitos clínicos e seria mais cômodo para muitos pacientes (Manavi et al, 2006), assim como seria
uma grande contribuição para a tomada de medidas mais adequadas no âmbito de saúde pública
para o controlo da epidemia.
Por outro lado o monitoramento de pacientes Seropositivos em Tratamento usando marcadores
biológicos do sistema Imunológico produzido pelo hospedeiro em resposta a replicação viral tais
como a neopterina sérica e a β-2 microcglobulina assim como pelo próprio vírus tem sido usado
para determinar o estágio da infecção, identificação de indivíduos em alto risco de desenvolver a
doença, a progressão da doença assim como avaliar a eficácia do Tratamento anti-retroviral
(Lifson et al, 1992; Bass et al, 1992).
Por isso estudos no nosso meio para avaliar a eficácia desses marcadores assim como outros
conhecidos e estudados noutros meios poderia ser de grande utilidade para o monitoramento do
Tratamento anti-retroviral no noso meio, sabendo que são escassos as disponibilidades de
realização dos Testes de CD4 eda Carga viral para o monitoramento desse mesmo Tratamento.
xiii
CAPÍTULO 2
REVISÃO DA LITERATURA
______________________________________________________________________________
A infecção pelo HIV desencadeia uma resposta celular imediata com a produção de citokinas (que
são um grupo de proteínas e péptidos usados no organismo para comunicação entre as células)
como o factor necrose tumoral (TNF) e a interleucina-6 pelos linfócitos CD4 e pelos macrófagos
ganglionares. Essas por sua vez causam uma activação de um número crescente de linfócitos com
uma maior expressão de moléculas CD4 na superfície. O vírus adere-se aos receptores das células
CD4 e através da glicoproteína capsular gp120 penetra no interior desses linfócitos (Rafael &
Ernesto 1997).
Ocorre a trascripção reversa – produção de partículas virais a partir do ADN celular – e milhões de
partículas virais são produzidas e com a morte da célula são lançados na circulação sanguínea com
consequente aumento do número de partículas virais no plasma. Segue-se igualmente uma
produção maciça de anticorpos específicos contra o vírus e começa a destruição pelos linfócitos
CD8 dos linfócitos CD4 infectados pelo vírus e que expressam antígenos virais na sua superfície
assim como a destrução dos próprios linfócitos devido à infestação pelo vírus (Davis & Bjorkman
1988; Cossarizza, 1997).
O HIV é um vírus composto por uma capa glicoproteíca que expressa importantes proteínas como
a proteína p6, p9, p15 p24, p17, p27 e outras (sendo as mais importantes a p17 e a p24) (Fiebig et
al, 2003; Petersen et al,1994) e glicoproteínas como gp41 e gp 120 – que derivam de gp160 após
clivagem (Hallenberger et al, 1997; Veronese et al,1985). O vírus tem um núcleo central que
consiste num revestimento de proteínas que encerra o ARN e as enzimas necessárias à replicação
vírica.
Os anticorpos produzidas por células de defesa para combater o vírus de HIV são proteínas, da
classe das globulinas - também chamadas imuno-globulinas. As proteínas no geral se dividem em
dois grandes grupos de acordo com as suas propriedades de Solubilidade em soluções salinas: em
Albuminas, solúveis em água e Globulinas (uma classe heterogênea de proteínas que inclui
lipoproteínas, imuno-proteínas, enzimas e até pode incluir o fibrinogénio, uma classe especial de
xiv
proteínas - que nalgumas vezes se considera um terceiro grupo) que são insolúveis em água e
solúveis em soluções salinas fracas e insolúveis em soluções salinas concentradas (Tietz 1976). As
Albuminas ainda compreendem várias proteínas fibrosas. As Albuminas e as Globulinas
constituem assim as proteínas totais.
As globulinas se subdividem em alfa, beta e gamma, sendo as Imnuglobulinas pertecentes a última
classe.
Marcadores da activação imunitária tais como o receptor da interleukina-2 sérica, a β-2
microglobulina e os níveis da neoptina tem sido associados com o risco da progressão da doença
SIDA (Fahey et al, 1990; Simmonds et al, 1991)
A molécula de β-2 microglobulina se encontra nas células imunitárias e a sua concentração
aumenta com a destruição das células imunes e linfóides. Muitos estudos revelaram altas
concentrações de β-2 microglobulinas em indivíduos seropositivos (Anderson et al¸ 1990).
A β-2 microglobulina é uma subunidade do Complexo Histocompatibilidade maior de Classe I que
é encontrado na superfície de todas as células nucleadas incluindo linfócitos. As suas
concentrações no soro sanguíneo mostram que esse péptido é produzido durante o turn-over
celular ou seja aparece muito elevado na fase de sero-conversão e seu aumento geralmente indica
uma generalizada activação linfocitária (Bass et al, 1992). O Aumento dos níveis da concentração
da β-2 microglobulina tem sido usado como um forte independente predictor da progressão da
doença SIDA em doentes seropositivos homossexuais e como um marcador do aumento da
mortalidade entre os doentes seropositivos da raça negra do sexo feminino (Hofmann et al, 1990;
Kerlikoswske et al, 1994). E alteraçoões temporárias dos níveis de β-2 microglobulina antes do
início do TARV pode ser usado para a avaliação da eficácia desse mesmo Tratamento (Bass et al,
1992; Jacobson et al, 1995)
O uso da β-2 microglobulina para o monitoramento do Tratamento Antiretroviral tem múltiplas
vantagens, desde custos baixos, a feasibilidade de uso de amostras congeladas assim como poder
ser feito na maior parte dos laboratório que realizam exames comuns na rotina clínica para as
doenças mais comuns na práctica clínica diária.
xv
As concentrações da proteína antigênica p24 da capa do vírus HIV são muito elevadas nos
pacientes infectados assim como quando desenvolvem a doença SIDA (Cunningham et al, 1993). E
ainda segundo outros autores há uma forte correlação entre a presença de altos níveis no soro
sanguíneo de p24 e o aumento da replicação viral (Fahey et al, 1990).
Por outro lado as imunoglobulinas (ou Gamma-globulinas) especificamente a IgG e a IgA sistémica
total aumentam progressivamente durante a progressão da infecção por HIV (Phillips et al, 1993).
E temos ainda um aumento de outra classe de proteínas como a proteína C-reactiva, encontrada
nos processos inflamatórios e as interleukinas 5 e 6, com o factor Necrose tumoral já referenciado
acima (Rafael & Ernesto 1997; Matsuda et al, 1993).
Assim como se depreende, há um aumento maciço de proteínas virais e aumento também de
proteínas produzidas pelo hospedeiro humano - incluindo o fibrinogênio - em todo o estágio de
infecção por HIV. E o aumento da proteína p24 continua a ser o mais potente predictor de
infecção pelo HIV. (Mellors et al, 1995; Henrard et al, 1995; Bruisten et al,1997 ; Lathey et
al,1998).
O Fibrinogênio é uma proteína importante para a coagulação do sangue e é a responsável pelo
aumento da Velocidade de Sedimentação (que é a velocidade com que as células sanguíneas se
precipitam durante uma hora num tubo graduado) observada também em indivíduos infectados
com o vírus de HIV, assim como para outras doenças como as doenças inflamatórias e crónicas.
Pascale et al, (1997) avaliou a utilidade de contagem total de linfócitos, células CD4 e as
concentrações de β 2-microglobulina, proteína antigênica p24 e a concentração de IgA no soro
como marcadores de desenvolvimento da doença SIDA em indivíduos infectados por HIV no
Panamá e encontrou Correlações significativas entre o decréscimo das células linfocitárias e a
progressão da doença e - mais importante e significativo para o nosso estudo - uma forte
correlação entre os níveis de IgA e os níveis de β 2-microglobulina com a progressão de doença em
indivíduos seropositivos.
Fazendo o diagnóstico diferencial com outras patologias (na sua maioria muito pouco frequentes
relativamente à infecção por HIV na região da Àfrica Subsahariana e em Moçambique em
xvi
particular) em que as globulinas, as proteínas totais e a Velocidade de Sedimentação se
encontram elevadas, como o Mieloma múltiplo, a Sarcoidose, Colicistite Obstrutiva crónica,
Cirrose hepática, Lúpus Eritematoso Sistémico, Artride reumatóide crónica, na maior parte dos
Cancros já estabelecidos e com outros sintomas sistêmicos (Tietz, 1976) e na Tuberculose (que
actualmente aparece associada ao HIV) poderemos com bastante proximidade utilizar o método
de quantificação dos níveis de globulinas, das Proteínas Totais e da Velocidade de Sedimentação
como marcadores de Infecção por HIV e por outro lado como marcadores da progressão da
doença em Indivíduos infectados pelo vírus de HIV.
2.1. Justificação para levar a cabo o estudo;
Apesar do impacto devastador da infecção pelo HIV em Africa e em Moçambique em particular, e
da enorme falta de recursos para testar os indivíduos que necessitam ser testados e ainda da
grande falta igualmente de recursos para aquisicão de testes de CD4 e de Carga viral para o
monitoramento do Tratamento, assim como para compra de maquinaria e reagentes e treino do
pessoal para a realização desses Testes, poucos estudos foram feitos e tem sido feitos para
encontrar marcadores alternativos para o restreio da população e fundamentalmente para o
monitoramento da infecção pelo Hiv e o monitoramento do Tratamento anti-retroviral.
É nesse âmbito que pretendemos estudar ao marcadores biológicos as Globulinas, as Proteínas
Totais e a Velocidade de Sedimentação para uma rápida avaliação de indivíduos que precisam ser
testados para o teste de HIV, ou seja marcadores que possam identificar a presença do vírus de
HIV nos pacientes a testar; e por outro lado o utilizar esses mesmos marcadores biológicos (as
Globulinas, as Proteínas Totais e a Velocidade de Sedimentação) que são mais baratos na práctica
clínica diária pelo tempo que levam a executar, custos de reagentres e custos de pessoal para o
seu manuseio (Pascale et al, 1997), mais simples de manejar e mais acessíveis na práctica clínica
diária que os actuais testes de CD4 e de carga Viral podem ser usados para o monitoramento do
curso da infecção pelo HIV dos pacientes seropositivos assim como para o monitoramento do
Tratamento Antiretroviral dos doentes Seropositivos em tratamento.
xvii
Se este estudo demonstrar que os parâmetros acima referidos são de facto úteis na
identificação dos indivíduos eventualmente infectados por HIV e/ou mostrar-se útil para
avaliar/monitorar a progressão da infecção por HIV então, a sua introdução na rotina clínica irá
trazer vários benefícios:
Os testes são de execução técnica relativamente simples e disponíveis em maior
número de Unidades Sanitárias em comparação os testes para monitorização de CD4
e carga viral e, por isso seriam de utilidade em Moçambique;
Podem permitir uma selecção mais apurada de indivíduos com indicação de fazerem
o teste de HIV, reduzindo constrangimentos psico-sociais desnecessários em
indivíduos de se submeterem ao teste de HIV;
São mais baratos que qualquer dos actuais testes de HIV, de contagem de células CD4
e de carga viral no mercado (apesar de, ressalte-se aqui, este método não querer
substituir o teste específico para detecção de anticorpos ou antígenos de HIV, mas sim
para ser um método para avaliar indivíduos com maior risco de ter a doença para
melhor testar e por outro lado poupar tempo e recursos em pré-aconselhamento e
questões éticas que o teste de HIV acarreta e recusas de muitos indivíduos em fazer o
teste, nem querer substituir os testes de CD4 e de carga viral).
Perguntas da pesquisa:
• Que utilidade têm as medições dos níveis séricos/ plasmáticos de globulinas, das Proteínas
totais e da velocidade de sedimentação como parâmetros alternativos para diagnóstico
presumptivo de infecção por HIV?
• Que utilidade têm as medições dos níveis séricos/plasmáticos de globulinas, das Proteínas
totais e da velocidade de sedimentação como parâmetros alternativos para monitorar a
progressão da doença em indivíduos já infectados pelo HIV e em TARV?
xviii
3. Objectivos e hipóteses de estudo
3.1. Objectivo geral
Avaliar a utilidade das medições dos níveis séricos/ plasmáticos de globulinas, das
Proteínas totais e da Velocidade de Sedimentação como parâmetros alternativos para
diagnóstico presumptivo de infecção por HIV e da progressão da doença em indivíduos já
infectados pelo HIV e em TARV.
.
3.1.2 Objectivos específicos;
3.1.2.1. Comparar e correlacionar as diferenças de níveis sericos/plasmaticos de globulina, de
proteínas totais e da Velocidade de Sedimentação em indivíduos infectados e não infectados com
o HIV
3.1.2.2. Determinar os valores preditivos dos níveis de globulinas, de proteínas totais e da
Velocidade de Sedimentação que melhor se correlacionam (associacao significativa) com a
infecção por HIV
3.1.2.3. Correlacionar os níveis de globulinas, das proteínas totais e da Velocidade de
Sedimentação com os níveis de CD4 e da carga viral em indivíduos infectados com o HIV e em
TARV.
3.1.2.4. Estabelecer uma curva de variação das globulinas e do índice globulina / Albumina com as
variações da carga viral em indivíduos infectados pelo HIV.
xix
3.2. Resultados esperados
Com o presente estudo pretende-se encontrar os seguintes parâmetros alternativos, Globulinas,
Proteínas totais e a Velocidade de Sedimentação como marcadores de infecção por HIV e da
progressão da doença para o diagnóstivo presumptivo do HIV e para a monitoria da infecção visto
esses marcadores serem de execução técnica relativamente simples e disponíveis em maior
número de Unidades Sanitárias em comparação os testes para monitorização de CD4 e carga viral;
por poderem permitir uma selecção mais apurada de indivíduos com indicação de fazerem o teste
de HIV, reduzindo constrangimentos psico-sociais desnecessários em indivíduos de se
submeterem ao teste de HIV; e finalmente por serem mais baratos que qualquer dos actuais
testes de HIV, de contagem de células CD4 e de carga viral no mercado.
xx
CAPÍTULO 3
METODOLOGIA DO ESTUDO
______________________________________________________________________________
3.1. Descrição do local de estudo
O Estudo foirealizado na região Centro de Moçambique onde as províncias de Sofala com 23%
(17%-33%), Manica com 16% ; (10%-23%), são das mais afectadas (Mozambique Country Report,
2008). Serão estudados no total 235 individuos (Sofala= 46 e 88 pacientes respect. e Manica 38 e
63 pacientes)
Plano de recolha de dados
Os individuos para a primeira amostra foram obtidos a partir do GATV’s (actualmente ITS’s) e da
segunda amostra dos pacientes em TARV nos Hospitais das Provincias de Manica e Sofala.
Foi feita colheita de sangue em 3 tubos, Um com Citrato e dois tubos secos (2.5 ml cada) para
análise de carga viral e CD4 e para análise de globulinas, proteínas totais e Velocidade de
Sedimentação
Recolha e análise de dados
Foram calculadas duas amostras para este estudo.
A primeira amostra para verificar a a presença desses parâmetros (globulinas, proteínas totais e
Velocidade de Sedinmentação) em indivíduos infectadpos com o vírus de HIV será obtida a partir
da população em idade sexual será calculada usando a fórmula de cálculo de amostra para
populações grandes, com o p=16% (com base nos dados do CNCS/MISAU, 2007) e esperando que
os que vão recusar o teste serão cerca 25%, justificando desse modo o uso do fator de correcção
de 0.75.
xxi
A segunda amostra será na base da população seropositiva em tratamento em Moçambique
(p=28%; MISAU, 2007). Usar-se-à a mesma fórmula sem a taxa de correcção esperando que todos
os seropositivos colaborem na realização dos testes de verificaçào da progressão da doença pois
fará parte do controlo da sua doença. Vai ser um teste no momento da início do estudo e seis
meses depois volta-se a fazer os mesmos testes aos mesmos indivíduos e vais se comparar a
variação do CD4, carga Viral e as Variações da globulinas, Proteínas totais e Velocidade de
Sedimentação. Espera-se uma perda de cerca de 20% por abandono do tratamento, morte e
outros factores.
Critérios de inclusão dos participantes
- Indivíduos que aceitaram entrar para o estudo
- Pacientes HIV+ confirmado laboratóriamente para a segunda amostra
- Estar a a fazer terapêutica Aantiretroviral (TARV) há mais de 3 meses num centro de
tratamento antiretroviral em Moçambique ou num hospital dia (para a seg. Amostra)
- Ter um exame de células CD4 e carga viral antes do início do tratamento para a seg. Amostra)
- Consentimento do paciente
- Ter 18 anos ou mais de idade
Critérios de exclusão
- Recusa de preencher o formulário ou de participar no estudo.
- Não ter um exame de CD4 e carga viral à altura do ínicio da terapêutica ARV para a segunda
amostra
- Estar a fazer a terapêutica antiretroviral há menos de três meses para a segunda amostra
- Ter menos de 18 anos de idade
- Os que tiverem interrompido a medicação no último mês seja por conselho médico ou por sua
iniciativa ou ainda por diversos factores para a segunda amostra
- Os pacientes que estejam a depender inteiramente doutras pessoas para a administração da
medicação
- Os que estiverem internados seja por outras doenças associadas ou com outras doenças como
a Tuberculose, doença Renal e Linfodenopatia generalizada.
xxii
Plano de processamento e análise de dados
Os dados foram armazenados e processados usando o SPSS 15.0.
• Varíaveis como os níveis de globulinas, proteínas totais e Velocidade de Sedimentação
serão correlacionados com a infecção pelo HIV
• Diferença das médias: teste T student
• OR para variaveis como HIV/ Globulinas, VS e PT e CD4/ Globulinas, VS e PT
• Diferença das proporções: teste Qui quadrado;
• Regressão logística: medir os níveis e a gravidade da doença;
• Para todos testes estatísticos com distribuição bicaudal o P<0,05(IC=95%).
Considerações éticas e legais
• O estudo foi aprovado pelo Comité Nacional de Bioética para a Saúde (CNBS) e pela
Direcção do Ministério da Saúde (anexos 1 e 2)
• Todos os integrantes do estudo foram informados que eram livres de recusar entrar para
o estudo e fazer o teste apesar dos benefícios que também foram explicados de
conhecerem o seu estado serológico no caso dos doentes recutados nas ITS’s.
• Os procedimentos da colheita de sangue foram explicados detalhadamente aos doente
assim como a sua importância para os doentes e para o estudo
• Para todos os doentes foi obtido um consentimento informado por escrito que foi lido e
assinado igualmente por cada doente.
• Houve garantia de confidencialidade .
xxiii
Avaliação de um Teste positivo para HIV e resultado baixo de CD4
Todas os pacientes foram dados a conhecer os seus resultados logo após a testagem de HIV
antecedida de um pré-aconselhamento no dia da colheita de sangue. Aos pacientes que foram
fazer a contagem das células de foi lhes dado a conhecer o resultado na visita seguinte que
efectuaram com o seu médico pois uma cópia ficou no seu processo individual.
Limitações do estudo
Uma das limitações do estudo foi a impossibilidade de realizar os testes de Carga Viral, porque
pura e simplesmente não estavam disponíveis e a outra limitação importante foi a dificuldade de
estabelecer com precisão o diagnóstico das outras doenças que que podem apresentar padrões
elevados dos nossos marcadores em estudo como o Mieloma múltiplo, a Sarcoidose, a Colicistite
Obstrutiva crónica, Cirrose hepática, Lúpus Eritematoso Sistémico, Artride reumatóide crónica, na
maior parte dos Cancros já estabelecidos e com outros sintomas sistêmicos (Tietz, 1976). Outra
limitação importante é o não fraccionamento da classe das globulinas em beta e gamma
CAPÍTULO 4
RESULTADOS
______________________________________________________________________________
xxiv
4.1. Características sócio-demográficas da população do estudo
Foram estudados no total 235 individuos das Províncias de Sofala e Manica, Centro de
Moçambique. As características sócio-demográficas da população de estudo estão sumarizadas na
Tabela nº 1 (abaixo).
Tabela nº 1: Características sócio-demográficas dos pacientes incluídos no estudo.
Desse Universo a Província de Sofala apresentava 57% dos pacientes ou seja 134 pacientes sendo
desses, 34.3% (46) pacientes HIV negativos e 65.7% (88) sero-negativos. A Província de Manica
apresenta 43% dos pacientes ou seja 101 pacientes, sendo que desses 37.6% (38) são sero-
negativos e 62.4% (63) sero-positivos.
A idade da população em estudo variou de 18 a 65 anos. A média das idades foi de 34.26 anos, a
mediana de 34 anos e o desvio padrão de 6.9 anos. Dessa população 52.8% (124) foram do sexo
xxv
Características Sócio-Demográficas Freq. %
Género:Masculino 124 52.8
Feminino 111 47.2
Grupos etários (em anos):
≤ 20 6 2.621-30 59 25.131-40 136 57.941-50 27 11.551-60 6 2.6≥ 61 1 .4
Local de Residência:Provincia de Sofala 134 57.0Provincia de Manica 101 43.0
Distribuiçãao por sexo / Local de residência:
Provincial de Sofala (total) 134/235 57.0Masculino 70 52.2%Feminino 64 47.8% Provincial de Manica (total) 101/235 43.0%Masculino 54 53.5%Feminino 47 46.5%
Infecção por HIV / Local de residência:
Provincial de Sofala (total) 134/235 57.0Seropositivos 88 65.7% M-46 F-42Seronegativos 46 34.3% M-24 F-22 Provincial de Manica (total) 101/235 43.0% M-34 F-29Seropositivos 63 53.5%Seronegativos 38 37.6%
M-20 F-18
masculino 47,2%e do sexo feminino. Desses indivíduos, 57.9% (136 indivíduos) tinham entre 31 a
40 anos com a faixa de 21 a 30 anos aquela que vem asseguir com 25.1% da população em estudo.
Do total dos indivíduos 84 ou seja 35,7% eram Sero-negativos para a Infecção por HIV, enquanto
que 151(64,3%) eram Sero-positivos para a Infecção pelo HIV, sendo que desses, 80 eram do sexo
masculino e 71 do sexo feminino. Dos indivíduos sero-negativos para a Infecção pelo HIV 44 eram
do sexo masculino e 40 do sexo Feminino.
(Gráfico a alterar)
Figura nº …..
Desse indivíduos dos Seronegativos Sofala apresentava 46 indivíduos e Manica 38, enquanto que
os Seropositivos, Sofala tinha 88 e Manica 63 segundo Figura ......
xxvi
Figura…..
Os valores de CD4 observados dessa população foram dividos de acordo com a classificaçào da
OMS em 3 grupos, ou seja de 0-200 cel/mm, de 200-350 e de 350 em diante. Porém para outro
estudo mais aprofundado e comparativo, e igualmente também para efeitos de cálculo de OR e RR
com a infecçào por HIV e com o valor das globulinas, foi feita uma outra divisão em dois grupos de
0-250 e 250 cel/mm em diante.
Seguindo a Classificação da OMS, apenas 32 indivíduos estudados ou seja 13,6%, sendo 16
masculinos e 16 femininos, apresentavam valores de CD4 abaixo e até 200 células por milímetro
cúbico; 26 indivíduos ou seja 11,06% do total dos indivíduos sendo 12 do sexo masculino e 14 do
sexo feminino apresentavam valores de CD4 entre 200-350 cel/mm. E finalmente 177 indivíduos
ou seja 75,3% - mais de um terço dos indivíduos – sendo 96 indivíduos de sexo masculino e 81
indivíduos do sexo feminino, apresentavam valores de CD4 acima de 350 células por mm cúbico.
Figura nº …..
xxvii
Figura nº …..
E as Províncias apresentam a distribuição segundo a figura…
0 a 200
201 a 350
+ 351
Cd4 Categorizado
Pies show counts
Figura nº …..
Porém quando subdividos os valores de CD4 da populaçào em estudo em até 250 cel/mm e de
250 cel/mm em diante encontramos 20% da população ou seja 47 indivíduos sendo 23 do sexo
xxviii
masculino e 24 do sexo feminino com valores até 250 cel/mm e 80% dos indivíduos ou seja, 188
participantes sendo 101 do sexo masculino e 87 do sexo feminino apresentavam valores acima de
250 células de CD4 por milímetro cúbico.
Figura nº …..
Desses a Província de Sofala tinha a seu cargo, 15 indivíduos do sexo masculino com CD4=<250, e
55 do sexo masculino com CD4>250 cel/mm e a Província de Manica também do sexo masculino
com 8 indivíduos com CD4=<250 e 46 indivíduos com valores de CD4>250.
No sexo feminino a provincia de Sofala apresentava igualmente 15 indivíduos com CD4=<250 e 49
com CD4>250 enquanto a Província de Manica apresentava por sua vez 9 indivíduos com valores
de CD4=<250 e 38 indivíduos com valores de CD4 maior de 250 cel/mm.
Figura nº …..
Quanto ao valor das Proteínas Totais, 19,1% ou seja 45 indivíduos sendo 26 do sexo masculino e
19 do sexo feminino, apresentavam valores de Proteínas Totais até 80 g/dl, enquanto que os
restantes 80,9% ou seja 190 indivíduos sendo 98 do sexo masculino e 92 do sexo feminino
apresentavam valores acima de 80 g/dl de PT.
Figura nº …..
Tabela nº 2. Distribuição dos pacientes das 2 províncias estudadas por sexo em relação ao valor da Globulinas, das Proteinas Totais e da Velocidade de Sedimentação
xxix
Local de Residencia Sexo dos pacientes Globulinas
Ate 35 Mais 35 Total Provincia de Sofala Masculino
Feminino23 47 70
28 36 64 Total 51 83 134Provincia de Manica
MasculinoFeminino
21 33 54
19 28 47 Total 40 61 101
Proteinas Totais Ate 80 Mais de 80 TotalProvincia de Sofala Masculino
Feminino10 60 70
12 52 64 Total 22 112 134Provincia de Manica
MasculinoFeminino
16 38 54
7 40 47 Total 23 78 101
Veloc de Sedimentação
Ate 30 Mais de 30 TotalProvincia de Sofala Masculino
Feminino39 31 70
34 30 64 Total 73 61 134Provincia de Manica
MasculinoFeminino
36 18 54
29 18 47 Total 65 36 101 Total Geral 235
Segundo mostra a Tabela nº 2, do total desses pacientes a Província de Sofala apresentava 10
indivíduos do sexo masculino e 12 do sexo feminino com valores de PT até 80 g/dl e 60 indivíduos
do sexo masculino e 52 do sexo feminino com valores de PT acima de 80, enquanto que a
provincial de Manica apresentava 16 indivíduos do sexo masculino e 7 do sexo feminino com
xxx
valores de PT até 80 g/dl e 38 indivíduos do sexo masculino e 40 do sexo feminino com valores de
PT acima de 80 g/dl, Segundo a Tabela 2
Ainda na Tabela 2 apresentam-se os valores de distribuição da velocidade de Sedimentação dos
indivíduos estudados, onde 58,7% ou seja 138 indivíduos sendo 75 do sexo masculino e 63 do sexo
feminino apresentavam valores até 30 ml/hora enquanto que 41,3% ou seja 97 individuos sendo
49 dos exo masculino e 48 do sexo feminine, apresentavam valores de Velocidade de
Sedimentaçào acima de 30 ml/hora.
Quanto às Globulinas 91 indivíduos ou seja 38,7% (sendo 44 do sexo masculino e 47 do sexo
feminino) apresentavam valores até 35 g/dl enquanto 144 indivíduos ou seja 61,35, sendo 80 do
sexo masculino e 64 do sexo feminino apresentavam valores de Globulinas acima de 35 g/dl. E no
concernente às Provincias, a Província de Sofala apresentava 51 (38%) indivíduos com valores de
globulinas até 35 g/dl e 83 (62%) com valores acima de 35 g/dl, enquanto a Província de manica
apresentava 40 (39,6%) indivíduos com globulinas até ao valor de 35 g/dl e 61 (60,4%) indivíduos
com valores de globulinas acima de 35 g/dl (tabela nº 2)
Figura nº …..
A Tabela nº 3 abaixo, sumariza os resultados encontrados na busca de associações entre o
resultado da Seropositividade pelo HIV e os resultados de dados sócio-demográficos apresentados
acima.
Assim, após a realização dos testes estatísticos, verifica-se uma associação fortemente significativa
para a relação entre a Seropositividade para o HIV e os valores de Globulina, Proteinas Totais e os
Valores da Velocidade de Sedimentação (p =< 0.01). De destacar ainda a associação significativa
com os valores de CD4 para este estudo e para idade, subdivida em 2 grupos aleatórios apenas
para efeitos de estudo.
Tabela nº 3: Parâmetros sócio-demográficos avaliados no estudo (Total da população estudada)
Parâmetros sócio-demográficos avaliados HIV OR (95% IC) Valor
xxxi
de pHIV positivo HIV negativo
SexoMasculino 80 (64,5) 44 (53,5)
1,02 (0,58-1,81) 0,93Feminino 71 (64,0) 40 (36,0)
Idadea<=40 120 (59,7) 81 (40,35)
0,14 (0,03-0,81) 0,00>41 31 (91,2) 3 (8,8)
Globulinas<=35 41 (45,1) 50(54,9)
0,25 (0,14-0,46) 0,00>35 110 (76,4) 84 (23,6)
Proteinas Totais<=80 36 (80,0) 9 (20,0)
2,61 (1,13-6,20) 0,01>81 115 (60,5) 75 (39,5)
Veloc de Sediment <=30 54 (39,1) 84 (60,9)
0,00 (0,00-0,03) 0,00>31 97 (100) 00 (0,00)
CD4CD4 > 200 células/mm3 32(100) 00 (0,0)
Indefinido 0,01 CD4 ≤ 200 células/mm3 119 (58,6) 84 (41,4)
CD4CD4 > 250 células/mm3 47 (100) 00 (00,0)
Indefinido 0,00 CD4 ≤ 250 células/mm3 104 (55,3) 84 (44,7)
Notas: a. A subdivisão em estes dois grupos etários foi por conveniência e não se baseia em qualquer outro pressuposto;
4.2. Resultados da província de Sofala
A provincia de Sofala contibuiu para o presente estudo com 57% da população em estudo ou seja
134 individuos, dos quais 52,2% do sexo masculino ou seja 70 indivíduos e 64(47,8%) do sexo
feminino.
Do total dos individuos dessa Proivíncia, 46 (34,3%) dos indivíduos eram HIV negativos e 88
(65,7%) eram HIV positivos (46 do sexo masculino e 42 do sexo feminino), sendo que dos Sero-
negativos para o HIV 24 eram dos sexo masculino e 22 indivíduos do Sexo Feminino.
Dos indivíduos dessa Província, 16,4% (22 indivíduos, 11 do sexo masculino e 11 do sexp
feminino)) apresentavam valores de CD4, igual ou abaixo de 200 cel/mm, 10,5% (140
apresentavam valores de CD4 de 200-350 cel/mm e 73,1%, perfazendo 98 indivíduos, sendo que
51 do sexo masculino e 47 do sexo feminino, apresentavam valores de CD4 superior a 350
cel/mm.
xxxii
Se o estudo dos valores de CD4 fosse subdivido em duuas categorias, uma até 250 cel/mm e outra
superior a 250 cel/mm, o padrão de distribuição era semelhatne com os valores acima de 350
cel/mm, pois mais de 2/3 – concretamente 77,6% (108 indivíduos) situavam-se nos valores acima
de 250cel/mm de CD4.
Figura nº …..
As Proteínas Totais é um outro parâmentro que foi estudado em particular para os indivíduos da
província de Sofala, tendo se encontrado que 16,4% (22 indivíduos, sendo 10 do sexo masculino e
12 do sexo feminino) apresentavam valores igual ou inferior a 80 g/dl e 83,6% correspondente a
112 indivíduos (60 do sexo masculino e 52 do sexo feminino) tinham níveis de Proteinas Totais
acima de 80 g/dl.
Figura nº …..
O Parâmetro Velocidade de Sedimentação foi dividido em igual ou inferior a 30 e superior a 30
ml/h. 54,5 e 45,5% apresentaram valores igual ou inferior a 30 e superiores a 30 ml/h
respectivamente, correspondente a 73 e 61 indivíduos.
No parâmetro Globulinas, 38% dos indivíduos (51, sendo 23 do sexo masculino e 25 do sexo
feminino) apresentaram valores de Globulinas até 35 g/dl e 62%, ou seja 83 indivíduos, sendo 47
do sexo masculino e 36 do sexo feminino, apresentaram valores acima de 35 g/dl.
Tabela nº 4: Parâmetros sócio-demográficos avaliados no estudo (por Províncias)
xxxiii
Parâmetros sócio-demográficos avaliadosHIV
OR (95% IC) Valor de pHIV positivo HIV negativo
Sofala/SexoMasculino 46 (65,7) 24 (34,3)
1,00 (0,46-2,18) 0,99Feminino 42 (65,6) 22 (34,4)
Manica/SexoMasculino 34 (63,0) 20 (37,0)
1,06 (0,44-2,56) 0,89Feminino 29 (61.7) 18 (38,3)
CD4/SofalaCD4 > 250 células/mm3 30(100,0) 00 (00,0)
Indefinido 0,00 CD4 ≤ 250 células/mm3 58(55,8) 46(44,2)
CD4 /Manica CD4 > 250 células/mm3 17(100) 00 (00,0)Indefinido 0,00
CD4 ≤ 250 células/mm3 46(54,8) 38(45,2)
Globulinas /Sofala<=35 20(39,2) 31(60,8)
0,14 (0,06-0,34) 0,00>35 68(81,9) 15(18,1)
Globulinas / Manic <=35 21(52,5) 19(47,5)0,50 (0,20-1,23) 0,09
>35 42(68,9) 19(31,1)
Prot Totais /Sofala<=80 17(77,3) 5(22,7)
1,96 (0,62-6,61) 0,21>81 71(63,4) 41(36,6)
Prot Totais / Manic <=80 19(82,6) 4(17,4)3,67 (1,04-14,15) 0,22
>81 44(56,4) 34(43,6)
Veloc Sed / Sofala<=30 27(37,0) 46(63,0)
0,00 (0,00-0,05) 0,00>31 61(100,0) 0(00)
Veloc Sed / Manic <=30 27(41,5) 38(58,5)0,00 (0,00-0,11) 0,00
>31 36(100) 00(00)
Na Tabela nº 4 se apresentam resultados obtidos por Província dos principais parâmetros
estudados, semelhante a tabela 3 que era com a população Total – esta segmenta as
subpopulações por Províncias - para observar se existia ou não associação estatísticamente
significativa entre estes e a Seropositividade para o HIV.
Assim, após a realização dos testes estatísticos, verifica-se uma associação fortemente significativa
para a relação entre a Infecção pelo HIV e os valores de Globulinas para a província de Sofala e os
valores de Velocidade de Sedimentaçào para as duas Províncias (p =< 0.01).
4.3. Resultados da província de Manica
xxxiv
Quanto a provincia de manica foram estudados 101 indivíduos correspondente a 43% do total dos
pacientes estudados nas 2 províncias, sendo o 53,5% do sexo masculino ou seja 54 indivíduos e
47(46,5%) do sexo feminino.
Desses individuos 38 (37,6%) dos indivíduos eram HIV negativos, sendo 20 do sexo masculino e 18
do sexo feminino e 63 (62,4%) eram HIV positivos (46 do sexo masculino e 42 do sexo feminino).
Com valores de CD4 até 200 cel/mm foram encontrados 9,9% dos indivíduos, ou seja 10
indivíduos, sendo 5 masculino e 5 femininos, com valores de CD4 201-350 cel/mm, 12 indivíduos
( com 4 masculinos e 8 femininos) e mais de 2/3 dos indivíduos com valores de CD4 acima de 350,
ou seja 79 indivíduos (45 do sexo masculino e 34 do sexo feminino), correspondendo exactamente
a 78,2% da população dessa Província.
Na categoria até 250 cel/mm foram encontrados 16,8% dos indivíduos e tal como nos resultados
dessa categoria da província de Sofala mais de 2?3 dos indivíduos apresentou valores acima de
250 cel/mm, ou seja 83,2%, correspondente a 84 indivíduos (46 masculinos e 38 femininos)
Nas Proteínas Totais 22,8% (22 indivíduos tinham valores iguais ou inferiores a 80g/dl e 77,2%
correspondente a 78 indivíduos (35 masculinos e 40 femininos) apresentavam valores acuima de
80 g/dl.
Figura nº …..
Na Velocidade de Sedimentação 64,4% da população dessa Província (65 indivíduos) apresentava
valores abaixo ou igual a 30 mm/h e 35,6% (36 indivíduos, 18 masculinos e igual número de
femininos) tinham valores acima de 30 ml/h.
Nas Globulinas, 39,6% dos indivíduos (40, sendo 21 do sexo masculino e 19 do sexo feminino)
apresentaram valores de Globulinas até 35 g/dl e 60,4%, ou seja 61indivíduos, sendo 33 do sexo
masculino e 19 do sexo feminino, apresentaram valores acima de 35 g/dl.
xxxv
Tabela nº 5: Parâmetros achados dos indivíduos testados por sexo
Pacientes HIV negativos (n= 84) HIV positivos (n= 151)
Homens Mulheres Homens Mulheres
Média de Idades
Provincia de Sofala 24 (28,6%) 22 (26,2%) 46 (30,5%) 42 (27,8%)
Provincia de Manica 20 (23,8%) 18 (21,4%) 34 (22,5%) 29 (19,2%)
Globulinas=< 35 (%)a 19 (22,6%) 31 (36,9%) 25 (16,6%) 16 10,6%)
Globulinas>35 (%) 25(29,8%) 9 (10,7%) 55 (36,4%) 55 (36,4%)
CD4=< 200 (%) 0 0 16 (10,6%) 16 (10,6%)
CD4>200 (%) 44 (52,4%) 40 (47,6%) 64 (42,4%) 55 (36,4%)
Prot Totais=<80 (%) 4 (4,7%) 5 (6,0%) 22 (14,6%) 58 (38,4%)
Prot Totais>80 (%) 40 (47,6%) 35 (41,7%) 14 (9,3%) 57 (37,8%)
VS =<30 (%)a 44 (52,4%) 40 (47,6%) 31 (20,5%) 23 (15,2%)
VS =<30 (%) 0 0 49 (32,5%) 48 (31,8%)
a. Estatisticamente significativa para O teste de Qui-quadrado (Correlação de Pearson) e para a Correlação de Spearman e para todos os outros tipos
de Associações
O Cruzamento desses dados acima apresentados mostra uma relação de variação semelhante com
a Variação da infecção nos Indivíduos e a Variação dos parâmetros estudos, como os valores das
Globulinas e da Velocidade de Sedimentação que apresentam uma Correlação fortemente
significativa (p=0,00) com a variação do estado serológico do indivíduo (Tabelas nº 3, 4 e 5) e
ainda na Tabela 5 uma relação estatísticamente significativa entre a variação do estado serológico
com as Proteínas Totais.
Tabela nº 6: Parâmetros sócio-demográficos avaliados no estudo com cruzamento entre CD4 e os parâmetros em estudo
Parâmetros sócio-demográficos avaliados Valor de CD4 OR (95% IC) Valor
xxxvi
de p CD4=<200 CD4>200
SexoMasculino 16 (13,0) 108 (87,0)
0,88 (0,39-1,97) 0,73Feminino 16(14,4) 95 (86,6)
Idadea<=40 25 (12,4) 176 (87,6)
0,55 (0,20-1,55) 0,20>41 7 (20,6) 27 (79,4)
Globulinas<=35 0 (0,00) 91(100)
0,00 (0,00-0,19) 0,00>35 32 (22,2) 112 (77,8)
Proteinas Totais<=80 0 (0,00) 45(100)
0,00 (0,00-0,56) 0,03>81 32 (16,8) 158 (83,2)
Veloc de Sediment <=30 0 (0,00) 138 (100)
0,00 (0,00-0,07) 0,00>31 32 (33,0) 65 (67,0)
Notas: a. A subdivisão em estes dois grupos etários foi por conveniência e não se baseia em qualquer outro pressuposto;
Desse modo igualmente os testes de ANOVA mostram uma significância estatística muito forte
entre o Teste de HIV e as Globulinas, Segundo mostra a figura….
ANOVAb
Model Sum of Squares df Mean Square F Sig.
1 Regression 2.413 1 2.413 18.667 .000a
Residual 30.115 233 .129
Total 32.528 234
a. Predictors: (Constant), Globulinas
b. Dependent Variable: Teste de HIV
Coefficientsa
Model
Unstandardized Coefficients
Standardized
Coefficients
B Std. Error Beta t Sig.
1 (Constant) 1.720 .035 48.664 .000
Globulinas .001 .000 .272 4.321 .000
a. Dependent Variable: Teste de HIV
O mesmo quando se cruzam as Proteinas Totais e a Velocidade de Sedimentação com a Variação
do estado Serológicco de HIV. Tabela….
xxxvii
ANOVAb
Model Sum of Squares df Mean Square F Sig.
1 Regression 2.080 1 2.080 15.920 .000a
Residual 30.447 233 .131
Total 32.528 234
a. Predictors: (Constant), Proteinas Totais
b. Dependent Variable: Teste de HIV
Coefficientsa
Model
Unstandardized Coefficients
Standardized
Coefficients
B Std. Error Beta t Sig.
1 (Constant) 1.663 .049 33.928 .000
Proteinas Totais .001 .000 .253 3.990 .000
a. Dependent Variable: Teste de HIV
E igualmente quando cruzamemos a Seropositividade do Teste de HIV com a Velocidade de
Sedimentação, os testes de significancia mostram p p=0,00, uma forte correlação estatística
ANOVAb
Model Sum of Squares df Mean Square F Sig.
1 Regression 5.240 1 5.240 44.743 .000a
Residual 27.288 233 .117
Total 32.528 234
a. Predictors: (Constant), Veloc de Sediment
b. Dependent Variable: Teste de HIV
Coefficientsa
Model
Unstandardized Coefficients
Standardized
Coefficients
B Std. Error Beta t Sig.
1 (Constant) 1.666 .034 49.491 .000
Veloc de Sediment .003 .000 .401 6.689 .000
xxxviii
Quando cruzados esses parâmetros entre si, por exempo para verificar se as Globulinas
acompanham a Variação de CD4 e se ao nível estatístico existe alguma significância, verificamos
uma relção estatística fortemente significativa também entre o valor de CD4 e as globulinas tendo
a ressaltar a Curva da de Correlação Linear das globulinas, apresentada na figura Tabela abaixo.
Por outro lado o cruzamento entre as Globulinas, as Proteinas Totais e a Velocidade de
sedimetação com os valores de CD4 mostram uma associaçao estatística fortemente significativa
(p=<0,01), Segundo as Figuras…, …, … e ……
xxxix
Correlations
Cd4
Categorizado Globulinas
Cd4 Categorizado Pearson Correlation 1 -.638**
Sig. (2-tailed) .000
N 235 235
Globulinas Pearson Correlation -.638** 1
Sig. (2-tailed) .000
N 235 235
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).
Nas Três figuras abaixo se mostram a distribuição dos valores das Globulinas, das Proteínas Totais
e da Velocidade de Sedimentação dos Indivíduos estudados em relação aos valores de CD4, ou
seja agrupando os valores de CD4 em três grupos segundo a classificação da OMS e enunciados
acima (de 0-200,; de 201-350 e de 351 para diante).
Estas distibuições mostram um cruzamento dessa variáveis e mostram estas figuras onde se
agrupam ou se se situam ou se concentram os valores dos pacientes da Globulinas, das proteinas
Totais e da VS, de acordo com os diferentes valores de CD4 que esses indiv”iduos possuem.
E tornna-se ainda f’acil perceber que quanto maior for o valor das Globulinas menor é o valor de
CD4, idem para as Proteínas Totais e para a Velocidade de Sedimentação.
xl
xli
CAPÍTULO 5
DISCUSS Ã O DOS RESULTADOS
______________________________________________________________________________
O presente estudo tinha como objectivo identificar se as Globulinas, as Proteínas Totais e a
Velocidade de Sedimentação podem ser usados para uma rápida avaliação de indivíduos que
precisam ser testados para o teste de HIV, ou seja marcadores que possam identificar a presença
do vírus de HIV nos pacientes a testar; e tinha por outro lado o objectivo de identificar se esses
mesmos marcadores biológicos (as Globulinas, as Proteínas Totais e a Velocidade de
Sedimentação) que são mais baratos na práctica clínica diária pelo tempo que levam a executar,
custos de reagentres e custos de pessoal para o seu manuseio (Pascale et al, 1997), mais simples
de manejar e mais acessíveis na práctica clínica diária que os actuais testes de CD4 e de carga Viral
podem ser usados para a monitoria dos pacientes seropositivos para o HIV assim como para os
doentes em Tratamento Antiretroviral Altamente Actica (HAART) ou TARV (Terapia Antiretro-
viral).
xlii
Este estudo tendo sido realizado apenas em duas Províncias Moçambicanas não pode ser
extrapolado para toda a população Moçambicana, porém constitui uma importante base de
partida da avaliação da utilidade desses marcadores no restreio de indivíduos que precisem ser
testados para a presença do vírus de HIV e na variação dos valores de CD4 e da Carga viral dos
indivíduos infectados pelo HIV no país. E esses marcadores apontaram importantes modificações
com a variação do estado Serológico dos Indivíduos em relação ao vírus de HIV e tiveram
igualmente variações quando variavam os valores de CD4 e da carga Viral dos indivíduos
infectados pelo vírus de HIV.
Estes marcadores são um auxílio na rápida avaliação dos indivíduos que possam ter o vírus de HIV
(Manavi et al, 2006) e como referido, são uma alternativa ao uso dos testes CD4 e da Carga Viral
para o monitoramento da Infecção pelo HIV em doentes já infectados pelo vírus de HIV e para o
monitoramento para o Tratamento antitretroviral (de Wolf et al, 1997 e Rodriguez et al, 2006).
Muitos autores vem estudando alternativas aos testes de CD4 e da Carga viral para o
monitoramneto da Infecção e do Tratamento antiretroviral (Mellanen et al, 2001; Qvarnsttröm et
al, 2007; Gupta S, 2004; Polo et al, 1999; Peretz et al, 2004, Renny et al, 2002 e Bardeguez et al,
1999) assim como para encontrar alternativas de melhor selecção para quem vai ou deve ser
testado para o HIV, utilizando um teste ou conjunto de testes ou sintomas como marcadores de
Infecção pelo HIV (Manavi et al, 2006).
Plantier et al, 2003, fez um estudo da quantificação do RNA plasmático viral de diferentes estirpes
virais como um marcador de prognóstico da progressão da doença e para a monitorizaçào da
eficácia da Terapia anti-retroviral. Apesar de usar tecnologias caras, inacessíveis aos nossos meios
de países subdesenvolvidos como Moçambique, como o PCR usando a transcriptase reversa (RT-
PCR), a análise com detecção colorimétrica (Roche), Hibridização de DNA com amplificação do
sinal (Bayer) e outros métodos, ele eos colegas desenvolveram um método que classificaram de
mais simples que os existentes nesse momento e mais rápido. E este é um exemplo da constante
busca pelos investigadores de métodos mais simples, baratos e mais acessíveis sem descurar a
eficácia dos mesmo.
xliii
Mellanen et al, 2001 desenvolveu um estudo de seguimento que tinha como objectivo detectar as
Concentrações de IgaA salivar, IgG, IgM, Albumina e Proteinas Totais salivares e determinar a sua
variação nas diferentes fases de Infecção pelo HIV e os resultados mostraram que as
concentrações desses marcadores se apresentavam muito elevados na Infeccão pelo HIV sendo
um aumento estatísticamente significativo com excepção do aumento da IgM. Diz o estudo que
“as concentrações das proteinas Totais salivares, da IgG e da IgM mostraram um tendência de
crescimento com a severidade da Infecção pelo HIV” e que estes constituintes foram por outro
lado correlacionados com com o decréscimeo da contagem das células CD4. O estudo foi feito
durante dois anos e após este período estes parâmetros se encontravam ainda extremamente
altos nos pacientes HIV-positivos.
Polo et al, num estudo publicado em 1999, investigou a Correlação do aumento das concentrações
plasmáticas de um conjunto de proteínas (CC-chemokines RANTES, macrophage Inflamatory
Protein MIP-1 α e MIP-1 β) produzidas pelas células CD8+ como potentes factores naturais anti-
HIV na supressão da replicação viral ao vivo (Cocchi et al, 1995) e a progressão da doença SIDA. E
verificaram que o aumento das proteinas RANTES é um um marcador preditivo da rápida
progressão da doença SIDA independentemente da taxa do declíneo das células CD4 do sangue
periférico.
Por outro lado Holme et al, 1998, identificou um aumento in vivo de de activação de plaquetas em
pacientes assimtomáticos infectados por HIV que representa um papel importante na elevação da
Velocidade de Sedimentação, que se encontra elevada em pacientes seropositivos para o HIV
assim como pela produção do Fibrinogênio uma proteína plasmática importante para a
coagulação do sangue e que também é a responsável pelo aumento dessa mesma Velocidade de
Sedimentação observada não só em indivíduos infectados com o vírus de HIV, assim como para
outras doenças como as doenças inflamatórias e crónicas.
Num outro estudo, publicado em 2004, Gupta descreve diversos marcadores associados com a
progressão de HIV com maior destaque para as proteínas antigeno p24, o anticorpo p24, o RNA
viral, a contagem das células CD4 e CD8 e com maior destaque a Beta 2-microglobulina (2-m). A
β 2-microglobulina é uma proteina de 11kDa que aparece na superfície de muitas células
nucleadas (Dar & Singh, 1999; Fauci As & Lane, 1998; Quim & Benson, 1994 e NICD-AIDS, 1992).
xliv
Esta proteína que é uma imunoglobulina, pode ser medida a partir do soro plasmático e da urina e
as suas concentrações podem ser correlacionadas com o grau da progressão da doença SIDA e
aparecem altíisimas as concentrações dessa proteína na fase aguda da Infecção, descem e depois
voltam elevadas durante a Infecção. Apesar de aparecerem concentrações elevadas dessa
Imunoglobulina em alguma enfermidades caracterizadas com uma activação linfocítica e/ou
destruiçào linfocítica como nas Síndromes proliferativas, doenças auto-imunes, algumas infecções
virais, na Tuberculose, na infecção pelo Citomegalovírus e na doença renal, muitos estudos são
unanimes em afirmar e mostram que altas concentrações de 2-m em pessoas com infecção pelo
HIV são predictores do aparecimento ou prognosticam o aparecimento da doença SIDA (Moss et
al, 1988; Hofmann et al, 1990 e Anderson et al, 1990) e Hoffman et al 1990, ainda refere o mais
importante na nossa clínica e avaliação laboratorial, que essas altas concentrações de 2-m em
pessoas com infecção pelo HIV predizem subsequentemente o declínio das células CD4.
Estes achados sugerem que que as alterações da concentraçào da 2-m ocorrem muito cedo antes
da sero-conversão e antes das alterações da contagem das células CD4.
No estudo de Fauci As & Lane, 1998 34% dos pacientes com valores de β2-microglobulina (2-
m)>3,8 µg/ml desenvolveram SIDA num periodo de 3 anos comparados com apenas 7% dos
pacientes com níveis de 2-m<2, 9 µg/ml.
Num outro estudo de coorte de São Franscisco, Burcham et al, 1991 encontrou que pacientes com
níveis de 2-m abaixo de 3mg/ml, entre 3-5 mg/ml e acima de 5 ml tiveram em três anos, uma taxa
de progressão de SIDA de 12%, 33% 3 69% respectivamente.
E conclui, segundo Lifson et al, 1992, num artigo publicado no Lancet que as concentrações de β2-
microglobulina (2-m) aparecem como um marcador de progressão da doença independente da
contagem de CD4 e da contagem do antígeno p24.
Bardeguez et al, 1999 num estudo que tinha como título “Efeito da infecção pelo HIV nos níveis
plasmáticos da Beta 2-microglobulina em mulheres grávidas” verificou que o avanço da Doença
SIDA está associado a uma activação generalizada do Sistema imune e a uma elevação dos níveis
plasmáticos da β2-microglobulina em mulheres grávidas comparadas com as mulheres sero-
negativas grávidas, como tinham concluido igualmente Lifson et al, 1992 e Fahey el al, 1990 , mas
xlv
em pacientes não grávidas. Encontraram no estudos que a Infecçào pelo HIV pode ser fortemente
correlada com com o aumento da β2-microglobulina. E contrariamente a contagem das células
CD4 (outro marcador importante na progressão da doença) a gravidez per si, não influencia a
concentração plasmática dos níveis da β2-microglobulina (Biggar et al, 1989), porque não foi
encontrada uma diferença significativa nos níveis plasmáticos de β2-microglobulina em mulheres
grávidas e não grávidas. E não há igualmente uma variação dos níveis de β2-microglobulina com a
idade gestacional e nào foram encontradas diferenças durante a gravidez e no pós-parto.
E esta contatação é importante para o nosso estudo visto que um dos parâmetros utilizados
aumenta com a gravidez no caso concreto da Velocidade de Sedimentaçào e os níveis da β2-
microglobulina podem fazer a distinção entre um aumento dos parâtros qu se deve a gravidez ou
pela presença de infecção pelo Hiv ou pela progressão da doença SIDA.
Costataram ainda que a elevação das concentraoes plasmáticas da β2-microglobulina precede
uma perda muito acentuada de células linfocíticas CD4 e um aumento da Carga viral nas mulheres
infectadas pelo vírus de HIV (Salazar-Gonzalez, 1989). E essas constatações diz o estudo
“potencializam o potencial uso dos níveis da β2-microglobulina em adiçào com a contagem das
células CD4 para monitorizar a progressão da doença SIDA em em mulheres grávidas infectadas
pelo HIV”.
E como referido nesse estudo de Bardeguez et al, 1999 que a gravidez não era factor que
influenciava os níveis da β2-microglobulina e se observou também noutros estudos em pacientes
de ambos os sexos e em mulheres não grávidas (Lifson et al, 1992 e Fahey el al, 1990), essas
conclusões são consistentes com os nossos achados do total das Globulinas na Infecçào pelo HIV e
na progressão da doença apesar de não ter sido fraccionada as Globulinas para a medição dos
níveis plasmáticos de apenas uma fracção destes, a β2-microglobulina.
A associação da β2-microglobulina foi estudada também num outro estudo e dessa vez com a
mortalidade em mulheres africanas infectadas com HIV em Kigali no Ruanda (Kerlikowske, et al,
1994). Nesse estudo verificou-se que atlas concentrações de β2-microglobulina estavam
fortemente associadas com a mortalidade nas mulheres seropositivas pelo HIV.
xlvi
Também Pascale et al, 1997 foi um dos investigadores estudou também a utilidade da β2-
microglobulina, da Imuglobulina IgA, das proteínas p24, da contagem total dos linfócitos e da
contagem das células CD4 como marcadores da progressão da doença SIDA em indivíduos
infectados pelo HIV. Verificou nos seus resultados um decréscimo da contagem total dos linfócitos
e das células linficitárias CD4 em particular, quando a doença SIDA progride, com uma Correlação
positiva entre a contagem total dos linfócitos e a contagem das células linfocitárias CD4 como
tinham evidenciados também outros estudos como os de Fahey et al, 1990, Horsburg et al, 1994,
Stapran & Feinberg, 1995 e Zabay et al, 1995 . Verificou uma diferença estatísticamente
significativa dos níveis séricos de IgA em indivíduos infectados e não infectados pelo HIV e
encontro uma significativamente forte Correlação negativa entre a contagem das células CD4 e as
concentrações plasmáticas da Imunoglobulina IgA. Como sugerido pelo Gregory, 1994 este achado
pode estar associado com a activação so Sistema policlonal Imune. Verificou também um
aumemto das proteina p-24 – consistente com os nossos achados do aumento das proteínas
Totais – comparado com os pacientes Sero-negativos para o HIV.
Verificou também este estudo de pascale et al, 1997 que o aumento dos níveis plasmáticos da β2-
microglobulina foram progressivas desde a fase precoce da infecção (assimptomática) ate a fase
tardia, a fase da doença SIDA. Primeiro, uma diferença significativa foi obtida entre pacientes
infectados e não infectados e Segundo foram obtidas também diferenças estatisticamente
significativas wentre diferentes estágios de Infecção pelo HIV num mesmo indivíduo, em particular
nas fazes assimptomáticas e na fase da doença SIDA. Uma significativa correlação estatística
negativa forte foi igualmente observada entre os valores das concentrações plasmáticas da β2-
microglobulina e da contagem das células linfocitárias CD4.
Pascale refere que níveis acima de 4 mg/l providencia um valor preditivo de 81% na Identificaçào
correcta de que um paciente possa ter infecção pelo HIV no seu estudo tanto quanto os estudos
de Fauci As & Lane, 1998 e o estudo de Burcham et al, 1991 que mostrou que pacientes com
níveis acima de 5 ml tiveram em três anos, uma taxa de progressão de SIDA 69%.
Isto mostra a utilidade de medicção desse parâmetro para a identificação de pacientes que
possam ter infecção pelo HIV para melhor testagem como demonstrado no nosso estudo assim
como também tem uma extrema utilidade na monitorização da progressão da doença sSIDA e no
xlvii
sucesso do tratamento antiretrioviral, tanto na presença como na ausência dos testes de
contagem das élulas linfocíticas CD4.
Um outros aspecto enunciado no estudo de Pascale et al, 1997 que nos faz sugerir o uso desses
parâmetros é o custo dos testes. Com o fraccionamneto das Globulinas (que é mais barato ainda)
em microglobulinas, o custo de um Teste de β2-microglobulina no seu País (Panamá qu tem
algumas semelhanças coo o nosso país) custa $8 a $15, contra $50 a $150 de um teste de
contagem de CD4 e $75 a $150 de unma Crga Viral ou seja 10 vezes mais barato, além de no nosso
caso estar disponível até há um ano em apenas 4 das 11 capitais provínciais do país, sem contar
com os distritos onde é totalmente inacessível. Associa-se a isso as dificuldades de reagentes e a
dificuldade da técnica ao contrário da simples medição das Globulinas que até pode ser feito pela
subtração do valor das Proteinas Totais com a Albumina, um teste comum na práctica clínica diária
em Moçambique. E ainda testes como a detecção dos níveis de β2-microglobulina pode ser
realizado sem electicidade, usando a imunodifusão radial, e pode por outro lado reduzir os testes
de contagens de CD$ de pacientes de 3 em 3 meses ou de 6 em 6 meses para 12 a 12 meses, ou
seja apenas uma vez por ano, com reduçào sobremaneira de recursos de até cerca de 80% dos
gastos financeiros.
Contudo, apesar da bastante evidência noutras partes do globo, este estudo é o primeiro no nosso
meio e sugerimos para melhor aplicabilidade, que mais estudos deveriam ser feitos para sustentar
os nossos achados e melhor evidência.
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CAPÍTULO 6
CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES
______________________________________________________________________________
6.1 Conclusões
A necessidade de poupar tempo e recursos tanto materiais como humanos, em testar a presença
do vírus de HIV em indivíduos que realmente precisam ser testados devido também aos grandes
constrangimentos psicológicos que um teste de HIV traz para o indivíduo e para a família ao testar
todos os indivíduos, é uma das maiores barreiras da massificação das Testagens Voluntárias para
o HIV e consequente uma das grandes barreiras para diminuir ou estancar do alastramento da
doença (de Wolf, 1987).
Por outro lado os altos custos dos testes de monitoria do tratamento antiretroviral,
nomeadamente os Testes de CD4 e de Carga Viral e a sua escassez no país e as grandes
dificuldades financeiras e de recursos humanos para se estender para zonas recônditas de países
Subdesenvolvidos (Peters et al, 2008) como Moçambique fazem repensar numa estratégia, mais
simples e mais barata para assegurar o sucesso do TARV nessas regiões e o seguimento desse
doentes.
Assim, o foco do presente estudo era identificar se os marcadores biológicos, as Globulinas, as
Proteínas Totais e a Velocidade de Sedimentação possibilitavam uma selecção mais apurada de
indivíduos com indicação de fazerem o teste de HIV, reduzindo constrangimentos psico-sociais
desnecessários em indivíduos de se submeterem ao teste de HIV e ganho de tempo e recursos
para o pessoal de Saúde em pré-aconselhamento; e verificar igualmente se esses marcadores, as
Globulinas, as Proteínas Totais e a Velocidade de Sedimentaçãoque na práctica clínica são mais
mais baratos, mais simples e mais acessíveis que os testes de Cd4 e de carga Viral, na rotina clínica
e laboratorial e que são acessíveis na maior parte das Unidades Sanitárias, podem ser usados para
a monitoria da progressão da doença e para a monitoria do Tratamento anti-retroviral.
Foram estudados os marcadores Globulinas, as proteínas Totais e a Velocidade de Sedimentação
que foram Correlacionadas com a variação Serológica do teste de HIV para encontrar uma
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indicação de realização de um teste de HIV nuns indivíduos e não noutros e foram igualmente
estes marcadores Correlacionados com o valor de CD4 para verificar a sua utilidade em ser usado
como marcador de progressão de doença SIDA (Erikstrup et al, 2007).
Os resultados encontrados mostram que os parâmetros estudados no seu conjunto – As
Globulinas, as Proteínas Totais e a Velocidade de Sedimentação - se alteram com a mudança do
estado Serológico para o HIV dos indivíduos e estes mesmos parametros igualmente variam com a
alteração dos valores de CD4
6.2 Recomendações
CAPÍTULO 8
CAPÍTULO 7
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ANEXOS
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