0

この訳文は参考訳でありますので、最終的な判断と行動は、必ず原文に拠ってください。

The International Pharmaceutical Council

コプロセス添加剤ガイド For Pharmaceutical Excipient

First Version （参考訳） 2017

1

この文書は、添加剤業界の自主的なガイダンスであり、その内容は規制要件と解釈される

べきではない。 同等の添加剤品質保証レベルを達成するために、本ガイドのアプローチに

代わるものを使用してもよい。

序文

International Pharmaceutical Excipient Counci（IPEC）は添加剤製造業者、流通業者、末端

ユーザーによって作られた国際的業界団体である。執筆時点では、アメリカ、ヨーロッパ、

日本、中国、およびインドにその地域の医薬品添加剤業界団体がある。 IPEC の目的は、国

際的な添加剤標準の制定と調和、有用な新しい添加剤の開発と導入、添加剤に関するベスト

プラクティスとガイダンスの策定に貢献することである。

IPEC には三つの大きな利害関係者のグループがある。

１．添加剤製造業者と流通業者、この文書でサプライヤーと定義される

２．医薬品製造業者、この文書でユーザーと定義される

３．医薬品を規制する規制当局

この文書は、コプロセス添加剤の開発、製造および使用に関するベストプラクティスおよび

自主的なガイダンスを提示する。 読者はこれが（www.ipecamericas.org）にあるガイドの最

新版であることを確認することが重要である。

[注：定義 1に関して、「International Pharmaceutical Excipient Council 用語集：用語と頭字語

の一般用語集」を参照すること。用語集に記載されている用語の最初の使用は太字になる。]

ICH のコモンテクニカルドキュメントでは 3.2.P.4.6.の「新規」添加剤で言及している。この

用語は 適切な場所で、このガイドの中で採用されている（「新しい」という用語とは対照的

に）。2

―――――――――――――――――――――――――――――――――――

1 The International Pharmaceutical Excipient Council: General Glossary of Terms and Acronyms

(www.ipecamericas.org)

2 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical

Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality – M4Q(R1); Quality Overall

Summary Of Module 2 Module 3: Quality. Current Step 4 Version Dated 12 September 2002.

www.ich.org.

2

謝辞

このガイドは、International Pharmaceutical Excipients Council of the Americas (IPEC-

Americas®)、the International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC) Europe、これらは

添加剤製造業者、流通業者、末端ユーザーが主要なメンバーである業界団体であるが、これ

らの会員会社の多くの代表者によって制定された。このガイドに関して携わった会社の代表

者を以下に示す。

IPEC-Americas からの参加者のリスト

Professor Brian AC Carlin (Chair)

George Collins, Vanderbilt Chemicals LLC

David Klug, Sanofi US

Bretta Lichtenhan, MilliporeSigma

Brian McCarter, MilliporeSigma

Lisa Milano, Genentech

Christian Moreton, FinnBrit Consulting

Frank Murphy, ACEF Consulting

Carl Perini, Ashland, Inc

Dave Schoneker, Colorcon

Heather Sturtevant, J & J Consumer Healthcare

Katherine Ulman, KLU Consulting

Ann Van Meter, AVM Enterprises

Priscilla Zawislak, Dow Chemical Company

Joe Zeleznik, MEGGLE USA, Inc.

IPEC Europe からの参加者のリスト

Frank Milek, Aug. Hedinger GmbH & Co. KG

Frithof Holtz, Merck KGaA

Johanna Eisele, Evonik Nutrition & Care GmbH

Carl Mroz, Colorcon Ltd.

3

Table of Contents

FOREWARD ....................................................................................................... 1

ACKNOWLEDGEMENTS ................................................................................... 2

1 INTRODUCTION ........................................................................................... 5

1.1 Purpose ........................................................................................................... 5

1.2 Scope ............................................................................................................... 5

1.3 Principles Adopted ......................................................................................... 5

1.4 Layout .............................................................................................................. 5

1.5 General Considerations ................................................................................. 5

2 Co-processed Excipients ............................................................................ 6

3 Co-processed excipient manufacturers .................................................... 7

3.1 Co-processed excipient development .......................................................... 7

3.2 Co-processed excipient composition and specification ............................ 7

3.3 Analytical method development .................................................................... 7

3.4 Co-processed excipient composition profile ............................................... 8

3.5 Co-processed excipient stability ................................................................... 9

3.6 Novel co-processed excipients and patient safety ..................................... 9

3.6.1 Safety Bridging ............................................................................................ 9

3.6.1.1 Co-Processed Excipient Risk Analysis .................................................10

3.6.2 IPEC New Excipient Safety Evaluation Scheme …...................................10

3.7 Manufacture of co-processed excipients ....................................................11

3.7.1 Co-processed excipient and process robustness ...................................11

3.8 Regulatory affairs ..........................................................................................11

3.9 Quality-by-Design ..........................................................................................12

3.10 Provision of samples of co-processed excipients ...................................12

3.11 Pharmacopeia monograph .........................................................................13

4 Co-processed excipient users .................................................................. 13

4.1 Co-processed excipient technical data package ........................................13

4.2 Regulatory and safety ...................................................................................14

4.3 Co-processed excipient manufacture .........................................................15

4.4 Fitness for purpose .......................................................................................15

4.5 Supply ............................................................................................................15

4

5 Summary ...................................................................................................... 15

6 REFERENCES .............................................................................................. 16

Table of Figures

Figure 1 Safety data requirements for novel excipients (NCE=New Chemical Entity) …. 9

5

1はじめに

1.1目的

このガイドは、コプロセス添加剤の製造業者とユーザーの双方に支援を提供することを目的と

している。 さらに、このガイドは、新規コプロセス添加剤を含有する製品の薬事申請に必要な

安全性情報に関して、添加剤ユーザーとサプライヤーとの間のコミュニケーションを促進する

ことを意図している。

1.2範囲

このガイドは、医薬の処方で使用されるコプロセス添加剤（コプロセス化の結果として新たな共

有結合を伴わない）に適用される。ただし、このガイドで説明されているすべてのオプションが

すべてのコプロセス添加剤に適用されるわけではなく、このガイドを使用する人は、その特定の

状況でどのオプションが適用されるかを確認するリスク評価と常識を適用する必要がある。

1.3採用した原則

このガイドは、医薬添加剤が多様であり、医薬用途以外の用途があることを念頭に置いて、国際

的な適用を有するべきである。国際的なガイダンス文書として、すべての国の法要件を特定する

ことはできず、すべてのコプロセス添加剤の特定の特性を詳細にカバーすることもできない。こ

のガイドの使用方法を検討する際には、各添加剤メーカーは、製品およびプロセスにどのように

適用されるかを考慮する必要がある。各添加剤ユーザーは、その特定の用途（製剤設計および開

発プロジェクト）にどのように適用されるかを考慮する必要がある。

添加剤の多様性は、ガイドのいくつかの原則が、あるコプロセス添加剤や応用に適用できない可

能性があることを意味する。用語「すべきである（should）」と「推奨する（it recommend）」は、

「しなければならない（must）」を意味するものではなく、このガイドの適用に常識が用いられ

るべきであることを意味するものである。

1.4レイアウト

このガイドに記載されているアドバイスは、添加剤のユーザーおよび添加剤の製造業者のため

に別々に示している。この区別は、添加剤のユーザーおよび製造業者が必要な情報を得ることを

より容易にするためである。

1.5一般的な考慮事項

添加剤は、化学的に多様な物質群であり、すべての状態（固体、液体、気体および半固体）を含

む。バッチプロセスで製造されているものもあるが、多くは連続プロセスで製造されている。添

加剤の製造スケールは、原薬（API）または製剤の場合よりもはるかに大きい場合がある。加え

て、医薬品用途専用で製造される添加剤はごくわずかである。非常に多くの場合、添加剤の医薬

品用途は、他の工業用途のほんの一部である。

6

添加剤は、医薬品の製造および安定性に関して活性医薬成分（API）のいくつかの限界を克服し、

また、患者に投与後のそれらの使用および放出および/または送達を容易にするために、医薬品

製剤中に含まれる。

名目上の単一成分の医薬添加剤の数は限られている。単一成分の添加剤から得られる特性（機能

性）の範囲にはギャップがある。新規の化学添加剤の導入は、時間と経済的の両方のリスクがあ

る。3,4,5コプロセス添加剤は、新規の化学添加剤の導入に関連する時間と経済的リスクなしに新

しい添加剤の機能性を導入する手段を提供する。

他の添加剤と同様に、コプロセス添加剤は、バッチプロセスまたは連続プロセスのいずれかを用

いて製造することができる。安全性と性能の一貫性（バラツキ）に関する要件はどちらのタイプ

の処理に対しても同じである。

2. コプロセス添加剤

コプロセス添加剤は単純な混合物ではない。コプロセス添加剤は、以下のように定義される 1：

コプロセス添加剤は、単純な物理的混合では達成できない、そして重大な化学変化をさせない

で、その性質を物理的に改変するように設計された 2 つ以上の公定書または非公定書の添加

剤の組み合わせである。しかしながら、ある場合には、その場での塩形成のような、必要な成

分の形成が起こることがある。

この定義から、製造業者および添加剤ユーザーの両方によって対処されるべき重要な要素は、コ

プロセス添加剤の組成とその処理が本当に水素結合またはイオン会合のような物理的相互作用

のみであり共有化学結合が生じていないことの確認であることが分かる。さらに、「新しい」物

質と同様に、その添加剤がヒトまたは動物用医薬品に使用することを意図される場合、患者の安

全性に対するリスクを評価する必要がある。新しいコプロセス添加剤が商業的に販売される前

に、成分の比率、必要な処理およびコプロセス添加剤の安全性を正当化するための検討を行う必

要がある。コプロセス添加剤のユーザーは、目的への適合性とそのコプロセス添加剤およびその

成分が許容される製造管理および品質管理に関する基準（GMP）に従って製造されていることを

保証する責任がある。これらの要素については、以下でさらに詳しく説明する。

コプロセス添加剤の製造業者とユーザーとの間のコミュニケーションは、製剤化プロジェクト

の成功にとって重要である。より有用な議論を可能にするために、機密開示契約（CDA）を結ぶ

ことが強く推奨される。

3 Steinberg, M.; Borzelleca, J. F.; Enters, E. K.; Kinoshita, F. K.; Loper, A.; Mitchell, D. B.; Tamulinas, C. B.; Weiner, M. L., A

new approach to the safety assessment of pharmaceutical excipients, Reg. Toxicol. Pharmacol (1996), 24(2, Pt. 1), 149-154.

4 Guidance for Industry: Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients, U.S. Department of

Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for

Biologics Evaluation and Research (CBER), May 2005.

5 Moreton, R.C., Tablet excipients to the year 2001: A look into the crystal ball, Drug Dev. Ind. Pharm., (1996), 22, (1), 11 - 23.

7

3 コプロセス添加剤の製造業者

製造業者のコプロセス添加剤の開発プログラムでは、ユーザーからのありそうな質問を予測し、

かつそのコプロセス添加剤が、一貫した規格で製造されることを示すために必要な情報を提供

する必要がある。

3.1コプロセス添加剤の開発

コプロセス添加剤は、通常、添加剤の単純な混合物を超える利点を提供する。この利点は、製造

および/または薬物送達のいずれかであると見込まれる。開発プログラムでは、許容できるパフ

ォーマンスの利点と限界（組成とプロセス）を確認するために設計され実行すべきである。

3.2コプロセス添加剤の組成および規格

新規コプロセス添加剤はその添加剤の意図した性能を提供する組成物で商業的販売のために発

売されるであろう。その組成物の限界は、モデル処方を用いて望ましいパフォーマンスの達成に

基づいて確立されてきたかもしれない。

定義の限度値およびその他の関連試験は、一般販売規格 6、及び最終的には公定書規格に組み込

む必要がある。

規格書の構成には、最終的な公定書規格（3.11 節参照）に含まれる可能性のある試験を含めるべ

きである。

コプロセス化される添加剤の比率の精度は、プロセスの能力によって決まる。もし成分のみが

（コプロセスそのものの代わりに）処方に記載されている場合、たとえコプロセス添加剤自体が

±10％の精度で添加されたとしても、各添加剤の含有量の許容変動を±10％としている欧州

GMP 要件の適合性を言明することができないかもしれない７。

3.3分析方法の開発

コプロセス添加剤は、定義では 2 つ以上の成分の単純混合物である。コプロセス添加剤の組成

は、販売のための添加剤の出荷に使用される対応戦略（例えば、工程試験結果の使用）にかかわ

らず、ルーティンベース、例えば、品質管理の目的で決定することを可能にする試験方法を開発

することが必要であろう。可能であれば、コプロセス添加剤を調製するために使用される個々の

成分の定量が好ましい。しかしながら、これは常に可能ではない、特にポリマー成分にとって。

それにもかかわらず、コプロセス添加剤の組成を規定するのに十分な成分の定量が開発される

6 Note: there may also be other specifications such as the manufacturing specification and in-process

specifications. It is common for the manufacturing and in-process specifications to be tighter than the general

sales specification.

7 In CPMP/QWP/486/95: Section 3 Manufacturing Formula it is required that excipients be 90-110% of the nominal

quantity in the formulation. (As an example, the allowable ranges for each of the novel excipient’s ingredients had

been provided (e.g., 3.5 – 6.0% ingredient Y) in the CTD. The reviewer took these ranges and applied the limits

of 90-110% to each ingredient as if each ingredient of the mixed excipient were a single excipient in the drug

product formulation. In so doing, at the extremes of the ranges, the ingredients did not meet the 90-110%

requirement.). See also Regulatory Rapporteur, Vol 11, No 7/8, July/August 2014, pp 14-15.

8

べきである。成分の定量に加えて、考慮すべき他の試験もある（IPEC 添加剤適格性ガイド 8お

よび添加剤の USPモノグラフ追補ガイドライン 9も参照）。これらの追加試験には、次のものが

含まれますが、これらに限定されない。

• 含水量

• 残留溶媒

• 元素不純物

• 物理的試験、例えば、粒度および粒度分布、粘度

• 分解産物

• 個々の添加剤成分に適用可能な限度試験

開発すべきもう 1 つの試験は、コプロセス添加剤と成分添加剤の単純混合物とを区別すること

ができる分析試験である。そのような試験は、コプロセス添加剤のための最終的なモノグラフを

得るために必要である（以下の 3.11 節参照）。

この試験では、使用中の性能に頼るべきでなく、分析ラボで日常的に行われる適切な分析方法を

用いるべきである。

また、必要な包装は、適切な保管支持で確認されるべきである。

3.4コプロセス添加剤組成プロファイル

コプロセス添加剤の組成プロファイルは、個々の成分添加剤の組成プロファイルと、その他の少

量の付随成分とともに構成する。

全てのバッチについて全部の組成物を試験することはできないが、その添加剤の開発者/製造業

者は可能な限り多くの組成プロファイルと、もしあるなら、時間とともに変化するものを知って

いるべきである。

添加剤製造業者は、コプロセス添加剤を構成する個々の添加剤の比率における特定の相違を正

当化させるべきである。その相違は、工程の能力に依存し得るが、コプロセス添加剤の意図され

た性能に影響を与えてはならない。ユーザーは、場合によっては、そのような相違が成分添加の

±10％の標準的な GMP 精度よりも大きい場合があることに留意すべきである。

8 IPEC Qualification of Excipients for use in Pharmaceuticals 2008 - www.ipecamericas.org

9 USP Guideline for Submitting Requests for Revision to USP–NF: Submission Guideline for Chemical Medicines

(http://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/get-involved/submission-guidelines/chemical_medicines_rfr_guideline_-

28apr16.pdf)

9

3.5コプロセス添加剤の安定性

任意の添加剤と同様に、コプロセス添加剤の安定性は確立されるべきである。安定性試験は、改

善された性能の「安定性」を含むコプロセス添加剤の化学的安定性および物理的安定性の両方に

対処するべきである。安定性試験は、商用包装の代替品を適切にシミュレートする保管条件下で

実施されるべきである。10

3.6新規コプロセス添加剤と患者の安全性

添加剤のコプロセス化は新規な規制物質を作り出すが、新規の化学物質ではない。任意の新規添

加剤と同様に、その新規コプロセス添加剤からの患者への潜在的リスクを評価する必要がある。

患者への潜在的リスクと安全性データは、「新しさ」のタイプに依存する。新規なコプロセス添

加剤の場合、患者へのリスクはそれでも最小限であかもしれない。しかし、このことは正当化さ

れるべきである（下図 1参照）。

コプロセス添加剤の目的は、新たに共有結合された物質を避けることであるので、コプロセス添

加剤の安全性をその成分添加剤の安全性にリンク（橋かけ）することは論理的である。これを行

うことができるためには、そのようなブリッジングが有効であることを示す必要がある。

図 1新規添加剤の安全性データ要求

（NCE = New Chemical Entity）

IID:Inactive Ingredients Database

3.6.1安全性のブリッジング

新規コプロセス添加剤の安全性は、個々の成分の安全性および毒性に基づいてもよい。

その成分が、物理的に結合されているだけであり、対応する物理的混合物と比較して共有結合

的に変化していないことを実証されるべきである。その結果、コプロセス添加剤の安全性は、

毒物学的手段ではなく分析手段によって、個々の成分の安全性につなげることができる。

10 The IPEC Excipient Stability Program Guide, 2010 (www.ipecamericas.org)

10

3.6.1.1コプロセス添加剤のリスク分析

新規コプロセス添加剤の最初の評価は、個々の成分のコプロセス化からの可能性のある反応の

リスク評価から始まる。コプロセス化後に成分が化学的に分離したままであることを確認する

ための分析方法を開発する必要がある。

そのような研究の正確な内容は、個々の成分の性質とコプロセス添加剤の形態に依存する。

組成プロファイルは、コプロセス化の有無にかかわらず、定性的および定量的に比較されるべき

である。使用した分析技術が重大な化学変化がないことを示すために十分であることを正当化

する科学的根拠が提供されるべきである。

いくつかの技術は水素結合の変化を含む物理的相互作用を拾うことができるので注意が必要で

ある。このような影響を共有結合と混同してはいけない。水素結合の変化、または他の物理的相

互作用（例えば、疎水性相互作用）の検出は、コプロセス添加剤について予想されるべきである。

一つの試験ではおそらく共有結合の形成を排除し得ないので、コプロセス添加剤は一連の異な

る試験を行うことが推奨される。

このようなブリッジング試験の結果が新しい化学物質を明確に排除できない場合は、さらなる

評価が必要であり、生体内安全性評価が必要となるかもしれない（下記参照）。

検討中に新たな共有結合性が見られない場合、コプロセス添加剤の安全性評価を個々の成分の

安全性にブリッジング（つなぎ）する科学的正当化が文書化されることができる。

さらに、安全性評価をサポートするための検討、報告または正当化において何も見落としがない

という追加の保証を提供するために、科学的正当化、実験方法および結果を相互評価されること

が推奨される。

この評価は、第三者の独立したコンサルタントが行うことができる（以下のセクション 3.6.2 を

参照）。その結果は、相互評価される（peer-reviewed）学術誌に掲載のために投稿されるか、ま

たは単に DMF タイプ IV の添加剤に入れ、その添加剤ユーザーのマーケティングアプリケーシ

ョン（販売申請）；新薬承認申請（NDA）または簡略新薬承認申請（ANDA）で参照される。

3.6.2 IPEC新添加剤の安全性評価スキーム 11

安全評価は、独立した評価部門（レビューサービス）によって完全なものにすることができ、そ

れによって、添加剤製造業者がそのブリッジング（つなぎ）論拠と共に提案するコプロセス添加

剤の安全性および一連の分析データは、医薬品申請の裏付けとして規制当局によって承認の可

能性を評価するために毒物学の専門家によってレビューされる。

11 For further information please see the IPEC-Americas website; (www.ipecamericas.org).

11

3.7コプロセス添加剤の製造

任意の添加剤と同様に、バッチプロセス、連続プロセス、または両方のハイブリッド（混成）を

使用してコプロセス添加剤を製造することが可能である。

ヒト用または動物用医薬品の製造に使用されるコプロセス添加剤（およびそれらの成分）は、

GMP の許容基準に適合して製造されなければならない 12。実行することのできる一般的に受け

入れられる基準がある 13,14,15,16

3.7.1コプロセス添加剤およびプロセス堅牢性

製造プロセスの堅牢性と、組成および性能の両方の要件を日常的に満たすコプロセス添加剤を

製造する能力を確立することが必要である。

医薬品製造においては、これをバリデーションと呼ぶ。化学工業、特に連続プロセスでは、プロ

セス能力を考慮することがより普通であり、そして工程能力指数の使用が一般的である。

しかしながら、コプロセス添加剤については、さらなる検討がある：それはコプロセス添加剤の

使用が性能向上を前提としているので、性能の向上（満たされていないニーズを満たす）もまた

安定していること。

3.8規制関連業務

新しいコプロセス添加剤が受け入れられるためには、それが国家規制機関（欧州連合（EU）に

おける国の所轄官庁）が規制する承認製品に含まれなければならない。主要な地域（ヨーロッパ、

日本、米国）でのコプロセス添加剤の取り扱い方法には違いがある。

ヨーロッパでは、添加剤マスターファイルシステムが存在しないため、添加剤に関する詳細は販

売申請（マーケティングアプリケーション）に含まれる。治験薬（IMP）または販売許可のため

の申請は、コモンズテクニカルドキュメント（ICH M4Q（R1）17）の 3.2.P.4 の添加剤の管理、

特に 3.2.P.4.6 新規添加剤、およびアネックス 3「新規添加剤」に記載されている詳細な情報を

参照すべきである。すべての必要な情報は申請者が提出する必要がある。

12 See for example, USP 37-NF32, General Notices 3.10 Applicability of Standards. Although these General Notices strictly

apply to official substances, the FDA has stated that the same requirements apply to non-compendial excipients. Similar

requirement are found in Europe, Japan, and other countries.

13 The International Pharmaceutical Excipient Council & The Pharmaceutical Quality Group The Joint Good Manufacturing

Practices Guide for Pharmaceutical Excipients 2017 – (www.ipecamericas.org)

14 EXCiPACT™ Certification Standards for Pharmaceutical Excipient Suppliers, Issue 1, January 2012, EXCiPACT™,

Brussels, Belgium, (www.excipact.org/).

15 NSF/IPEC/ANSI 363-2016 Good Manufacturing Practices (GMP) for Pharmaceutical Excipients.

16 USP 37-NF32, General Chapter Good Manufacturing Practices for Bulk Pharmaceutical Excipients, USP

Convention, Inc., Rockville MD, 2014.

17 International Conference on the Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human

Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for

Human Use: Quality – M4Q(R1). Quality Overall

12

日本では、コプロセス添加剤は、プレミックス添加剤と呼ばれる。日本には添加剤マスターファ

イルシステムがあり、DMF システムはプレミックス添加剤に使用することができる。18

米国 FDAには、添加剤のための確立された Drug Master File（DMF）システムを有する。添加

剤の化学、製造および管理の情報は、DMFタイプ IV として提出することができる。そのような

提出のフォーマットは、ICH M4Q（R1）7文書のガイドラインに従うべきである。分析的ブリッ

ジング（つなぎ）論拠を超えた安全性データが必要な場合は、適切な DMF形式について FDA に

相談する必要がある。

[注：FDA による正式な独立したデータのレビューおよび添加剤の承認はない。 FDA は DMFの

提出を受理する。ただし、NDA または ANDA申請に含まれるまでその審査は行われない。

3.9 クオリティー・バイ・デザイン

潜在的なユーザーおよび既存のユーザーが、QbD（Quality-by-Design）の原則に従って製剤開発

プロジェクトを行う可能性があります。したがって、添加剤の製造業者は、コプロセス添加剤の

性能および組成に関する質問を予想すべきである。このような疑問に対する迅速な対応を容易

にするために、コプロセス添加剤の開発において、添加剤の開発が QbD の原則または同等なも

のに従うことが推奨される。

[注：このような情報すべてを潜在的な顧客または顧客と常に共有することは推奨しない。この

情報の一部は所有権とみなされ、機密情報開示契約（CDA）の下で開示される必要がある。]

3.10コプロセス添加剤のサンプルの提供

どんな新しい添加剤でも、発売され、市場で受け入れられるために、サンプルを可能性のある顧

客に提供することが必要であろう。市場に受け入れられた後でも、可能性のある新規顧客にサン

プルを提供する必要がある。

製薬業界による QbD の採用が増加するにつれて、サンプルの提供はより重要と考えられてきて

いる。コプロセス添加剤が特定の用途（製剤開発プロジェクト）のために選択される場合、添加

剤ユーザーは、それらの使用のための組成および/または許容可能な性能の限界を表す実験用サ

ンプルを入手することを望むであろう。そのようなサンプルの提供は簡単ではないかもしれな

い。この読者は、IPEC-Americas Quality by Design（QbD）サンプリングガイド、201619を参照

すること。

Summary of Module 2. Module 3: Quality. Current Step 4 version dated 12 September 2002.

(http://www.ich.org/products/ctd.html)

18 Drug Approval and Licensing Procedures in Japan, Chapter 2: Handling of Pharmaceutical Excipients, Jiho, Inc, Tokyo,

Japan, pages 463 - 468

19 The IPEC-Americas Quality by Design (QbD) Sampling Guide, 2016- (www.ipecamericas.org)

13

実験的な QbD サンプルがユーザーに利用可能になった場合は、それらが供給される条件は明確

に定義されるべきである（例えば、非 GMP使用のみ、市販されていないなど）。 IPEC-Americas

QbD Sampling Guide 2016 を参照すること。19

3.11薬局方モノグラフ

コプロセス添加剤が承認された市販製剤中に含まれることが分かったら、関連する薬局方のモ

ノグラフの対象となる資格が得られる。 三主要薬局方のそれぞれは、モノグラフ案の提出のた

めの異なる規則および手続き、およびコプロセス物質のモノグラフ提案の受容性がある。以下の

リンクを参照のこと：

•欧州薬局方 20

•日本薬局方および日本医薬品添加物規格 21

•米国薬局方 – 国民医薬品集 9

4 コプロセス添加剤のユーザー

コプロセス添加剤を使用する前に、ユーザーは適切な適正評価（デューデリジェンス）を実施す

る必要がある。添加剤製造業者は、恐らく開発および試験中にコプロセス添加剤の性能に関する

情報を提供するであろう。ユーザーは以下のことを行うべきである。

•コプロセス添加剤が、意図された目的への適合性を含め、ニーズに合っているかどうかを決

定する

•コプロセス添加剤の使用に伴う潜在的な規制上（および安全性）の障害を考慮する

•コプロセス添加剤およびその成分が GMP の許容基準に適合して製造されていることを確認

する

•コプロセス添加剤に潜在的な供給問題がないことを判断する

4.1コプロセス添加剤技術データパッケージ

コプロセス添加剤の技術データパッケージは、以下のもののいくつかまたは全部を含むことが

できるが、これらに限定されない：

•コプロセス添加剤の基原

•組成、新しい共有結合のないことの声明文を含む

•利点或いは取り組んだアンメット（これまで満たされていなかった）技術ニーズ

20 EDQM Submitting drafts and requests for monograph revision: (http://www.edqm.eu/en/European-Pharmacopoeia-

participate-54.html)

21 There is no precedence to indicate that the Japanese Pharmacopoeia (JP) will accept a monograph proposal for a co-

processed excipient. However, there is an alternative publication Japanese Pharmaceutical Excipients (JPE) that does accept

monographs for co-processed excipients. JPE is edited by the Japanese Pharmaceutical Excipients Council (JPEC) and

published by Yakuji Nippo Ltd. For further information, please contact JPEC (office@jpec.gr.jp)

14

•知的所有権に関する声明文

•一般的な製造プロセス

•パフォーマンス（性能）評価

•販売規格

• 分析法

•バッチ分析データ

•安定性データ

• 取扱い及び保管

•その他の標準的な声明（例：安全性、環境、遺伝子組み換え生物（GMO）、残留溶媒、元素

不純物、GMP の基準）

ユーザーの技術ニーズ、長期的なプロジェクト目標、および期待する供給要件に関して、コプロ

セス添加剤技術データパッケージの情報が要件を満たしているかどうかを判断するのはユーザ

ーの責任である。

開発中に、添加剤製造業者は、モデル処方を用いて添加剤の性能をテストしたかもしれない。再

度、そのような例からデータを評価し、彼らの特定のニーズへの関連性を評価することは、ユー

ザーの責任である。

4.2規制と安全性

コプロセス添加剤は、それらが市場に最初に導入されるとき、規制目的では「新規」添加剤であ

ると考えられる。任意の「新規」添加剤と同様に、コプロセス添加剤がヒトまたは動物用医薬品

における意図した用途に対して安全であることをユーザー自身が保証することが必要であろう。

定義上、コプロセス添加剤は、新たに共有結合した分子をもたらすことを意図していないので、

新規コプロセス添加剤の安全性を個々の成分の安全性につなげることが可能であるべきである。

添加剤製造業者は、安全性データおよび/または安全性と成分添加剤間の新しい共有結合の形成

がないことに関するステートメント（記述）を有するべきである。

ユーザーは、コプロセス添加剤が意図する用途に対して安全であることを保証する最終的な責

任を有する。コプロセス添加剤の場合、安全性評価は、コプロセス化中に新たに共有結合した物

質が形成されなかったことを証明するための分析試験のみを含むだけでよいかもしれない。コ

プロセス添加剤に関連する可能性のある分析試験のタイプは第 3.3 節に列挙されており、それら

についてはここでは詳細に論じない。用いた試験および方法、試験を実施した組織、得られた結

果、および成分添加剤間に新しい共有結合が存在しないことを試験が適切に実証していること

については、ユーザー自身が納得すべきである。

コプロセス添加剤のための追加の動物試験の必要性は、分析検討からの結果の部分に基づくか

もしれない。さらに、コプロセス添加剤の特定の添加剤成分が、特定の投与経路で報告されてい

る使用量を超える場合には、さらなる安全性の根拠が必要とされ得る。米国では、FDAの Inactive

Ingredient Database（IID）が個々の成分添加剤の許容される使用レベルに関する有益な情報を

提供している。22

4.3コプロセス添加剤の製造

15

ヒトまたは動物用医薬品の製造に使用されるコプロセス添加剤（およびそれらの成分）は、GMP

の許容基準に適合して製造されなければならない.14ユーザーは、現地での監査を通じて確認し、

製造業者がいかに適切な GMP 基準を決定したかを検証すべきである。ユーザーは、製造プロセ

スおよびコプロセス添加剤の限界を理解するために、添加剤製造業者の技術的な適正評価（デュ

ーデリジェンス）を行うことを強く勧める。

4.4目的適合性

すべての添加剤と同様に、コプロセス添加剤がその適用のニーズを満たすことを決めることは、

ユーザーの責任である。代表的な数のコプロセス添加剤バッチが評価されるべきである。

規制当局は、コプロセス添加剤の使用の根拠を含む添加剤の選択の正当性を要求する。ユーザー

は、添加剤の選択を科学的に正当化し、最終製品および製造プロセスの堅牢性を評価し、対応戦

略を立てるべきである。

4.5供給

ユーザーは、特に、必要な量、最初の商業的な量のタイミング、および予測される再供給のタイ

ミングおよび量について、添加剤製造業者と話し合うべきである。ユーザーは供給を確保するた

めに添加剤製造業者との供給契約を締結することを強く推奨する。

5要約

このガイドで定義されているように、コプロセス添加剤は新規化学構造なしで新規の特性の組

み合わせを提供することによって QbD をサポートする。その定義を物理的な組み合わせに限定

することにより、コプロセス添加剤の固有の安全性は、新しい化学物質に必要とされる広範な安

全性試験を必要とせずに、分析的ブリッジング（つなぎ）法によって実証することができる。こ

のガイドは、コプロセス添加剤の安全性と品質を十分に定義するために必要なものを明確にす

るのに役立ち、このガイドのポイントはコプロセス添加剤の開発中に考慮されるべきである。こ

のガイドのコンセプトをより良く理解することで、新しいコプロセス添加剤の開発と採用が容

易になるであろう。

22 Inactive Ingredient Database, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for

Drug Evaluation and Research (CDER) (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm)

16

6. REFERENCES

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2014 (www.ipecamericas.org)

2. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical

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2002. (www.ich.org).

3. Steinberg, M.; Borzelleca, J. F.; Enters, E. K.; Kinoshita, F. K.; Loper, A.; Mitchell, D. B.;

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Excipients, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration,

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Excipients for use in Pharmaceuticals 2008 – (www.ipecamericas.org)

6. USP Guideline for Submitting Requests for Revision to USP–NF: Submission Guideline for

Chemical Medicines (http://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/get-

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7. The IPEC Excipient Stability Program Guide, 2010 (www.ipecamericas.org)

8. The International Pharmaceutical Excipient Council & The Pharmaceutical Quality Group The

Joint Good Manufacturing Practices Guide for Pharmaceutical Excipients 2017 –

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10. NSF/IPEC/ANSI 363-2016 Good Manufacturing Practices (GMP) for Pharmaceutical

Excipients.

11. USP 39-NF34, General Chapter Good Manufacturing Practices for Bulk

Pharmaceutical Excipients, USP Convention, Inc., Rockville MD, 2014.

12. Drug Approval and Licensing Procedures in Japan, Chapter 2: Handling of Pharmaceutical

Excipients, Jiho, Inc, Tokyo, Japan, pages 463 – 468

13. The IPEC-Americas Quality by Design (QbD) Sampling Guide, 2016, (www.ipecamericas.org)

14. EDQM Submitting drafts and requests for monograph revision:

(http://www.edqm.eu/en/European-Pharmacopoeia-participate-54.html)

15. Inactive Ingredient Database, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug

Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm)

http://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/get-