Prof. Dr. med. Hartmut Link 1, Prof. Dr. med. Monika Engelhardt 2

1 Hämatologie und Onkologie, Kaiserslautern2 Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinik Freiburg, Interdisziplinäres Tumorzentrum Freiburg

Therapie von Knochenmetastasen bei soliden

Tumoren und Prävention skelettaler Morbidität

beim Multiplen Myelom

Potentielle Interessenkonflikte

Prof Dr. med. Hartmut Link:

Honorare für Berater-/Vortragstätigkeiten zu Produkt und/oder Unternehmen:

Accord Healthcare, Amgen, Hexal-Sandoz-Novartis, Mylan, Takeda, TEVA

Prof. Dr. med. Monika Engelhardt:

Honorare für Berater-/Vortragstätigkeiten zu Produkt und/oder Unternehmen:

Amgen, BMS, Janssen, Takeda

Inhalte

Knochenmetastasen: Pathophysiologie, Vorkommen, klinische Bedeutung

Diagnose, Serumuntersuchungen (Biomarker)

Therapie von Knochenmetastasen

Multiples Myelom - Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmanifestation

Fazit für die Praxis

Knochenmetastasen – Pathophysiologie,

Vorkommen, klinische Bedeutung

Der Teufelskreis der Knochenzerstörung bei Knochenmetastasen1-3

1. Boyle WJ et al., Nature 423:337–42, 2003. 2. Roodman GD. N Engl J Med 350(16):1655–64, 2004. 3. Weilbaecher KN, Guise TA, McCauley LK. Nat Rev Cancer 11(6):411–25, 2011.

Osteoblasten und

andere Knochenzellen

erhöhen die Expression

von RANK-Ligand.

2

Tumorzellen:

Sekretion von Faktoren,

die Osteoblasten zur

Sekretion von RANK-

Ligand anregen.

1

Knochenresorption: Freisetzung von

Wachstumsfaktoren aus der Knochen-

matrix, die die Tumoraktivität fördern.

4

Überexpression von

RANK-Ligand:

verstärkte Bildung und

Funktion sowie längeres

Überleben von Osteo-

klasten übermäßige

Knochenresorption.

3

Knochenmetastasen/-manifestationen treten am häufigsten bei Patienten mit Nierenzell-,

Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom oder Multiplem Myelom (MM) auf1-5

Von einer Knochenmetastasierung ist hauptsächlich das Achsenskelett betroffen, d.h. in

Wirbelsäule, Rippen und Becken, aber auch in Humerus und Femur können

Knochenmetastasen auftreten

Vorkommen – Knochenmetastasen

1. Suva LJ, et al. Nat Rev Endocrinol 7:208–18, 2011. 2. Riihimäki M, et al. Lung Cancer 86:78–84, 2014. 3. Kuchuk I, et al. J Bone Oncol 2:137–44, 2013. 4. Parker C, et al. N Engl J Med

369:213–23, 2013. 5. Raje N, et al. The Lancet 19: 3 370–81, 2018.

Vorkommen – SREs1-3

1. Lipton A, et al., Cancer 88(5):1082–90, 2000. 2. Saad F, et al., J Natl Cancer Inst 94(19):1458–68, 2011. 3. Rosen LS, et al., Cancer 100(12):2613–21, 2004.

Knochenmetastasen treten vor allem im fortgeschrittenen Krankheitsstadium auf

und führen oft zu Knochenkomplikationen (SREs, skeletal related events).

Als SREs definiert sind: operative Eingriffe

Hyperkalzämie

pathologische Fraktur

Bestrahlung

Rückenmarkkompression

Diagnose, Serumuntersuchungen (Biomarker)

Diagnostik

Konventionelle Röntgenaufnahme

Knochenszintigraphie

Computertomographie (CT)

Kernspintomographie (MRT)

Positronenemissionstomographie (PET)

1. Link H. Therapie von Knochenmetastasen. Der Onkologe 2014; 20: 766-771. doi:10.1007/s00761-014-2671-9. 2. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft,

Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-

onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).

Verlaufskontrolle1

Die Beurteilung ist nicht einfach, da weniger die Größenänderung der Läsion als

vielmehr Zerstörung und Reparatur beurteilt werden müssen.

Bei Knochenmetastasen gelten eigene Beurteilungskriterien für das Ansprechen.

Von einer Tumorregression ist auszugehen, wenn eine Sklerosierung der bekannten

lytischen Metastasen festzustellen ist und es keinen radiologischen Hinweis auf neue

Läsionen gibt.

Diagnostik

1. Costelloe CM, Chuang HH, Madewell JE, Ueno NT. J Cancer 1:80–92, 2010.

Ein erhöhter Knochenmetabolismus wird durch verschiedene Biomarker in Blut und Urin

angezeigt, wie etwa die „cross-linked collagen peptides“ als osteolytische

Kollagenabbauprodukte

Serum-Biomarker werden in klinischen Studien weiter evaluiert, sind aber bisher nicht in

die klinische Praxis oder Routine eingezogen

Biomarker ermöglichen keine Aussagen zu individuellen Knochenläsionen, zudem sind

Änderungen ihrer Konzentration nicht krankheitsspezifisch

Die größte Bedeutung von Biomarkern könnte in der Identifizierung von Patienten mit

hohem Risiko für Knochenmetastasen oder Progression von Knochenläsionen liegen.

Diese Aspekte werden derzeit in Studien evaluiert

Bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen hat

sich gezeigt, dass erhöhte Serumwerte für verschiedene Knochenumsatzmarker mit

einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert sind und bei der Identifizierung

prognostischer Subgruppen helfen könnten3

Serumuntersuchungen (Biomarker)1-3

1. Link H. Therapie von Knochenmetastasen. Der Onkologe 2014; 20: 766-771. doi:10.1007/s00761-014-2671-9. 2. Stewart AF. N Engl J Med 352(4):373–9, 2005.

3. Lara Jr PN, et al. Cancer Treat. Res. Commun.16:18-23, 2018.

Therapie von Knochenmetastasen

Therapie von Knochenmetastasen1,2

Therapieoptionen

Strahlentherapie

Einzeldosisbestrahlung

oder fraktionierte Bestrahlung

Therapie mit Radionukliden

Antiresorptive Therapie Bisphosphonate

RANKL-AntikörperOperative Intervention

Andere systemische Therapien (u.a.

Zytostatika, immunmodulierende

Therapie)

Patienten mit

Knochenmetastasen werden

meist palliativ behandelt.

Um die bestmögliche

Versorgung zu gewährleisten,

sollte eine multidisziplinäre

Zusammenarbeit erfolgen.

1. Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019.

2. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF

Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).

1. Lutz S, Chow E. J Bone Oncol 1(1):18–23, 2012. 2. Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020.

doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019.

Therapie von Knochenmetastasen – Strahlentherapie1,2

Lokale Strahlentherapie

Sehr effektiv bei Knochenschmerzen (85% Ansprechrate, 50% vollständige Schmerzfreiheit)

Zur Schmerzminderung bei ossären Metastasen ist die Einzeldosisbestrahlung einer fraktionierten

Strahlentherapie grundsätzlich vorzuziehen, zumal beide Verfahren ähnlich gut wirksam sind.1,2

Indikationen

Bei wenigen lokalisierten Metastasen

Lokalisierter Tumorschmerz

(drohende) pathologische Fraktur

(drohendes) Querschnittssyndrom

Nach operativer Versorgung einer Knochenläsion

Wirkmechanismus

Abtötung und Inaktivierung proliferationsfähiger Tumorzellen

Hemmung des Entzündungsprozesses durch Verminderung der Leukozytenzahl und Beeinflussung

schmerzinduzierender Mediatorsubstanzen

Spinalkompression (SCC): Medizinischer Notfall

Dringende MRT zur Bestätigung der Diagnose

Sofort 16-24 mg Dexamethason (Dexa) pro Tag

Wenn möglich: Dexa über 2 Wochen kontinuierlich reduzieren

Bei gutem Performance Status (PS), limitierter Erkrankung und einem einzigen Kompressionsbereich:

sollte chirurgische Beurteilung erfolgen, um Eignung für chirurgischen Eingriff mit anschließender

Nachbestrahlung (RT) zu klären

Patienten ohne Eignung für chirurgischen Eingriff:

Indikation zur RT allein

Einzeldosis 8-Gy-Fraktion für Patienten mit schlechter Prognose ausreichend

Längeres Fraktionierungsschema für Patienten, die für lokale Tumorkontrolle in Betracht kommen

Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019

1. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al., N Engl J Med 369(3):213–23, 2013. 2. Saylor PJ, Rumble RB, Tagawa S et al. Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer:

ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline. Journal of Clinical Oncology 2020; 38: 1736-1743. doi:10.1200/jco.19.03148. 3. Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health

in Cancer: Esmo Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019

Therapie von Knochenmetastasen – Strahlentherapie

Radionuklidtherapie

Verwendete Radionuklide bei multiplen Knochenmetastasen:

Strontium-89

Samarium-153-EDTMP

Radium-223 (Ra-223)

Die Radionuklide bzw. die daran gekoppelten Bisphosphonate lagern sich an den Hydroxylapatit

des metastatisch aktivierten Knochens an und wirken lokal durch β- oder α-Strahlung.

Bei Patienten mit Prostatakarzinom und ausschließlich ossären Metastasen zeigte der

knochenspezifische α-Strahler 223Radium-Dichlorid (Ra-223) signifikanten Überlebensvorteil.1

Es gibt Hinweise auf einen Nachteil in Form eines erhöhten Frakturrisikos durch die Kombination

von Ra-223 bei gleichzeitiger Verabreichung von Abirateron und der Einleitung von Prednison;

diese Kombination sollte deshalb vermieden werden.2,3

Es gibt keine ausreichenden Belege für die gleichzeitige Anwendung von Ra-223 mit anderen

Sekundärtherapien, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben beim metastasierten

kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) verlängern.2,3

1. https://de.wikipedia.org/wiki/Biphosphonate. 2. Papapoulos SE. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22(5):831–47, 2008. 3. Rachner, T.D., Jakob, F. & Hofbauer, L.C.

Knochenmetastasen. Internist 57, 666–674 (2016). https://doi.org/10.1007/s00108-016-0076-0

Therapie von Knochenmetastasen - antiresorptive Therapie

Bisphosphonate sind Pyrophosphate mit einem zentralen Kohlenstoffatom. Die Seitenketten am zentralen

Kohlenstoffatom bestimmen die Affinität zu Hydroxylapatit und damit die relative Wirkstärke der

verschiedenen Bisphosphonate

Sie bilden demnach vier Gruppen1:

Bisphosphonat ohne Stickstoff: Etidronat, Clodronat, Tiludronat

Aminobisphosphonate: Pamidronat, Alendronat

Am Stickstoff substituierte Aminobisphosphonate: Ibandronat

Bisphosphonate mit einem basischen Heterocyclus: Risedronat, Zoledronsäure

Bisphosphonate hemmen Osteoklasten direkt, dadurch wird die Knochenresorption vermindert und die

Mineralisation verstärkt1,2,3

Stickstoffhaltige Bisphosphonate hemmen die Osteoklasten stärker und werden daher in der

antiresorptiven und osteoprotektiven Therapie bevorzugt

Bisphosphonate erreichen aufgrund ihrer strengen Affinität zu Hydroxylapatit und aktivem Knochenumbau

nicht alle Knochenbereiche

Bisphosphonate

1. Whyte MP. N Engl J Med 354(8):860–3, 2006. 2. Brown JE, Coleman RE. Nat Rev Clin Oncol 9(2):110–8, 2012. 3. Fizazi K, et al., J Clin Oncol 27:1564–71, 2009. 4. Coleman R, Hadji P, Body

JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019. 5. Rachner, T.D., Jakob, F. & Hofbauer, L.C.

Knochenmetastasen. Internist 57, 666–674 (2016). https://doi.org/10.1007/s00108-016-0076-0

Therapie von Knochenmetastasen - antiresorptive Therapie

RANKL-Antikörper – Denosumab

Denosumab ist ein voll humaner monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität und Spezifität für den

humanen RANK-Liganden (RANKL)

Denosumab inhibiert ähnlich wie Osteoprotegerin die Interaktion von RANKL mit RANK auf den

Osteoklasten1,2

Denosumab wird als therapeutischer Antikörper gleichmäßig im Skelett verteilt

Denosumab zeigt auch nach ineffektiver Bisphosphonattherapie gute Wirksamkeit bei

Skelettmetastasen3

Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure bei der Prävention von Knochenkomplikationen aufgrund

von Knochenmetastasen solider Tumoren4,5

Therapie von Knochenmetastasen - antiresorptive Therapie1-5

1. Boyle WJ et al., Nature 423:337–42, 2003. 2. Roodman GD. N Engl J Med 350(16):1655–64, 2004. 3. Green JR. Oncologist 9(Suppl 4):3–13, 2004.

4. Mundy GR. Nat Rev Cancer ;2:584–93; 2002. 5. McClung MR, et al. N Engl J Med;354:821–31; 2006.

RANK-Ligand

Osteoblast

Tumorzelle

Osteoklast

Bisphosphonate

Osteoblasten und

andere Knochenzellen

erhöhen die Expression

von RANK-Ligand

2

Tumorzellen:

Sekretion von Faktoren,

die Osteoblasten zur

Sekretion von RANK-

Ligand anregen

1

Überexpression von

RANK-Ligand:

verstärkte Bildung und

Funktion sowie längeres

Überleben von Osteo-

klasten übermäßige

Knochenresorption

3

Knochenresorption: Freisetzung von

Wachstumsfaktoren aus der Knochen-

matrix, die die Tumoraktivität fördern

4

Denosumab fängt freien RANK-

Ligand ab und hemmt dadurch

Bildung, Funktion und Überleben

der Osteoklasten.

Bisphosphonate werden bei der Knochenresorption

von den Osteoklasten aufgenommen und wirken erst

dort. Sie hemmen Enzymwege und induzieren eine

Inaktivierung oder Apoptose der Osteoklasten.

Multiples Myelom

Prävention skelettaler Morbidität bei

Knochenmetastasen

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen

1. Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019. 2. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche

Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-

onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018). 3. Zoledronsäure: EPAR – Product Information. European Medicines Agency [08.08.2018],

https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zometa-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018]. 4. Denosumab : EPAR - Product Information - European

MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018].

Bisphosphonate und Denosumab haben sich auf Basis vieler randomisierter

Vergleichsstudien als effektive Medikamente etabliert, um skelettale Komplikationen bei

Knochenmetastasen signifikant zu verzögern oder zu verringern1,2

Dies gilt sowohl für das erste Auftreten als auch für die gesamte Anzahl skelettaler

Ereignisse1

Beide sind zugelassen zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei

Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund von soliden bzw. auf das Skelett

ausgedehnten Tumorerkrankungen3,4

In Bezug auf die Wirksamkeit ist Zoledronsäure tumorübergreifend das wirksamste

Bisphosphonat

Der RANKL-Antikörper Denosumab ist der Zoledronsäure überlegen1

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen –

ESMO Leitlinien 2020

Zoledronsäure oder Denosumab werden bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungen-,

Nierenkrebs und anderen soliden Tumoren mit klinisch signifikanten

Knochenmetastasen und einer Lebenserwartung von ≥3 Monaten empfohlen

Zoledronsäure oder Denosumab werden bei Patienten mit kastrationsresistentem

Prostatakarzinom und Knochenmetastasen empfohlen, unabhängig davon, ob sie

symptomatisch sind oder nicht

Das Multiple Myelom (MM) ist oft gekennzeichnet durch einen

Wechsel von Remissionen und Rezidiven

Myeloma. International Myeloma Foundation; 2011/2012 edition; Kumar. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 867.

Das Multiple Myelom hat weitreichende

klinische Konsequenzen

International Myeloma Foundation. 2011/2012 edition. http://myeloma.org/pdfs/Concise%20Review.pdf [aufgerufen März 2015]; Multiple Myeloma Research Foundation.

http://www.themmrf.org/assets/mmrf-disease-overview.pdf [aufgerufen März 2015]; Snowden JA, et al. Br J Haematol 2011;154:76–103.

Multiples Myelom und Knochenkomplikationen

Das Multiple Myelom (MM) ist ein durch Knochenläsionen gekennzeichnetes

Plasmazellmalignom. Bei Diagnose weisen 80% der Patienten osteolytische Läsionen

auf

Die myelombedingten Knochenläsionen beruhen auf einem durch Osteoklasten

vermittelten Abbau der Knochensubstanz und können durch sezernierte MM-

Zellfaktoren, wie den RANK-Liganden (RANKL), direkt gefördert werden1

Der RANK-Ligand (RANKL) ist ein Schlüsselfaktor der osteoklastenvermittelten

Osteolyse. Er erhöht das Risiko für das Auftreten von Skelettkomplikationen (SRE:

skeletal-related events) sowie von Morbidität und Mortalität und wirkt sich negativ auf

die Lebensqualität aus2

Der mit hoher Spezifität und Affinität an RANKL bindende, humane monoklonale

Antikörper Denosumab könnte das RANKL-vermittelte Myelomwachstum und die

Reaktivierung von Myelomzellen auf direktem Wege hemmen3

1. Spanoudakis et al., Overexpression of RANKL by invariant NKT cells enriched in the bone marrow of patients with multiple myeloma, Blood Cancer J, 2016. 2. Weinfurt et al.,

The significance of SREs for the HRQOL of patients with metastatic prostate cancer, Ann Oncol., 2005. 3. Lawson et al., Osteoclasts control reactivation of dormant myeloma cells

by remodeling the endosteal niche, Nat Commun., 2015.

Zoledronsäure ist Clodronsäure beim Multiplen Myelom (MM) mit signifikant

weniger Skelettereignissen (SRE) überlegen (SRE: 27% vs. 35%)1

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmanifestationen: MM

1. Morgan GJ, et al., Lancet Oncol 12(8):743–52, 2011.

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmanifestationen: MM

Wenn Zoledronsäure zur Standarderstlinientherapie gegeben wurde:1

Signifikante Risiko-Reduktion der Todesrate (OS) um 16% (p=0,0118)

Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 44,5 auf 50 Monate und des

medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) von 17,5 auf 19,5 Monate

(Risikoreduktion 12%; p=0.0179)

1. Morgan GJ, et al., Lancet 376(9757):1989–99, 2010.

Randomisierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit neu

diagnostiziertem MM: Vergleich Zoledronsäure vs. Denosumab

Raje N, Terpos E, Willenbacher W et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy,

randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2018; 19: 370-381. doi:10.1016/S1470-2045(18)30072-X; *Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo Clinical Practice

Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019; ** Das progressionsfreie Überleben war ein explorativer Endpunkt in der Studie

ESMO Statement*

Denosumab wurde bei neu diagnostizierten MM-Patienten mit Zoledronsäure verglichen.

Denosumab war gegenüber Zoledronsäure in der Verzögerungszeit bis zum ersten SRE statistisch nicht unterlegen und verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben** um 10,7 Monate, ein Vorteil im Gesamtüberleben bestand nicht.

Denosumab hat ein besseres renales Sicherheitsprofil, weil es nicht renal geklärt wird, insbesondere bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min.

Risikofaktoren einer Nierenfunktionsstörung bei Krebspatienten

Ursache Beispiele

Alter4,5 Höheres Alter ist mit einem höheren CKD Risiko assoziiert

Begleiterkrankung5 Diabetes mellitus, CKD, Hypertonie, Herzinsuffizienz,

Autoimmunerkrankungen

Begleitmedikation5,6 Bisphosphonate, NSAIDs, Antibiotika

eGFR, estimated glomerular filtration rate (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate). CKD, chronic kidney disease (chronische Nierenerkrankung). NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs

(nicht-steroidales antiinflammatorisches Arzneimittel).

1. KDIGO. Kidney Int Suppl 2013;3:1–150. 2. Launay-Vacher V, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2009;70:124–33. 3. Launay-Vacher V, et al. Cancer 2007;110:1376–84. 4. Stevens LA, et al.

Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:293–301. 5. Aapro M, Launay-Vacher V. Cancer Treat Rev 2012;38:235–40. 6. Perazella MA, Markowitz GS. Kidney Int 2008;74:1385–93.

Nierenfunktionsstörungen (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2)1 sind bei Krebspatienten weit

verbreitet2

Arzneimitteltoxizitäten könnten sowohl bei Initiierung als auch Progression der

Nierenfunktionsstörung involviert sein3

Erhöhtes Risiko bei Nierenfunktion < 60 ml/min/1,73 m2

Krebspatienten mit Nierenfunktionsstörung könnten eine zusätzliche Überwachung,

Dosisreduzierung und/oder Einstellung der Behandlung benötigen, falls sie

nephrotoxische Arzneimittel erhalten, oder solche, die über die Nieren ausgeschieden

werden2

Relevante Faktoren für Patienten mit Multiplem Myelom:

Knochenkomplikationen und Nierenfunktionsstörung –

komplexe Interaktion beim Multiplen Myelom

Kanellias et al. Expert Rev Hematol. 2018; 11(11): 881-888.1. Alexanian et al. Arch. Intern Med. 1990; 150(8): 1693-1695. 2. Blade et al. Arch Intern Med. 1998; 158(17): 1889-1893. 3. Kyle et al. Mayo Clin Proc. 2003; 78(1): 21-33. 4. Eleutherakis-Papaiakovou et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2): 337-341. 5. Christoulas et al. Expert Rev Hematol. 2009; 2(4):385-398.

Beeinträchtigung der Niere als schwere Komplikation beim MM

Inzidenz bei Diagnose: 20-40%1-4

Häufigste Form: myelominduzierte Nephropathie

Knochenkomplikationen als weiterer Aspekt des MM

70-80% der Patienten haben bei Diagnose bereits osteolytische Knochenläsionen und/oder Osteoporose5

Verschiedene osteoprotektive Medikamente werden vom

Körper unterschiedlich abgebaut

†Wahrscheinlicher Abbauvorgang von monoklonalen Antikörpern.

1. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:308292. 2. European Medicines Agency, Human medicines European Public Assessment Report (EPAR): denosumab.

3. Lewiecki EM. Biologics 2008;2:64553. 4. Novartis. Zoledronsäure, Fachinformation. Kapitel 5.2 (Stand März 2017).

Denosumab

Retikuloendotheliales

System†2,3Niere4

Zoledronsäure

Denosumab wird nicht über die Niere ausgeschieden1

Verträglichkeitsdaten: Denosumab-Zulassungsstudie

beim Multiplen Myelom

Denosumab (n=850) Zoledronsäure (n=852)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UE) 46 % 47 %

Hypokalzämie 17 % 12 %

Schwerwiegend 1 % <1 %

Positiver Befund einer Kieferosteonekrose 4 % 3 %

Grad 1-2 3 % 2 %

Grad 3 1 % 1 %

Potenziell mit renaler Toxizität assoziierte UE (Gesamt) 10 % 17 %

Bei Patienten mit CrCl ≤60 ml/min zu Studienbeginn 13 % 26 %

Potenziell mit Akute-Phase-Reaktionen assoziierte UE 5 % 9 %

Raje NS, Terpos E, Willenbacher W, et al. IMW 2017: Abstract OP-046 and oral presentation. Raje NS, Terpos E, Willenbacher W, et al. The Lancet Oncology. 2018. 19: 370–81

Im Denosumab-Arm traten weniger potenziell mit renaler Toxizität in Zusammenhangstehende UE auf als im Zoledronsäure-Arm (10% vs. 17%).

[Allerdings hatten auch weniger DEN- als ZOL-Patienten zu Studienbeginn eine eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl<60ml/min)]

CrCl, Kreatinin-Clearance; DEN, Denosumab; UE, Unerwünschte Ereignisse; ZOL, Zoledronsäure

Therapeutische Indikation und Leitlinien bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung beim Multiplen Myelom

Hohe Dosis und Infusionsgeschwindigkeit bei Bisphosphonaten (BPs) erhöhen das

Risiko einer Nierenfunktionsstörung1

BPs mit langer Halbwertszeit (z.B. Zoledronsäure) können im Nierengewebe

akkumulieren2

Limitierte Datenlage zur Sicherheit von Zoledronsäure bei Patienten mit CrCl <30ml/min1

CrCl, Kreatinin-Clearance

1. Kanellias et al Expert Rev Hematol. 2018; 11(11): 881-888. 2. Pfister et al. Toxicology. 2004; 196: 169-170. 3. Terpos et al. J Clin Oncol. 2013; 31(8): 2347-2357.

Internationale Leitlinie:

Überwachung des Serumkreatininspiegels, Albumin (Urin) und

Elektrolyte (Serum) vor jeder Dosis Zoledronsäure3

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmanifestation:

Multiples Myelom (MM)

1. Terpos E, et al., J Clin Oncol 31(18):2347–57, 2013. 2. Morgan GJ, et al., Lancet 376(9757):1989–99, 2010. 3. Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo

Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019.

Die Leitlinien der International Myeloma Working Group (2013) empfehlen bei

Patienten mit neu diagnostiziertem MM die prophylaktische Therapie mit Pamidronat

oder Zoledronsäure in Ergänzung zur systemischen MM-Therapie, um skelettale

Ereignisse zu vermeiden1

Generell sollten Bisphosphonate bei Patienten mit ausgeprägter Osteopenie oder

Osteoporose gegeben werden

Zoledronsäure sollte gegenüber Clodronsäure wegen seines möglichen Anti-

Myelomeffekts und Vorteilen für das Überleben von MM-Patienten bevorzugt werden.1

Die Verlängerung des Überlebens ist unabhängig vom Auftreten skelettaler

Ereignisse2

ESMO Empfehlung3

• Zoledronsäure, Pamidronat oder Denosumab sollten bei der Diagnose des MM

begonnen werden

• Denosumab ist das Mittel der Wahl bei MM-Patienten mit Niereninsuffizienz

(Kreatinin-Clearance <60ml/min)

Algorithmus für den Einsatz von knochenspezifischer Therapie

bei Knochenmetastasen und MM-Knochenerkrankung

Coleman R, Hadji P, Body JJ et al. Bone Health in Cancer: Esmo Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.019

BTA, knochenspezifischer Wirkstoff; CR, komplette Remission; MM, Multiples Myelom; PR, partielle Remission; asiehe Empfehlungen zum Absetzen von Denosumab in der angegebenen Quelle

Fazit für die Praxis

Fazit für die Praxis

Patienten mit Knochenmetastasen sollten interdisziplinär behandelt werden. Die Therapiesollte systemische, radiologische, orthopädische und neurochirurgische sowie supportiveund palliative Verfahren integrieren.

Bei lokalisiertem Schmerz ist eine Strahlentherapie die Therapie der Wahl, dabei ist eineEinzeldosistherapie genauso effektiv wie fraktionierte Bestrahlungen.

Bisphosphonate und Denosumab sind Inhibitoren der Osteoklastenaktivität und wichtigeWirkstoffe bei der Behandlung von Knochenmetastasen, da sie Knochenkomplikationenverzögern, Schmerzen lindern und die Lebensqualität verbessern.

Eine osteoprotektive Therapie sollte bereits bei Diagnose der ersten Knochenmetastasebegonnen werden sowie unbegrenzt und über die gesamte Dauer der Erkrankung erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen und Knochenkomplikationen sind zwei Hauptaspekte beimMultiplen Myelom, Nierenfunktionsstörungen können Behandlungsoptionen bzgl. SRE-Vorbeugung limitieren.

Zoledronsäure und Pamidronat werden nicht für Patienten mit schlechter Nierenfunktionempfohlen, hier gilt Denosumab als bessere Option - unabhängig vom Nierenstatus zuTherapiebeginn.

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