Upload
vannhu
View
218
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Therapiemöglichkeiten des hormonrefraktären Prostatakarzinoms
Dr. Gunnar Wendt-NordahlUrologische Klinik
Klinikum Sindelfingen-Böblingen
Definition: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom
Testosteron im Kastrationsniveau
3 konsekutive PSA-Anstiege in einem Abstand von 2 Wochen
Absetzen der Antiandrogene über mind. 4 Wochen
PSA-Progression trotz sekundärer Hormonmanipulation
Progression der Knochen- oder Weichteilläsionen
Definition: HRPCA
EAU Guidelines 2008
Tax 327- Studie
Docetaxel 75 mg/m2
3-wöchtl. + Prednison 5 mg 2 x tägl.
Mitoxantron 12 mg/m2
3-wöchtl. + Prednison 5 mg
RANDOMISIERUNG
Docetaxel 30 mg/m2 wöchtl. 5 von 6 Wochen
+ Prednison 5 mg 2x tägl.
Behandlungsdauer in allen 3 Gruppen: 30 Wochen
De Wit ASCO 2004; Tannock NEJM 2004
1006 Patientenmit met. HRPCA
Tax 327- Studie: ErgebnisseDe Wit ASCO 2004; Tannock NEJM 2004
Sign. Verbesserung des Überlebens,
Schmerzreduktion und Lebensqualität
Lebensqualität
SWOG 99-16- StudiePetrylak NEJM 2004
Docetaxel 60 mg/m2
3-wöchtl. D2+ Estramustin 280mg
3xtägl. D1-5(+ Warfarin + Ass)
Mitoxantron 12 mg/m2
3-wöchtl. + Prednison 5 mg 2 x tägl.
RANDOMISIERUNG
Behandlungsdauer bis Progress (max. 12 Zyklen)
770 Patientenmit met. HRPCA
Therapie HRPCA
DocetaxelVerlängert medianes Überleben um ca. 2 Monate
Verlängert Zeit bis zur Progression
Bewirkt sign. PSA-Abfall
Führt zu sign. Schmerzreduktion
Erhöht Lebensqualität
Estramustin?
Brauchen wir Estramustin?
Indirekter Vergleich Tax-327 vs. SWOG 99-16:
Keine weitere Steigerung des Überlebens aber
Anstieg der Nebenwirkungen!
JCO Sept. 2008
StudiendesignMachiels JCO 2008
Docetaxel 35 mg/m2
D2 + D9 alle 3 Wochen+ Estramustin 280mg 3 x tägl. D1-5 u. D8-12
Docetaxel 35 mg/m2
D2 + D9 alle 3 Wochen+ Prednison 5 mg 2 x tägl.
RANDOMISIERUNG
Behandlungsdauer bis Progress oder intolerable NW
150 Patientenmit met. HRPCA
ErgebnisseMachiels JCO 2008
Kein Unterschied
Zeit bis PSA-Progression6,9 vs. 7,3 Monate
Medianen Überleben19,3 vs. 21 Monate
Mehr Grad 3/4 Toxizitäten (45% vs. 21%)
Mehr SAEs (20 vs. 9)in Estramustin-gruppe
Therapie HRPCA
DocetaxelVerlängert Überleben um ca. 2 Monate
Verlängert Time to Progression
Bewirkt sign. PSA-Abfall
Führt zu sign. Schmerzreduktion
Erhöht Lebensqualität
Estramustin
Zoledronsäure?
Zoledronsäure (Zometa)Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002; 2004
Zoledronat 4mgalle 3 Wochen (n=214)
Placeboalle 3 Wochen (n=208)
RANDOMISIERUNG
Therapie: 15 Monate; Follow-up 24 Monate
857 Patienten mit ossär met. HRPCA
Zoledronat 8mgalle 3 Wochen (n=221)
Zoledronat: Reduktion von SkelettkomplikationenSaad F et al. J Natl Cancer Inst 2004
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550
Zeit ab Therapiebeginn (in Tagen)
Median:
ZOMETA/Zoledronsäure 4 mg = N.R.Placebo = 321 Tage
N.R. = Median nicht erreicht
p= 0,011
Ant
eil v
onP
atie
nten
oh
ne E
reig
nis
Standardtherapie HRPCA Symptomatisch
Docetaxel 75mg/m2
Verlängert medianes Überleben um ca. 2 Monate
Verlängert Zeit bis zur Progression
Bessert Schmerzen und Lebensqualität
Dexamethasonprophylaxe
Ödem- u. Allergieprophylaxe, Antiemese
ZoledronsäureVerringert Skelettkomplikationen
Fortführen der LHRH-Therapie
HRPCA Asymptomatisch metastasiert
Überlegungen:
Klinischer Progress nur eine Frage der Zeit
Verlängerung der Zeit bis zur Progression und Gesamt-überlebens durch Chemotherapie
Patient körperlich (AZ, Knochenmarksreserve) belastbarer
Aber:
Sofortige Überführung in ein symptomatisches Stadiumdurch Chemotherapie
7 nz37 nz30 nzNageldystrophie
7 0,324 0,930 1,8Sensorik10 1.234 4.832 2.1Diarrhoe14 1,522 2,117 1,5Erbrechen8 017 0,320 0,9Stomatitis
nz 22nz 2,0nz 32Neutropenie
Gesamt °3/4Gesamt °3/4Gesamt °3/4Toxizität
MitoxantronDocetaxel Wöchtl.
Docetaxel3-wöchtl.
* nz = nicht zutreffend
Häufigste NebenwirkungenTannock NEJM 2004
Dyspnoe 15 2,7 14 1,5 9 0,9
Docetaxel bei asymptomatischen Patienten
Überlebensvorteil auch bei asymptom. Patienten
Sign. Verlängerung der Zeit bis zur Progression
Frühe Chemotherapie bei Hochrisikopatienten
Schnelle PSA-VerdopplungszeitHohe MetastasenlastPrognosemodellez.B. Halabi JCO 2003
Rationale:
Individuelle Entscheidung
Intermittierende ChemotherapieBeer Cancer 2008
Dauer der 1. Pause:Median: 18 Wochen
Unter erneuter Chemo: 45,5% PSA-Abfall >50%45.5% Stabiles PSA
Gutes Ansprechen auf 2. SequenzIntermittierende Chemotherapie möglich
Wann Chemotherapie beenden?Armstrong, AJ Prostate ASCO 2007
Patienten profitieren vom Fortführen der Docetaxel-Chemotherapie trotz Progress!
Was kommt nach Docetaxel?
Noch mehr Docetaxel?
Mitoxanthron?
Calcitriol?
Satraplatin?
Endothelin-1-Rezeptorantagonisten?
Angiogenesehemmer?
Bevacizumab
Sorafenib
Temsirolimus
Thalidomid
Mitoxantron nach Docetaxel
PS
A-A
nspr
eche
nAnprechen auf 2nd line Chemotherapie
M D D M
Oh Urology 2006
Kaum
Calcitriol (Vit. D)
ASCENT-1-Studie (Calcitriol enhancing Taxotere):
• 36mg/m2 Docetaxel wöchtl. 3 von 4 Wochen± Calcitriol (DN-101)
Beer JCO 2007
Median SurvivalPlacebo 16.4 mos (observed)DN-101 24.5 mos (estimated)Hazard Ratio (95% CI)0.67 (0.45 – 0.97), P = 0.035(Multivariate)
PlaceboDN-101
Pro
babi
lity
of S
urvi
val
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Months0 3 6 9 12 15 18 21
Die positiven Ergebnisse der ASCENT-1-Studie führten zur Auflage der ASCENT-2-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie mit 1200 Patienten
Aber…..: STUDIE GESTOPPT 11/07!
Calcitriol (Vit. D)
Satraplatin
SPARC-Studie:Satraplatin/Prednison vs. Placebo/Prednison als 2ndline Chemotherapie; weltweite Phase III-Studie
Aber:Keine Verlängerungdes Gesamt-Überlebens
Sternberg, ASCO 2007
Angiogenesehemmer
Bevacizumab
Sorafenib
Temsirolimus
Thalidomid
• Bisher nur kleine Studien
• Meist in Kombination mitDocetaxel
• Noch keine abschließendeAussage möglich
Sekundäre Hormonmanipulation
• Ggf. Wechsel des LHRH-Präparates• Komplette Androgenblockade (LHRH / Orchiektomie +
Antiandrogen)• Auswechseln des Antiandrogens• Antiandrogen-Entzug• Andere Medikamente
- Cortison- Östrogen (DES)- Ketokonazol- Estramustin
Zusammenfassung
Docetaxel ist Standardtherapie des metastasierten HRPCA
Frühzeitiger Einsatz bei Hochrisikopatienten gerechtfertigt
Intermittierende Gabe scheint möglich
Zoledronsäure reduziert Skelettkomplikationen
Antihormonelle Therapie fortsetzen
Zusätzliche Gabe von Estramustin bringt keinen Vorteil
Nach Docetaxel keine echte Alternative in Sicht