Upload
otniel-budi-krisetya
View
17
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
cover
Citation preview
Original Article 2012
Tiga Regimen Antiretroviral Postpartum Untuk mencegah infeksi HIV Intrapartum.
Karin Nielsen-Saines, M.D., D. Heather Watts, M.D., Valdilea G. Veloso, M.D., Yvonne J. Bryson, M.D., Esau C. Joao, M.D.,
Jose Henrique Pilotto, M.D., Glenda Gray, M.D., Gerhard Theron, M.D., Breno Santos, M.D., Rosana Fonseca, M.D., Regis
Kreitchmann, M.D., Jorge Pinto, M.D., Marisa M. Mussi-Pinhata, M.D., Mariana Ceriotto, M.D., Daisy Machado, M.D., James
Bethel, Ph.D., Marisa G. Morgado, Ph.D., Ruth Dickover, Ph.D., Margaret Camarca, M.P.H., Mark Mirochnick, M.D., George
Siberry, M.D., Beatriz Grinsztejn, M.D., Ronaldo I. Moreira, M.Sc., Francisco I. Bastos, Ph.D., Jiahong Xu, M.P.H., Jack Moye,
M.D., and Lynne M. Mofenson, M.D. for the NICHD HPTN 040/PACTG 1043 Protocol Team
N Engl J Med 2012; 366:2368-2379June 21, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1108275
Abstract
BACKGROUND
The safety and efficacy of adding antiretroviral drugs to standard zidovudine prophylaxis in
infants of mothers with human immunodeficiency virus (HIV) infection who did not receive
antenatal antiretroviral therapy (ART) because of late identification are unclear. We evaluated
three ART regimens in such infants.
METHODS
Within 48 hours after their birth, we randomly assigned formula-fed infants born to women with
a peripartum diagnosis of HIV type 1 (HIV-1) infection to one of three regimens: zidovudine for
6 weeks (zidovudine-alone group), zidovudine for 6 weeks plus three doses of nevirapine during
the first 8 days of life (two-drug group), or zidovudine for 6 weeks plus nelfinavir and
lamivudine for 2 weeks (three-drug group). The primary outcome was HIV-1 infection at 3
months in infants uninfected at birth.
RESULTS
A total of 1684 infants were enrolled in the Americas and South Africa (566 in the zidovudine-
alone group, 562 in the two-drug group, and 556 in the three-drug group). The overall rate of in
The New England Journal Of Medicine Page 1
Original Article 2012
utero transmission of HIV-1 on the basis of Kaplan–Meier estimates was 5.7% (93 infants), with
no significant differences among the groups. Intrapartum transmission occurred in 24 infants in
the zidovudine-alone group (4.8%; 95% confidence interval [CI], 3.2 to 7.1), as compared with
11 infants in the two-drug group (2.2%; 95% CI, 1.2 to 3.9; P=0.046) and 12 in the three-drug
group (2.4%; 95% CI, 1.4 to 4.3; P=0.046). The overall transmission rate was 8.5% (140
infants), with an increased rate in the zidovudine-alone group (P=0.03 for the comparisons with
the two- and three-drug groups). On multivariate analysis, zidovudine monotherapy, a higher
maternal viral load, and maternal use of illegal substances were significantly associated with
transmission. The rate of neutropenia was significantly increased in the three-drug group
(P<0.001 for both comparisons with the other groups).
CONCLUSIONS
In neonates whose mothers did not receive ART during pregnancy, prophylaxis with a two- or
three-drug ART regimen is superior to zidovudine alone for the prevention of intrapartum HIV
transmission; the two-drug regimen has less toxicity than the three-drug regimen. (Funded by the
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development [NICHD]
and others; ClinicalTrials.gov number, NCT00099359.)
Abstrak
Latar Belakang
Keamanan dan Efikasi/kemanjuran dalam penambahan obat antiretroviral kedalam profilaksis
Zidovudine pada bayi dengan ibu yang menderita Infeksi Human Immunodeficiency Virus(HIV)
yang tidak mendapat terapi Antiretroviral antenatal karena adanya identifikasi yang terlambat
adalah tidak jelas. Kami mengevaluasi tiga regimen ART pada bayi-bayi dengan kasus tersebut.
Metode
The New England Journal Of Medicine Page 2
Original Article 2012
Dalam waktu 48 jam setelah kelahiran, kami secara random memilih dan mengikutsertakan bayi-
bayi yang lahir dari wanita dengan diagnosis peripartum yaitu terinfeksi HIV tipe 1 (HIV-1)
kedalam satu dari 3 regimen: Zidovudine selama 6 minggu (Zidovudine-tunggal), Zidovudine
selama 6 minggu ditambah dengan 3 dosis nevirapine selama periode 8 hari pertama kehidupan
(Dwi-medikasi), dan juga zidovudine selama 6 minggu ditambah Nelfinavir dan Lamivudine
selma 2 minggu (grup Tri-medikasi). Hasil/outcome yang paling utama adalah bagaimana Infeksi
HIV-1 dalam tiga bulan pada bayi yang tidak terinfeksi saat lahir.
Hasil
Total dari 1864 bayi telah didata pada Amerika dan Afrika Selatan (566 bayi pada pengobatan
Zidovudine Tunggal, 562 bayi pada pengobatan Dwimedikasi, dan 556 pada pengobatan
Trimedikasi). Rata-rata keseluruhan pada utero-transmisi dari HIV-1 berdasarkan perkiraan
Kaplan-Meier adalah 5,7%(93 bayi), dengan perbedaan yang tidak terlalu signifikan diantara
ketiga grup tersebut. Transmisi Intrapartum terjadi pada 24 bayi pada grup pengobatan
Zidovudine tunggal (4,8%; dengan 95% interval confidence (IC), 3.2 sampai 7.1), sebagaimana
dibandingkan dengan 11 bayi dalam pengobatan dwimedikasi (2,2%; 95% IC,1.2 sampai 3.9),
dan 12 pada grup pengobatan Trimedikasi (2,4%; 95% IC,1.4 sampai 4.3; P= 0.046). secara
keseluruhan, rerata transmisi adalah 8.5 % (140 bayi), dengan kenaikan rerata pada grup
pengobatan zidovudine-tunggal (P=0.03 untuk perbandingan dengan grup pengobatan dwi dan tri
medikasi). Pada analisis multivariat, monoterapi menggunakan Ziovudine, tinginya kadar virus
maternal, dan penggunaan substansi ilegal oleh ibu sangatlah mempengaruhi dan berhubungan
dengan transmisi virus HIV-1. Jumlah Neutropenia secara signifikan meningkat pada grup
dengan pengobatan trimedikasi (P<0.001 dengan perbandingn kepada dua grup lainnya)
Conlusion
Pada neonatus dimana sang ibu tidak menerima pengobatan ART selama kehamilan, profilaksis
yang diberikan dengan pengobatan dwi dan tri medikasi yang menggunakan 2 atau 3 regimen
dari ART, sangatlah superior bila dibandingkan dengan pengobatan Zidovudine tunggal dalam
tujuan pencegahan dari transmisi HIV intrapartum; pengobatan dwi medikasi memiliki toksisitas
The New England Journal Of Medicine Page 3
Original Article 2012
yanglebih rendah dari pengobatan tri medikasi. (Didanai oleh Eunice Kennedy Shriver National
Institute of Child Health and Human Development (NICHD) dan lain-lain; ClinicalTrials.gov
number, NCT00099359.)
Secara random, Studi terkontrol pada Profilaksis post-exposure yang dilakukan pada bayi yang
lahir dari Ibu yang terkena Infeksi HIV tanpa sempat mendapatkan diagnosis pasti dan
pengobatan awal ART pada kehamilan pernah dilakukan pada populasi Ibu yang menyusui dan
memberi ASI, namun tidak pada kelompok yang menyusui tanpa memberikan ASI yang berasal
dari negara berpenghasilan tinggi. Studi Observasional menunjukkan Transmisi yang menurun
ketika terapi Zidovudine diberikan setelah 48 jam pasca melahirkan, dan berlnjut hingga 6
minggu pada neonatus yang lahir pada ibu yang menderita infeksi HIV-1 tanpa pengobatan,
walaupun rata-rata transmisi pada kasus ini masih tinggi 12 sampai 26%. Pada trial secara
random di Afika Selatan yang dilakukan pada bayi yang lahir dari ibu yang menderita infeksi
HIV-1 tanpa pengobatan, jumlah dari transmisi intrapartum hampir sama diantara bayi-bayi yang
mengkonsumsi Susu formula yang menerima Zidovudine dan yang menerima Nevirapine dosis
tunggal (11,1% dan 7,3% yang diakui; P=0.30). Walaupun penggunaan dari profilaksis bayi
dengan kombinasi ART meningkat ketika risiko tinggi transmisi HIV-1 juga meningkat, bukti
dari kejadian ini sangatlah kurang. Kami membandingkan keamanan dan kemanjuran dari 3
regimen ART bagi neonatal dengan tujuan pencegahan dari infeksi HIV-1 intrapartum pada bayi
yang ibunya tidak menerima pengobatan ART selama kehamilan.
Metode
Studi Populasi
Para Ibu yang menderita infeksi HIV-1 yang tidak menerima ART sebelum melahirkan karena
terlambatnya penanganan medis telah didekati dan bayi mereka didaftarkan untuk studi ini. Hasil
The New England Journal Of Medicine Page 4
Original Article 2012
rapid test untuk HIV-1 dan tes konfirmasi yang masih tertunda, memenuhi kriteria untuk
pendaftaran. Wanita yang menerima pengobatan ART selain Zidovudine selama masa persalinan
dikeluarkan dari sampel. Seluruh ibu diberikan Inform Consent yang tertulis. Bayi dapat
memenuhi kriteria dari pendaftaran jika umur mereka tidak lebih dari 48 jam, memiliki umur
gestasional sedikitnya 32 minggu, berat paling kecil 1,5 kg, tidak memiliki kondisi yang
mengancam jiwa, dan dapat menerima pengobatan oral. Penerimaan zidovudine oral sebelum
dimulainya studi diperbolehkan; bayi yang menerima obat ART lain dikeluarkan dari sampel.
Pendaftaran dilakukan pada 17 tempat di Brazil, afrika selatan, Argentina, dan Amerika Serikat.
Studi ini diterima dan disetujui oleh intstitusi lokal dan Dewan pengawas institusional yang
tergabung dan dipantau serta direvies secara teratur oleh dewan pengawas data dan keamanan.
Alat Diagnostik disediakan untuk studi ini, dan 3 dari 4 obat yang akan digunakan untuk studi ini
didonasikan oleh perusahaan obat yang berpengaruh.Donor obat-obatan yang akan dipakai tidak
berpartisipasi dalam Studi Design, Accrual data, analisis data, ataupun tata cara persiapan.
Seluruh Penulis dan peneliti bersumpah untuk keakuratan dan kesempurnaan dari data yang
dipresentasikan dan ke-absahan laporan ini kepada protokol, tersedia dalam teks penuh yang
tersedia NEJM.org .
Desain Studi dan Regimen Pengobatan
Bayi yang terekspos dengan HIV-1 secara random diberikan 1 dari 3 regimen ART selama 48
jam setelah kelahiran. Dosis telah ditentukan berdasarkan kategori berat badan dan digunakan
dalam pencatatan pengobatan. Semua bayi menerima Zidovudine selama 6 minggu, pada dosis
12 mg (bagi bayi yang BBLR >2.0 kg) atau 8 mg (bagi bayi yang BBLR nya <2.0 kg), sebanyak
2 kali sehari. Grup pertama hanya menerima pengobatan dengan Zidovudine. Grup kedua
menerima pengobatan dengan Zidovudine ditambah 3 dosis dari Nevirapine; 48 jam pertama
setelah kelahiran, 48 jam kedua setelah pemberian dosis pertama, dan yang ketiga 96 jam setelah
dosis kedua. Dosis nevirapine adalah 12mg dan 8 mg dengan criteria berat badan yang sama
denan pemberian Zidovudine, diberkan sehari sekali. Grup yang ketiga diberikan regimen
Zidovudine ditambah nefinavir dan lamivudine selama 2 minggu. Dosis Nelfinavir adalah 200
mg (BBLR >3.0 kg), 150 mg (BBLR >2.0 kg), atau 100 mg (BBLR <2.0 kg), diberikan dua kali
The New England Journal Of Medicine Page 5
Original Article 2012
sehari. Dosis Lamivudine adalah 6 mg (BBLR>2.0 kg) atau 4 mg (BBLR < 2.0 kg), diberikan
dua kali sehari.
Bayi-bayi yang dipilih dan didaftrkan secara acak dibagi dalam 12 kolom/12 kotak dari grup
pengobatan. Kepatuhan pengobatan dievaluasi dengan menggunakan buku harian perawatan
yang diberikan kepada ibu atau wali dari bayi. Dengan tidak adanya hasil pengujian HIV-1
sebelumnya ibu, infeksi HIV-1 didiagnosa pada ibu dengan cara pengujian cepat / rapid test
(Tentukan [Abbott Laboratories] di Brazil, Johannesburg, dan Argentina; OraQuick [OraSure
Teknologi] di Cape Town, South Afrika, dan tes-cepat apapun yang telah disetujui oleh Food and
Drug Administration [FDA]- untuk HIV-1 dan HIV tipe 2 [HIV-2] antibodi pada situs AS)
selama persalinan atau dalam waktu 48 jam setelah lahir. Bayi yang terdaftar menunggu hasil tes
konfirmasi pada ibu. Jika pengujian konfirmasi negatif, bayi yang tidak menerima obat studi
ditarik dari penelitian ini, bayi yang telah menerima obat studi diikutkan.
Evaluasi Maternal
Pada awal penelitian, Riawayat medis dan obstetrik umum Dikumpulkan, jumlah darah lengkap
diperoleh, dan kadar plasma dari RNA HIV-1, subset sel T, dan Veneral Disease Research
Laboratory (VDRL) titer diukur. Para ibu dinasihati untuk tidak menyusui, dan susu formula
diberikan secara gratis. Informasi tentang menyusui didokumentasikan.
Evaluasi Infants/bayi-bayi
Kunjungan studi terjadi saat lahir dan pada usia 4 sampai 7 hari , 10 sampai 14 hari , 4 sampai 6
minggu , dan 3 dan 6 bulan. Riwayt medis dikumpulkan dan pemeriksaan fisik dilakukan pada
setiap kunjungan . Jumlah darah lengkap dan tingkat aminotransferase hati diukur pada semua
kunjungan kecuali pada 6 bulan . Tingkat HIV - 1 DNA diukur dengan menggunakan Amplicor
1,5 DNA polymerase - chain - reaction (PCR ) assay ( Roche Molekuler Sistem ) pada semua
kunjungan kecuali pada 4 sampai 7 hari .Kelainan Laboratorium diukur dengan menggunakan
Division of AIDS Toxicity Tables for Grading Severity of Pediatric Adverse Experiences tahun
1993. Nilai 3 atau lebih pada jumlah hitung darah lengkap , nilai 2 atau lebih yang ditemukan
dalam tingkat aminotransferase hati , dan nilai 2B atau ruam yang lebih tinggi dianggap sebagai
efek samping yang serius . Bayi dengan positif HIV-1 DNA PCR menjalani tes ulang sesegera
The New England Journal Of Medicine Page 6
Original Article 2012
mungkin . Infeksi HIV – 1 dapat dikonfirmasikan dengan didefinisikan sebagai dua hasil positif
pada hari yang berbeda . Bayi dengan hasil PCR DNA positif saat lahir dan hasil positif pada tes
konfirmasi ulang diklasifikasikan sebagai telah terkena infeksi didalam rahim/kandungan , bayi
tersebut dikeluarkan dari analisis efikasi primer . Infeksi intrapartum didefinisikan sebagai hasil
tes negatif saat lahir dengan hasil positif pada tes berikutnya . Setelah infeksi HIV - 1
dikonfirmasi , profilaksis ART yang digunakan dalam studi dihentikan sehingga bayi bisa
memulai pengobatan ART . Semua tes laboratorium dilakukan oleh laboratorium yang
berkualitas yang terjamin setelah kemahiran pengujian oleh International Maternal Pediatric
Adolescent AIDS Clinical Trials ( IMPAACT ) Group.
Evaluasi resistansi ARV genotipe dalam spesimen yang terkumpul dari bayi yang terinfeksi
dilakukan dengan penggunaan Sistem genotipe ViroSeq HIV-1. Spesimen dipilih dari waktu
sebelum memulai pengobatan ART (dengan 82% dari spesimen dari kunjungan 3 bulan).
Analisis Statistikal
Ukuran target sampel adalah 1.731 bayi ( 577 per kelompok studi ) , dengan asumsi tingkat 6%
dalam transmisi dalam kandungan dan kehilangan 5 % dalam proses pengawasan . jumlah
sampel didasarkan pada tingkat transmisi intrapartum 9,5 % pada kelompok Zidovudine
Tunggal , 6 6 % pada kelompok dwi-medikasi , dan 2 % pada kelompok Tri-medikasi , dengan
kekuatan 80 % pada tingkat signifikansi 5 % untuk perbandingan berpasangan simultan antar
kelompok perlakuan/kelompok pengobatan . Kematian dianggap sebagai proses
penyaringan/Censoring events.
Titik akhir penelitian adalah Transmisi Intrapartum HIV-1 pada usia 3 bulan . Analisis efikasi
menggunakan metode Kaplan - Meier untuk penentuan tingkat penularan di setiap kelompok
perlakuan ;semua bayi dengan hasil tes HIV – 1 dimasukkan . Pendekatan dua tahap dengan
perpanjangan uji Mantel - Haenszel digunakan untuk perbandingan dari tiga kurva Kaplan -
Meier , diikuti dengan analisis tahap kedua membandingkan jumlah tiap pasangan transmisi
dengan menggunakan dua sampel tes Mantel - Haenszel . Metode Hochberg yang dimodifikasi
Bonferroni dilakukan untuk menyesuaikan tingkat signifikansi untuk perbandingan antar
kelompok pengobatan. Karena tingkat yang lebih rendah dari perkiraan dari penularan HIV-1 ,
The New England Journal Of Medicine Page 7
Original Article 2012
perbandingan semua pasangan yang mungkin telah dilengkapi dengan perbandingan monoterapi
dengan Terapi multi-medikasi .
Titik akhir sekunder termasuk poin transmisi pada tambahan waktu , kematian bayi , dan faktor
risiko penularan HIV-1 , termasuk tingkat RNA HIV Ibu dan jumlah CD4 + T-sel pada saat
persalinan , status sehubungan dengan sifilis Maternal , karakteristik demografi , faktor obstetric
, dan status yang berhubungan dengan penerimaan Zidovudine selama persalinan . Evaluasi
resistansi genotipe antiretroviral pada bayi yang terinfeksi adalah deskriptif .
Uji chi-square dan regresi logistik digunakan untuk mengidentifikasi faktor-faktor risiko yang
terkait dengan penularan HIV-1 . Hanya bayi dengan status HIV – 1 yang telah terbukti
dimasukkan dalam analisis ini . Selain itu, semua faktor risiko potensial diuji untuk interaksi
dengan pengobatan studi . Kovariat dengan nilai P kurang dari 0,20 dimasukkan ke dalam model
logistik multivariabel . Eliminasi mundur kemudian digunakan untuk menghapus variabel yang
tidak signifikan , sehingga menghasilkan model akhir.
Hasil
Karakteristik dasar dari Bayi dan Ibu
Dari April 2004 sampai Juli 2010, total 1.745 bayi mengalami pengacakan : 1224 ( 70,1 % ) dari
Brasil , 479 ( 27,4 % ) dari Afrika Selatan , 28 ( 1,6 % ) dari Argentina , dan 14 ( 0,8 % ) dari
Amerika Serikat . Sepuluh bayi ( 0,6 % ) tidak menerima obat studi . Dari sisa 1.735 bayi , 51
( 2,9% ) memiliki ibu yang HIV - 1 - negatif pada tes konfirmasi , bayi tersebut , yang
distribusinya tidak berbeda secara signifikan antara kelompok-kelompok studi, Dikeluarkan dari
analisis efikasi tapi termasuk dalam analisis keselamatan . Analisis efikasi primer meliputi 1.684
bayi .
The New England Journal Of Medicine Page 8
Original Article 2012
Pada awal, usia rata-rata para ibu adalah 26 tahun , 76,3 % berkulit hitam atau ras campuran ,
8,8% telah menggunakan substansi ilegal selama kehamilan , dan 9,3 % memiliki koinfeksi
sifilis ( Tabel 1 ) . Tingkat rata-rata log10 viral load HIV adalah 4,2 eksemplar per mililiter , dan
CD4 + T - sel count adalah 459 per milimeter kubik pada saat persalinan . Meskipun tidak
memiliki/menerima diagnosis infeksi HIV - 1 , 62,6 % dari ibu-ibu telah menerima perawatan
sebelum melahirkan , dengan 47,5 % telah memiliki setidaknya tiga kunjungan prenatal . Infeksi
HIV - 1 didiagnosis melalui Rapid test di 73,2 % perempuan . Sebanyak 41,0 % ibu menerima
Zidovudine selama persalinan , 99,6 % melalui intravena , penggunaan Zidovudine selama
kehamilan tidak dikaitkan dengan penularan HIV-1 ( P = 0,73 ) . Bedah caesar sebelum
persalinan atau pecah ketuban dilakukan pada 23,5 % bayi , dengan 535 ( 89,3 % ) dari 599
kelahiran sesar yang dilakukan di Brasil . Tidak ada perbedaan yang signifikan ( P> 0,05 ) dalam
karakteristik ibu atau bayi antara kelompok-kelompok studi . Berat lahir rata-rata adalah 3,0 kg .
Tingkat menyusui , yang mencerminkan waktu peripartum dari diagnosis infeksi HIV - 1 pada
ibu , adalah 9,4 % saat lahir , 1,5 % pada 4 sampai 7 hari , dan kurang dari 1,0 % usia 2 minggu
atau lebih , dengan penilaian yang similar pada tiga kelompok Studi.
Infeksi HIV-1 pada bayi
Secara keseluruhan, 140 (8.3%) dari 1864 bayi memiliki infeksi HIV-1. Status HIV tidak
diketahui dari 97 bayi (5.8%); 31 bayi pada pengobatan Zidovudine Tunggal, 33 bayi pada
pengobatan dwimedikasi, dan 33 pada pengobatan trimedikasi. Keseluruhan 97 bayi memiliki
sampel darah yang dikumpulkan pada saat kelahiran dan di tes dengan PCR assay untuk
mengetahui adanya DNA HIV-1: 95 telah dites dan hasilnya negative; 2(1 pada pengobatan
Zidovudine tunggal dan 1 pada pengobatan dwimedikasi) memiliki hasil tes DNA yang positif,
tapi tanpa sampel yang subsekuen yang tersedia untuk pengetesan; 56 tidak menjalani
pengumpulan spesimen kembali; 14 telah diambil sampel kembali selama antara 10 hari dan 2
minggu (semua negatif), dengan tidak ada lagi pengambilan sampel berikutnya; dan 27 sampel
antara 4 dan 6 minggu (semua negatif), dengan tidak ada lagi pengambilan sampel berikutnya.
The New England Journal Of Medicine Page 9
Original Article 2012
Tingkat Infeksi HIV-1 berdasarkan kelompok studi , berdasarkan kurva Kaplan - Meier ,
ditunjukkan pada Gambar 1 dan Tabel 2. Kurva Kaplan - Meier untuk transmisi intrapartum
berbeda secara signifikan antara tiap kelompok studi ( P = 0,03 untuk perbandingan secara
keseluruhan) . Tingkat keseluruhan penularan HIV melalui rahim - 1 adalah 5,7 % , mulai dari
5,1 % menjadi 6,8 % di antara kelompok studi , tingkat pada kelompok Pengobatan Zidovudine
tunggal tidak berbeda secara signifikan dari tingkat pada kelompok dwimedikasi atau dalam
kelompok Trimedikasi ( P = 0,24 untuk kedua perbandingan ) . Tingkat keseluruhan transmisi
intrapartum pada 3 bulan adalah 3,2 % , laju transmisi pada kelompok Zidovudine tunggal ( 24
bayi [ 4,8 % ] ) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan tingkat dalam kelompok dwimedikasi
( 11 bayi [ 2,2 % ] ) dan kelompok trimedikasi ( 12 bayi [ 2,4 % ] ) (P = 0,046 untuk kedua
perbandingan ) . Tingkat keseluruhan penularan HIV-1 lebih tinggi pada kelompok Zidovudine
tunggal ( 61 bayi [ 11,0 % ] ) dibandingkan pada kelompok dwimedikasi ( 39 bayi [ 7,1% ] ) atau
kelompok trimedikasi ( 40 bayi [ 7.4 % ] ) ( P = 0,03 untuk kedua perbandingan ) . Nilai-nilai P
ini disesuaikan untuk perbandingan dari kelompok zidovudine tunggal dengan 2 kelompok
multi-medikasi. Nilai p yang telah disesuakan untuk seluruh perbandingan yang memungkinkan
adalah 0.07 untuk kelompok Zidovudine Tunggal dibandingkan dengan kelompok dwimedikasi,
0.09 untuk kelompok Zidovudine tunggal dibandingkan dengan kelompok trimedikasi, dan 0.80
untuk grup dwimedikasi dibandingkan dengan kelompok trimedikasi.
Faktor Risiko Transmisi Perinatal
Secara independen, factor risiko terkait dengan peningkatan risiko penularan HIV-1 termasuk
pada Terapi zidovudine tunggal, tingkat RNA HIV ibu lebih tinggi saat melahirkan, dan
penggunaan substansi ilegal selama kehamilan.
Adverse Events
Neutropenia adalah satu-satunya kelainan laboratorium tingkat 2 atau lebih tinggi yang berbeda
secara signifikan antar kelompok studi , terjadi pada 27,5 % bayi pada kelompok Tri-medikasi
dibandingkan 14,9 % pada kelompok Dwimedikasi dan 16,4 % pada kelompok pengobatan
Zidovudine tunggal ( P < 0,001 untuk kedua perbandingan dengan uji chi-square ) ( Lampiran 3
dalam Lampiran Tambahan ) . Peningkatan kadar aminotransferase didapatkan jarang (terjadi
pada 2,5% dari semua bayi ) dan tidak berbeda secara signifikan antar kelompok studi . Efek
The New England Journal Of Medicine Page 10
Original Article 2012
samping yang serius diamati pada 40,1 % bayi : 38,7 % bayi pada pengobatan Zidovudine
Tunggal , 37,0 % dari mereka yang berada pada kelompok dwi medikasi , dan 44,6 % dari
mereka yang berada pada kelompok Trimedikasi ( Lampiran 4 di Lampiran tambahan) . Efek
samping yang serius mungkin atau mungkin terkait atau berhubungandengan obat-obatan yang
digunakan untuk studi, sebagaimana ditentukan oleh petugas medis dari sponsor penelitian
( Eunice Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia
[ NICHD ] ) , diamati pada 8,4% dan 3,4 % dari bayi , masing-masing, dengan tingkat yang lebih
tinggi pada kelompok trimedikasi ( 12,2% dan 4,9 % ) dibandingkan pada kelompok Zidovudine
tunggal ( 6,9% dan 3,7 % ) dan kelompok dwimedikasi ( 6,2% dan 1,8 % ) . Neutropenia dan
anemia menyumbang mayoritas efek samping yang serius . Hanya dua efek samping serius pada
kulit yang terjadi , dan keduanya tidak dicatat dan dipertimbangkan oleh para peneliti yang ada
ditempat dan petugas medis NICHD berkaitan dengan obat studi , dan tidak dilaporkan
( masing-masing pada kelompok Dwimedikasi dan Trimedikasi ).
Resistensi Obat Antiretroviral
Hasil tes resistansi genotipe ARV telah tersedia untuk 120 (85,7%) dari 140 bayi yang terinfeksi
HIV (Tabel 4). Mutasi yang memberikan perlawanan terhadap nukleosida inhibitor reverse
transcriptase analog (NRTI) dapat diamati pada 3 bayi (2 dalam kelompok Trimedikasi dan 1
pada kelompok Dwimedikasi), dan mutasi yang menunjukkan resistansi terhadap Protease
Inhibitordapat diamati pada 2 bayi (keduanya dalam kelompok trimedikasi). Mutasi yang
menunjukkan resistensi terhadap NNRTI inhibitor reverse transcriptase (NNRTI) terjadi pada 12
bayi: 3 (5,7%) pada kelompok Zidovudine tunggal, 6 (18,2%) pada kelompok Dwimedikasi, dan
3 (8,8%) di kelompok Trimedikasi (P = 0,15 untuk beberapa perbandingan). Kebanyakan mutasi
NNRTI terdeteksi pada bayi yang terinfeksi dalam kandungan, hanya 3 bayi dengan infeksi
intrapartum memiliki mutasi NNRTI, 1 dalam setiap kelompok. Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam distribusi mutasi yang resistan di antara kelompok.
Diskusi
Penelitian ini membandingkan rejimen profilaksis ART dalam populasi bayi yang hanya
diberikan Susu Formula yang ibunya tidak menerima ART antenatal . Berdasarkan hasil Studi
Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 15, standar rejimen profilaksis ART untuk
The New England Journal Of Medicine Page 11
Original Article 2012
bayi yang lahir dari ibu HIV - 1 - terinfeksi di negara-negara berpenghasilan tinggi dan
menengah adalah pemberian zidovudine selama 6 minggu.16 , 17 Dalam penelitian kami , tingkat
transmisi keseluruhan pada kelompok Zidovudine tunggal ( 11 % ) adalah serupa dengan tingkat
transmisi dalam studi observasional di mana Zidovudine dimulai dalam waktu 48 jam setelah
lahir pada bayi yang terpajan infeksi HIV-1 postpartum.6,7,18 Transmisi intrapartum berkurang
setengahnya dalam pengobatan Dwimedikasi dan Trimedikasi pada penelitian kami ,
dibandingkan dengan kelompok Zidovudine Tunggal . Ketika kami merancang penelitian ini ,
kami memiliki hipotesis bahwa rejimen ART Trimedikasi berbasis protease inhibitor mungkin
akan memberikan tingkat perlindungan yang lebih tinggi terhadap penularan HIV intrapartum
daripada akan rejimen Dwimedikasi , mengingat kemanjuran virology yang tinggi pada
pengobatan berbasis protease inhibitor.19 , 20 Bagaimanapun , tingkat infeksi intrapartum memiliki
tingkat yang serupa pada kelompok multidrug,dalam penelitian kami .
Meskipun tingkat infeksi intrapartum dapat diantisipasi sekitar setengahnya , dengan adanya
konsekuensi kehilangan kontrol, kami mengamati adanya perbedaan yang signifikan dalam
tingkat infeksi . Meskipun tingkat penularan didapatkan serupa pada kelompok pengobatan
multimedikasi , kemudahan mendapatkan rejimen Zidovudine- Nevirapine mempermudah
penggunaan ( formulasi cair nevirapine tersedia secara komersial , sedangkan nelfinavir bubuk
membutuhkan peracikan sebelum diberikan setiap dosisnya ) . Selain itu, tidak seperti nevirapine
, 11 penyerapan nelfinavir pada neonatus cukup bervariasi.12 Saat ini , protease inhibitor lain tidak
dianjurkan dalam periode neonatal , mengingat efek samping lopinavir - ritonavir21 dan FDA
membatasi penggunaannya pada bayi yang lebih muda dari usia 14 hari. Neutropenia secara
signifikan didapatkan lebih umum dengan rejimen Trimedikasi dibandingkan dengan dua
rejimen lainnya , perbedaan yang mungkin terkait dengan gabungan efek supresi Zidovudine dan
lamivudine pada produksi sel darah pada sumsum tulang.22 - 24
Meskipun resistensi NNRTI diamati lebih sering terjadi pada kelompok dwimedikasi , mutasi
resistansi NNRTI hadir di ketiga kelompok studi , paling sering didapatkan pada bayi yang
terinfeksi dalam kandungan . baseline rate dari resistensi primer NNRTI 4 sampai 11 % telah
dilaporkan terjadi antara pasien yang berasal dari Brasil , dan penularan virus resisten dari ibu ke
anak dapat menjelaskan adanya resistensi NNRTI dalam semua kelompok stud1.25 - 27 Tes
resistansi Ibu untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik mengenai asal-usul resistensi
The New England Journal Of Medicine Page 12
Original Article 2012
ARV bayi sedang berlangsung dan dipantau . Pemberian Zidovudine mengurangi resistensi
NNRTI setelah terpapar dengan dosis tunggal nevirapine.28 Signifikansi klinis dari resistensi
NNRTI pada bayi mungkin terbatas , karena terapi berbasis Protease Inhibitor sangat efektif pada
bayi dan dianjurkan oleh WHO dan pedoman AS untuk pengobatan infeksi HIV pediatrik pada
bayi yang terpapar oleh rejimen berbasis NNRTI untuk pencegahan transmisi HIV dari ibu -ke-
anak HIV.29 , 30
Faktor secara independen terkait dengan peningkatan laju penularan HIV-1 termasuk terapi
zidovudine tunggal , tingkat RNA HIV yang lebih tinggi pada saat persalinan, dan penggunaan
zat illegal oleh sang ibu . Dua terakhir telah dikaitkan dengan tingginya angka penularan HIV
dalam beberapa studi.31 - 35 Walaupun penelitian kami mengidentifikasi adanya peningkatan
profilaksis alternatif untuk bayi yang lahir dari ibu yang terlambat didiagnosis terinfeksi HIV -
1 , pendekatan ini tidak menggantikan pencegahan dan identifikasi awal infeksi HIV - 1 pada
wanita, dengan inisiasi cepat ART selama kehamilan . Perawatan prenatal diterima oleh 63 %
dari ibu-ibu dalam penelitian kami , dengan 48 % telah memiliki setidaknya 3 kali kunjungan ,
temuan ini menunjukkan bahwa ada banyak kesempatan yang hilang untuk mendiagnosis ibu
terinfeksi HIV - 1 dan memberikan profilaksis transmisi dari ibu-ke - anak. Pemberian
profilaksis ART pada bayi tidak akan mencegah infeksi HIV dalam kandungan , yang
menyumbang 70 % atau lebih dari infeksi yang tersisa dalam kelompok dwi dan trimedikasi.
Seperti temuan dalam studi dengan penyelidikan cepat untuk terting/pengujian adanya HIV-1
intrapartum dan postpartum, 36,37 temuan kami menunjukkan bahwa skala besar tes cepat HIV-1
selama persalinan atau periode pasca-melahirkan , diikuti oleh inisiasi ART pada bayi , telah
layak , dapat diterima , dan efektif . Tingginya tingkat penerimaan profilaksis ART pasca
pajanan pada bayi tercermin dalam 96 % kepatuhan . Dalam pengaturan di mana profilaksis
Zidovudine adalah standar perawatan untuk bayi yang terpajan HIV yang ibunya belum
menerima ART selama kehamilan , penelitian kami menunjukkan bahwa pemberian obat
antiretroviral tambahan secara signifikan mengurangi risiko penularan HIV intrapartum,
dibandingkan dengan pengobatan menggunakan Zidovudine saja . Temuan kami berhubungan
dengan negara-negara di mana kombinasi ART menjadi standar pada ibu selama kehamilan
standar dan transmisi/paparan lanjutan untuk HIV - 1 melalui menyusui tidak terjadi . Hasil kami
mendukung rejimen kombinasi ART tidak hanya Zidovudine saja untuk profilaksis pada bayi
The New England Journal Of Medicine Page 13
Original Article 2012
dari ibu yang belum menerima ART antenatal . Kemudahan penggunaan , berkurangnya
toksisitas , ketersediaan , dan biaya rendah menunjukkan bahwa Zidovudine plus nevirapine
adalah pilihan yang menarik untuk profilaksis pada bayi yang berisiko tinggi untuk mengalami
infeksi perinatal HIV - 1 .
Presented in part at the 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, February 27–March 2, 2011.
Supported by the NICHD (HHSN267200800001C, N01-HD-8-0001) and by a grant from the HIV Prevention Trials Network,
which is funded by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), to the Brazilian AIDS Prevention Trials
International Network at the University of California, Los Angeles (U01 AI047986). Overall support for IMPAACT, which
endorsed the study, was provided by grants from the NIAID (U01 AI068632), the NICHD, and the National Institute of Mental
Health (AI068632).
The views expressed in this article are those of the authors and do not necessarily reflect the views of the National Institutes
of Health or the Department of Health and Human Services.
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
We thank the patients and their families who enrolled in this trial; and Marita McDonough and Lauren Petrella from
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals and Helen Watson from GlaxoSmithKline (on behalf of ViiV Healthcare) for
assistance with the donation of study drugs from their respective companies for the conduct of the study.
SOURCE INFORMATION
The authors' affiliations are listed in the Appendix.
Address reprint requests to Dr. Nielsen-Saines at the Division of Infectious Diseases, David Geffen School of Medicine,
University of California, Los Angeles, MDCC 22-442 10833 LeConte Ave., Los Angeles, CA 90095, or
Members of the National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) HIV-1 Prevention Trials Network
(HPTN) 040/Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) 1043 protocol team are listed in the Supplementary Appendix,
available at NEJM.org.
APPENDIX
The authors' affiliations are as follows: David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles
(K.N.-S., Y.J.B.); the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes
of Health, Bethesda (D.H.W., G.S., J.M., L.M.M.), and Westat, Rockville (J.B., M. Camarca, J.X.) — both in Maryland; the
Laboratório de Pesquisa Clínica em DST e AIDS, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (V.G.V., B.G.), the
Laboratório de AIDS e Imunologia Molecular, Instituto Oswaldo Cruz (J.H.P., M.G.M.), and the Laboratório de Informações
em Saúde, Instituto de Informação Científica e Tecnológica em Saúde (R.I.M., F.I.B.), Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz),
the Hospital Federal dos Servidores do Estado (E.C.J.), and the Hospital Geral de Nova Iguaçu (J.H.P.) — all in Rio de
Janeiro; the Perinatal HIV Research Unit, University of Witwatersrand and Chris Hani Baragwanath Hospital, Johannesburg
(G.G.), and Stellenbosch University and Tygerberg Hospital, Cape Town (G.T.) — both in South Africa; Hospital Conceicao
(B.S.), Hospital Femina (R.F.), and Irmandade da Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre (R.K.), Porto Alegre, RS;
Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, MG (J.P.); Universidade de Sao Paulo, Ribeirao Preto, SP (M.M.M.-P.);
The New England Journal Of Medicine Page 14
Original Article 2012
and Universidade Federal de Sao Paulo, Sao Paulo, SP (D.M.) — all in Brazil; the Foundation for Maternal and Infant
Health, Buenos Aires (M. Ceriotto); University of California, Davis, Davis (R.D.); and Boston University School of Medicine,
Boston (M.M.).
The New England Journal Of Medicine Page 15