PSA-testaus on ainoa keino havaita eturauhassyöpä varhaisvaiheessaan

Timo JoensuuDocrates Syöpäsairaalan johtava ylilääkäriLT, kliinisen onkologian dosentti, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Paikallinen eturauhassyöpä on yleensä oireeton, ja siksi ainoa keino havaita se varhaisvaiheessaan on huolehtia säännöllisestä PSA-testauksesta. PSA-seulonnan hyö-dyistä on kattava todistusaineisto. Usein PSA-seulonnan yhteydessä nostetaan esiin ns. väärät positii-viset löydökset sekä turha altistus biopsian haitoille, mutta mielestäni seulonnan edut ovat kiistatto-mat verrattuna huoleen joidenkin miesten ylihoitamisesta. Aktiivisen, levinneen ja moninaisia oireita aiheuttavan syövän hoito on aina hankalampaa ja kalliimpaa kuin paikallisena ja oireettomana löyde-tyn. Purkamalla esteet primaarivai-heen syöpähoidoilta voidaan estää syövän kroonistuminen ja hoitojen kustannusten karkaaminen. Tut-kimusten ja oman kokemukseni perusteella suosittelen 50–75-vuo-tiaille miehille PSA-testeissä käyntiä kerran vuodessa – se on miesten oma etu.

Seulonnalla haetaan oireetto-mia sairaita ja suuressa sairas-tumisvaarassa olevia. Tavoite on hoitaa sairaus varhaisvai-

heessa ja siten vähentää kuolleisuutta. Yhteiskunnan rahoilla pitäisi lisätä terveyttä. Kuolleisuuden vähenemi-nen pitäisi myös tasapainottaa varhai-sesta toteamisesta syntyvien haittojen kanssa. Lakisääteisesti Suomessa seu-lotaan rinta- ja kohdunkaulan syö-pää. Kansallisena tutkimuksena on meneillään suolistosyöpien seulonta-tutkimus. Eurooppalaisen eturauhas-syöpäseulonnan seurantavaihe jatkuu, mutta tällä hetkellä miehiä ei kutsuta PSA-testeihin.

PSA ja eturauhassyöpäPSA (prostataspesifinen antigeeni) on eturauhasen rauhasepiteelin eriteval-kuainen, joka juoksuttaa siemennes-tettä. Sitä tuottavat niin syöpäsolut kuin terveet rauhassolutkin. Suuren-tunut PSA-arvo ei ole sama asia kuin syöpädiagnoosi. Mitä suurempi PSA, sen aggressiivisempi ja laajemmin levinnyt eturauhassyöpä on. Aggres-siiviset syöpäsolut leviävät hanakasti soluvälitilan imunesteen mukana rau-hasen ulkopuolelle, lantion imusol-mukkeisiin tai verenkierrossa yleisim-min luustoon. Eturauhasesta luustoon

levinnyt syöpäsolu tuottaa edelleen PSA:ta. Hoitamattomana myös vähem-män aggressiiviset syöpäsolut voivat riittävän pitkän ajan kuluessa levitä.

Suurin haaste on tunnistaa ne syö-pämuodot, jotka pitäisi hoitaa viiveet-tä ja joille pelkkä paikallishoito ei riitä. Toisaalta eri syistä kuolleiden miesten eturauhasista on löytynyt oireettomia syöpiä. Jos PSA-arvo on suuri ja etu-rauhanen kyhmyinen, on diagnoosi usein selvä. Hoidollisesti tilanne ei kuitenkaan ole enää optimaalinen.

PSA:n kinetiikka voi paljastaa ag-gressiivisen syövän jo silloin, kun syöpäsolujen määrä on vielä hyvin pieni. Nopea PSA-arvon kasvu viittaa aggressiivisuuteen alhaisesta arvosta huolimatta. Juuri tämä tieto jää saa-matta, mikäli noudatetaan Käypä hoi-to -suosituksia ilman vuosittaista PSA-mittausta. Nyt PSA-mittaukset ovat satunnaisia, mikä vaikeuttaa tulosten arvioimista huomattavasti ja vähentää mittausten arvoa.

SeulontatutkimuksetSuomessa on viitattu amerikkalaiseen seulontatutkimukseen (1), jossa PSA-seulonta ei vähentänyt eturauhassyö-päkuolleisuutta. Tutkimuksessa oli vain 77 900 miestä. Koska Yhdysval-tojen syöpä- ja urologiyhdistykset ovat

Erikoislääkäri 2 / 2013 • 23 vsk48

suositelleet vuosittaista PSA-testausta, oli kummankin ryhmän miehistä 44 % käynyt testissä jo ennen tutkimuk-sen alkamista. Lopulta 85 % kum-mankin ryhmän miehistä oli käynyt PSA-testissä vähintään kerran, joten tutkimuksen perusteella ei voinut odottaakaan elinaikaeroja. Seulonnan hyödyllisyyttä arvioitaessa pitäisi ottaa huomioon myös Suomen ja Yhdysval-tojen terveydenhuoltojärjestelmien erilaisuus. Sitä paitsi Suomessa syövät löytyvät huomattavasti myöhäisem-mässä vaiheessa, joten Yhdysvallat on huono vertailumaa.

Ensimmäiset viitteet PSA-seulonnan kuolleisuutta vähentävästä vaikutuk-sesta saatiin Itävallasta (2). Tirolin alu-eella asuville 45–75-vuotiaille miehille annettiin vapaa pääsy PSA-testaukseen ja sädehoitoon. Kaksi kolmasosaa mie-histä osallistui testaukseen ensimmäi-sen viiden vuoden aikana. Kuolleisuus vähenikin 20 % muuhun Itävaltaan verrattuna. Tämä ei kuitenkaan ollut satunnaistettu tutkimus.

Suuri eurooppalainen satunnaistet-tu PSA-seulontatutkimus alkoi Alan-komaissa ja Belgiassa (3). Ruotsi läh-ti mukaan 1995 ja suomalaiset 1996. Muut maat olivat Ranska, Italia, Espan-ja ja Sveitsi. Seulontaan kutsuttujen ikähaarukka vaihteli maittain, mutta varsinaiseen analyysiin 182 160:stä 50–74-vuotiaasta miehestä otettiin mukaan vain 55–69-vuotiaat, joita oli 162 388. Lähes puolet oli suomalai-sia, 79 499. PSA kontrolloitiin neljän vuoden välein paitsi Ruotsissa, jossa näytteitä otettiin joka toinen vuosi. Poikkeavan suureksi PSA-arvoksi so-vittiin 3–4. Vertailuryhmässä miehiä oli hieman enemmän, 89 352.

Ensimmäisten yhdeksän vuoden ai-kana seulottujen ryhmässä löytyi 6 043 ja kontrollisryhmässä 4 044 syöpäta-pausta. Pienen riskin syöpiä oli enem-män seulonta- kuin kontrolliryhmäs-sä: 60,3 % vs. 41,7 %. Metastaattisia, ja

niitä joilla PSA oli yli 100, oli seulon-taryhmässä merkitsevästi vähemmän: 2,6 % vs. 7,9 %. Ensianalyysin mukaan seulonta pienensi kuolleisuutta n. 20 %. Yhden kuoleman estämiseksi piti 1 400 miestä kutsua testiin, seuloa 1 000 ja hoitaa 48. Seuranta-ajan pidentyessä hyöty on kuitenkin kasvanut. Vuosien 10–11 välillä kuolleisuus pieneni jo 38 % ja 11 vuoden jälkeen (4) 29 %. Yh-den syöpäkuoleman estämiseksi kut-suja tarvittiin enää 1 055, seulottuja 700 ja hoidettuja 37. Suurissa keskuk-sissa hyöty oli suurempi. Parhaimmil-laan piti hoitaa vain kahdeksan miestä yhden kuoleman estämiseksi.

Hyöty olisi todennäköisesti vie-lä suurempi, jos miehet kävisivät PSA-testissä vuosittain. Tähän viittaa vahvasti ruotsalaisten tulos (5), jon-ka perusteella Göteborgissa kuollei-suus eturauhassyöpään pieneni 56 % – siellä seulontaväli oli lyhyempi eli kaksi vuotta neljän sijasta. Vuosittai-nen PSA-verikoe mahdollistaisi myös PSA-kinetiikan laskemisen ja auttaisi erottelemaan hyväennusteiset syöpä-tyypit aggressiivisista.

”Väärät positiiviset”Tuomas Kilpeläisen väitöskirjatutki-muksessa (6) ”vääriä positiivisia” todet-tiin 12,5 %: PSA-arvo oli 4, mutta biop-siassa ei syöpää löytynytkään. Tällöin miehet altistettaisiin turhaan biopsian haitoille. Ultraääniohjatut biopsiat ovat kuitenkin sokkonäytteitä. Ultraääni ei yleensä näytä syöpäpesäkkeitä. Kaksi-toista biopsiaa tuottaa huomattavasti enemmän syöpälöydöksiä, mutta kai-kissa muissa maissa paitsi Suomessa tyydyttiin PSA-seulontatutkimuksissa (3) kuuteen biopsianäytteeseen.

Keskusten väliset erot olivat mer-kittäviä. Positiivisia biopsialöydöksiä saivat eniten suomalaiset urologit, 91,1 %. Italiassa positiivisten biopsi-oiden osuus oli vain 62,5 %. ”Väärän positiivisen” PSA-tuloksen saaneilla

miehillä todetaan kuitenkin eturau-hassyöpä usein myöhemmin, eli syö-pä vain jää löytymättä ensimmäisellä kerralla.

Edistysaskeleet diagnostiikassa ja hoidoissa Suomen Lääkärilehdessä (7) oltiin kovasti huolissaan hoitohaitoista, kuten PSA-seulontatutkimusta aloi-tettaessa yli 20 vuotta sitten. Pääkirjoi-tuksessa kerrottiin tuhansien miesten kuolleen Yhdysvalloissa prostatekto-mioihin ja 300 000 miehen kärsivän inkontinenssista ja impotenssista. Nämä ovat kuitenkin voittopuolisesti leikkaukseen liittyviä komplikaatioita. Haitat saatetaan arvioida pahemmiksi, kuin ne todellisuudessa ovat, koska käytettävissä ei ole ollut nykyaikainen paras hoitokäsitys ja -tekniikka. Kes-kusteluissa on lähes kokonaan ohitettu erityisesti se tosiasia, että sekä leikkaus että sädehoito voidaan toteuttaa käy-tännössä haitattomasti vain, jos syöpä löydetään PSA-mittausten avulla oireettomana varhaisvaiheessaan. Ilman PSA-seurantaa kaikki hoidot uhkaavat muuttua haitallisiksi.

Moniparametrinen, endorektaa-linen varjoainetta ja magnetospekt-roskopiaa hyödyntävä eturauhasen magneettikuvaus paljastaa parhaim-millaan juuri ne aggressiiviset pe-säkkeet ja kapseli-invaasiot, joiden löytäminen ideaalisen hoitoratkaisun kannalta on kriittisintä. Aktiivisen eturauhassyövän tarkempaa paikan-nusta ja levinneisyysselvittelyä aja-tellen voidaan lisäksi käyttää koliini-, flusikloviini- ja NaF -merkkiaineita PET-TT-kuvantamisessa. Vaikka PET-TT ei vielä olekaan rutiinikäytössä suurimmassa osassa syöpäkeskuksis-ta, se alkaa jo olla kattavasti saatavilla Suomessa.

Tietokonepohjainen annossuunnit-telu otettiin Suomessa käyttöön 1995. Suomalaisten fyysikkojen kehittämä

Erikoislääkäri 2 / 2013 • 23 vsk 49

Cadplan-annoslaskentaohjelma mah-dollisti sädehoidon kohdistamisen eturauhaseen myös sivukentistä, mikä vähentää dramaattisesti virtsarakkoon ja peräsuoleen kohdistuvaa säteilyä.

Stereotaktinen sädehoitotekniik-ka otettiin Suomessa käyttöön 1996. Pohjoismaiden ensimmäinen, jopa vallankumouksellisena sädehoidon kehitysvaiheena pidetty intensiteet-timuokattu (IMRT) sädehoitosuunni-telma kehitettiin joulukuussa 1999. IMRT:kin oli vain välivaihe kohti ny-kyistä Varianin pitkälti Suomessa ke-hittämää satoja hoitokenttiä käsittä-vää VMAT RapidArc -tekniikkaa, joka otettiin käyttöön Docrates Syöpäsai-raalassa vuonna 2009. Siinä yhdistyvät stereotaktisen ja IMRT-tekniikan par-haat puolet. Kuitenkin moni mies saa vieläkin sädehoidon eturauhaseensa parikymmentä vuotta vanhalla laa-tikkotekniikalla. Sädehoidoissa on eri keskusten välillä isoja eroja.

Kudoksen sisäisessä pienen annos-nopeuden LDR-brakyterapiassa rau-hasen sisään implantoidaan radioak-tiivisia jodijyväsiä. Se soveltuu vain riskittömille, parasennusteisille oireet-tomille miehille samoin kuin leikkaus. Kehittyneempi versio brakyterapiasta on suuren annosnopeuden HDR-bra-kyterapia, jossa eturauhasen sisään ei jää pysyvästi mitään, vaan iridium-säteilylähde vain käy rauhasen sisäl-lä. HDR-brakyterapiassa hetkellinen sädeannos onkin kymmeniätuhansia kertoja suurempi kuin LDR-jodihoi-dossa, minkä vuoksi se on tehokkaam-paa ja soveltuu myös aggressiivisten syöpätyyppien hoitamiseen. Radio-biologisten laskelmien mukaan sen hyötysuhde onkin parhaasta päästä, ja seurantatutkimukset ovat entisestään vahvistaneet näitä laskelmia.

Leikkaustenkin haitat ovat sel-västi vähentyneet robottiprostatek-tomiatekniikan myötä. Suomessa DaVinci- robotti hankittiin ensiksi

Tampereelle 2008 (8). Robottitekniik-kakaan ei kuitenkaan auta, jos syö-päsoluja on ekstrakapsulaarisesti. SPCG4-tutkimuksessa (9) leikkaukses-ta saatava elinaikahyöty oli 6 % / 12 v. Amerikkalaisessa PIVOT-tutkimukses-sa (10) varhaisvaiheen eturauhassyö-vän leikkauksesta hyötyvien osuus oli vain 2,6 %.

Suomessa eturauhassyöpä löyde-tään ilman PSA-seulontaa usein vai-heessa, jossa syöpään liittyy riskite-kijöitä, joiden perusteella onkologit liittävät sädehoitoon hormonihoidon. Sädehoidon hyvien tulosten onkin joskus arveltu johtuvan lähinnä anne-tusta hormonihoidosta. Widmark ym. tekivät kuitenkin tutkimuksen (11), jossa kaikki miehet saivat hormoni-hoitoa ja puolet satunnaistettiin säde-hoitoon. Kymmenen vuoden aikana ero eturauhassyöpäkuolleisuudessa oli 12 % sädehoidettujen hyväksi. Sä-dehoidosta onkin eniten vahvaa näyt-töä paikallisesti levinneen eturauhas-syövän hoidossa.

Thompsonin tutkimuksessa (12) miehet, joilta oli leikattu T3-asteinen syöpä, satunnaistettiin joko postopera-tiiviseen sädehoitoon tai pelkkään seu-rantaan. Adjuvanttisädehoito paransi kymmenen vuoden elossaolo-osuutta 10 %. Luustometastasointia todettiin 50 %:lla niistä, jotka oli hoidettu pel-källä leikkauksella. Urologeille onkin tullut tavaksi tarjota miehille hoito-neuvottelussa kaksoishoitoa: suositel-laan leikkausta ja jatkoksi sädehoitoa. Eturauhasen poisto ei kuitenkaan pa-ranna sädehoitotuloksia, se vain vai-keuttaa sädehoidon kohdentamista ja lisää haittavaikutuksia. Leikkausta pi-täisi suositella vain, jos syöpä voidaan saada kerralla pois. Magneettikuvaus auttaa leikkauskelpoisuuden arvioin-nissa. Sen avulla suuri osa turhista ja morbiditeettia lisäävistä leikkauksis-ta voitaisiin välttää ja ohjata potilaat suoraan säästävämpään sädehoitoon.

Syövän metastasoidessa hoitokustannukset karkaavatEturauhassyöpiä löydettiin Suomessa vuonna 2011 4 719. Eturauhassyöpä-kuolemia oli 886 (13). Emme tiedä, minkälaisia nämä kuolemaan johta-neet syövät olivat alun perin ja miten niitä oli hoidettu. Thompsonin tutki-muksessa (12) kolmanneksella etu-rauhassyöpään kuolleista miehistä oli kuitenkin alun perin ollut pienen riskin syöpä. Suomessa 21,9 % etu-rauhassyövistä löydetään metasta-soituneena, rintasyövistä vain 6,7 % (14). Rintasyöpä kuuluu kansalliseen seulontaohjelmaan, eturauhassyöpä ei. Suomalaisille miehille ilmaantuu vielä paljon aggressiivisia, paikallisesti levinneitä seulottavia syöpiä, ennen kuin ollaan tilanteessa, missä lähes kaikki syövät löytyisivät paikallisina.

Jo vuonna 2005 professori Jussi Huttunen (15) ennakoi tulevaa syö-pälääkekehitystä Lääkehoidon tule-vaisuusseminaarissa: ”Jos johonkin suureen kansansairauteen, esimer-kiksi eturauhassyöpään, löydettäisiin parantava mutta kallis lääke, meillä tuskin olisi varaa ottaa sitä käyttöön.” Lääkekustannusten kasvu vaatii pikai-sia ratkaisuja sen hillitsemiseksi. Yk-sinkertaisin tapa hillitä hoitokustan-nuksia on löytää syövät oireettomina, paikallisina ja hoitaa ne haitattoman kuratiivisesti. PSA-seulonnalla se on-nistuisi. Kustannushaaste koskee ni-menomaan metastaattisten syöpien hoitotarvetta.

Viimeksi Suomessa myyntiluvan saaneen tablettihormonihoidon Zy-tigan hinta on 3 989,61 €/kk, ja tois-taiseksi uusinta XTANDI-hormoni-lääkettä myydään Yhdysvalloissa 7 000–8 000 euron kuukausihintaan. Korkeasta hinnasta huolimatta lääke-tehtaalla on ollut toimitusvaikeuksia. Tehokkaiden sytostaattien hintaha-jonta on muutamasta sadasta euros-ta tuhansiin euroihin kuukaudessa.

Erikoislääkäri 2 / 2013 • 23 vsk50

Luustolääkkeiden kustannus on noin 400-500 €/kk. Odotettavissa on myös uusia radiolääkevalmisteita. Kunnilta loppuvat rahat.

Yhteiskunnallisesta näkökulmasta ajateltuna meidän tulisi olla hyvinkin huolissamme levinneen eturauhassyö-vän radikaalisti kasvaneista hoitokus-tannuksista. Eturauhassyöpä ei enää levinneenäkään välttämättä lyhen-nä miehen elinaikaa. Metastaattista eturauhassyöpää sairastavan miehen hoitaminen voikin tulla maksamaan yli 500 000 € vuosien kuluessa, kun paikallisena ja oireettomana löydetyn syövän parantava hoidon kustannus on noin 10 000–15 000 €. Kun lisäksi huomioidaan, että aktiivinen, levinnyt syöpä aiheuttaa moninaisia oireita ja kuinka kaikki levinneen syövän hoi-dot haittavaikutuksineen huonontavat elämänlaatua, päähuoli muutamien miesten mahdollisesta ylihoitamises-ta tuntuu ylimitoitetulta tilanteessa, jossa hoito voi parhaimmillaan olla haitatonta.

Eurooppalaisessa PSA-seulontatut-kimuksessa kuolleisuuden pienene-minen on ollut selvä ja aikaa myöten kasvava. On tärkeää muistaa, että suu-rin osa tutkimuksesta on toteutettu nimenomaan Suomessa. Tutkimusten ja oman kokemukseni perusteella suo-sittelen 50–75-vuotiaille miehille PSA-testissä käyntiä kerran vuodessa – se on miesten oma etu.

Kirjallisuutta

1. Thompson I, Brantley TJ, Aus G ym. Prostate Cancer, Guideline for the Management of Clinically Localized Prostate Cancer: 2007 Update. http://www.auanet.org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/proscan07/content.pdf [siteerattu 29.4.2013].

2. Bartsch G, Horninger W, Klocker H ym. Prostate Cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the federal state of Tyrol, Austria. Urology 2001;58:417–24.

3. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ ym. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320–8.

4. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ ym. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med 2012;366:981–90.

5. Hugosson J, Carlsson S, Aus G ym. Mortality results from the Göteborg randomized population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010;11:725–32

6. Kilpeläinen T. Population-based screening for prostate cancer – weighing up the beneficial and adverse effects of screening. Väitöskirja. Tampereen yliopisto 2012. http://tampub.uta.fi/handle/10024/66964. [siteerattu 29.4.2013].

7. Bono P, Kataja V. Silmukka PSA-testauksen ympärillä kiristyy. Suom Lääkäril 2011;47:3547.

8. Kaipia A, Pétas A. Robottikirurgia yleistyy urologiassa. Suom Lääkäril 2012;44:3193–8.

9. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M ym. Radical rrosta-tectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364:1708–17

10. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM ym. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367:203–13.

11. Widmark A, Klepp O, Solberg A ym. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009;273:301–8.

12. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J ym. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and Improves survival: long-term follow-up of a randomized clinical trial. J Urol 2009;181:956–62.

13. Suomen Syöpärekisteri. Keskimääräiset syöpätapauk-sien määrät vuosina 1965–2011 primaaripaikoittain ja kalenterijaksottain, MIEHET. Keskimääräiset syöpäkuole-mien lukumäärät vuosina 1965-2011 primaaripaikoittain ja kalenterijaksottain, MIEHET. www.syoparekisteri.fi [päivitetty 18.03.2013].

14. Suomen Syöpärekisteri. Syöpätapauksien määrät ja levin-neisyyden jakaumat (prosentteina) primaaripaikoittain kes-kimäärin vuosina 2007–2011, MIEHET. Syöpätapauksien määrät ja levinneisyyden jakaumat (prosentteina) primaari-paikoittain keskimäärin vuosina 2007–2011, NAISET. www.syoparekisteri.fi, [päivitetty 18.03.2013].

15. Lindberg M. Professori Huttunen: Uusiin syöpälääkkeisiin ei ehkä olekaan varaa. HS, Kotimaa 19.8.2005.

Erikoislääkäri 2 / 2013 • 23 vsk 51