La idea de que los linfocitos T tengan receptores de superficie especficos que puedan activar Iigandos externos procede de uno de los fundadores de la inmunologa moderna. Paul Ehrlich, en su teora de las cadenas laterales, publicada en 1897, concibi los anticuerpos situados en la superficie de las clulas inmunitarias como capaces de reconocer antgenos y de instruir a la clula inmunitaria para que secretara ms cantidad del mismo anticuerpo. Los receptores de la superficie celular para las hormonas se describieron muchas dcadas despus, en la segunda mitad del siglo xx, pero mucho antes de la identificacin de los receptores para el antgeno en los linfocitos a principios de los aos ochenta.Los receptores celulares de superficie sirven para dos funciones principales: la induccin de seales intracelulares y la adhesin de una clula a otra o a la matriz extracelular. La transduccin de seales(1)

GENERALES DE LA TRANSDUCCION DE SEALES._ Son protenas integrales de membrana quienes inician una respuesta inductora, los dominios extracelulares de la protena van a ser quienes puedan reconocer ligandos soluibles o estructuras que se unan a la membrana de las clulas plasmtica. Las seales de un receptor de superficie requiere que el ligando agrupe protenas de receptores a lo que se llama entrecruzamiento de receptor. Lo ms comn en transduccin de seales es que se adhiera el fosfato a una tirosina.

TIPOS DE RECEPTORES INMUNITARIOS Receptores que usan tirosina cinasa. Las colas citoplasmticas se unen al ligando pero no tienen actividad cataltica mas bien la tirosona cinasa participa en la activacin del receptor fosforilando la estructura que se asocie a el receptor.(2)

Receptores nucleares._ los receptores nucleares son una clase de protenas que se encuentran en el interior de clulas responsables de detectar la presencia de hormonas esteroideas y tiroideas, adems de otra serie de molculas. Estos receptores trabajan en concierto con otras protenas que regulan la expresin de genes especficos y, de ese modo, controlan en el organismo procesos de desarrollo, de homeostasis y del metabolismo. Los receptores nucleares tienen la capacidad de unirse directamente al ADN y regular as la expresin de los genes adyacentes. De hecho, estos receptores son clasificados como factores de transcripcin.(3)

Receptores acoplados a protenas G._ Comprende mas de 300 miembros conocidos a nivel de secuencia primaria, es una protena integral que posee siete hlices alpha, el extremo amino terminal se encuentra en el lado extracelular de la membrana y el carboxilo terminal se encuentra hacia el interior. Estos van a ser fosforilados por protenas cinasas. La unin de los ligandos promueve la interaccion entre el receptor y la protena G que se ubica en lado intracelular de la membrana, en general las respuestas finales de una clula a estmulos que llegan a travs de protenas G son fisiolgicas ms que de desarrollo, de corto ms que largo plazo y dirigidas a la actividad de protenas preexistentes ms que a la expresin de nuevos genes aunque puede ocurrir efectos en la traduccin, transcripcin y expresin gentica.(4)

Receptores Asociados a canales inicos._ Se encuentran en la superficie celular y actan de manera ms sencilla y ms directa. Son responsables de una transmisin rpido como es el Ejemplo en la sinapsis del sistema nervioso. Transducen directamente una seal qumica mediante un neurotrasmisor que se enva hacia el exterior de la clula diana, donde ocurre un cambio de voltaje en la membrana de la clula diana. Cuando el neurotransmisor se une a su receptor altera su conformacin y abre o cierra el canal para permitir el flujo de un tipo especifico de iones. (5)En la siguiente tabla se puede apreciar algunas sustancias relacionadas a receptores.

FAMILIA DE RECEPTORES INMUNITARIOSEs una familia nica de complejos de receptor generalmente los componen protenas integrales de membrana que pertenecen a la superfamilia de inmunoglubulinas. (6)Un trasmisor de seal es una protena diferente a las implicadas en el reconocimiento del ligando, en raros casos pertenecen a la familia, el receptor es una cadena de dominio extracelular que reconoce el ligando y la cola va a contener tirosinas que transmiten la seal. Las protenas trasmisoras de seal se sitan cerca de tirosina cinasa de la familia Src.

Las ITAM(estructura tirosinica de activacin del receptor inmunitario) se encuentran en receptores implicados en la activacin celular, la estructura ITAM puede fosforilarse en las dos tirosinas presentes por accin de cinasas de la familia Src.Los miembros de la familia de receptores inmunitarios abarca receptores para el antgeno situado en los linfocitos B y T el receptor Fc especifio para IgE de los mastocitos y los receptores Fc especficos para la IgG activadores e inhibidores de las clulas inmunitarias nativas y de los linfocitos B(6)

COMPLEJO RECEPTOR DE LINFOCITO T Y SEALES EN EL LINFOCITOS T

Se descubri a principio de los 80 cuando tambin se estaba estudiando el complejo principal de histocompatibilidad, se han identificado varios mtodos diferentes para identificar la composicin molecular del TCR. El primer gen identificado era homologo a genes de Ig y resulto ser una cadena de TCR heterodimerico En otro mtodo se crearon poblaciones clnales de linfocitos T y se generaron anticuerpos monoclonales contra diferentes clones de linfocitos T. Estos anticuerpos especficos del clonotipo identificaron una cadena del TCR, ahora sabemos que el TCR es similar a los anticuerpos pero hay importantes diferencias entre estos.

ESTRUCTURA DE UN RECEPTOR DE LINFOCITO t PARA EL ANTIGENO

Es un heterodimero que consta de dos cadenas polipeptidicas transmembranarias unidas de forma covalente por un enlace disulfuro entre cistenas extracelulares. Va a estar compuesto por dos tipos de dominios que son: Variables ConstantesEl dominio V de la cadena beta contiene una cuarta regin hipervariable que no parece participar en el reconocimiento del antgeno pero que es la zona de unin de productos microbianos llamados superantigenos.Las regiones constantes de las cadenas contienes cistenas que contribuyen a la unin mediante un enlace disulfuro de las dos cadenas.

Funcin de correceptores CD4 y CD8 en la activacin del linfocito TEl CD4 y el CD8 son correceptores del linfocito t que se unen a regiones no polimrficas de las molculas MHC y facilitan la produccin de seales. Se llaman correceptores porque se unen a molculas del MHC y por ello reconocen a una parte del mismo ligando, los linfocitos T maduros expresan CD4 y CD8 pero no ambos, el CD4 y el CD8 son glucoprotenas, el CD4 se expresa como monmero en la superficie de los linfocitos T perifricos y de timocitos pero tambin est presente en fagocitos mononucleares. La mayora de molculas CD8existe en forma de heterodimeros de dos cadenas relacionadas tantos las cadenas alpha como beta tienen un solo dominio extracelular, el dominio de inmunoglubulina del CD8 se une al dominio a3 no polimrfico de las molculas de la clase MHC.

Reclutamiento y modificacin de protenas adaptadorasLa zap 70 fosforila varias protenas adaptadoras capaces de unirse a molculas trasmisoras de seales Un acontecimiento clave en la activacin del linfocito T es la fosforilacion de tirosinas de protenas adaptadoras.

Formacin de la sinapsis inmunolgicaLas clulas dendrticas (CDs) son potentes clulas presentadoras de antgenos que desempean un papel clave enla iniciacin de la respuesta inmune. Las CDs son importantes tanto en la proteccin del organismo frente a diferentes patgenos como para el mantenimiento de la tolerancia frente a los antgenos propios y la prevencin de la autoinmunidad.Los diferentes componentes celulares deben poder comunicarse entre s. Para la iniciacin de la respuesta inmune, la regulacin de su intensidad y las seales de finalizacin de la misma, los diferentes componentes celulares deben coordinarse. La comunicacin entre los diferentes tipos celulares del sistema inmune y clulas inmunocompetentes se realiza mediante factores solubles y la comunicacin por contacto clula-clula. Al igual que con las neuronas, se entiende como sinapsis el pequeo espacio comprendido entre dos clulas que estn interactuando. En este sentido, la sinapsis inmunolgica ser la formada por dos clulas inmunocompetentes o una clula efectora y su diana. Existe una gran variedad de sinapsis inmunolgicas entre las que destacan las formadas por las clulas T y las clulas APC (dendrticas o clulas B), las clulas T CD8+ y sus clulas diana y las clulas NK y NKT y sus clulas diana.(7)

Vas de trasmisin de seales de la cinasa MAP en los linfocitos TOtro evento de gran importancia que resulta del reconocimiento del antgeno por parte del receptor para el antgeno es la activacin de Ras. Ras es una protena que se encuentra normalmente localizada en la cara interna de la membrana celular y que une molculas de guanosina 5-trifosfato (GTP)cuando es activada o GDP cuando se encuentra en estado inactivo. Como sucede en el caso de otras molculas que unen GTP, el estado de activacin de Ras refleja en realidad el balance entre el conjunto de molculas de Ras que se encuentran asociadas a GDP y el de las asociadas a GTP. Este delicado equilibrio est controlado por los factores intercambiadores de nucletidos de guanina (Guanine Exchange Factors, GEF) que al inducir el intercambio de GDP por GTP inclinan la balanza hacia la

Activacin de las protenas G. Ras- GTP es un activador alostrico de las MAPKs. La familia de las MAPKs esta constituida por nmerosos miembros, que se activan en cascada. Cada cascada consta de por lo menos tres enzimas que son sustrato las unas de las otras. Entre las molculas que son reclutadas en respuesta a la activacin de Ras, se encuentra Raf-1. Al unirse Raf-1 con Ras-GTP (lo cual favorece su localizacin membranal), esta cinasa se activa y fosforila residuos de serina/treonina de sus sustratos. La activacin de Raf-1, mediada a travs de PKC, conduce a la activacin de la cascada de las MAPKs, entre las cuales mencionaremos a ERK1/2. A su vez, en el ncleo, ERK fosforila a una protena llamada Elk, la cual estimula la transcripcin de Fos, uno de los componentes del factor de transcripcin AP-1

Los inmunoreceptores de la familia SLAMesta familia de molculas receptoras pertenecen SLAM (del ingles signaling lymphocytes activation molecule), tambien conocido como CD150, 2B4 (CD244), CD84, Ly-9, NTB-A (Ly-08) y CRACC (del ingles CD2-like receptor activating cytotoxic cells). Todos los miembros de la familia poseen una estructura similar que incluye una porcin extracelular con dos o cuatro dominios similares a inmunoglobulinas, un segmento transmembranico y otro intracitoplasmatico. Este ltimo presenta motivos basados en tirosinas que juegan un papel importante en la transmisin de seales. Estas molculas se expresan, generalmente, en clulas del sistema inmunitario. La expresin de SLAM aumenta luego de la activacin de los linfocitos. El 2B4 se expresa en clulas NK, linfocitos T CD8+ y clulas T+ y basfilos. Los dems miembros de la familia han sido menos estudiados y se expresan en linfocitos B y T, clulas NK y en clulas dendrticas. Cuando se agregan con anticuerpos monoclonales 2B4 y NTB-A, en la superficie de clulas NK, se desencadenan los mecanismos de citotoxicidad y la secrecin de interfern .La funcin biolgica especfica de cada uno de los miembros de esta familia de molculas coestimuladoras no est plenamente establecida pero se sabe que participan en la modulacin de la respuesta inmunitaria y regulan las funciones de varios tipos de clulas como los linfocitos T, clulas NK y clulas dendrticas. Parece que son incapaces de estimular, por s solas, a estas clulas y que necesitan la agregacin simultnea de TCR u otros receptores activadores en la superficie de la clula. Su papel no parece ser tan central o decisivo como el de CD28, ICOS o CD40, sino que ms bien garantizan un ajuste fino de la respuesta inmunitaria

Receptores de clulas NK que se expresan en linfocitos T CD8+El trmino receptores de clulas NK se utiliza para designar un conjunto de molculas estimuladoras o inhibidoras que se expresan en la membrana

de clulas NK(125) pero que, en algunos casos, tambin pueden expresarse en otros tipos celulares, entre los que se incluyen los linfocitos T CD8+.(8)Estructura del receptor para el antgeno del linfocito BLa ImG y la IgD de membrana, los receptores para el antgeno de los linfocitos B vrgenes.Tienen colas demasiadas pequeas para transmitir las seales generadas tras el reconocimiento del antgeno estas protenas tienen un estructura ITAM en sus colas que son necesarias para el transporte de molculas de Ig de membrana a la superficie celular y junto con el Ig de la membrana forman el complejo receptor de linfocito B (BCR)

ATENACION DE LAS SEALES DEL RECEPTOR INMUNITARIOLa activacin de los linfocitos tiene que estar muy bien controlada con el fin de limitar las respuestas inmunitarias, el sistema inmunitario necesita mecanismo que impidan reacciones contra los propios antgenos. La atenuacin de seales sirve para evitar una inflamacin y linfoproliferacion descontrolada. (9)La transmisin de seales inhibidoras en los LT esta mediada por diversos mecanismos que incluyen el reclutamiento de tirosina fosfatasas como SHP-1, la activacin de receptores inhibidores de la familia CD28

El reclutamiento de protenas conocidas como E3 ubicuitina ligasas que marcan a ciertas molculas transmisoras de seales para su degradacion. La capacidad de CTLA-4 de inhibir las respuestas de los LF se descubri en estudios que analizaron los efectos de los anticuerpos anti-CTLA-4 sobre las respuestas de los LT frente a los antgenos propios y extraos. La mayora del CTLA-4 asociada a las clulas puede inhibir competitivamente la capacidad de CD28 de unirse a las molculas B7, o CTLA-4 puede reclutar una fosfatasa (SHP-2) hasta las sinapsis y de esta forma bloquear la fosforilacion normal de las cadenas asociadas al RLT. El otro receptor inhibidor de la familia de CD28 que tiene cada vez ms inters en los LT es PD-1. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2, que son homlogos a B7-1 y B7-2, y son inducidos en las clulas dendriticas activadas, los monocitos y otros muchos tipos celulares. La cola citoplasmatica de PD-1 contiene estructuras tirosinicas inhibidoras, incluyendo una estructura ITIM (motivo inhibidor del inmunorreceptor basado en la tirosina) y un ITSM (motivo de cambio de inmunorreceptor basado en la tirosina) que pueden contribuir al reclutamiento de tirosina fosfatasas como SHP-1 y SHP-2 que pueden atenuar la transmisin de seales de los LT.La E3 ubicuitina ligasa y la degradacion de las protenas seal. Las porciones de ubicuitina unidas a las protenas las marcan para su degradacin, pero en algunos casos esta modificacin tambin puede potenciar la transmisin de seales sin marcar las protenas para su degradacin. Se piensa que varias ligasas E3 median la degradacin dirigida de molculas transmisoras de seales especficas, y estas protenas E3 son, por tanto, componentes importantes de la maquinaria celular que atena la transmisin de seales de los LT. Cuando los adaptadores LAT y SLP-76 son fosforilados en sus tirosinas y reclutados hasta el sealosoma del receptor de los LT, la ligasa E3 Cbl-b puede ser reclutada tambin hasta el complejo. Cbl-b da lugar a la monoubicuitina-cin, endocitosis t degradacin lisosmicas del complejo receptor de LT, y este puede ser un mecanismo importante para la atenuacin de la transmisin de seales del RLT. Las seales de CD28, mediante la activacin de Vav y de la va de Rac, bloquean la actividad inhibitoria de Cbl-b y de esta forma amplifican las seales del RLT.

Clases de receptores para citosinasTipo 1 familia del receptor para la eritropoyetina._ constituyen la familia ms grande a veces se utilizan para simplificar esta sper familia se designan despus de definir el receptor de eritropoyetina, estos receptores estn unidos por cadenas polipeptidas, que determinan la unin de las citosinas (8)Tipo 2 Receptores de interfern tambin estn constituidas por dos cadenas polipeptidicas, en esta familia se incluye el receptor para la IL-10(8)Receptores de TNF._ Tienen dominios extracelulares con alto contenido en cistena y es mas probable que existan como trmeros formados que sufren un cambio conformacional en sus dominios intracelulares cuando se unen al ligando.(10)Aqu tambin se encuentra el receptor para CD 40 que desempea una funcin importante en la coestimulacion de clulas B y las clulas dendrticas por las clulas T activadas.

Receptores para citosinas IgSF._ los miembros de esta familia son utilizados en muchos aspectos de la biologa celular y esta incluido el receptor para IL-1 y receptores de factores coestimulantes de colonias de macrfagos y el factor de clulas madre.(10)Receptores de QuimiocinaLas quimiocinas comparten la propiedad funcional comn de estimular la quimiotaxis. Cada subtipo de receptor es capas de unirse a mltiples quimiocinas dentro de la misma familia.(8)Receptores de TGFSon receptores de factor transformador de crecimiento que tiene dominios de sealizacin citoplasmtica con actividad de serina.(8)

BIBLIOGRAFIAS1. Wein AJ, M.D LRK, Novick AC, M.D AWP. Campbell-Walsh Urologia/ Campbell-Walsh Urology. Ed. Mdica Panamericana; 2008. 1176 p. 2. Geneser F, Hansen MS. Histologa sobre bases biomoleculares. Editorial Mdica Panamericana; 2000. 813 p. 3. Samuel T. Receptores celulares y la transduccin de seales. Temas de Biologa Celular. Editorial Brujas; 290 p. 4. Jimenez. Biologia Celular Y Molecular. Pearson Educacin; 2002. 900 p. 5. Alberts B, Bray D. Introduccin a la biologa celular. Ed. Mdica Panamericana; 2006. 876 p. 6. Abbas AK, Lichtman AHH, Pillai S. Inmunologa celular y molecular + Student Consult. Elsevier Espaa; 2012. 2101 p. 7. Reyes Martn E, Prieto Martn A, Monserrat Sanz J, lvarez-Mon Soto M. La sinapsis inmunolgica. Med - Programa Form Mdica Contin Acreditado. marzo de 2013;11(28):1737-41. 8. Roitt. Inmunologia. Fundamentos. Ed. Mdica Panamericana; 2008. 548 p. 9. AIRES) FRM (BUENOS. Revista Medicina. Fundacion Revista Medicina (buenos Aires); 1997. 100 p. 10. Roitt. Inmunologia. Fundamentos. Ed. Mdica Panamericana; 2008. 548 p.