Prurito urémico

Michael J Germain Profesor de Medicina, Tufts University of

Medicine

Springfield Ma.

Estados Unidos

• Información general

• La fisiopatología del prurito urémico (PU)

• Tratamiento del PU

• Conclusiones

Información general

• Prevalencia

• Asociaciones

The Prevalence of Symptoms in End-stage

Renal Disease: A systematic Review

Murtagh FE et al. Advances in Chronic Kidney Disease 2007; 14(1): 82-99

A Cross-sectional Survey of Symptom

Prevalence in Stage 5 CKD managed without

Dialysis

Murtagh FEM et al. J Pall Med (2007) 10;6:1266-1276

Síntoma Prevalencia

Prurito urémico 40,6 %

Trastornos del sueño 60,1 %

Síndrome de las piernas inquietas 10 % - 20 %

Anorexia 56 %

Náuseas 46 %

Dolor 58 %

Depresión 21 % - 23 %

Cuadro 1. Prevalencia de síntomas asociados a

la enfermedad renal crónica

PREVALENCIA DE LOS SÍNTOMAS

Diálisis Tratamiento farmacológico

FATIGA/CANSANCIO 71 % 75 %

PRURITO 55 % 74 %

ESTREÑIMIENTO 53 %

ANOREXIA 49 % 47 %

DOLOR 47 % 53 %

TRASTORNO DEL

SUEÑO

44 % 42 %

Asociaciones

Pisoni RL, Wikstrom B et al. Neprol Dial Transplant 2006; 21: 3495-3505.;

Mathur V.S. Clin J Am Soc Nephrology 2010;5: 1410-1419.

• Trastorno del sueño

• Depresión

• CdV

• Mortalidad

La patogenia del prurito en general, y del

prurito urémico en particular, sigue siendo poco

clara

Hay una gran variedad de tratamientos

disponibles

Conocer la patogenia es fundamental para

aportar claridad al tratamiento

La patogenia del prurito urémico

Muchas teorías, resultados contradictorios

Eficacia de la diálisis

Dialysis adequacy (as measured by Kt/V) did

not correlate with the frequency of UP in large

epidemiological studies

Pisoni RL, Wikstrom B et al. Neprol Dial Transplant 2006; 21: 3495-3505.

Narita et al. Kidney Int 2006;69; 1626-32.Duque et al. Clin Nephrology 2006; 66:

184-191.

Hiperparatiroidismo

• No hay correlación entre los niveles de PTH

y el PU

• La PTH no es pruriginosa

Calcio

Resultados contradictorios sobre calcio

sérico y PU

Un estudio encontró una mayor cantidad de

iones de calcio extracelular en la capa más

profunda de la epidermis en pacientes con PU

que reciben hemodiálisis

Momose A et al. Neprol Dial Transplant (2004) ; 19; 2061-2066

Fosfato

Resultados contradictorios sobre fosfato y PU

Calcio sérico x fosfato sérico

En el estudio DOPPS II,

solo en un producto muy alto en calcio-

fosfato (i. e. > 80 mg2/dL2)

se registró una correlación con la frecuencia

de PU

Pisoni RL, Wikstrom B et al. Neprol Dial Transplant 2006; 21: 3495-3505.

Xerosis

Otras causas probables

• Anomalías en fibras aferentes de dolor

• Hipervitaminosis A

• Sensibilización alérgica

• Ácidos biliares

• Aluminio

• Magnesio sérico elevado

• Histamina

Patel TS et al. Am J Kidney 2007; 50(1): 11-20

“Pese a esta amplia gama de posibles

explicaciones, no se ha demostrado

fehacientemente que ninguna sea la causa

subyacente del prurito asociado a la

enfermedad renal crónica. Los estudios

epidemiológicos de grandes dimensiones

pueden ayudarnos a entender el esquivo

proceso fisiopatológico de este angustiante

síntoma”.

¿Qué sabemos acerca del medio

inmunoquímico en la piel de los pacientes con

PU?

En los pacientes con PU hay un aumento

sustancial de la cantidad de mastocitos

dérmicos presentes

Los pacientes con PU presentan una

diferenciación más pronunciada de Th1 que los

pacientes sin PU

Linfocito Th2 Linfocito Th1

En los pacientes con PU aumentan los niveles

de IL-2

TNF a

IL-2 = Prurito ++

Mastocito

Linfocito Th2Linfocito Th1

En los pacientes con PU aumenta

el leucotrieno 4

El leucotrieno B4 es muy pruriginoso

Los antihistamínicos no son eficaces en el PU.

Casi con seguridad, el PU no está mediado

por histamina.

Alteración del equilibrio de los ácidos grasos

esenciales en la epidermis

Ácidos grasos esenciales omega 6

Ácido linolénico (LA)

Ácido gamma-linolénico (GLA)

Ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA)

Ácido araquidónico (AA)

Ácido adrénico

Ácido docosapentanoico

La teoría indica que en un estado urémico hay

un déficit de los primeros ácidos grasos

esenciales en esta cascada,

lo que conduce a un cambio más marcado al

ácido araquidónico

Ácidos grasos esenciales omega 6

Ácido linolénico (LA)

Ácido gamma-linolénico (GLA)

Ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA)

PGE2 Ácido araquidónico (AA)

Leucotrieno B4

Ácido adrénico

Ácido docosapentanoico

Tanto la PGE2 como el

leucotrieno B4

son agentes proinflamatorios

y causan prurito ++

•La PGE2 de manera indirecta al sensibilizar a

los receptores

•El leucotrieno B4 de manera directa

En los pacientes que reciben hemodiálisis

aumenta la PGE2

y su nivel se correlaciona con el prurito

Esto contrasta con un estado equilibrado en el

cual ciertos ácidos grasos esenciales al

comienzo de esta cascada producen

sustancias antiinflamatorias.

Ácidos grasos esenciales omega 6

Ácido linolénico (LA)

Ácido gamma-linolénico (GLA)

PGE1 Ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA)

15-OH-DGLA

Ácido araquidónico (AA)

Ácido adrénico

Ácido docosapentanoico

La PGE1 tiene un efecto antiinflamatorio

El 15-OH-DGLA

es un potente inhibidor

de las 5- y 12-lipoxigenasas

Leucotrieno B4

Tratamiento

Siempre considere un diagnóstico diferencial

Enfermedades dermatológicas primarias

1. Hipersensibilidad inducida por fármacos y otras

alergias

2. Dermatitis de contacto

3. Psoriasis

4. Xerosis

5. Urticaria

6. Dermatofitosis (tiña crural, tiña del pie, tiña

corporal)

7. Penfigoide ampolloso

8. Enfermedad de Kyrle (dermatosis perforante

adquirida)

9. Liquen simple crónico

10. Infestaciones

* Chinches

* Sarna

* Piojos

Enfermedades sistémicas

1. Estados hipercalcémicos

2. Colestasis

* Hepatitis viral

* Cirrosis biliar primaria

* Colestasis inducida por fármacos

3. Neoplasias hemáticas

* Linfoma de Hodgkin

* Linfoma cutáneo de linfocitos T

* Mieloma múltiple

* Policitemia vera

* Tumores sólidos con síndrome

paraneoplásico

4. Neuralgia postherpética

5. Virus de la inmunodeficiencia humana

Recuadro 2. Causas no urémicas del prurito

¿Qué tratamientos tienen una base más sólida

en la práctica basada en la evidencia?

• Medicamentos orales

• Preparaciones tópicas

• Tratamiento UV

Gabapentina

En 3 (tres) estudios de ensayos clínicos

controlados aleatorizados se muestra que la

gabapentina tiene una importante eficacia en el

tratamiento del prurito urémico

Gunal et al (2004) Naini et al (2007) Razeghi et al (2009)

Ensayo aleatorizado controlado con placebo

doble ciego con grupos cruzados.

25 pacientes que reciben hemodiálisis

300 mg de gabapentina tras la hemodiálisis vs.

placebo por 4 semanas, período de lavado de

1 semana y posterior inversión.

Puntaje inicial promedio de prurito = 8,4 +/-

0,94

Con gabapentina = 1,2 +/- 1,8

Placebo = 7,6 +/- 2,6

p < 0,0001

Naini et al (2007)

Ensayo aleatorizado controlado con placebo

doble ciego

34 pacientes que reciben hemodiálisis

400 mg de gabapentina tras la hemodiálisis

dos veces por semana

vs. placebo por 4 semanas

Puntaje inicial de prurito = 7,2 +/- 2,3

Descenso promedio en el puntaje –

•Gabapentina = 6,7 +/- 2,6

•Placebo = 1,5 +/- 1,8

p < 0,001

Razeghi et al (2009)

• Ensayo aleatorizado controlado con placebo

doble ciego

• 34 pacientes que reciben hemodiálisis

• 100 mg de gabapentina tras la hemodiálisis

por 4 semanas, período de lavado de 1

semana y luego 4 semanas de placebo

Puntaje inicial promedio de prurito

(de 100)

• Gabapentina = 6,44 +/- 8,4

• Lavado = 15 +/- 11,2

• Placebo = 81,11 +/- 11,07

• p < 0,0001

¿Cómo funciona la gabapentina?

Conducción del asta posterior

Canales de calcio

Subunidad alfa 2

Membrana postsináptica

SP Glutamato

En 2011, Koga et al. demostraron que el

glutamato actúa como “el principal

neurotransmisor” para el receptor del péptido

liberador de gastrina en la médula espinal de

los mamíferos.

Koga et al. Molecular Pain 2011; 7: 47.

En diálisis

100 mg de gabapentina después de cada

diálisis y aumentar hasta que haga efecto

En diálisis

100 mg de gabapentina después de cada

diálisis y aumentar hasta que haga efecto

En tratamiento farmacológico

Velocidad de filtración glomerular estimada >

15:

100 mg de gabapentina por la noche

y aumentar hasta que haga efecto

Pregabalina

Varios estudios prospectivos de cohortes

mostraron eficacia.

Aperis. J Renal Care 2010; 36(4): 180-185; Shavit L. J Pain Symptom

Management 2013; 45(4): 776-781.

Aceite de onagra

Ácido gamma-linolénico (GLA)

Ácidos grasos esenciales omega 6

Ácido linolénico (LA)

Ácido gamma-linolénico (GLA)

PGE1 Ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA)

15-OH-DGLA

PGE2 Ácido araquidónico (AA)

Leucotrieno B4

Ácido adrénico

Ácido docosapentanoico

PGE1

15-OH-DGLA

Dos ensayos clínicos controlados

aleatorizados mostraron eficacia:

1. Oral

Yashimoto- Fururie K. Nephron 1999;81:151-160.

2. Tópica

B. Chen Y-C. Am J Kid Diseases 2006;48(1): 69-76.

100 mg dos/tres veces al día

= Aceite de onagra Blackmores

cada cápsula contiene 100 mg de ácido

gamma-linolénico (GLA)

100 mg de talidomida por la noche

Silva SR. Nephron 1994; 67(3): 270-273

Inhibe la síntesis de TNF a

TNF a

IL-2 = Prurito ++

Mastocito

Linfocito Th2Linfocito Th1

El TNF a sensibiliza los nociceptores y

aumenta su grado de respuesta

Antagonista del receptor NK-1

- Aprepitant

NK-1

Sustancia P

Señal de prurito

Mastocito

R NK-1

Membrana postsináptica

SP

Conducción del asta posterior

No hay estudios sobre el uso de Aprepitant en

PU.

Uso eficaz en otras formas de prurito

Torres T et al. J Am Acad Dermatol 2012;66(1): e14-15.

Agonistas de receptor opioide k (KOR)

Nalfurafine. Kumagai H et al. Am J Neprol 2012;36: 175-183. .

MOR KOR

Membrana postsináptica

Conducción del asta posterior

Evidencia limitada

• Sertralina

• Mirtazapina

Otros medicamentos orales

Murtagh FEM, Weisbord D . Symptom management in Renal Failure. In :

Chambers EJ et al (eds). Supportive Care for the Renal Patient. 2nd ed. 2010.

OUP. p. 120

• Antihistamínicos – la evidencia no respalda

el uso.

• Ondansetrón – resultados discordantes. No

recomendado.

• Cimetidina – no recomendada

• Naltrexona – resultados discordantes. No

recomendada.

Preparaciones tópicas

Hidratantes

Capsaisina

Breneman DL et al. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 91-94. Tarng D-C et al.

Nephron 1996; 72: 617-622; Maklough A. Iranian J Kid Dis 2010;4(2): 137-140.

En tres estudios de ensayos clínicos

controlados aleatorizados se muestra la

eficacia de la capsaisina en el prurito urémico

Despoja las terminaciones nerviosas de

sustancia P y evita su reacumulación en

terminaciones nerviosas sensoriales

Capsaisina

Receptor de potencial transitorio V1

(TRPV1)

Sustancia P

Señal de prurito

Mastocito

El problema con la capsaisina es que provoca

una sensación de ardor en la piel - crema al

0,025 %.

- en un estudio sobre capsaisina tópica en

otra causa de prurito se usó una preparación al

0,006 %

Inhibidores tópicos de la calcineurina

Ungüento de tacrolimus/pimecrolimus

- suprime la producción de IL-2 por parte de

los linfocitos Th1

IL-2

Linfocito Th1

Resultados de eficacia contradictorios en

ensayos

Sí No

Kuypers (2004) Duque (2005)

• Tratamiento UV

• UVB de banda ancha

Gilchrest BA et al. Ann Int Med (1979); 91: 17-21.

Apoptosis de mastocitos dérmicos

Disminuye la expresión de linfocitos

Th1

¿Otras formas de tratamiento UV resultan

útiles?

Fototerapia ultravioleta B de banda estrecha

para pacientes con PU refractario – ensayo

clínico controlado aleatorizado.

No mostró un beneficio importante en la

reducción del PU.

Ko MJ et al. Br J Dermatol 2011; 165(3): 633-639

UV – Un tratamiento – no eficaz

Blachley J.D. Am J Kidney Diseases 1985; 5(5): 237-241.

Acupuntura

Che-yi et al. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1912-1915

Trasplante renal

El prurito urémico desaparece

¿Esto se debe a que el tacrolimus

suprime los linfocitos Th1 y,

como resultado, su producción de IL-2?

Historia del prurito

-Duración

-Extensión (generalizado/localizado)

-Presencia de exantema

-Factores de exacerbación/mejoría

-Antecedentes de alergias y fármacos

Exploración clínica

-Exantema compatible con otras enfermedades dermatológicas

distintas del PU

-Presencia de lesiones de rascado

Bioquímica

-Ca/PO4/PTH

-BUN/creatinina sérica

Causas no urémicas del prurito

Tratamiento de enfermedad cutánea específica y/o causa

sistémica subyacente del prurito

Prurito urémico

Calidad de la diálisis (Kt/V); si Kt/V ˂1,4, considere prueba de

aumento de la dosis de diálisis; considere prueba de diálisis

diaria para algunos pacientes seleccionados

Si hay xerosis, aplique humectantes dos o tres veces al día,

especialmente después del baño; recomiende el uso de un

jabón suave

Gabapentina

Para pacientes en diálisis - 100 mg después de la

diálisis; ajustar la dosis en función de la eficacia y los

efectos secundarios

Si se aplica tratamiento farmacológico con velocidad

de filtración glomerular estimada > 15 – 100 mg en

noches alternas

Buena opción si el paciente tiene PU y síndrome de las

piernas inquietas

Otras intervenciones a considerar

-Pregabalina

-Crema de capsaicina

-Ácido gamma-linolénico (GLA)

-Sertralina

-Doxepina

-Agonistas de receptor opioide k (KOR)

-Acupuntura

Diagrama 2. Tratamiento del prurito en pacientes con

enfermedad renal crónica. 72-74, 77-80, 82, 85-93, 95, 96 BUN,

nitrógeno ureico sanguíneo; GFR, velocidad de

filtración glomerular; PTH, hormona paratiroidea; PU,

prurito urémico.

Conclusiones

• El prurito urémico es uno de los síntomas

más prevalentes de la insuficiencia renal

terminal

• Puede causar un enorme sufrimiento a los

pacientes por un largo período de tiempo

• La patogenia del prurito urémico sigue

siendo poco clara

Si bien se sugieren muchas estrategias de

tratamiento, pocas cuentan con altos niveles

de evidencia.

En la última década se han registrado grandes

avances en la neurociencia del prurito y el

tratamiento del PU.

Muchas de estas investigaciones provienen de

áreas de la literatura muy diversas y se

necesita una síntesis de este material.