Proteinmetabolism vid åldrande och sjukdom

- primär och sekundär sarkopeni

Tommy Cederholm Professor, Klinisk Nutrition och Metabolism, Uppsala Universitet

Överläkare, Geriatriska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Muskel...

• ~40% av kroppsvikten

• 50-75% av ”body protein”

• Rörlighet

• Styrka

• Aminosyrapool

• Glukosreglering

• Energiomsättning

• ....

Kakexi

Svält

Sarkopeni

Proteinkatabola tillstånd som påverkar funktion

och kliniskt utfall hos äldre och sjuka

“Frailty”

Sarkopeni - ett nytt koncept, ett gammalt problem

Brist på muskel – I Rosenberg 1989

"Muskelförlust stjäl den äldres frihet“

• startar vid 30 åå

• muskelmassan minskar med

• ~50% från 20 till 90 åå

• 1-2%/år efter 50 åå

• selektiv typ II fiberatrofi

• muskelstyrka minskar med

• 15% / 10 år mellan 50 och 70 åå

• 30% / 10år därefter

Marzetti. Exp Gerontol 2006;41:1234-8

Sarcopenia is a syndrome

characterized by

progressive loss of muscle

mass and strength with a

risk of adverse outcomes Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23

Diagnoskriterier för sarkopeni –

antagna av ESPEN/EUGMS/IAGG/IANA

Minskad muskelmassa - ≥2 SD under medelvärdet hos en ung ref.-population,

- „Appendicular lean mass“ <5.7 kg/m2 (kv) <7.2 kg/m2 (m)

+

Nedsatt muskelfunktion

4 m gånghastighet <1 m/sek

Guralnik JM et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000; 55: M221-231.

Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23

Case finding algorithm by EUGMS

Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23

Sarkopeni - patogenes

Klassificering av

sarkopeni

Primary sarcopenia (or age-related) when there is no

evident cause but ageing itself

Secondary sarcopenia when one or more causes are

identified:

Activity-related sarcopenia

bed rest, sedentarism, deconditioning, non-gravity

Disease-related sarcopenia

advanced organ failure (heart, respiratory, liver, renal, brain,

intestinal), inflammatory disease, malignancy, endocrine disease

Nutrition-related sarcopenia

Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010

• Myopenia

• Dynapenia

• Karotopenia

Primär sarkopeni

Apoptosis, Caspase activation, mitochondria DNA mutations

Inflammation

Inactivity/bed rest

Hormonopause testosteron, estrogen, DHEA, GH, IGF-I

Insulin resistance relative obesity, inflammation

Nutritional deficiencies “anorexia of aging”, protein RDI 0.8 g/d/kg?

Motor-unit losses (~50% between 25 and 75 y)

Åldersrelaterade orsaker till sarkopeni

Apoptosis, Caspase activation, mitochondria DNA mutations

Inflammation

Inactivity/bed rest

Hormonopause testosteron, estrogen, DHEA, GH, IGF-I

Insulin resistance relative obesity, inflammation

Nutritional deficiencies “anorexia of aging”, protein RDI 0.8 g/d/kg?

Motor-unit losses (~50% between 25 and 75 y)

Åldersrelaterade orsaker till sarkopeni

Proteinsyntes –

• mTOR aktivering

• Aminosyror

• Mekanisk stim

• Anabola hormon

• Transkription

• Translation

Åldrande → anabol resistens?

Walker et al. Med Sci Sports Exerc 2011;43

Catabolism of aging

Low food intake - anorexia of aging (cytokines, cholecystokinin)

- oral/chewing dysfunction, dysphagia, dysgeusia

Physical inactivity

Declining hormonal activity - estrogen (menopause)

- testosteron (andropause)

- dehydroepiandrosterone (DHEA, adrenopause)

- growth hormone (somatopause)

Inflammation – interleukin 6 , IL-18

Oxidative stress

Social networks disintegrating

Weight loss

Weakness

Exhaustion

Slowness

Low physical activity

Frailty =

Linda Fried. 2001

Age inflammation

Ferruci Blood 2005

InChianti Study; 1350

subjects (20-102 y)

High age

• C-Reactive Protein

• Interleukin (IL)-6 (cytokine of aging)

• IL-1ra

• IL-18

• Fibrinogen

• Cortisol

Sekundär sarkopeni - kakexi

Kakexi = sjukdomsrelaterad katabolism

- Sjukdom

- Viktförlust >5% senaste 12 mo

eller

- BMI<20

+ ≥3 av

- Minskad muskelstyrka

- Minskad muskelmassa

- Trötthet

- Anorexi

- CRP/albumin/anemi

Evans et al. Clin Nutr 2008

Inflammation

Insulinresistens Neuropeptid Y↓

Leptin↑ Ubiquitin-proteasom↑

Lipoproteinlipas

Aptitlöshet Proteolys Lipolys

Hormonkänsligt lipas↑

Cathepsin↑

”Inflammaging” Sjukdom/trauma

nucleus

proteasome

protein

ubiquitine

Amino acids

- alanine

- glutamine

insulin

+ -

TNFa

IL-1b

+

gluconeogenesis

gut

immune system

Cytokiner och muskelnedbrytning

Oliff 1987

Insulin

resistance

0

10

20

30

40

50

60

70

COPD/PEM COPD Controls

S-T

NF

(p

g/m

l)

Di Francia Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1453-5

(16)

(14)

p<0.05

Inflammation och kakexi/KOL

Sarkopeni och risk för fall

• ilSIRENTE-studien

• 260 >80 år, hemmaboende

• 87±6 år, 68% kvinnor

• 25 % sarkopeni (EWGSOP:

AMC + WS/HG)

• 27 % fall bland sarkopena vs.

10 % hos icke-sarkopena

• HR för fall hos sarkopena

3,2 (CI 1,25-8,3)

• Justerat för ålder, kön,

kognition, ADL, BMI,

depression mm.

Landi F et al. Clin Nutr 2012;31:652-8

Sarkopeni och 6-mån mortalitet

• 122 ”NH-residents”

• 84±5 år, 75% kv

• 33 % sarkopeni

• HR för död 2,3 (CI

1,04-5,24) om

sarkopen

• Justerat för ålder,

kön, CVD, KOL,

ADL och BMI

Landi F et al. J Am Dir Assoc 2012;13:121-6

Sekundär sarkopeni –

proteinbrist och inaktivitet

The Japanese Centenarian Study

1907 100-åringar, 10% oberoende, dvs. bevarad ADL, bra kognition och socialt status

God syn

Regelbunden träning

Inga fall

Ingen alkohol

Proteinintag

Tuggförmåga

Regelbunden sömn

Manligt kön

Ozaki JAGS 2007

Protein intake and lean mass

in the Health ABC Study

2066 ♀/♂, 70-79 y

3-year follow-up

Lean Mass (DXA)

Quintiles of protein intake

Conclusion:

High protein intake

preserves muscle mass Houston DK et al. AJCN 2008

Q1 – 0.8 g/kg bw, 11 E% protein

Q5 – 1.2 g/kg bw, 18 E% protein

Basic protein physiology

- Animal source proteins - meat, fish, milk,eggs

- Plant based proteins - beans, lenses, legumes, nuts,

soy, quinoa

8 essential amino acids (EAA)

• Leucine

• Isoleucin branced-chain aa

• Valine

• Lycin

• Methionine

• Phenylalanin

• Threonine

• Tryptophan

• Histidine

20 amino acids Functions - enzymes - hormones, cell signalling - structural

- fibrous

- motor (actin/myosin)

Essentiella aminosyror (EAA) g motverkar “bed

rest”-inducerad muskelförlust

Ferrando et al. Clin Nutr 2010;29:18-23

22 friska män ~70 år. “Bed rest” 10 d. EEA vs. placebo. EAA påverkar

inte aptiten. “Fractional synthesis rate” i muskel bibehålls med EAA.

Leucintillförsel ökar muskelbildning hos äldre

Rieu et al. J Physiol 2006;575:305-15

20 friska män, 70 år, BMI 25. Proteindryck med/utan leucin. Leucinkonc fördubb-

lades i beh-gruppen. Leucin ökade proteinsyntesen i muskel (FSR). Leucin:

Insulin secretagouge

Phosphorylates Akt/mTOR

Trigger gene transcription

Facilitate protein translation

Träning + leucin till sarkopena kvinnor

• 175 sarkopena kvinnor >75 år

• RCT 4 grupper

• ”Exercise” 60 min 2 ggr/v

• Leucin 3 g 2 ggr/dag

• Kombination

• Hälsoutbildning

• 3 månader

• Utfall

• Muskelmassa

• Gånghastighet

• Knäextension

• Positiv effekt av både ”exercise”

och leucin. Kombinationen bäst

Kim et al. JAGS 2012;60:16-23

Vad ska man äta för att förebygga

sarkopeni och bräcklighet?

Protein

Kött, mjölk (vassle), bönor, linser

Energi

Bra fettkvalitet - MUFA/PUFA/n-3 fettsyror;

vegetabiliska oljor, olivolja, fet fisk, nötter

Anti-oxidanter och anti-inflammatoriska näringsämnen

Grönsaker, bönor, frukt, bär, vin,

Fisk (n-3FA), oljor (n-6 FA)

Vitamin D

Fisk, berikade mejeriprodukter

Kombinera med

Regelbunden träning; kondition och styrka

Solexponering