TOMO-MAMMOGRAFIA CLINICA CON LUCE DI SINCROTRONE ...intercalati. Come si può notare dalla figura 1.1, la rete linfatica della mammella è riccamente sviluppata; sono presenti vaste

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI TRIESTE Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e della Salute

CORSO DI LAUREA IN TECNICHE DI RADIOLOGIA MEDICA, PER IMMAGINI E RADIOTERAPIA

Presidente di corso: Chiar.mo Prof. Emilio Quaia

Tesi di Laurea

TOMO-MAMMOGRAFIA CLINICA

CON LUCE DI SINCROTRONE: DEFINIZIONE

DELLA GEOMETRIA D’ESAME

Laureanda: Relatore:

Giulia Moro Dott. Luigi Rigon

Correlatore:

Dott.ssa Maura Tonuti

Dott.ssa Sara Kus

ANNO ACCADEMICO 2014 – 2015

Sommario

Introduzione ............................................................................................... 1

1 La mammella .......................................................................................... 3

1.1 Anatomia ........................................................................................... 3

1.2 Patologia ........................................................................................... 4

2 Tecnica d’esame ..................................................................................... 6

2.1 Mammografia .................................................................................... 6

2.1.1 Esame radiografico ..................................................................... 7

2.1.2 Il mammografo ............................................................................ 9

2.1.3 Limiti della mammografia ......................................................... 12

2.2 Risonanza magnetica nucleare ...................................................... 13

2.2.1 Struttura tomografo RM ............................................................ 13

2.2.2 Tecnica d’esame per la mammella .......................................... 15

2.3 Tomografia computerizzata e Breast-CT ....................................... 17

2.4 Ecografia ......................................................................................... 20

2.5 Tecniche di imaging di medicina nucleare ..................................... 21

2.5.1 Mammoscintigrafia ................................................................... 21

2.5.2 Linfoscintigrafia per la ricerca del linfonodo sentinella ............ 22

2.5.3 PET e PET-TC .......................................................................... 22

2.6 Biopsia e ago aspirato .................................................................... 23

3 Il sincrotrone ......................................................................................... 25

3.1 La luce di sincrotrone ..................................................................... 25

3.2 La beamline SYRMEP .................................................................... 28

3.3 Raggi-X a contrasto di fase ............................................................ 31

3.4 Mammografia planare con luce di sincrotrone ............................... 33

3.4.1 Protocollo d’esame ................................................................... 33

3.4.2 Risultati ..................................................................................... 35

4 Il progetto SYRMA-CT .......................................................................... 36

4.1 Breast-CT con luce di sincrotrone: studi preliminari ...................... 36

4.2 Il progetto ........................................................................................ 37

4.3 Pixirad ............................................................................................. 38

4.4 Primi risultati ................................................................................... 40

5 La mia esperienza: definizione della geometria d’esame .................... 41

5.1 Valutazioni preliminari .................................................................... 41

5.2 Apparecchiature utilizzate .............................................................. 43

5.3 Metodo di misura della lesione ....................................................... 44

5.3.1 ImageJ ...................................................................................... 45

5.4 Raccolta dati e analisi ..................................................................... 49

5.4.1 Calcolo errori ............................................................................ 52

5.5 Conferma risultati ottenuti ............................................................... 53

6 Conclusioni ........................................................................................... 58

Indice delle figure ..................................................................................... 62

Bibliografia ............................................................................................... 64

Introduzione

1

Introduzione

L’avanzamento delle nuove tecnologie ha avuto un forte impatto in tutti

gli ambienti, anche nel campo medico e soprattutto nell’ambito

radiologico: lo sviluppo di macchine e tecniche sempre più evolute come

la TC (tomografia computerizzata) e la RM (risonanza magnetica) ha

portato alcuni gruppi di ricerca a valutare se si potessero sviluppare

ulteriori tecniche e attrezzature in ambiti specifici, come ad esempio la

mammografia. Nasce così il progetto di ricerca SYRMA-CT (SYnchrotron

Radiation MAmmography – Computed Tomography) finanziato dall’INFN

(Istituto Nazionale di Fisica Nucleare) e dal Sincrotrone – Elettra

S.C.p.A., con la collaborazione dell’Azienda Ospedaliera Universitaria

“Ospedali Riuniti Trieste”: scopo di questo programma clinico è la

creazione di un prototipo di apparecchiatura dedicata alla tomografia al

seno che, sfruttando lo stesso principio di funzionamento delle moderne

tomografie computerizzate e come fascio radiante la luce di sincrotrone,

permetta un'imaging tridimensionale della mammella (Breast Computed

Tomography).

Scopo di questa tesi è la programmazione di una geometria d’esame

standard per l’acquisizione e l’elaborazione di un esame volumetrico e la

Introduzione

2

valutazione della sua fattibilità in base alle diverse condizioni anatomiche

e fisiologiche che distinguono ogni paziente. In particolare si

analizzeranno le immagini di mammografia e risonanza magnetica con lo

scopo di delineare un metodo che permetta di individuare con precisione

il volume bersaglio, ossia le lesioni tumorali, in quanto il range di

acquisizione della tomo-mammografia con luce di sincrotrone è limitato e

quindi ogni minima differenza o errore di centratura può essere

significativa.

Nel capitolo 1 sarà esposta brevemente l’anatomia del seno, le zone di

drenaggio linfatico e il carcinoma.

Nel capitolo 2 verranno descritte le tecniche e le apparecchiature

utilizzate in ambito radiologico con specifiche note riguardanti lo studio al

seno.

Nel capitolo 3 si descriverà la luce di sincrotrone e la tecnica del

contrasto di fase con raggi X, con riferimento agli studi di mammografia e

tomografia alla mammella.

Nel capitolo 4 si esporrà il progetto SYRMA-CT, con la descrizione del

rivelatore PIXIRAD, dei materiali e delle tecniche utilizzate.

Nel capitolo 5 si descriverà l’obiettivo di questa tesi, il protocollo

ipotizzato per la BREAST-CT, con particolare riguardo alla geometria

della scansione. Si presentano infine tutti i dati raccolti con successiva

valutazione e discussione di questi.

1 La mammella

3

1 La mammella

1.1 Anatomia

La mammella é un organo ghiandolare pari e simmetrico che occupa la

regione anteriore del torace. È situato ai lati della linea mediana,

localizzato tra il terzo e il sesto spazio intercostale. In larghezza si

estende tra la linea parasternale e la linea ascellare media, caudalmente

invece é delimitato dal solco mammario. La ghiandola mammaria ha

forma discoidale con superficie anteriore convessa e superficie

posteriore piatta e un suo prolungamento può estendersi fino alla

regione ascellare; la superficie anteriore del corpo ghiandolare è rivestita

dalla cute, quella posteriore è in rapporto posteriormente con la fascia

superficiale del muscolo grande pettorale.

Il volume, il grado di sviluppo e la forma delle mammelle variano in

rapporto al sesso, al momento funzionale e all’età.

Il drenaggio linfatico della mammella è composto dai vasi e dalle stazioni

linfonodali regionali.

I vasi linfatici della regione mammaria costituiscono una rete a larghe

maglie che avvolge il corpo ghiandolare e presenta diversi linfonodi

1 La mammella

4

intercalati. Come si può notare dalla figura 1.1, la rete linfatica della

mammella è riccamente sviluppata; sono presenti vaste comunicazioni

tra i vasi linfatici superficiali della cute, che costituiscono una rete

linfatica cutanea o superficiale, e il sistema più profondo che drena il

parenchima mammario. La rete cutanea appare più fitta nella zona

areolare, da dove i vasi linfatici superficiali si dirigono verso la periferia

ed in profondità a connettersi con la rete periareolare e subdermica

[Martini, 2010].

Figura 1.1 – Schematizzazione del drenaggio linfatico mammario.

1.2 Patologia

Il carcinoma mammario rappresenta la lesione più importante della

mammella ed è una delle neoplasie più diffuse nel mondo con

un’incidenza elevata nei paesi nord-americani e nell’Europa nord-

occidentale [Fondazione ANT, 2009].

Il tumore al seno può essere classificato in due modi: a partire

dall'istologia, ossia in base alla categoria di cellule coinvolte, o a partire

1 La mammella

5

dal grado di infiltrazione che si esprime in base a quanto il tumore si

espande nel tessuto circostante.

Per quanto riguarda la classificazione istologica, le due varianti principali

sono il carcinoma duttale e il carcinoma lobulare, il quale si sviluppa

dalle cellule delle cosidette unità duttolobulari terminali

[http://www.senologia.it].

La diagnosi precoce del cancro al seno viene eseguita tramite esami

definiti di primo livello, i quali sono rispettivamente la mammografia e

l'ecografia mammaria: la scelta di quale dei due esami utilizzare dipende

da più fattori, come ad esempio l’età della paziente, la tipologia di seno,

anche se nella maggior parte dei casi si utilizzano entrambi, in quanto

sono delle tecniche diagnostiche complementari l’una con l’altra.

L'eventuale identificazione di noduli o formazioni sospette porta in

genere il medico a consigliare una biopsia, che può essere eseguita

direttamente in sala operatoria o in ambulatorio con un prelievo mediante

un ago inserito nel nodulo che consente un esame

citologico o microistologico. Nel primo caso (esame citologico) si

esaminano le cellule, nel secondo (microistologico) il tessuto: questi

esami consentono sia di stabilire la natura della malattia. Inoltre con la

microistologia, è possibile valutarne le caratteristiche biologiche

[http://www.airc.it/tumori/tumore-al-seno.asp]

http://www.airc.it/cancro/glossario/n/nodulo/

http://www.airc.it/esami-medici/ago-aspirato-mammella.asp

2 Tecnica d’esame

6

2 Tecnica d’esame

Nel tumore alla mammella, come in ogni altra neoplasia, la diagnosi

precoce gioca un ruolo fondamentale per determinare le possibilità di

guarigione e la prognosi della paziente. Alcuni studi ritengono che la

crescita tumorale, infatti, abbia un andamento esponenziale, almeno

nella fase iniziale: man mano che il tumore aumenta, aumenta anche la

sua velocità di crescita [IMPACT Working Group, 2011].

Le tecniche per determinare la diagnosi di cancro al seno sono

principalmente due: la mammografia e l'ecografia. A queste due tecniche

si aggiungono spesso, in caso di diagnosi dubbia o per determinare in

maniera più precisa il quadro clinico, la risonanza magnetica nucleare, la

mammoscintigrafia, la linfoscintigrafia, la PET e/o PET-TC, la biopsia e/o

l'agoaspirato. In questa tesi verranno principalmente esaminate le

tecniche diagnostiche di mammografia e risonanza magnetica nucleare.

2.1 Mammografia

La mammografia è una tecnica radiologica che consente di rilevare

precocemente lesioni mammarie. Lo studio accurato delle mammelle

permette di individuare, infatti, sia anomalie di piccole dimensioni, come

2 Tecnica d’esame

7

le microcalcificazioni, sia masse voluminose. La mammella, essendo

formata da tessuti molli di densità simili tra loro, non è studiabile con

apparecchi radiologici tradizionali, ma necessita di appositi mammografi

che hanno caratteristiche funzionali e costruttive particolari al fine di

ottenere un'immagine dell'organo diagnostica e di qualità [Passariello,

2012].

Finora l’esame che soddisfa maggiormente le richieste di alta risoluzione

di contrasto e spaziale è quello mammografico, che viene eseguito

mediante un’apparecchiatura appositamente progettata detta

mammografo e il cui funzionamento verrà trattato più dettagliatamente in

seguito.

2.1.1 Esame radiografico

L’esame mammografico, essendo acquisito con le radiazioni ionizzanti,

può essere eseguito per radioprotezione dopo un anno dall’ultima

esposizione; solamente sotto richiesta del medico radiologo in casi dubbi

possono essere eseguiti dei controlli mammografici a meno di un anno

dall’ultima mammografia, come ad esempio un controllo a 6 mesi su una

sola mammella.

Per la corretta esecuzione del mammogramma il tecnico posiziona la

mammella sul piano orizzontale del mammografo, applicando una

graduale compressione con l'apposito dispositivo azionato a pedale

[Passariello, 2012]

Le proiezioni fondamentali sono due, eseguite su entrambe le mammelle

(figura 2.1):

Proiezione cranio-caudale o assiale (a 0°). In tale proiezione lo

scopo è quello di riuscire a privilegiare la visualizzazione dei

quadranti mediali, perché sono quelli che con più difficoltà

vengono rappresentati nelle altre proiezioni. Come criterio di

correttezza è importante visualizzare adeguatamente il tessuto

2 Tecnica d’esame

8

adiposo retro-ghiandolare sino al muscolo grande pettorale.

Questa proiezione permette di vedere la maggior parte

dell’organo, soprattutto le regioni areolare e centrale.

Proiezione obliqua medio-laterale (a 45°). In questa proiezione

vengono svolti molto bene il quadrante superoesterno, che è

frequente sede di processi patologici, e i piani profondi. Il

principale criterio di correttezza per questa proiezione è la

visualizzazione del margine del muscolo pettorale, ma anche

un'adeguata rappresentazione della regione ascellare e

dell'angolo sotto-mammario (che deve risultare ben disteso) sono

elementi importanti nell'immagine mammografica. [Mazzuccato,

2009]

Figura 2.1 - Tipiche proiezioni mammografiche cranio-caudale e obliqua

In caso di approfondimento diagnostico sono poi possibili ulteriori

proiezioni con diversa incidenza o compressione mirata.

Per esempio, per esaminare particolari porzioni della mammella, si può

ricorrere all’ingrandimento diretto, con cui si ottiene un’immagine

ingrandita riducendo la distanza tra la mammella e la sorgente di

radiazioni (avvicinando la mammella al tubo radiogeno).

2 Tecnica d’esame

9

Oppure, per determinare se una lesione è reale o un artefatto, si può

ricorrere alla compressione mirata, con un compressore di piccole

dimensioni posizionato sopra la zona sospetta, che distende meglio le

componenti fibroghiandolari della mammella [Mazzuccato,2009]

2.1.2 Il mammografo

Il mammografo (figura 2.2) è un’apparecchiatura costituita da un tubo

radiogeno, un compressore, una griglia anti-diffusione e un rivelatore. La

maggior parte dei mammografi attuali utilizza due tipi di anodo,

Molibdeno (Mo) e Rodio (Rh), in combinazione con diversi tipi di filtro,

Mo, Rh o Tungsteno (W), per produrre fasci di radiazione caratterizzati

da diversi spettri energetici. Le moderne apparecchiature sono in grado

di scegliere, attraverso il controllo automatico dell’esposizione (AEC =

Automatic Exposure Control) e AOP (Automatic Optimization

Parameter), la combinazione anodo/filtro più idonea allo studio di ogni

mammella (spessore e densità), con un ragionevole compromesso tra

dose e contrasto. In mammografia la radiazione diffusa è un fattore che

influenza negativamente la qualità dell’immagine e viene limitata

utilizzando una griglia antidiffusione mobile. Quest’ultima è composta da

sottilissime lamelle di piombo separate tra loro da fibre di carbonio ma

l’utilizzo di questo espediente per ridurre la radiazione diffusa ha per

contro l’effetto di aumentare la dose all’organo.

Per quanto concerne poi il sistema di rivelazione, ne esistono di due tipi:

quello analogico, rappresentato dal sistema schermo/pellicola, e quello

digitale che a sua volta si suddivide in digitale diretto e indiretto.

Il sistema di rivelazione analogico è costituito da un sistema schermo-

pellicola creato appositamente per la mammografia, in modo da fornire

immagini con appropriati livelli di contrasto, risoluzione spaziale e

rumore, necessari per consentire la visualizzazione di lesioni molto

2 Tecnica d’esame

10

piccole e alterazioni nella struttura dei tessuti. La pellicola usata è a

singola emulsione ed è accoppiata ad uno schermo di rinforzo

posizionato posteriormente ad essa che permette di ottenere un’ottima

risoluzione spaziale rispetto all’utilizzo di una pellicola bi emulsione.

L’utilizzo di pellicole mono emulsione con un unico schermo di rinforzo,

annulla praticamente la possibilità di avere l’effetto “cross over” , ossia

un effetto alone e di diffusione della luce.

Figura 2.2: esempi di due mammografi: a sinistra il mammografo digitale Giotto, presente nel presidio

Maggiore, e a destra un mammografo digitale GE, presente nel presidio di Cattinara

Nella mammografia analogica acquisizione, visualizzazione,

archiviazione e documentazione dell’immagine sono tutti racchiusi nella

pellicola con un processo a catena difficilmente separabile. In quella

digitale invece l’acquisizione e la visualizzazione dell’immagine sono due

operazioni separate che possono essere ottimizzate indipendentemente

l’una dall’altra. Però la mammografia analogica, almeno nei paesi più

industrializzati, è stata sostituita con l’avanzamento della tecnologia dalla

mammografia digitale: infatti questa nuova tecnica utilizza un rivelatore

che ha il compito di convertire la radiazione X in un segnale elettrico

proporzionale all’intensità della radiazione incidente, che viene poi

2 Tecnica d’esame

11

digitalizzato in un numero corrispondente ad un certo livello di grigio.

L’immagine quindi corrisponde ad una matrice di numeri dove per ogni

pixel (Picture Element, ossia ciascun quadratino che compone

l’immagine digitale) il numero rappresenta la quantità di radiazione che

ha raggiunto quel punto del rivelatore dopo aver attraversato la

mammella. Esistono diversi approcci tecnologici in mammografia

digitale: la prima consiste nella digitalizzazione diretta che fornisce

immagini in tempo reale, la seconda invece è la digitalizzazione indiretta.

Quest’ultima, la cosiddetta CR (Computed Radiography), utilizza un

plate a fosfori contenuto in una cassetta simile a quella tradizionale.

All’assorbimento di un fotone X, il fosforo si porta su uno stato eccitato a

lunga vita media nel quale rimane, mantenendo così memoria del fotone

X e della sua localizzazione. Tale informazione viene letta illuminando il

fosforo con un raggio laser: tramite il meccanismo dell’emissione

stimolata, esso viene portato su uno stato instabile, dal quale decade

istantaneamente allo stato fondamentale emettendo luce.

Data la differenza tra lunghezza d’onda del laser e quella della luce

emessa, è possibile raccogliere solo la luce in uscita dal fosforo, che

quindi ripete lo schema di arrivo dei raggi X. Un fotomoltiplicatore

raccoglie tale luce collegandola alla posizione spaziale da cui è uscita;

un computer raccoglie poi le informazioni di posizione e intensità e

mostra l’immagine su un monitor.

La digitalizzazione diretta (DR), invece, si può dividere a sua volta in:

conversione indiretta di energia: l’energia dei raggi X viene

convertita in luce visibile, a sua volta trasformata in segnale

elettrico e infine digitalizzata.

conversione diretta di energia: l’energia depositata dai raggi X

viene convertita in segnale elettrico senza il passaggio intermedio

della luce visibile, con una più elevata risoluzione spaziale.

2 Tecnica d’esame

12

L’avanzamento tecnologico ha consentito di sviluppare dei rilevatori

all’avanguardia, utilizzati anche nel progetto SYRMA-CT (PIXIRAD) che

sarà descritto successivamente al capitolo 4, i quali utilizzano un sistema

di Single Photon Counting: Il rilevatore Single Photon Counting permette

di contare il numero dei fotoni che incidono su ciascun pixel. Ogni fotone

che incide sul materiale del detector e che deposita un’energia (o una

carica) superiore a una certa soglia produce un conteggio. La possibilità

di selezionare queste soglie permette, quindi, di eliminare il rumore e

perciò si ha un aumento del rapporto segnale rumore e del range

dinamico [Huanjun D. et al. ,2014.]

2.1.3 Limiti della mammografia

La mammografia è l’esame più efficace, attualmente disponibile, per

diagnosticare precocemente il tumore alla mammella ed è utilizzata

come unico test di 1° livello nei programmi di screening.

Sebbene questi programmi abbiano dimostrato che la diagnosi in tempo

utile permette di ridurre la mortalità, le casistiche più recenti riportano

che il 10 – 20% dei tumori non vengono evidenziati (falsi negativi)

[ASL Roma C, 2011] e che in alcuni paesi europei, la percentuale totale

di donne che durante i 20 anni di partecipazione al programma di

screening mammografico incorrono in una diagnosi di falso positivo, è

stata stimata nel 17% per follow-up non invasivi e nel 3% per follow-up

invasivi [http://www.osservatorionazionalescreening.it].

Gli errori diagnostici possono essere legati alla qualità della tecnica, ma

anche all’età della paziente: dopo i 50 anni, infatti, con l’aumentare

dell’età, il test diventa sempre più sensibile e più specifico, e

diminuiscono così sia i “falsi negativi, sia i “falsi positivi”.

Le cause di una mancata diagnosi possono essere varie, ma le più

frequenti sono: tumore troppo piccolo o poco definibile a causa di un

basso contrasto nella regione indagata, o struttura della ghiandola

2 Tecnica d’esame

13

mammaria troppo densa, come avviene per esempio nelle donne giovani

o in quelle che fanno terapia ormonale sostitutiva della menopausa.

2.2 Risonanza magnetica nucleare

La risonanza magnetica nucleare è un esame importante in quanto è

complementare nel caso di mammografia e/o ecografia dubbia: grazie

all’utilizzo di un magnete performante, al continuo sviluppo della

tecnologia e ai mezzi di contrasto chelanti del Gadolinio si può avere

un’elevata qualità di immagine ed un’elevata sensibilità diagnostica. Le

principali indicazioni all'esame sono: il monitoraggio di pazienti con alto

rischio di tumore al seno (generalmente per familiarità), la stadiazione

preoperatoria del carcinoma, lo studio di alterazioni dubbie in pazienti

recentemente operate (diagnosi differenziale fra esiti cicatriziali dopo

chirurgia conservativa e recidive), il sospetto di infiltrazione della parete

toracica, il controllo dell’efficacia della chemioterapia neoadiuvante per

cancro al seno localmente avanzato e lo studio delle protesi (sia per

valutarne l'integrità sia per ricercare recidive) [AIRC]

2.2.1 Struttura tomografo RM

Il magnete è il principale elemento di un tomografo a Risonanza

Magnetica, in quanto deputato alla creazione del campo magnetico

statico B̅0, la cui intensità è generalmente dell’ordine del Tesla (0,3-3T).

I magneti possono essere di tre tipi: resistivi, permanenti e super

conduttivi. Un magnete è caratterizzato da determinati parametri, cioè

intensità di campo magnetico, installabilità, Boil-off Rate (per i soli

magneti superconduttivi) e omogeneità di campo. È importante che il

campo magnetico venga schermato allo scopo di mantenere la linea dei

5 Gauss interna alla sala d’esame e per questo sono disponibili due

diversi tipi di schermatura: passiva, ossia schermi di ferro attorno al

2 Tecnica d’esame

14

magnete, e attiva, con l’utilizzo di bobine addizionali che

controbilanciano il campo magnetico B̅0.

Il sistema di generazione dei gradienti deforma il campo magnetico B̅0 in

modo controllato per imporre elementi di discriminazione spaziale nella

risposta degli spin. Esso è caratterizzato dal valore massimo di gradiente

producibile e dal tempo necessario per le commutazioni. L'unità di

misura di un gradiente lineare è il Tesla al metro (T/m) ma, per i valori di

gradiente comunemente impiegati nei tomografi, è più conveniente

impiegare il sottomultiplo milliTesla per metro (mT/m) ". (Figura2.3)

Figura2.3: un’apparecchiatura di risonanza magnetica Philips medical system da 1,5T

Il valore del "tempo di salita", ovvero del tempo necessario per instaurare

o eliminare il gradiente stesso, concorre alla definizione dei vincoli cui

dovranno sottostare le sequenze di eccitazione e dì acquisizione: in

particolare concorre a determinare, nelle sequenze spin eco e gradient

eco, il minimo valore di tempo di eco ottenibile. La radiofrequenza viene

utilizzata sia per eccitare gli atomi di idrogeno sia per la ricezione del

2 Tecnica d’esame

15

segnale: la catena di radiofrequenza è composta da tre componenti:

amplificatore RF in trasmissione, antenna di ricezione (la bobina),

amplificatore RF in ricezione. Il trasmettitore a radiofrequenza fornisce la

necessaria energia alla frequenza di risonanza per far si che i protoni

ribaltino i loro spin, rispetto la direzione del campo magnetico principale.

Allo scopo, viene utilizzata un’apposita bobina, di solito integrata al

sistema. Dopo questa fase di eccitazione, i segnali che si originano dai

protoni durante il loro moto di precessione possono essere rilevati da

apposite antenne (bobine), fino al completamento del rilassamento dei

protoni stessi; il debole segnale, rilevato dalle bobine di ricezione, sarà

amplificato tramite l’apposito amplificatore.

2.2.2 Tecnica d’esame per la mammella

La valutazione della mammella con RM si basa sullo studio bilaterale e

simultaneo dell’organo, mediante sequenze che consentano un buon

compromesso tra risoluzione temporale e spaziale, tali da garantire

l’esecuzione dello studio dinamico ottenendo nel contempo immagini di

buona qualità.

I magneti che permettono di ottenere sequenze con tali requisiti possono

avere intensità di campo comprese tra 1 e 1,5 Tesla, devono avere

gradienti ripidi (15-25 mT/m) e rapidi (velocità > di 15 T/m/s) e utilizzare

bobine dedicate che consentano lo studio bilaterale simultaneo. Previo

incannulamento di una vena del braccio, che viene raccordata

all’iniettore automatico tramite una prolunga, applicato il dispositivo di

protezione acustica, la paziente viene posizionata prona, meglio se con

le braccia lungo il corpo, in alternativa sopra la testa, con le mammelle

allocate nella bobina, ed introdotta nel magnete, come si può vedere in

figura 2.4. [P.Panizza et al., 2010]

2 Tecnica d’esame

16

figura 2.4: posizionamento paziente sottoposta a un esame di risonanza magnetica alla mammella

Lo studio ideale è veloce poiché la diminuzione del tempo d’esame

riduce il rischio di artefatti da movimento, pertanto è necessario eseguire

il minor numero possibile di sequenze. Generalmente, una sequenza T2

pesata (fast/turbo Spin Echo T2), possibilmente ad alta risoluzione o, in

alternativa, una sequenza Inversion Recovery (IR) precede lo studio

dinamico. La fase indispensabile per lo studio della mammella è

costituita dallo studio dinamico: le sequenze generalmente adottate sono

Gradient-echo (GE) T1 pesate. Le sequenze GE offrono diversi vantaggi

per lo studio delle mammelle: velocità d’acquisizione che permette studi

dinamici, moderata intensità di segnale del tessuto adiposo spesso

predominante, elevata sensibilità al mezzo di contrasto paramagnetico,

che esalta l’incremento di intensità del segnale delle lesioni con spiccata

neoangiogenesi. Il piano di studio consigliato per lo studio della RM di

mammella è quello coronale che permette di dirigere l’artefatto da

pulsazione cardiaca secondo l’asse z (testa-piedi), evitando che questo

ostacoli la valutazione di mammella e cavo ascellare di sinistra; permette

inoltre di ridurre il tempo di acquisizione, circa 80 secondi, con l’utilizzo di

un FOV (Field Of View) rettangolare ideale considerando l’anatomia

dell’organo. Grazie a questo FOV si ha la possibilità di ottenere un

elevato numero di sezioni, circa 60, a spessore sottile (2-3mm) senza

gap e a matrice elevata.

2 Tecnica d’esame

17

Per un’adeguata pesatura in T1 si utilizzano sequenze con tempo di

ripetizione TR breve e flip angle FA di 25°. Anche il tempo di echo TE, al

fine di ottenere una buona pesatura in T1, deve essere il più breve

possibile. Lo studio dinamico consiste nell’acquisizione di una sequenza

basale ripetuta, dopo infusione di mezzo di contrasto, per almeno 5

volte, senza soluzione di continuo. Ciò consente di valutare nel tempo la

variazione di intensità di segnale delle strutture in esame in base alla

loro vascolarizzazione.

Il mezzo di contrasto (MdC) paramagnetico generalmente utilizzato è il

Gadolionio-DTPA, alla dose di 0,1-0,2 mmol/kg, viene iniettato con una

velocità di flusso di 2-3 ml/sec, seguito da 20 ml di fisiologica, per

spingere quanto residua nella prolunga della connessione tra iniettore e

braccio. Una volta acquisito, perché l’esame possa essere diagnostico,

deve essere elaborato: solo l’elaborazione delle immagini, infatti,

consente di identificare le lesioni, ipotizzare la natura, precisarne sede e

rapporti con le strutture circostanti. Alle immagini con contrasto si sottrae

la stessa serie senza contrasto; questo consente di eliminare l’intensità

di segnale del grasso esaltandole aree di impregnazione di mezzo di

contrasto. Le sottrazioni più importanti sono quelle ottenute dalle prime

due serie dopo contrasto: infatti, entro 3 minuti la maggior parte dei

carcinomi raggiunge il picco di enhancement [P.Panizza et al., 2010]

2.3 Tomografia computerizzata e Breast-CT

La Tomografia Computerizzata (dall’inglese Computed Tomography) è

una tecnica di imaging in cui si fa ruotare attorno al corpo del paziente

un fascio di raggi X strettamente collimato e si misura la radiazione

trasmessa con un sistema di rilevazione ad ogni piccolo grado di

rotazione. Si ottiene così una serie di profili di attenuazione dei raggi X

del soggetto esaminato a differenti angoli. Successivamente

l’elaborazione delle misure mediante speciali algoritmi matematici

2 Tecnica d’esame

18

ricostruisce immagini assiali (da qui il nome iniziale di Tomografia

Assiale Computerizzata, ovvero TAC) libere da sovrapposizioni,

ciascuna delle quali rappresenta una sezione corporea del soggetto

[Mazzuccato, 2009]. Convenzionalmente, l’asse della rotazione viene

indicato come asse z, mentre le sezioni assiali risultano definite sul piano

xy.

La Breast-CT (BCT) è una tecnica diagnostica di recente introduzione e

sotto alcuni aspetti ancora in fase di studio. Essa è una tomografia

computerizzata, generalmente con fascio conico (cone-beam) oppure a

ventaglio (fan-beam), della mammella. Grazie allo sviluppo di rivelatori

digitali sempre più sofisticati, il progetto di una CT dedicata al seno è

stato ripreso negli ultimi anni e vari gruppi di ricerca si sono dedicati allo

studio approfondito delle possibilità che questa nuova tecnica può offrire.

La General Elctric (GE) fabbricò un primo prototipo di breast-CT nel

1975, chiamata CTM (Computed Tomographic Mammography).

Questo prototipo utilizzava un fascio fan-beam, come le comuni CT, e

per acquisire 1 cm di spessore impiegava circa 10 s. La paziente veniva

fatta accomodare prona in un lettino incavato e nel quale era praticato un

foro per far passare il seno, il quale veniva poi tenuto in posizione da un

contenitore con all’interno dell’acqua riscaldata. I dati grezzi delle

proiezioni venivano ricostruiti in matrici da 128x128 e con uno spessore

di fetta di 1 cm.

Nonostante i risultati sembrassero promettenti, la GE decise in ultima

analisi di non procedere ad un ulteriore sviluppo dell’apparecchiatura a

causa dell’alta dose impartita al seno, della limitata risoluzione spaziale

(1,56 mm) e dei costi elevati [Shaw, 2014]. Dopo vari anni di progresso

tecnologico, un nuovo prototipo di breast-CT venne realizzato nel 2001

da un gruppo di ricercatori americani dell’università della California, sotto

la guida del Prof. J.M. Boone, con l’intento di realizzare

2 Tecnica d’esame

19

un’apparecchiatura dedicata allo screening del cancro al seno [Boone,

2001].

Questo prototipo prevedeva l’utilizzo di un tubo radiogeno con anodo in

tungsteno con una macchia focale di 0,4x0,4 mm e una filtrazione

aggiuntiva in rame di 0,3 mm. I parametri di esposizione prevedevano

l’utilizzo quasi esclusivo di una tensione di circa 80 kVp, un prodotto

corrente-tempo di esposizione variabile da 50 a 120 mAs (dipendente

dallo spessore della mammella) e un’energia media del fascio più alta di

quella di un mammografo convenzionale. Il detettore digitale era

costituito da un flat-panel allo Ioduro di Cesio delle dimensioni di 30 cm

di altezza e 40 cm di larghezza [Lindfors et al., 2008]. Come nelle più

comuni CT, la scansione avveniva facendo ruotare il sistema tubo-

detettori attorno all’oggetto in esame, in questo caso, attorno alla

mammella. Per questo motivo la geometria di acquisizione richiedeva un

preciso posizionamento della paziente, che infatti viene fatta

accomodare prona nel lettino, e con la mammella in esame pendula,

senza compressione (figura 2.5).

Figura 2.5: Posizione della paziente durante l’acquisizione in BCT.

Attualmente la ricerca sulle apparecchiature BCT si è concentrata

sull’analisi di parametri fondamentali che devono essere ottimizzati per

procedere alle applicazioni cliniche, come ad esempio l’acquisizione di

2 Tecnica d’esame

20

un volume ottimale alla clinica: la risoluzione spaziale, il rumore e i

rapporti contrasto/rumore (Contrast-to-noise ratio CNR) e

segnale/rumore (Signal-to-noise ratio SNR) e il suo spettro d’energia e la

correzione degli effetti della radiazione diffusa; sono in atto anche degli

studi di confronto tra mammografia e BCT riguardanti la visualizzazione

e l’analisi delle masse e delle micro calcificazioni del seno e si continua a

valutare e studiare la dose e la sua uniformità al paziente per l’esame

BCT. Gli studi hanno portato a vari risultati: si è notato che la BCT è

capace di mostrare calcificazioni e masse sospette nella loro posizione

anatomica e che la visibilità e cospicuità può essere migliore rispetto al

sistema schermo-pellicola della mammografia [Sarno et al., 2015].

Relazioni di studi clinici e studi di ricerca e sviluppo clinico attualmente in

corso indicano che la BCT è in grado di produrre immagini dell’anatomia

della mammella con qualità eccellente, a livelli di dose comparabili a una

mammografia in doppia proiezione [Sarno et al., 2015]

2.4 Ecografia

L’ecografia è un tipo di indagine, che come la mammografia, è ritenuto

fondamentale per lo studio della patologia mammaria. Pur essendo infatti

complessivamente meno specifico della mammografia, ha il vantaggio di

essere particolarmente sensibile proprio nelle mammelle ad alto

contenuto di tessuto ghiandolare, in cui la mammografia vede ridotto il

proprio potere diagnostico; inoltre l’ecografia, non utilizzando radiazioni

ionizzanti ma ultrasuoni, non dà dose alla paziente: risulta quindi

l’indagine di prima istanza nei seni giovanili (donne di età inferiore a i 35

anni) ed è un utile completamento della mammografia in tutti gli altri casi

di seno “mammograficamente denso” o di riscontro della patologia

all’indagine mammografica [Mazzuccato, 2009].

2 Tecnica d’esame

21

2.5 Tecniche di imaging di medicina nucleare

Le indagini di medicina nucleare si differenziano dalle tecniche di

radiologia diagnostica per il fatto che si basano su caratteristiche di

evidenza o differenziazione di attività funzionali. Si possono considerare

pertanto indicatori di funzione o attività metabolica di tessuti o organi,

mentre raramente hanno riferimenti puramente anatomici.

2.5.1 Mammoscintigrafia

La mammoscintigrafia è una tecnica invasiva che prevede la

somministrazione al paziente, per via endovenosa, di una piccola

quantità di radiofarmaco, cioè un farmaco contenente un radionuclide

che emette radiazione gamma a una data energia. In particolare in

questo esame si usa il 99mTc-Sestamibi (o la 99mTc-Tetrafosmina che

è un suo analogo), che viene captato dalle neoplasie sulla base di due

fattori principali: l'aumentata perfusione tissutale nel tumore e la

tendenza a fissarsi nei mitocondri, che sono molto numerosi nelle cellule

tumorali [Volterrani, 2010].

La radiazione emessa dal radioisotopo in esso contenuto (il 99mTc),

viene rilevata da un’apparecchiatura chiamata Gamma Camera e

l'elettronica dell'apparecchiatura permette la ricostruzione delle immagini

planari. La visualizzazione delle lesioni è condizionata dalle dimensioni,

dal grado di crescita tumorale e relativo fabbisogno energetico, dal grado

di differenziazione e dalle condizioni di vascolarizzazione. Ne consegue

che la mammoscintigrafia ha sensibilità e specificità minori rispetto alla

mammografia, pertanto l'utilizzo di tale indagine diagnostica va

attualmente limitato solo a casi selezionati dopo uno studio integrato con

le altre metodiche di radiodiagnostica che non sono in grado di risolvere

il dubbio benignità/malignità di lesioni primarie [Mazzuccato, 2009]

2 Tecnica d’esame

22

2.5.2 Linfoscintigrafia per la ricerca del linfonodo sentinella

Il linfonodo sentinella è il primo linfonodo, o gruppo di linfonodi, che

riceve la linfa direttamente dal tumore e la sua biopsia rappresenta

un'efficace tecnica nella valutazione delle condizioni linfonodali ascellari.

Numerosi studi, infatti, dimostrano come analizzando questo linfonodo si

possa ragionevolmente prevedere la presenza o assenza di metastasi

nei restanti linfonodi [Mazzuccato, 2009].

La sua localizzazione, pertanto, è estremamente importante e viene

eseguita tramite la linfoscintigrafia. La linfoscintigrafia si basa sull'uso di

radiofarmaci ad attività linfopessica quali l'albumina umana colloidale

marcata con 99mTc. Il radiotracciante viene iniettato in sede

peritumorale e, grazie al diametro delle particelle colloidali (20 – 80 nm),

migra dalla sede di iniezione lungo i dotti linfatici e raggiunge il linfonodo

sentinella [AOUTS].

La ricerca e individuazione del linfonodo sentinella nasce dall’esigenza di

evitare, se possibile, interventi chirurgici eccessivamente demolitivi

(tipicamente lo svuotamento ascellare, cioè l'asportazione di tutti i

linfonodi ascellari) che causano complicazioni immediate e a distanza,

quali linfedema, parestesie e limitazioni funzionali [Volterrani, 2010].

2.5.3 PET e PET-TC

La tomografia a emissione di positroni (PET) è una tecnica di imaging

che fornisce immagini sfruttando la distribuzione di isotopi emittenti

positroni contenuti nel radiofarmaco iniettato. Questa tecnica, a

differenza delle altre metodiche già viste, si distingue per la sua capacità

di studiare le caratteristiche funzionali del cancro mammario, come

flusso ematico, metabolismo del glucosio e stato dei recettori. La PET

per il carcinoma mammario è stata approvata negli USA sin dal 2003,

con tre specifiche indicazioni: stadiazione pre-operatoria (con riferimento

anche ai linfonodi ascellari), diagnosi di recidiva loco-regionale e/o delle

2 Tecnica d’esame

23

metastasi a distanza in fase di ristadiazionie e valutazione della risposta

alla terapia [Volterrani, 2010].

Il radiofarmaco utilizzato nella PET della mammella è il

Fluorodesossi-glucosio marcato con 18F (FDG-18F), che è un tracciante

che permette di valutare il metabolismo glucidico, che nelle cellule

tumorali è aumentato, andando a determinare un maggiore accumulo

dello stesso in sede tumorale. La sensibilità di questo esame è molto

elevata, tuttavia presenta un limite legato alla risoluzione spaziale che

rende difficoltoso lo studio delle lesioni inferiori al cm; inoltre i processi

neoplastici ben differenziati possono dar luogo a falsi negativi, in quanto

il loro metabolismo non è particolarmente aumentato. Per una miglior

qualità delle immagini PET è possibile abbinare alle immagini funzionali

della PET le immagini morfologiche ottenute con una TC (Tomografia

Computerizzata), che quindi non solo aiuta la localizzazione delle lesioni

dando riferimenti anatomici, ma corregge anche l’attenuazione delle

radiazioni causata dal corpo del paziente [Passariello, 2012].

2.6 Biopsia e ago aspirato

Nel caso in cui la mammografia e/o l’ecografia non siano in grado di

formulare con certezza la diagnosi riguardo la natura di un reperto

dubbio o sospetto, si rende necessario ricorrere ad un prelievo di cellule

o di un frammento di tessuto mammario, con successiva analisi

anatomopatologica del materiale prelevato. Le metodiche con cui si

eseguono questi prelievi sono principalmente la biopsia e l'agoaspirato

che si distinguono a seconda della grandezza dell'ago utilizzato. La

prima, chiamata anche NCB (Needle Core Biopsy) consiste nella

raccolta di frustoli di tessuto, tramite un ago di grosso calibro, che

verranno in seguito analizzati istologicamente, permettendo la

conoscenza della sua eventuale invasività e parametri relativi alla sua

2 Tecnica d’esame

24

aggressività. La procedura prevede alcuni accorgimenti particolari come

l'utilizzo di un anestetico locale, un'incisione cutanea con un bisturi per

facilitare il passaggio dell'ago, la compressione manuale per 10-15 min

dopo l'estrazione dell'ago e la radiografia dei campioni. Al giorno d'oggi

sono disponibili diverse metodologie di NCB, tra cui: prelievi multipli con

aghi a ghigliottina di calibro compreso tra i 14 e 20 G e pistola

automatica o semiautomatica e prelievo con aspirazione (Mammotome o

Vacuflash). Generalmente la biopsia viene eseguita sotto guida

ecografica ma può essere eseguita anche sotto guida mammografica

[Mazzuccato, 2009].

L'agoaspirato, chiamato anche FNAC (Fine Needle Aspiration Citology),

è eseguito invece con un ago sottile, dal calibro compreso tra 21 e 27 G,

montato su una siringa apposita e consiste nel prelievo di alcune cellule

che verranno analizzate con un esame citologico. A differenza del NCB,

questa metodica risulta meno difficile, indolore e non richiede

accorgimenti particolari [http://medicalgroupdiagnostica.it].

3 Il sincrotrone

25

3 Il sincrotrone

Il progetto di collaborazione SYRMEP (SYnchrotron Radiation for

Medical Physics) conduce da tempo ricerche nel campo dell’imaging

medico diagnostico utilizzando la radiazione di sincrotrone come

sorgente di raggi X. L’obbiettivo principale è l’ottimizzazione degli esami

in mammografia con il proposito di migliorare la qualità delle immagini

riducendo al tempo stesso la dose di radiazione. A tale scopo è stata

costruita una linea di luce presso il sincrotrone ELETTRA di Trieste che

sfrutta le caratteristiche peculiari della radiazione di sincrotrone.

[Abrami et al.,2005].

3.1 La luce di sincrotrone

Il sincrotrone è una macchina acceleratrice di particelle cariche che sfrutta

simultaneamente i principi di funzionamento del betatrone (campo

magnetico variabile) e del sincrociclotrone (tensione acceleratrice alternata

modulata in frequenza) e consente di raggiungere energie elevatissime.

[http://www.treccani.it]

3 Il sincrotrone

26

La radiazione elettromagnetica che viene emessa, chiamata luce di

sincrotrone, viene prodotta quando queste particelle subiscono delle

deflessioni nella loro traiettoria a causa di campi magnetici. Il sincrotrone

ELETTRA di Trieste utilizza come particelle elettroni di energia pari a

2,0-2,4 GeV che percorrono un condotto quasi circolare di 260 m di

circonferenza [http://www.elettra.trieste.it/]. La sorgente della linea

SYRMEP è uno dei 12 magneti curvanti di Elettra. Il fascio di radiazioni

che ne scaturisce ha le caratteristiche di essere molto intenso, collimato

e con forma a ventaglio, alto qualche millimetro e largo qualche decina di

centimetri, aperto nel piano dell'orbita, come mostrato in figura 3.1

Figura 3.1: Rappresentazione grafica della geometria di un fascio di luce di sincrotrone.

Tuttavia, la geometria del fascio può essere variata mediante l'uso di

determinate fenditure e inoltre, grazie a opportuni cristalli detti

monocromatori, è possibile ottenere fasci praticamente monocromatici

3 Il sincrotrone

27

(monoenergetici) di energia selezionabile a piacere in un ampio spettro

energetico [Astolfo, 2006].

Facendo incidere, infatti, un fascio collimato di raggi X su di un cristallo si

osservano fenomeni di diffrazione causati dall'interazione del fascio con

il reticolo cristallino. Tali fenomeni possono essere utilizzati per isolare

una componente monocromatica dal fascio incidente. Il monocromatore

è quindi un dispositivo in grado di estrarre da un fascio di luce

policromatica un fascio di luce monocromatica facendo variare l'angolo di

incidenza del fascio stesso su reticolo cristallino. I principali vantaggi di

avere un fascio monocromatico sono una migliore qualità dell'immagine

e una riduzione della dose di radiazione [Longo, 2011].

La radiazione emessa dal magnete curvante viene trasportata nelle

postazioni di sperimentazione per mezzo di linee di luce o linee di fascio

(beamline). Tipicamente, la beamline può essere lunga qualche decina

di metri. Questo, unito alle ridotte dimensioni della sorgente (determinate

dalle dimensioni del pacchetto di elettroni che circola all'interno

dell'anello), implica una geometria molto diversa dalla geometria dei tubi

radiogeni. È proprio questa geometria, caratterizzata da una elevata

coerenza spaziale, che permette di applicare la tecnica del contrasto di

fase [Rigon, 2014].

La produzione però ha vari svantaggi: per produrre il fascio necessario

serve un sincrotrone di determinato raggio, questo comporta sia costi

molto elevati, un accesso limitato alle strutture e l’impossibilità,

abbastanza critica nell’ambito di questa ricerca, di ruotare la sorgente

luminosa [G. Margaritondo et al.,1988.]

3 Il sincrotrone

28

3.2 La beamline SYRMEP

La linea di luce SYRMEP è stata negli ultimi anni protagonista di vari

studi sperimentali di imaging. La beamline porta il fascio di luce prodotto

dalla sorgente (uno dei magneti curvanti dell’anello) alla sala paziente,

adibita all’esecuzione dell’esame mammografico; prima di arrivare a tale

postazione il fascio passa attraverso una serie di sale, in cui viene

appositamente modificato in modo tale da poter essere utilizzato [Abrami

et al., 2005].

Figura 3.2: Schema dei vari passaggi che linea di luce SYRMEP attraversa nel suo percorso.

Il fascio prima di tutto entra nella sala ottica, dedicata alla sua

preparazione e prima parte della linea, viaggiando in un ambiente di

ultra-alto vuoto. Qui una finestra in berillio, spessa 2 mm, filtra il fascio

attenuando la parte di radiazione con energia inferiore a 8 keV [Astolfo,

2006]. Successivamente un primo sistema di fenditure in rame (slits),

movimentate con precisione micrometrica da appositi motori, determina

la sezione del fascio incidente sul monocromatore. La selezione

energetica viene effettuata ruotando i cristalli del monocromatore in

modo da variare l’angolo di incidenza del fascio e permettendo la

3 Il sincrotrone

29

disponibilità di energie comprese tra circa gli 8 e i 40 keV, range che

contiene ampiamente l’energia utile per la mammografia [Castelli, 2011].

Dopo una seconda finestra di berillio, il fascio prosegue il suo cammino

in aria, subisce un’eventuale filtrazione di alluminio (per ridurre l’intensità

della radiazione) ed infine entra nella sala sperimentale grazie ad

un’apposita fenditura situata nella parete. Questa sala contiene un altro

sistema di controllo e di preparazione del fascio che consiste in un

secondo dispositivo di sagomatura del fascio detto “slit paziente”, due

camere a ionizzazione per il controllo della dose e tre otturatori detti

“shutters” che hanno la funzione di aprire e chiudere il fascio di raggi X

molto velocemente per garantire la sicurezza della paziente [Longo,

2007].

Il fascio di luce esce quindi dalla sala sperimentale ed entra nella sala

paziente dove avviene l’esame (figure 3.3). Questa sala è quindi dotata

di lettino, sistema di rivelazione ed esposimetro [Tromba et al., 2010].

Inoltre vi è anche un sistema di laser che permette di visualizzare la

posizione del fascio in modo da consentire il corretto centraggio della

mammella.

Figura 3.3: Schema semplificato della Sala Paziente (non in scala)

3 Il sincrotrone

30

Il lettino (figura 3.4) è stato progettato appositamente per lo studio

mammografico e tomografico. Infatti, essendo il fascio di radiazione

laminare e situato ad un’altezza fissa, è necessario che l’oggetto in

esame trasli verticalmente durante l’esposizione. La meccanica che sta

alla base della sua progettazione, infatti, consente un movimento a tre

gradi di libertà: movimenti di traslazione verticale, orizzontale e

movimenti di rotazione, per eventuali proiezioni oblique e per proiezioni

tomografiche [Abrami et al., 2005 – Dreossi et al., 2008].

Figura 3.4: Lettino portapaziente nella sala paziente della linea SYRMEP.

Infine vi sono altre due sale: la sala radiologo e la sala di controllo. La

prima è adiacente a quella paziente e vi si trovano il medico radiologo e

il tecnico radiologo che gestiscono l’esame tramite una consolle; la sala

di controllo, invece, situata al piano superiore della postazione viene

utilizzata durante le altre attività di ricerca e vi sono situati varie

strumentazioni e sistemi di controllo [Abrami et al., 2005].

3 Il sincrotrone

31

3.3 Raggi-X a contrasto di fase

La luce di sincrotrone, con la sua grande coerenza temporale e spaziale,

consente di sfruttare le proprietà ondulatorie del fascio incidente con

particolari tecniche, dette tecniche di fase, particolarmente adatte per

esaminare oggetti con bassi contrasti di assorbimento dei raggi X.

Figura 3.5: Contrasto di fase, esempio schematico.

L’indice di rifrazione per raggi-x è generalmente così espresso:

𝑛 = 1 − 𝛿 + 𝑖𝛽

dove β corrisponde all’indice di assorbimento e δ corrisponde all’indice di

spostamento di fase. Come si vede dalla Figura 3.5 sfruttando un fascio

molto coerente in concomitanza della frontiera di due materiali

(aria/oggetto in questo esempio) le differenti proprietà ottiche (il

cambiamento eterogeneo dell’indice di rifrazione, sia come assorbimento

sia come spostamento di fase) agiranno sull’onda creando un contrasto

di fase che si aggiunge al consueto contrasto dovuto all’assorbimento.

Si noti che l’indice di assorbimento decresce in maniera inversamente

proporzionale al cubo dell’energia, mentre l’indice di rifrazione decresce

in maniera inversamente proporzionale al quadrato dell’energia. Questo

3 Il sincrotrone

32

significa che al crescere dell’energia (frequenza) l’attenuazione causata

dall’assorbimento è minore rispetto al mutamento dell’indice di rifrazione.

A valle del fascio, quindi, si genereranno delle figure d’interferenza

apprezzabili distintamente a una distanza sufficientemente lontana

dall’oggetto. Disponendo di un rivelatore con una risoluzione spaziale

abbastanza elevata da distinguere i picchi della figura di interferenza è

possibile ottenere un’immagine con i bordi delle strutture evidenziati con

maggior dettaglio (edge-enhancement). Tenendo quindi conto che i

tessuti mammari presentano un basso contrasto di solo assorbimento,

questa tipologia di tecniche è indicata particolarmente per essere usata

in campo senologico [Quaia et al., 2012]

Figura 3.6: Figure comparative, a destra normale mammografia planare, a sinistra mammografia con

contrasto di fase

3 Il sincrotrone

33

3.4 Mammografia planare con luce di sincrotrone

Il progetto SYRMA nasce nel 2000 con l’obiettivo di risolvere quei casi

che con una mammografia convenzionale ottengono una diagnosi

dubbia; a questo scopo la beamline dedicata venne profondamente

modificata per permettere lo studio su pazienti [Abrami et al., 2005].

L'inizio della sperimentazione clinica arrivò alla fine di un lungo iter di

autorizzazioni, partito nel 2004, quando il Comitato etico dell'Azienda

Ospedaliero-Universitaria di Trieste si espresse a favore della ricerca,

con il relativo protocollo di arruolamento delle pazienti e nel 2006

vennero eseguite le prima mammografie planari su pazienti che avevano

ricevuto una diagnosi dubbia o sospetta alla mammografia digitale in

ospedale, e che necessitavano quindi di ulteriori approfondimenti, per cui

si poteva ritenere che potessero beneficiare dall’esame al sincrotrone

[Burin, 2014].

3.4.1 Protocollo d’esame

La paziente veniva posizionata prona nel lettino con la mammella

lasciata pendula attraverso un foro di forma e geometria adattate

all'anatomia del seno. La mammella, analogamente a ciò che avviene in

un esame mammografico convenzionale, veniva compressa tramite un

compressore formato da due piastre, una in fibra di carbonio e l'altra in

policarbonato. La compressione era necessaria per fare in modo che lo

spessore della mammella fosse uniforme e che le fibre del tessuto

mammario venissero correttamente distese [Dreossi et al., 2008].

La mammella veniva successivamente centrata nel campo di

acquisizione per la scansione grazie ai movimenti del lettino. Il sistema di

rilevazione veniva posto a 2 m di distanza dal seno in esame, distanza

considerata ottimale per sfruttare al meglio la tecnica a contrasto di fase.

3 Il sincrotrone

34

In questa prima sperimentazione clinica il tipo di rivelatore utilizzato

riguardava un sistema tradizionale a schermo-pellicola Kodak (modello)

con FOV di 180 x 240 𝑚𝑚2[Tromba et al., 2010].

L'acquisizione dell'immagine, come già accennato in precedenza,

avveniva grazie al movimento di traslazione verticale a velocità costante

sia del lettino, sia del detettore (figura 3.7).

Figura 3.7: schema dell’acquisizione nella mammografia planare con luce di sincrotrone.

a) fascio di raggi X b) lettino portapaziente c) compressore in posizione aperta d) detettore

e) movimento di traslazione verticale f) movimento di rotazione

Una coppia di camere a ionizzazione venivano utilizzate insieme ad un

esposimetro a stato solido (formato da quattro diodi semiconduttori,

posto a valle della paziente) per determinare i parametri di esposizione

calcolati dopo una breve pre-esposizione a bassa dose [Dreossi et al.,

2008].

3 Il sincrotrone

35

3.4.2 Risultati

Il principale risultato di questo studio è stato un aumentato numero di

veri-negativi. Le pazienti con questo risultato, infatti, hanno beneficiato

dell'esecuzione della mammografia con luce di sincrotrone, e talvolta

essa ha evitato procedure invasive di accertamento della diagnosi. In

altre pazienti esaminate con entrambe le tecniche mammografiche,

convenzionale e con luce di sincrotrone, hanno dato una diagnosi errata

dovuta all'elevata densità del tessuto mammario; quindi l’elevata densità

dell'organo si è quindi dimostrata un limite per entrambe le metodiche

perchè il tessuto mammario sano nasconde possibili alterazioni. La

futura introduzione della mammografia con luce di sincrotrone come

esame di secondo livello nella pratica clinica sembra essere al momento

discutibile a causa della limitata disponibilità della tecnica, tuttavia

eventuali ulteriori soluzioni al problema includono lo sviluppo di unità

mammografiche portatili in grado di produrre un fascio di raggi X con

caratteristiche simili, ma non identiche, alla luce di sincrotrone e unità

con set-up che permettono un certo grado di contrasto di fase [Castelli et

al., 2011 – Rigon et al., 2011].

4 Il progetto SYRMA-CT

36


Nel 2000 è stato varato il primo progetto in vivo col nome di SYnchrotron

Radiation Mammography (SYRMA). Questo esperimento aveva lo scopo

di risolvere alcuni casi diagnostici la cui la semplice mammografia

convenzionale ed eventuale ecografia avevano dato una diagnosi

dubbia. Gli studi ottenuti con le pazienti nel progetto SYRMA nel periodo

2006-2009 hanno dato risultati eccellenti [Castelli et al, 2011] e

l’interesse ora si è rivolto verso la breast-CT; da questo è nato SYRMA-

CT. In questo capitolo verranno descritti il progetto, gli strumenti utilizzati

e i più recenti risultati.

4.1 Breast-CT con luce di sincrotrone: studi preliminari

Prima dell’esperimento SYRMA-CT sono stati condotti degli studi di

fattibilità con un detettore digitale denominato PICASSO (Phase Imaging

for Clinical Application with Silicon detector and Synchrotron radiatiOn),

un prototipo in grado di sfruttare a pieno le caratteristiche peculiari della

luce di sincrotrone e utilizzabile per effettuare immagini 3D come

appunto quelle tomografiche o di tomosintesi [Lopez et al., 2014].


37

Lo studio è stato condotto su fantocci creati, appositamente allo scopo di

studiare sia la risoluzione spaziale e di contrasto del detettore, sia la

dose erogata [Tapete, 2008; Rigon et al., 2011].

L'energia considerata ottimale e che è stata utilizzata in questo studio

era di circa 26,5 keV. La valutazione della risoluzione di contrasto con il

fantoccio apposito ha evidenziato la possibilità di rivelare differenze

piuttosto piccole tra strutture simili impartendo però una dose

significativa, calcolata come parametro ESAK (Entrance Surface Air

Kerma), dell'ordine di 10 mGy.

Invece, nell'analisi della risoluzione spaziale, la dose è risultata

sensibilmente ridotta, mostrando dettagli ad alto contrasto (di circa 0,5 –

0,7 mm di diametro) con solo 3 mGy di dose.

L'acquisizione delle immagini è avvenuta grazie alla possibilità di

movimento rotatorio del lettino portapaziente attorno all'asse della

mammella (in questo caso del fantoccio). Un problema che si è

riscontrato, però, è l'impraticabilità dell'acquisizione di tutto l'oggetto: a

causa della natura laminare del fascio di luce di sincrotrone una

rotazione completa consente di acquisire una sezione assiale spessa

solo qualche millimetro; tuttavia, si è ritenuto che la breast-CT potrebbe

essere utilizzata come indagine di secondo livello in seguito alle

immagini planari mammografiche, in modo da individuare con queste

una possibile anomalia e focalizzare lo studio tomografico solo su di un

limitato numero di sezioni assiali [Tapete, 2008; Rigon et al., 2011]. Da

questo presupposto nel 2014 è nato il progetto SYRMA-CT, che verrà

illustrato nel paragrafo seguente.

4.2 Il progetto

L’obiettivo di SYRMA-CT è di mantenere la leadership italiana nella

mammografia in contrasto di fase estendendo il programma clinico della

linea SYRMEP alla tomografia della mammella, per ottenere immagini


38

CT mammografiche che sfruttino al meglio gli effetti di fase che non sono

osservabili con le attuali Cone-Beam Breast-CT.

Per questo progetto si è deciso di utilizzare, confrontando vari studi e

varie tecniche di indagine [Longo et al., 2015], un volume di ipotesi di

lavoro di 3 centimetri di range e come sistema di rilevazione il detector

Pixirad, un rivelatore photon counting dalle prestazioni ottimali in termini

di efficienza e risoluzione, di cui verrà fornita una descrizione in seguito

[Bellazzini et al., 2013]. Altro aspetto critico per il successo del progetto è

l’ottimizzazione dosimetrica che implica un’opportuna scelta dell’energia

(nel range 20-38 keV), della risoluzione spaziale del detector, della

modalità e dei parametri di acquisizione tomografica.

Nel primo anno di sperimentazione è stata studiata in particolare la

geometria di acquisizione ottimale e l’applicazione di tecniche iterative di

ricostruzione tomografica.

4.3 Pixirad

Pixirad è un innovativo sistema di rivelazione a raggi X, con

caratteristiche digitali intrinseche e di recente sviluppo come citato. Esso

si basa su una tecnologia chormatic photon-counting, cioè è in grado di

contare individualmente i fotoni X incidenti separandoli in base alla loro

energia. La selezione dei fotoni in basealla loro energia avviene in tempo

reale, durante l’esposizione radiografica e la frequenza di conteggio

globale è dell’ordine dei GHz [Bellazzini et al., 2013].

Questo detettore può essere formato da più blocchi. Una singola unità

consiste in un sensore a stato solido, di Tellurio di Cadmio (CdTe),

collegato per la lettura ad un sistema ASIC (Application Specific

Integrated Circuit) CMOS (Complementary Metal-Oxyde Semiconductor)

tramite una tecnica che permette di connettere un dispositivo

semiconduttore a un circuito esterno chiamata “bump bonding”.


39

Il sistema ha quindi una architettura ibrida in cui il sensore e elettronica

di lettura sono prodotti e trattati separatamente [Bellazzini et al., 2013].

L’ASIC CMOS ha una superficie attiva di 30,7 x 24,8 mm2, organizzato

come una matrice esagonale di 512 x 476 pixel, che corrispondono ai

pixel sul cristallo di CdTe, dello spessore di 650 micron. Esso si basa su

una logica di discriminazione: particelle interagenti che soddisfano una

data energia richiesta, producono un segnale nel pixel. In genere, la

carica depositata in un sensore, a seguito dell’interazione con le

radiazioni, è amplificata da un preamplificatore e da ciò viene prodotto

un impulso. Successivamente questo impulso viene confrontato con due

soglie tramite due discriminatori. Ogni pixel infatti ha due contatori e due

soglie. In modalità di lettura, i registri delle diverse colonne di pixel

vengono serializzati e il loro contenuto viene estratto dal circuito sotto il

controllo di un segnale di clock esterno [Bellazzini et al., 2013].

In figura 4.1 è riportato uno schema semplificato del funzionamento del

rilevatore Pixirad.

Figura 4.1: schematizzazione del sistema PIXIRAD


40

Il detettore utilizzato nelle attività del progetto SYRMACT è PIXIRAD-8

cioè con otto unita Pixirad accoppiate.

Questo sistema è particolarmente adatto a SYRMA-CT in quanto:

il sensore ha efficienza prossima al 100% nel range energetico di

interesse;

il count-rate superiore a 30 GHz ne permette l’utilizzo con il fascio

di ELETTRA;

la soglia minima impostabile a partire da 2 keV lo rende

“noiseless”;

il frame-rate fino a 30 frames/s permette l’utilizzo anche con

rotazione continua della paziente.

4.4 Primi risultati

Nel 2014 l’obiettivo era lo studio di fattibilità per la CT clinica con luce di

sincrotrone e in vista di un traguardo più complesso riguardante la

documentazione per richiesta di autorizzazione al comitato etico: la

tecnica di Breast-CT con luce di sincrotrone, in questo primo approccio,

deve ancora essere ottimizzata. Come già visto, il rivelatore PIXIRAD-8,

dispone di una tecnologia avanzata di tipo single photon counting, che

permette, in linea di principio, di ottenere il massimo dell'informazione

disponibile. Esso, però, al momento presenta delle limitazioni dovute al

fatto di essere un prototipo.

La dose è un fattore fondamentale che va tenuto sempre sotto controllo.

Mammelle più grandi, o particolarmente dense, hanno la caratteristica di

assorbire più radiazioni X rispetto a mammelle piccole e meno dense: ciò

significa che per avere nell'immagine lo stesso rapporto segnale-rumore,

una mammella grande deve ricevere una dose maggiore rispetto ad una

mammella più piccola [Burin, 2014].

5 La mia esperienza: definizione della geometria d’esame

41

5 La mia esperienza: definizione

della geometria d’esame

Nel 2015, dopo i risultati ottenuti dai precedenti studi, si è iniziato a

definire e implementare protocolli e iter di ottenimento delle certificazioni

ed autorizzazioni.

In questo capitolo verrà descritto il lavoro eseguito per la compilazione di

questa tesi, con riferimento alle tecniche utilizzate e alle analisi eseguite

su immagini di mammografia e risonanza magnetica, al fine di stabilire

una procedura che possa definire una possibile geometria d’esame per

l’acquisizione tramite tomo-mammografia con luce di sincrotrone.

L’obiettivo a lungo termine consiste nel valutare un possibile utilizzo di

questa tecnica come possibile esame di secondo livello,

successivamente agli esami di mammografia ed ecografia mammaria.

5.1 Valutazioni preliminari

Per questo studio ci siamo concentrati sulle immagini di pazienti che

presentassero lesioni visibili sia in mammografia che in risonanza


42

magnetica, considerando determinate caratteristiche sia della lesione sia

della paziente:

Istologia del tumore: si è deciso di concentrare principalmente lo

studio di questa analisi su un tipo specifico di tumore al seno, ossia

il carcinoma duttale infiltrante, quando si manifesta come opacità

mammografica, in quanto presenta delle caratteristiche

radiologiche che ne permettono la misurazione sia in mammografia

che in risonanza magnetica presentandosi come una lesione con

margini netti o leggermente sfumati o in parte spiculati, ottimali per

una misurazione precisa delle dimensioni, aspetto fondamentale

nell’analisi in questa tesi. Il tumore prende questa denominazione

in quanto nasce dai dotti galattofori e rappresenta tra il 70 e l’80%

di tutte le forme di cancro del seno [AIRC]. Oltre ai carcinomi duttali

sono stati considerati altri tumori con caratteristiche morfologiche

differenti, come ad esempio la distorsione dei tessuti ghiandolari

mammari o la presenza di aree con microcalcificazioni più o meno

sparse. Il nostro studio presenta 33 casi di carcinoma duttale, 8

casi di carcinoma lobulare, 2 casi di carcinoma papillare, 1 caso di

carcinoma mucinoso, 1 caso di carcinoma tubulare e 6 casi di

carcinomi infiltranti a pattern solido scarsamente differenziati

(Grading 3).

Dimensioni dellelesione: tenendo conto dei limiti di scansione

dell’apparecchiatura come citato nel capitolo precedente (ipotesi di

lavoro 3cm) si è cercato di considerare solamente le lesioni che

rientrassero entro questo parametro fino ad arrivare ai casi limite

molto vicini (dai 2,5 cm ai 3cm: 7 casi) o superiori di poco (dai 3 cm

ai 4 cm: 3 casi) al range.

Posizione delle lesione: Un fattore considerato importante è la

posizione della lesione e la sua rispettiva vicinanza al capezzolo e


43

al muscolo pettorale; sono stati comunque considerati dei casi

molto vicini ai punti di riferimento ( 7 casi vicini alla parete del

muscolo pettorale e 3 casi vicini al capezzolo) ma non

rappresentano una grossa percentuale in quanto dalla letteratura

sappiamo che la metà dei casi di tumore del seno si presenta nel

quadrante superiore esterno della mammella [AIRC].

Tipologia di seno: sono state fatte delle considerazioni qualitative

in base alla componenti fibroghiandolari e adipose dei seni; nelle

pazienti più giovani che presentano un seno tipicamente con una

struttura fibroghiandolare predominante su quella adiposa si è

notato che, confrontando le immagini di mammografia e di

risonanza magnetica, la lesione manteneva più facilmente la

posizione rispetto a lesioni in mammelle con più alta percentuale di

componente adiposa; questo fattore potrebbe condizionare, come

vedremo in seguito, lo scostamento di alcune misure dai valori di

riferimento.

Interventi e ago aspirato: la modificazione della trama ghiandolare

del seno ad opera di questi interventi possono produrre delle

difficoltà nell’identificazione della lesione e delle sue dimensioni (il

nostro studio presenta 2 casi).

5.2 Apparecchiature utilizzate

Le immagini sono state acquisite nelle radiologie dell’azienda

ospedaliera universitaria “Ospedali riuniti di Trieste” di Cattinara e del

Maggiore. Per quanto riguarda il presidio di Cattinara il mammografo

utilizzato è un GE Senographe DS versione ADS_54.11 (figura 2.2) con

modalità di controllo dell’esposizione automatica, presenta un rivelatore

al silicio amorfo di 19 cm × 23 cm, con punto focale di 0.1-0.3 mm e con

pixel di dimensione pari a 100 μm. Nel presidio dell’ospedale Maggiore è


44

stata utilizzata invece un’apparecchiatura GIOTTO IMAGE 3DL (figura

2.2), anch’esso con modalità di controllo dell’esposizione automatica: è

fornito di rilevatore al Selenio di 24 cm X 30 cm con punto focale di 0.1-

0.3 mm e con dimensione dei pixel di 85 μm.

La seconda apparecchiatura utilizzata, come citato in precedenza, per lo

studio di questa tesi è la risonanza magnetica: l’ospedale di Cattinara

possiede una Achieva 1,5 T (Philips medical system, figura 2.3), fornita

di gradienti da 30 mT/m e velocità pari a 150 mT/m/msec; per l’analisi

dei dati sono state utilizzate le sequenze dinamiche con mezzo di

contrato chiamate THRIVE con voxel d’acquisizione di valore 1X1X2

𝑚𝑚3, voxel di ricostruzione dell’immagine di 0,79X0,79X1 𝑚𝑚3, matrice

di acquisizione di 280X340 e matrice di ricostruzione di 432X432;

l’ospedale Maggiore invece utilizza un’apparecchiatura Siemens

Magneton area da 1,5 T con gradienti da 40 mT/m e una velocità pari a

125 mT/m/msec: per l’acquisizione dei dati utili alla tesi sono state

utilizzate delle sequenze dinamiche pesate in T1 con voxel

d’acquisizione di 0,9X0,83X2,63 𝑚𝑚3 e voxel di ricostruzione

dell’immagine di 0,83X0,83X1,70 𝑚𝑚3 mentre la matrice di acquisizione

possiede i valori 357X384 con un FOV di ricostruzione di 320X320.

5.3 Metodo di misura della lesione

Lo scopo di questa tesi è individuare una procedura che possa essere

utilizzata nella centratura della lesione con la tomo-mammografia con

luce di sincrotrone, in modo tale da posizionare la massa tumorale al

centro del range di acquisizione. Per poter elaborare tale procedura sono

state utilizzate le immagini acquisite nella proiezione cranio-caudale

(CC) in mammografia e le immagini acquisite in risonanza magnetica sul

piano assiale nelle sequenze dinamiche con mezzo di contrasto

paramagnetico.


45

5.3.1 ImageJ

Le immagini da formato DICOM sono state scaricate dal server del

PACS in formato Jpeg e analizzate con ImageJ (figura 5.1), un software

per l’elaborazione di immagini scritto interamente in Java e di pubblico

dominio. ImageJ è in grado di visualizzare, modificare, analizzare

immagini a 8,16,32 bit nei formati più diffusi. Supporta le cosìdette stack

di immagini, ossia una serie di immagini che condividono una singola

finestra. Può calcolare valori e statistiche sui pixel a partire da selezioni

definite dall’utente e può essere utilizzato come supporto per le classiche

operazioni di editing di immagini come miglioramento del contrasto,

sharpening, smoothing, riduzione del rumore; inoltre applica

trasformazioni geometriche come flipping, scaling e rotation

[http://www.di.uniba.it].

Figura 5.1: ImageJ e la schermata con le funzioni per elaborare le immagini di mammografia e risonanza

magnetica


46

Le immagini CC di mammografia sono state posizionate in modo da

renderle confrontabili con la risonanza magnetica: per questa ragione

dopo aver caricato l’immagine su ImageJ questa, attraverso l’opzione

Transform, viene ruotata di 90° a destra o sinistra a seconda della

mammella su cui si trova la lesione; essendo l’immagine così ottenuta

speculare alle immagini di risonanza magnetica, viene inoltre selezionata

l’opzione “Flip horizontally” per portare così tutte le immagini sullo stesso

piano di visione (figura 5.2)

Figura 5.2: i passaggi eseguiti per portare le immagini di mammografia sullo stesso piano delle immagini

di risonanza magnetica

Anche le immagini di risonanza magnetica sono state modificate prima di

essere utilizzate per la misurazione. Innanzitutto si ricorda che l’esame di

risonanza magnetica è costituito da un volume formato da più immagini

che variano in numero a seconda del FOV utilizzato.


47

Non sempre la lesione si trova sullo stesso piano/sezione dov’è presente

il capezzolo; per questo motivo vengono aperte su ImageJ le due

immagini (sezioni) dove sono presenti rispettivamente la lesione e il

capezzolo, successivamente si utilizza l’opzione “overlay” e in seguito

”add image” con la quale le immagini vengono sovrapposte ottenendo

così un’unica immagine dov’è presente sia il tumore sia il capezzolo

(Figura 5.3).

Figura 5.3: esempio di overlay per le immagini di risonanza magnetica

Abbiamo deciso di utilizzare come riferimento per misurare le distanze

necessarie allo studio un cursore di forma rettangolare, definendo in

questo modo nelle immagini analizzate un sistema di coordinate

cartesiane, in cui l’asse X (ascisse) è orientato in orizzontale come la

base del rettangolo e l’asse Y (ordinate) è orientato in verticale lungo

l’altezza del rettangolo, come si può vedere in figura 5.4.


48

Figura 5.4: disposizione del piano cartesiano, costruito tramite il cursore rettangolare, utilizzato su

un’immagine di risonanza magnetica

Attraverso questo cursore rettangolare abbiamo misurato tre distanze di

riferimento sia in mammografia che in risonanza magnetica:

Distanza capezzolo-parete muscolo pettorale misurata lungo l’asse

delle ordinate: CP H;

Distanza capezzolo-lesione misurato lungo l’asse delle ordinate:

CL H;

Distanza laterale capezzolo-lesione misurata lungo l’asse delle

ascisse: CL W. Per convenzione si è deciso che quest’ultima può

avere valore sia positivo sia negativo, a seconda della posizione

della lesione, ossia se si trova nei quadranti interni o esterni.

Dopo aver posizionato correttamente le immagini sia di mammografia

che di risonanza magnetica, è stato utilizzato come punto di partenza per

le misure il capezzolo sul quale è posto uno i vertici del rettangolo e si è

poi trascinato il vertice opposto del cursore rettangolare fino al muscolo

pettorale. In questo modo è stata individuata la prima misura ossia CP H.


49

Successivamente mantenendo il primo vertice sul capezzolo, il vertice

opposto del rettangolo è stato portato in corrispondenza del centro della

lesione raccogliendo così le misure CL H e CL W indicate in figura 5.5.

Figura 5.5: immagini di mammografia e risonanza magnetica su ImageJ con indicate le misure acquisite

5.4 Raccolta dati e analisi

I dati raccolti sono stati riportati su un foglio Excel per poter essere

rielaborati e utilizzati per la ricerca di una funzione che interpolasse i

valori misurati su tutte le lesioni. All’inizio avevamo deciso di valutare

come misura di riferimento il valore CL H sia in mammografia sia in

risonanza magnetica. A questo proposito va notato che il valore CL H è

stato ricontrollato prendendo come riferimenti anche i limiti della lesione,

utilizzando come limite superiore della lesione il profilo più vicino al

capezzolo e come limite inferiore il profilo più vicino al muscolo pettorale,

entrambi misurati sempre grazie al cursore rettangolare posizionato con

un vertice al capezzolo. In questo modo siamo riusciti a calcolare anche

la dimensione della lesione (confrontata successivamente con i referti

delle rispettive immagini) e da questa ci siamo ricavati il valore CL H

come valore medio tra i due estremi, superiore ed inferiore. Utilizzando


50

tutte le misure (60 pazienti) abbiamo posizionato il valore ottenuto in

mammografia sull’asse delle ascisse e il valore ottenuto in risonanza

magnetica sull’asse delle ordinate ed abbiamo ottenuto il grafico in figura

5.6 con un valore del coefficiente di determinazione 𝑅2 pari a 0,75. Tale

valore, in prima approssimazione, indica che il modello utilizzato rende

conto del 75% della variabilità complessiva osservata per il parametro

RM CL H.

Figura 5.6: grafico con le coordinate CL H in mammografia e in risonanza magnetica con le 60 pazienti

A questo punto abbiamo ritenuto opportuno considerare un altro

parametro, che fosse caratterizzato da una minore variabilità

complessiva, e che potesse quindi fornire un valore del coefficiente di

determinazione 𝑅2 più elevato. Abbiamo individuato tale parametro nel

rapporto CL H

CP H. Pertanto, abbiamo utilizzato questo rapporto come

coordinata dei nostri punti, ponendo nuovamente il valore ottenuto in

mammografia sull’asse delle ascisse e il valore ottenuto in risonanza

magnetica sull’asse delle ordinate. In questo modo, abbiamo ottenuto un


51

grafico che mostra una migliore correlazione tra i dati, con un valore di

𝑅2 pari a 0,82. (figura 5.7)

Figura 5.7: grafico del rapporto

𝐂𝐋 𝐇

𝐂𝐏 𝐇 in mammografia e risonanza magnetica con un totale di 60 pazienti

Le lesioni che sono più vicine al capezzolo avranno valori più piccoli del

rapporto CL H

CP H;, e quindi compariranno nei pressi dell’origine del grafico,

mentre i tumori che si trovano più vicini alla parete del muscolo pettorale

avranno nel grafico valori più grandi, come si può vedere in figura 5.8.

Figura 5.8: un esempio di confronto tra il grafico e l’immagine di una lesione con valori di coordinata pari

a 0,29;0,29, quindi una lesione molto vicina al capezzolo o retroareolare.


52

Come già osservato, il valore di 𝑅2 (0,82) dimostra che il grafico in figura

5.7 rappresenta una funzione più significativa rispetto al grafico

precedentemente elaborato (figura 5.6) e per questo motivo abbiamo

deciso di utilizzare come linea di tendenza la funzione ricavata dal

grafico con i rapporti CL H

CP H.

5.4.1 Calcolo errori

Per il calcolo degli errori di ogni punto abbiamo deciso di eseguire una

stima basandoci sulla differenza della dimensione della lesione misurata

in mammografia (mx) ed in risonanza magnetica (rm). In altre parole, si è

ipotizzato che l’incertezza con cui viene stimato il centro della lesione sia

paragonabile all’incertezza sulla misura delle sue dimensioni. Tale errore

stato quindi calcolato secondo la formula:

σ|Dmx-Drm|= √σ2Dmx + σ2Drm2

dove σDmx e e σDrm possono essere espresse come:

√σ2limite superiore + σ2limite inferiore2

Utilizzando i fattori di conversione in base alle dimensione dei pixel e dei

voxel precedentemente citati e considerando che nelle immagini di

mammografia rielaborate in ImageJ lo scarto minimo è di 4 pixel mentre

in risonanza magnetica è di 1 pixel abbiamo ottenuto un risultato di

1,25 mm come errore minimo di misura di ogni punto. Le barre d’errore

riportate in figura 5.9 rappresentano il maggiore tra il valore ottenuto

dalla formula precedente ed il valore minimo così stimato.


53

Figura 5.9: : grafico del rapporto 𝐂𝐋 𝐇

𝐂𝐏 𝐇 con l’inserimento delle barre d’errore

5.5 Conferma risultati ottenuti

Avendo a disposizione un totale di 60 pazienti su cui poter effettuare le

misure, raccolti tra i presidi di Cattinara e Maggiore, abbiamo deciso di

dividerle in 2 gruppi. Questi due gruppi formati entrambi da 30 pazienti

sono stati creati in modo casuale, i dati raccolti sono stati collegati alla

rispettiva paziente e successivamente attraverso la funzione random di

Excel riordinati in modo casuale, in modo tale da avere due gruppi i più

omogenei possibile. Dopo aver riportato i dati del primo gruppo

randomizzato in Excel, sul quale sono stati calcolati i rapporti CL H

CP H sia in

mammografia sia in risonanza magnetica, abbiamo ottenuto

un’equazione fondamentale per la seconda parte di questa esperienza,

ossia la conferma dei risultati.

Questa tesi, come già accennato in precedenza, si inserisce in un

progetto teso a valutare il possibile utilizzo della tomo-mammografia con

luce di sincrotrone successivamente agli esami di screening

mammografia ed ecografia mammaria. È importante per questo scopo

che la paziente sia posizionata correttamente durante l’esecuzione della


54

tomo-mammografia, e tale posizionamento può avvenire sulla base della

mammografia precedentemente eseguita dalla paziente. Analizzando il

primo grafico ottenuto dal primo gruppo randomizzato si ottiene come

linea di tendenza, la retta passante per l’origine di equazione Y=0,9127X

( Figura 5.10)

Figura 5.10: grafico del rapporto 𝐂𝐋 𝐇

𝐂𝐏 𝐇 nel primo gruppo randomizzato di 30 pazienti con linea di tendenza

pari a Y=0,9127X

Successivamente, con il secondo gruppo di 30 pazienti randomizzate

abbiamo creato lo stesso grafico, posizionando però come linea di

tendenza la stessa trovata nel grafico del primo gruppo; per valutare

quali punti effettivamente rientravano all’interno del nostro range di 3 cm

di acquisizione abbiamo selezionato due bande, corrispondenti

approssimativamente a punti distanti 15 mm lungo la direzione verticale

dalla linea di tendenza, rispettivamente verso il capezzolo o verso la

parete del muscolo pettorale. In questo modo siamo riusciti a valutare

grazie sempre al rapporto CL H

CP H se, prendendo due gruppi randomizzati,

tutte le lesioni del secondo gruppo rientrassero nel range

dell’acquisizione estrapolato dai dati del primo gruppo, come si può

vedere in figura 5.11


55

Figura 5.11: grafico del secondo gruppo di 30 pazienti con la linea di tendenza del primo gruppo e le

bande dei 3 cm di range prestabiliti

Tuttavia, per poter centrare la lesione nel modo più preciso possibile,

dobbiamo essere in grado di stimare correttamente la distanza

capezzolo-lesione (il parametro CL H) alla tomo mammografia del

sincrotrone. Di norma, le informazioni di risonanza magnetica non

saranno disponibili, e tale stima dovrà quindi essere condotta sulla base

della sola mammografia. Pertanto, abbiamo elaborato la seguente

ipotesi: conosciamo il rapporto CL H

CP H in mammografia e grazie al grafico

riusciamo ad avere la funzione che collega questo rapporto all’analogo

rapporto in risonanza magnetica; quindi assumiamo per il

posizionamento della paziente durante l’esame che il rapporto CL H

CP H in

risonanza magnetica sia uguale al rapporto CL H

CP H in tomo-mammografia al

sincrotrone. A questo punto supponiamo che il valore CP H del

sincrotrone possa essere misurato direttamente nella sala d’esame

(attraverso un metro o un righello) nel momento in cui la paziente viene

posizionata col seno pendulo: in questo modo il tecnico potrà misurare la

distanza dal capezzolo alla parete toracica che appoggia sul sistema di


56

posizionamento del paziente e tale lunghezza L diventerà la nostra

miglior stima per CP H. Stimando, secondo la nostra ipotesi, che il valore

misurato nelle precedenti immagini in risonanza magnetica per CP H sia

assimilabile al valore che si potrebbe misurare direttamente nella sala

esame del sincrotrone, e stimato il rapporto CL H

CP H in base al grafico di

figura 5.7, è infine possibile ottenere una stima per CL H prima di

effettuare la tomo mammografia al sincrotrone. Con il metodo sopra

descritto abbiamo studiato attraverso un grafico la disposizione delle

lesioni del secondo gruppo randomizzato inserendo come barre d’errore

in questo caso l’estensione della lesione lungo la direzione verticale,

come si può vedere nella figura 5.12.

Figura 5.12: grafico del discostamento della posizione ipotizzata della lesione (Y=0) rispetto alla realtà. Le

barre d’errore in questo caso rappresentano l’estensione della lesione lungo la direzione verticale

Come si può notare dal grafico non tutte le lesioni rientrano nel range di

3 cm ipotizzato per l’acquisizione del volume in tomo-mammografia al

seno con luce di sincrotrone: nel totale di 60 pazienti le lesioni che

escono dal range sono 7. Si tratta di pazienti che presentano lesioni di

varie dimensioni e localizzate in quadranti diversi ma con una comune


57

caratteristica, cioè tutte queste lesioni sono molto vicine alla cute.

Valutando che tutte queste lesioni sono molto vicine alla cute e che

durante l’esame di mammografia la cute della mammella, soprattutto nei

quadranti inferiori, può essere distesa e posizionata in maniera

soggettiva a seconda del tecnico che esegue l’esame, è possibile

pensare che più la lesione è vicina alla cute più è probabile che questa

sia soggetta a un cambiamento di posizione dalla mammografia

all’esame col sincrotrone.

6 Conclusioni

58

6 Conclusioni

Negli ultimi anni, dopo i successi ottenuti dalla mammografia planare con

luce di sincrotrone, è iniziato un lavoro di ricerca sull’utilizzo in un futuro

di una tomo-mammografia al seno con luce di sincrotrone come possibile

esame di secondo livello successivamente gli esami di mammografia ed

ecografia mammaria. Questa tesi si propone con lo scopo di individuare

una geometria che consenta, grazie alle mammografie eseguite

precedentemente dalle pazienti, di posizionare il seno da indagare in

modo corretto e di centrare la lesione in tomo-mammografia nel modo

più ottimale possibile.

Analizzando i dati ottenuti su un gruppo di 60 pazienti che hanno

eseguito esami di mammografia e di risonanza magnetica nucleare nei

presidi dell’azienda ospedaliera-universitaria “Ospedali riuniti di Trieste”

Cattinara e Maggiore abbiamo riscontrato i seguenti risultati:

supponendo come range d’acquisizione 3 cm ipotizzati all’inizio del

progetto SYRMA-CT abbiamo notato che sulle 60 pazienti analizzate 7 di

queste non rientravano nel range desiderato. Analizzando nei particolari

questi 7 casi che non rientrano nei parametri impostati abbiamo notato

che le lesioni di queste 7 pazienti sono a stretto contatto con la cute del

6 Conclusioni

59

seno, precisamente 3 di queste pazienti presentano una lesione molto

vicina alla cute del quadrante inferiore, 2 al quadrante superiore, 1 al

quadrante interno e 1 al quadrante esterno. Questo fattore di stretto

rapporto con la cute del seno potrebbe essere la causa dei valori

anomali riscontrati, in quanto essendo lesioni molto vicine alla cute

durante la compressione nell’esame mammografico subiscono una

maggior modifica della loro posizione originale e questo può dipendere

sia dalla compressione in sé sia dalla soggettività del tecnico nel

distendere la mammella per l’acquisizione cranio-caudale; questa

variazione della posizione della lesione viene ulteriormente enfatizzata

quando si pone la paziente prona col seno pendulo durante la risonanza

magnetica (stessa posizione in cui la paziente si troverà nella tomo-

mammografia con luce di sincrotrone).

Analizzando il grafico che stima la posizione della lesione stimata col

metodo illustrato in questa tesi rispetto alla sua reale posizione abbiamo

dedotto che una scansione di 3 cm non è sufficiente per poter

comprendere tutti i casi analizzati.

Figura 6.1: confronto dati raccolti con range di 3 cm (BLU) e range di 5 cm (VERDE)

6 Conclusioni

60

Tuttavia, come si può vedere dalla figura 6.1 considerando un range più

ampio (in questo caso abbiamo deciso di dirigere le nostre attenzioni su

un valore di 5cm) tutti i centri delle lesioni rientrano all’interno del nuovo

range; in questo modo anche le 7 lesioni che si trovavano fuori dal range

di scansione rientrerebbero nel volume di acquisizione.

Un problema però da valutare sono le dimensioni delle lesioni: come si

può notare sempre dalla figura 6.1 nonostante sia stato aumentato il

range d’acquisizione alcune lesioni non vengono acquisite

completamente ma solamente in parte e questo è dovuto alle grandi

dimensioni delle lesioni (dai 3 cm in su); per questo motivo bisognerebbe

considerare dei parametri di selezione delle pazienti che presentano

lesioni con grandi dimensioni, cioè valutare se ci sono determinate

pazienti che non possono eseguire la tomo-mammografia al seno con

luce di sincrotrone. Un altro fattore che potrebbe portare a una limitante

nelle pazienti candidate alla tomo-mammografia al seno con luce di

sincrotrone è una mammografia non corretta: soprattutto in pazienti che

presentano dei seni molto difficili da comprimere può succedere che

nella mammografia il capezzolo non risulti perfettamente in asse con il

muscolo pettorale, portando dei problemi nel centraggio in tomo-

mammografia, soprattutto perché abbiamo ipotizzato di prendere la

misura L dal capezzolo all’inizio della mammella pendula come nostra

migliore stima per CP H; quindi è importante valutare se la mammella

della paziente presenta dei particolari che possono andare a complicare

la misura del parametro L in tomo-mammografia con luce di sincrotrone.

In conclusione lo studio effettuato ha portato a risultati significativi

individuando una procedura, che attraverso le immagini di mammografia,

può permettere una centratura ottimale della lesione nella tomo-

mammografia con luce di sincrotrone. Tuttavia, analizzando i casi e

vedendo che circa il 12% di questi non rientravano nel range di

scansione ipotizzato di 3 cm, si ritiene opportuno aumentare il volume

6 Conclusioni

61

d’acquisizione per poter essere certi di eseguire una tomo-mammografia

con luce di sincrotrone completa e precisa.

Indice delle figure

62

Indice delle figure

Figura 1.1 : Schematizzazione del drenaggio linfatico mammario .......................................... 4

Figura 2.1: Tipiche proiezioni mammografiche cranio-caudale e obliqua .............................. 8

Figura 2.2: Esempi di due mammografi ................................................................................ 10

Figura 2.3: Apparecchiatura di risonanza magnetica ............................................................. 14

Figura 2.4: Posizionamento paziente sottoposta a un esame di RM alla mammella ............... 16

Figura 2.5: Posizione della paziente durante l’acquisizione BCT .......................................... 19

Figura 3.1: Rappresentazione grafica della geometria di un fascio di luce di sincrotrone ...... 26

Figura 3.2: Schema dei vari passaggi che linea di luce SYRMEP attraversa ......................... 28

Figura 3.3: Schema semplificato della sala paziente ............................................................ 29

Figura 3.4: Lettino portapaziente nella sala paziente della linea SYRMEP ........................... 30

Figura 3.5: Contrasto di fase, esempio schematico ............................................................... 31

Figura 3.6: Figure comparative, a destra normale mammografia planare, a sinistra

mammografia con contrasto di fase ...................................................................................... 32

Figura 3.7: Schema dell’acquisizione nella mammografia planare con lude di sincrotrone .. 34

Figura 4.1: Schematizzazione del sistema PIXIRAD ............................................................ 39

Figura 5.1: ImageJ e la schermata con le funzioni per elaborare le immagini ........................ 45

Figura 5.2: I passaggi eseguiti per portare le immagini di mammografia sullo stesso piano

delle immagini di risonanza magnetica ................................................................................. 46

Figura 5.3: Esempio di overlay per le immagini di risonanza magnetica ............................... 47

Figura 5.4: Disposizione del piano cartesiano, costruito tramite il cursore rettangolare,

utilizzato su un’immagine di risonanza magnetica. ............................................................... 48

Figura 5.5: Immagini di mammografia e risonanza magnetica su ImageJ con indicate le

misure acquisite. .................................................................................................................. 49

Figura 5.6: Grafico con le coordinate CL H in mammografia e in risonanza magnetica con le

60 pazienti ........................................................................................................................... 50

Figura 5.7: Grafico del rapporto CL H

CP H in mammografia e risonanza magnetica con un totale di

60 pazienti ........................................................................................................................... 51

Indice delle figure

63

Figura 5.8: Un esempio di confronto tra il grafico e l’immagine di una lesione con valori di

coordinata pari a 0,29;0,29, quindi una lesione molto vicina al capezzolo o retroareolare ..... 51

Figura 5.9: Grafico del rapporto CL H

CP H con l’inserimento delle barre d’errore ......................... 53

Figura 5.10: grafico del rapporto CL H

CP H nel primo gruppo randomizzato di 30 pazienti con linea

di tendenza pari a Y=0,9X.................................................................................................... 54

Figura 5.11: grafico del secondo gruppo di 30 pazienti con la linea di tendenza del primo

gruppo e le bande dei 3 cm di range prestabiliti .................................................................... 55

Figura 5.12: grafico del discostamento della posizione ipotizzata della lesione (Y=0) rispetto

alla realtà. Le barre d’errore in questo caso rappresentano l’estensione della lesione lungo la

direzione verticale ................................................................................................................ 56

Figura 6.1: confronto dati raccolti con range di 3 cm (BLU) e range di 5 cm (VERDE) ....... 59

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Commentato [A1]: anche questa referenza e’ da sistemare. Inoltre, mi pare di capire che se trovo una referenza cosi’, poi questa non compare in Bibliografia, quindi devi pure copiarla in

Bibliografia.

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TOMO-MAMMOGRAFIA CLINICA CON LUCE DI SINCROTRONE ...intercalati. Come si può notare dalla figura 1.1, la rete linfatica della mammella è riccamente sviluppata; sono presenti vaste