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Toxicologie Cellulaire &Moléculaire
Dr Wafa Hassen
Introduction à la
Toxicologie
Chapitre 1.
Question 1.
Quels sont les défis des
Sciences Médicales au XXIème
siècle?
Temporal trend in cancer incidence and mortality in France (InVS)
• 280 000 new cases / year• 150 000 death / year
Réponse 1 .
Human health problems on the rise
•Sperm count & quality •Testicular cancer •Undescended testes •Hypospadias •Breast cancer
THINGS TO WORRY ABOUT IN HUMANS
Impacts on Cancer Rates
www.link.med.ed.ac.uk/ HEW/repro/default.htm
Question 2.
Quelles sont les causes des
pathologies ?
Les causes des maladies et les atteintes à la santé peuvent :
avoir trait à des prédispositions génétiques,
à des causes congénitales, lésionnelles ou psychosomatiques,
au mode de vie, à des facteurs socioéconomiques et culturels
mais aussi aux circonstances environnementales auxquelles les personnes concernées sont exposées
Réponse 2 .
Hippocrate disait : " Pour approfondir la médecine, il faut
considérer d'abord les saisons, connaître la qualité des eaux,
des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie
des habitants " (Hippocrate, 400 av. J.C).
L'environnement est aujourd'hui considéré comme l'ensemble des facteurs externes ayant un impact sur la santé, il peut s’agir :
d’agents pathogènes (germes, parasites),
de facteurs physiques (radiations ionisantes)
et de facteurs chimiques (toxiques) qui peuvent être transmis à l’homme par divers vecteurs tels que l’eau, l’air, les aliments, radiations, etc.
Question 3.
1- Quelle discipline ?
2- Quels sont les toxiques de l’environnement?
- 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ?
4- Comment les prévenir?
Réponse 3 .
1- La Sciences de Toxicologie
Histoire de la Toxicologie …
La toxicologie est la plus vieille discipline scientifique
puisque les premiers Hommes distinugaient déjà les
plantes toxiques des plantes comestibles.
Antiquité – Moyen Âge
2700 av.C. – Journaux Chinoix: poisons de plantes et de poissons
1900-1200 A.C. – Papyrus Ebers : recettes pour la préparation et l’administration de plus de 800 médicaments et poisons (Cu, Pb, …
800 av.C. - Inde – La medicine évoque plusieurs poisons et leurs antidotes
Hippocrate (400 av.J.C) : liste plusieurs toxiques, notions de toxicologie clinique
Chez les romains (400 av. JC), l’empoisonnement et exécution dans le milieu politique
1200 – l’espagnol Rabbi Maimonides a écrit le premier bouquin sur les poisons : Poisons and Their Antidotes
Chez les romains, l’empoisonnement a atteint des proportions épidémiques :Toffana, Catherine
de Medici
En 339 av. JC, le philosophe, Socrates, a été exécuté pour avoir enseigné des idées radicalistes utilisant la plante du hemlock
Avicenne (980-1036) représenta l’authorité islamique en terme de poisons et antidotes.
50-100 .Discorides, un physicien grec, établit une
1ère classification de plus de 600 poisons d’origine
animale, végétale ou minérale (standard pendant 16
siècle), Materia Medica
Un physician suisse Paracelsus (1493-1541)
considéré comme le père de la Toxicologie
moderne
HistoryL’âge des Lumières
“All substances are poisons: there is none which
is not a poison. The right dose differentiates a
poison from a remedy.”
Le toxicon: agent toxique primaire
Le concept : c’est la dose qui fait le poison
La toxicité est liée à la structure chimique du
toxique
Les principales manifestations cliniques de
l’arsenic et du mercure
L’étiologie des maladies des mineurs traitement
et stratégies de prévention
« Miner’s Sickness and other Diseases of Miners
», en 1537.
HistoryPrincipales contributions de Paracelse :
HistoryLa Toxicolgie Moderne
Début des recherches sur :
- l’interaction toxique - macromolécules
- la relation dose effet
- le rôle des toxiques dans la
cancérogenèse
- les techniques de dosage et de détection
Problèmes de toxicités environnementales
Plusieurs organisations fondées : FDA, SOT, EPA
Question 3.
1- Quelle discipline ?
2- Quels sont les toxiques de
l’environnement?
3- Comment peuvent ils causer des pathologies ?
4- Comment les prévenir?
Réponse 3 .
2- Les toxiques de l’environnement
Les toxiques … (TP1)
1- Médicaments
2- Drogues et stupéfiants
3- Hydrocarbures Aliphatiques (acycliques, polycycliques,
halogénés)
4- Métaux
5- Matières plastiques
6- Toxiques alimentaires (pesticides, Mycotoxines, Colorants)
7- Composés aromatiques aminés et nitrés
8- Composés gazeux
9- Perturbateurs endocriniens
Question 3.
1- Quelle discipline ?
2- Quels sont les toxiques de l’environnement?
3- Comment causent-ils des
pathologies ?
4- Comment les prévenir?
Étapes …
Exposition
Toxico-cinétique
Toxico-dynamique
Les effets toxicologiques d’un xénobiotique donné ne sont
produits qu’une fois le toxique ou ses métabolites atteignent le
site d’action approprié dans l’organisme à une concentration et à
des durées suffisantes pour produire l’effet indésiré.
I. Exposition
Plusieurs sources d’exposition :
– Environmentale
– Professionelle
– Therapeutique
– Alimentaire
– Accidentelle
– Deliberée
Les voies d’absorption
Ingestion (eau et aliments)
Absorption (à travers la peau)
Injection (IM, IV,IP)
Inhalation (air)
Ordre d’efficacité de la voie d’entrée du
toxique
iv > inhalation > ip > im > ingestion >
cutanée
La Durée et la fréquence d’exposition
Exposition aiguë : < 24 h, dose unique
Exposition sub-aiguë : < 1 mois, doses
répétées
Exposition sub-chronique : 1- 3 mois, doses
répétées
Exposition chronique : > 3 mois, doses
répétées
Avec le temps, le toxique s’accumule dans l’organisme et endommage plusieurs fonctions vitales
Concept fondamental
L’exposition
La dose
La réponse
Définition:
Taux du toxique qui rentre dans l’organisme
Souvent exprimée en mg du produit toxique/kg de poids
corporel mg/kg
La dose dépend de :
La concentration dans l’environnement
Propriétés du toxique (taille, structure, solubilité, …)
La fréquence d’exposition
La durée d’exposition
La voie d’exposition
La dose , …
The Dose Makes the Poison
Des substances très toxiques peuvent sauver des
vies quand ils sont utilisés aux doses appropriées :
Des poisons peuvent être des remèdes quand ils
sont utilisés à des doses suffisemment faibles
C’est la dose qui fait le poison
Des substances chimiques apparemment non
toxiques peuvent être très toxiques à des does
élevés
C’est la réponse de l’organisme à l’exposition à un agent
toxique
Changement par rapport à l’état normal
Le degré et le spectre des réponses dépendent des doses
administrées et de l’organisme lui même
Elles résultent d’interactions biochimiques entre la
molécule toxique et des structures de l’organisme
La réponse (symptômes) peuvent être à l’échelle
moléculaire cellulaire, de l’organe ou de l’organisme entier
La réponse : effet toxique
Exemples d’effets toxiques
Mort : ex. arsenic, cyanide
Mutagenèse : ex. lumière UV
Carcinogenèse : ex. benzène, tabac
Teratogenèse : ex. Thalidomide
Altération d’oragne : ex. ozone,
plomb
Spectre des effets indésirés
Réactions allergiques
Réactions idiosyncratiques
Réactions immédiates versus retardées
Réactions réversibles versus irréversibles
Réactions locales versus systémiques
Interaction des xénobiotiques
Effet additif ( 2+3= 5 )
Effet synergique ( 5+3= 25 )
Effet antagoniste ( 6+8= 5 )
Effet de potentialisation ( 0+ 2= 12 )
La relation dose-réponse désigne la
relation entre la dose et le pourcentage
d’individus présentant un effet spécifique.
Relation Dose-Effet, Dose-Réponse
Exemple de Relation Dose-Réponse
DL 50 : Dose létale 50
Dose létale (mg/kg) de 50% de la population
Obtenue à partir de la courbe dose-réponse
lorsque la réponse étudiée est la mortalité des
individus
Elle renseigne sur le potentiel toxique d’un
xénobiotique donné
Permet la comparaison des toxiques entre eux :
DL50 plus faible, xénobiotique plus toxique
Variations inter-individuelles
Des individus exposés aux mêmes doses
peuvent manifester des réponses différentes
: susceptibilité individuelle (âge, sexe,
hâbitudes alimentaires, …)
II. La Toxico-cinétique
Enzymes Métabolisant les Xénobiotiques (EMX)
Organes cibles. Les effets toxiques dépendent de
l’accumulation et de la concentration du xénobiotiques au
niveau de son site d’action durant assez de temps
Tous les organes ne sont pas affectés de la même manière
L’organe cible présente plus de sensibilité et une
concentration plus élevée en produit toxique
Métabolisme des xénobiotiques
Réactions de Biotransformation
Métabolisme des Xénobiotiques
principaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foie mais aussi rein, tube digestif, poumon, peau, enzymes plasmatiques, etc.
Phase I
Introduction ou exposition d’un groupe réactif
Phase II
Réactions de conjugaison
hydrosolubilité
Résultat du passage par les deux phases : - production d’un dérivé conjugué hautement soluble qui rend l’élimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire active pour certains conjugués anioniques)
Activation métabolique
Molécules de conjugaison
Étapes …
Exposition
Toxico-cinétique
Toxico-dynamique