TRAMADOL V2 - CAPDouleur

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o Episode 1 : Cannabidiolo Episode 2 : Gabapentineo Episode 3 : Ketamineo Episode 4 : Méthadone o Episode 5 : Rapport Bénéfices / Risques AINSo Episode 6 : Tramadol Jeudi 14 Mai 2020o

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Pharmacologie de la douleurDe la molécule aux cas cliniques

Webinaire Episode 6:TRAMADOL

Jeudi 14 Mai 2020

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Médecine vétérinaire:Peut-on encore prescrire du tramadol chez le chien ?

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Scanner St Roch La Rochelle

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Dr Budsberg peut avoir mis le dernier clou dans le cercueil de l'utilisation du tramadol Le résultat était clair: Il n'y a aucun avantage clinique à utiliser le tramadol chez les chiens souffrant de douleurs articulaires du grasset et du coude dues à l'arthrose lorsqu'il est administré toutes les 8 heures pendant 10 jours consécutifs

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o Aucun effet sur DA et DCo Risque syndrome sérotoninergique o Risque procès

o Not the perfect pain medicineo ↓ Composante émotionnelleo ↑ Qualité de vie

o Composante sensorielle surestiméeo Reconnaissance de la composante

émotionnelleo Absence de preuves n’est pas preuve

d’absence

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Travaux du Comité de Suivi Médicaments Vétérinaires21 Mai 2019

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EBM: Médecine fondée sur des [niveaux de] preuvesNouvelle méthode d’enseignement versus cours magistraux

EBM: Méthodologie pour les praticiensUtilisation consciencieuse et judicieuse des meilleures données actuelles de la recherche dans la prise en charge personnalisée de chaque patient

EBM est une démarche systématique

1°Formuler la question clinique de façon claire et précise2°Chercher l’information pertinente dans la littérature3°Evaluer la validité de l’information4°Appliquer au patient

Conjuguer o Preuves cliniques externes obtenues par EBMo Expertise clinique individuelle

1980 Canada

1990

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1°Formuler la question clinique de façon claire et précise

Besoin d’un antalgique de palier II ?Antalgique de secours au domicile pour les douleurs modérées à sévères

Tramadol ?Efficacité – Balance Bénéfices / Risques

DPO Arthrose Douleurs neuropathiques

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2°Chercher l’information pertinente dans la littérature

Minami K et al. 2015. What is the main mechanism of tramadol? Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol DOI 10.1007/s00210-015-1167-5

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PHARMACODYNAMIE


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1. Agoniste faible des récepteurs opioïdes μ 2. Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Activité antalgique supérieure à l'effet additif des 2 composants ☞ Synergie entre l’effet opioïde et l’effet monoaminergique

Forme lévogyreForme dextrogyre

PHARMACODYNAMIE


M1

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AGONISTE FAIBLE DES RECEPTEURS μ

Isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450

M1

Forme dextrogyre

Métabolisation phase I Oxydation / Cytochrome P450

Biotransformations


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Isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450

Forme dextrogyre

Métabolisation phase I Oxydation / Cytochrome P450

Biotransformations

AGONISTE FAIBLE DES RECEPTEURS μ


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PHARMACODYNAMIE

Iso-enzyme CYP2D6 du Cytochrome P450

1°Polymorphisme génétique +++Variabilité interethnique

2°Interactions médicamenteuses

o Chien: peu de métabolites M1 (16% ?)

o Chat: métabolite M1 ++

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PHARMACODYNAMIE

Iso-enzyme CYP2D6 du Cytochrome P450

1°Polymorphisme génétique +++Variabilité interethnique

2°! Interactions médicamenteuses

o Métabolisme oxydatif de 25% des médicaments les + prescrits (psychotropes, opiacés faibles, anti-arythmiques)

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INHIBITEUR RECAPTURE SEROTONINE ET NORADRENALINE


Forme dextrogyre Forme levogyre

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PHARMACOCINETIQUE

Giorgi M et al. 2010. Pharmacokinetics of tramadol and metabolitesafter injective administrations in dogs. Polish Journal of VeterinarySciences Vol. 13, No. 4 (2010), 639-644

Kukanich B et al. 2011. Pharmacokinetics and antinociceptive effects of oral tramadol hydrochloride administration in Greyhounds. AJVR, Vol 72, No. 2, February 2011

Kukanich B et al. 2004. Pharmacokinetics of tramadol and the metabolite O-desmethyltramadol indogs. J. vet. Pharmacol. Therap. 27, 239–246, 2004.

Délai d‘actionRCP: 45 mnDurée d’actionPO: 6-12h IV-IM: 6-7h½ vie RCP: 0,5 à 2h

Biodisponibilité / VO CNFaible et très variable2,5 % Greyhound65 % (± 38 %) Beagle60 à 70 % chez l'homme

Administration répétée (pdt + de 8j)70% de baisse des concentrations plasmatiques1er passage hépatique


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TRAMADOL: MODELES DOULEURS AIGUES

Lack of effect after tramadol IV in acute pain (tail-flicktest) in Beagle dogs

Dose-dependent effect after morphine IV

Köget B et al. 2014. Characterisation of tramadol, morphine and tapentadol inan acute pain model in Beagle dogs. VeterinaryAnaesthesia and Analgesia, 2014, 41, 297–304

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TRAMADOL: MODELES DPO

Delgado C et al. 2014. Comparison of carprofen and tramadol for postoperative analgesia in dogs undergoing enucleation. JAVMA, Vol 245, No. 12, December 15, 2014

Benitez MEet al. 2015. Pharmacokinetics of hydrocodone and tramadol administered for control of post operative pain in dogsfollowing tibial plateau leveling osteotomy. AJVR – Vol 76 – No 9 - Sept 2015

Cardozo LB et al. 2014. Evaluation of the effects of methadone andtramadol on postoperative analgesia and serum interleukin-6 in dogs undergoing orthopaedic surgery. BMC Veterinary Research 2014, 10:194

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OVH 30 F Fantoni

o ACPo Kétamine Midazolamo Isoflurane

Tramadol:2 mg/kg IVMorphine: 0,2 mg/kg IV

Analgésie comparableThere were no differences betweenthe two groups with regard to analgesia, sedation, SpO2, pH and blood gases, cardiovascularvariables, glucose, catecholamineand cortisol concentrations.

Mastrocinque S et al. 2003. A comparison of preoperative tramadol and morphine for the control of earlypostoperative pain in canine ovariohysterectomy. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2003, 30, 220-228

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Hémilaminectomieo ACPo Propofol Fentanylo Isofluraneo CRI Fentanyl (arrêt PO + 15mn)25 / 25 cn: Tramadol 3 mg/kg IM Buprenorphine 0,02 mg/kg IM 15 mn before the end of surgeryTtes les 6-8h 48hGlasgow Composite Pain Scale

Giudice E et al. 2017. Postoperative pain in dogs undergoing hemilaminectomy:Comparison of the analgesic activity of buprenorphine and tramadol. Journal of Veterinary Behavior 19 (2017) 45e49

Both drugs showed a good analgesic activityBuprenorphine might be better than tramadol during the first stage of hospitalization, but tramadol might represent a good alternative for the pursuance of the treatment,considering its lower incidence of side effects, both contributing to improve animal welfare.

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TRAMADOL: MODELES DOULEURS CHRONIQUES

Budsberg SC et al. 2018. Lack of effectiveness of tramadol hydrochloride for the treatment of pain and joint dysfunction in dogswith chronic osteoarthritis. JAVMA • Vol 252 • No. 4 • February 15, 2018

Simon BT et al. 2016. The present and futur of opioid analgesics in small animal practice. J.vet. Pharmacol. Therap.

Tramadol should not be usedas a ‘stand-alone’ therapy for the treatment of pain in dogs

This use of tramadol is a classic example of failing to acknowledge and control for bias

when evaluating a potential treatment.

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Malek S et al. 2012. Effect of analgesic therapy on clinical outcome measures in a randomized controlled trial using client-owneddogs with hip osteoarthritis. BMC Veterinary Research 2012. 8:185

Pas d‘effet sur PFV

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Monteiro BP et al. 2019. Safety and efficacy of reduced dosage ketoprofen with or without tramadol for long-term treatment of osteoarthritis in dogs: a randomized clinical trial. BMC Veterinary Research (2019) 15:213

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Le traitement sous tramadol ne présente aucun bénéfice en ce qui concerne les signes de douleur et de troubles orthopédiques chez les chiens souffrant d’une arthrose du coude ou du grasset.

Budsberg SC et al. 2018. Lack of effectiveness of tramadol hydrochloride for the treatment of pain and joint dysfunction in dogs with chronic osteoarthritis. JAVMA • Vol 252 • No. 4 • February 15, 2018

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3° Evaluer la validité de l’information

Etude randomisée croisée en double aveugle

Arthrose coude ou grasset15 à 50 kgo Exclusion des maladies systémiques associéeso Exclusion arthrose cliniquement significative

au niveau d’autres articulations o Monothérapie analgésique

Taille échantillon: 35 chiens Puissance statistique correcte pour étude croisée (130 chiens pour étude parallèle)

Chaque chien reçoit tour à tourchacun des 3 traitements pendant 10 jours selon un ordre aléatoire et wash out 7j

o Tramadol: 5 mg/kg TIDo Carprofène: 2,2 mg/kg BIDo Placebo

Méthodes d’évaluationo Plateau de forceso CBPI

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☞ Arthrose coude ou grasset 15 à 50 kg

Douleurs différentes / natureo Répartition du poids: 60% A / 40% Po Contraintes mécaniqueso Frottements osseuxo Ankyloseo Amyotrophie - Sarcopénie

Douleurs différentes / expressiono Handicap fonctionnelo Environnement

☞ Echantillons: Petit moyen grand format / coude - grasset

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☞ Arthrose coude ou grasset 15 à 50 kg

Both the general public and veterinarians rated smaller dogs as being more sensitive to pain Over 90% of respondents from both groups indicated belief in differences in pain sensitivity among dog breedsThe perception of breed-level differences in pain sensitivity may affect the recognition and management of painful conditions in dogs

Gruen ME et al. 2020.Do dog breeds differ in pain sensitivity?Veterinarians and the public believe they do. PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230315 March 17, 2020

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☞ Critères de sélection retenus

o Exclusion des maladies systémiques associéeso Exclusion arthrose cliniquement significative au niveau d’autres articulations o Monothérapie analgésique

Cet essai clinique randomisé contre placebo était le 1er spécialement conçu pour étudier le tramadol en monothérapie dans la prise en charge de la douleur associée à l’arthrose chez le chien.

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☞ Méthode croisée double aveugle aléatoire

o Tramadol: 5 mg/kg TIDo Carprofène: 2,2 mg/kg BIDo Placeboo Tramadol + carprofène ?

Traitement 10 j et wash out 7 j ?o Effet de report / prolongation des effets ?o Antinociceptif et modulateur CIDNo AINS

Synergie tramadol AINS ?

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Le traitement sous tramadol ne présente aucun bénéfice en ce qui concerne les signes de douleur et de troubles orthopédiques chez les chiens souffrant d’une arthrose du coude ou du grasset.

Quelle(s) douleur(s) ?

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Douleurs mécaniqueso Sur-sollicitations mécaniques o ↑ à l’exercice

Douleurs inflammatoireso Stress biologiques cytokiniqueso Présentes au repos o Nocturneso ↓ à l’exercice

Douleurs neuropathiqueso Hyperexcitabilité électrique o Défaut CIDNo Spontanéeso Décharges électriques

Douleurs nociplastiques(centrales)o Hyperalgésieo Allodynie

Quelle(s) douleur(s) ?

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Quelles méthodes d’évaluation des douleurs ?

Tapis de marcheForces de réaction au sol

o Impulsion verticale IVo Pic de force verticale PVF

D’après Eric Troncy

CBPICanine Brief Pain Inventory

Handicap fonctionnel

Répercussions émotionnelles

et comportementales

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CBPI:Grille validée

o Pain Severity ScoreIntensité des douleurs maximales, minimales et moyennes durant les 7 derniers j et le jour jo Pain Interference ScoreNiveau d’interférences avec les activités physiqueso Douleurs neuropathiques ?o Douleurs nociplastiques ?

Traduction Fd’après Guillaume Ragetly

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Résultats

Impulsion verticale Pic de force verticale

CBPI:Le pourcentage de chiens dont la réponse était considérée comme positive (baisse du score PSS ≥ 1 et du score PIS ≥ 2) était significativement supérieur sous carprofène (14/33 [42 %]) comparativement au tramadol (8/33 [24 %] ; p = 0,01) et au placebo (7/33 [21 %]) ; p = 0,001). Dans le cadre de cette variable, aucune différence significative n’a été identifiée entre les traitements sous placebo et tramadol.

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Handicap fonctionnelForces de réaction au solo Impulsion verticale IVo Pic de force verticale PVF

Douleurs mécaniques Douleurs inflammatoires

à un instant t (5 passages 1,7 à 2,1 m/s)Milieu contrainto En dehors de l’environnement familiero Evaluateurs inconnus

Douleurs inflammatoires o Nocturneso Imprévisibles

Douleurs neuropathiques ?Douleurs nociplastiques ?

o Hyperalgésie o Allodynie

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PSS

PIS

Pas de concordance entre IV et PFV Impact mécanique de la douleur sur la boiterie

et les scores PSS et PIS de la CBPIImpact de la douleur sur les activités de la vie quotidienne:capacités et motivations

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Résultats

Méthodes complémentaires d’évaluation de la douleur

Evaluation of the effect of signalment and owner-reported impairmentlevel on accelerometer-measured changes in activity in osteoarthriticdogs receiving a non-steroidal anti-inflammatory

C. Mullera, J.A. Ginesb, M. Conzemiusc, R. Meyersa, B.D.X. Lascellesa,b,d,e,*a Translational Research in Pain, Comparative Pain Research and Education Centre, Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, NorthCarolina State University, Raleigh, NC, USAbDepartment of Veterinary Clinical Sciences, Louisiana State University, School of Veterinary Medicine, Baton Rouge, LA, USAcClinical Investigation Center, College of Veterinary Medicine, University of Minnesota, St. Paul, MN, USAdCenter for Pain Research and Innovation, UNC School of Dentistry, Chapel Hill, NC, USAeCenter for Translational Pain Research, Department of Anesthesiology, Duke University, Durham, NC, USA

A R T I C L E I N F O

Keywords:AccelerometerActivityOsteoarthritisNon-steroidal anti-inflammatoryPain

A B S T R A C T

In veterinary medicine, evaluation of osteoarthritis (OA) treatment efficacy remains challenging.Measurement of activity, utilizing accelerometers, provides a surrogate measure of pain throughmeasuring effects on activity, and the objective data collected can be used to assess the efficacy oftreatments. However, little is known about how dog characteristics impact the accelerometry-measuredresponse to treatment. The objectives of this study were to evaluate the effect of signalment and initialimpairment level on accelerometer-measured changes in activity in osteoarthritic dogs after receiving anon-steroidal anti-inflammatory (NSAID). Fifty-seven client-owned dogs with OA-associated pain andmobility impairment were administered meloxicam for 2 weeks, following a 2-week baseline, andspontaneous activity was measured using an Actical accelerometer unit. Signalment factors and diseasevariables were recorded (age, sex, weight, impairment level, forelimb or hindlimb pain).Initial degree of impairment had a significant effect on changes in weekly (P = 0.009), weekday

(P = 0.044) activity following NSAID treatment. Greater initial impairment was associated with largerpositive changes in activity. Degree of impairment should be taken into consideration during thedevelopment of a clinical trial. Appropriate selection of candidates based on initial degree of impairmentmay permit a greater treatment effect, therefore increasing the power of the study.

© 2018 Published by Elsevier Ltd.

Introduction

Osteoarthritis (OA) is a common cause of joint pain incompanion animals, with the true prevalence unknown. Somedata suggest that at least 20% of all dogs >1 year of age per year(Johnston, 1997), but one author (BDXL) has recently generateddata suggesting 35% of all dogs are clinically affected by OA(unpublished data). Currently, there is no cure for the disease;therefore, treatment is focused on controlling the clinical signs.

Evaluation of treatment efficacy remains challenging, particu-larly when most measures assess changes in behavior. Recently,there have been several subjective Clinical Metrology Instruments

(CMIs) developed and validated, with the most rigorously testedbeing the Canine Brief Pain Inventory (CBPI; Brown et al., 2008)and the Liverpool Osteoarthritis in Dogs instrument (Hercock et al.,2009; Walton et al., 2013). These appear to work well under thesettings of a randomized, placebo-controlled, blinded clinicalstudy. However, CMIs are limited by their subjective nature and thefact that they are generated by a caregiver, and not the patient.Objective outcome measures are beneficial because potentiallythey are able to circumvent the limitations associated with CMIs,particularly the caregiver placebo effect (Muñana et al., 2010;Conzemius and Evans, 2012). There is currently a dearth ofobjective measures that can be applied in the home environment.Activity measurement, using accelerometers, is the most widelystudied objective measure of patient activity in veterinarymedicine (Hansen et al., 2007; Dow et al., 2009; Michel andBrown, 2011; Yam et al., 2011). Assuming that pain impacts activity,accelerometry is thought to provide a surrogate measure of painand pain relief, and they have been used as such in several recent

* Corresponding author at: Comparative Pain Research and Education Centre,Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, North CarolinaState University, Raleigh, NC, USA.

E-mail address: [email protected] (B.D.X. Lascelles).

https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2018.10.0051090-0233/© 2018 Published by Elsevier Ltd.

The Veterinary Journal 242 (2018) 48–52

Contents lists available at ScienceDirect

The Veterinary Journal

journa l homepage: www.e lsev ier .com/ locate / tv j l

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RECOMMANDATIONS

N°1: INDICATIONSN°2: EVALUATIONN°3: TITRATIONN°4: RESPECT DES CONTRE-INDICATIONSN°5: INFORMATION PROPRIETAIRE

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4° Appliquer au patient

Palier II: modérées à sévères

Dans le cadre d’une analgésie multimodale

o Opioïdes forts o ALR o Anti-hyperalgésiques o AINSo Nursing

TID en fonction de l’intensité des douleurs

Au retour à domicile en association avec un AINS

Chirurgies pourvoyeuses de DPO et de DCPO

RECOMMANDATION N°1: INDICATIONS

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Palier II: modérées à sévères

Dans le cadre d’une analgésie multimodale

o Opioïdes forts o ALR o Anti-hyperalgésiques o AINSo Nursing

TID en fonction de l’intensité des douleurs

Au retour à domicile en substitution des AINS


Chirurgies pourvoyeuses de DPO et de DCPO

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Douleurs arthrosiques ADP en complément AINS

Tramadol: Rescue dose


Pointer 14ans 26kg LymeArthrose grassets et MLSIRA iatrogèneAINS + torasémide + benazepril + spironolactoneUrée: 2,29g/l Créa: 32 mg15 ans 10 mois: Tramadol

en substitution AINS

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Douleurs arthrosiques en complément Biothérapies + AINS

CSM + 6 moisTramadol: 100-100-200 mg



CSM + 26 moisTramadol: 100-100-200 mg 20 j

en complément Biothérapies en substitution AINS

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Douleurs neuropathiques Post-opératoires + 4 moisen complément anti-épileptiques

Double chirurgie luxation rotuleDN à + 4 mois: o Tramadol 30 mg BID o Gabapentine 50 mg BIDo AD3C



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Douleurs neuropathiques Post-opératoires + 6 mois: Spondylodisciteen complément anti-épileptiques



Après stabilisation des douleurs inflammatoires et mixtes de palier III (intenses) / CRI MeKo Tramadol 10 mg TID o Gabapentine 50 mg BID

Douleurs neuropathiques Arthrose cervicaleen complément anti-épileptiques

CRI MeKTramadol: 50 mg BIDEn association avec:

o Gabapentine 100 -100 -200 mgo AD3C

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Douleurs neuropathiques Syringomyélieen complément anti-épileptiques + CBD



CRI MeKGabapentine100 mg BID ou TIDTramadol40 mg BID TIDCBD0,6 mg/kg TID

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RECOMMANDATION N°1: INDICATIONSDouleurs mixtes cancéreuses

En complément anti-COX2

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o Conflicting behaviours + Neuropathic Pain + Epileptic activity + Hypersensitivity dermatitis

o Anti-épileptiques: Gabapentine Prégabaline Topiramate Lévétiracétam

o Anti-prurigineuxo DN: Tramadol

Tramadol 20 mg BID Gabapentine 50 mg BIDPheromones F3 F4


RECOMMANDATION N°1: INDICATIONSDouleurs mixtes : Syndrome Hyperesthésie Féline

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RECOMMANDATION N°2: EVALUATIONfonctionnelle et émotionnelle de la douleur

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RECOMMANDATION N°3: TITRATIONRaisonner plutôt en surface corporelle pour limiter la sédation

Chien: 2 - 4 mg/kg BID TID

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RECOMMANDATION N°3: TITRATIONPour individualiser les traitements

Chien: 2 - 4 mg/kg BID TID

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RECOMMANDATION N°4: RESPECTER CONTRE-INDICATIONS

Ne pas administrer en même tempso AD3C: clomipramineo IMAO: séléginineo ISRS: fluoxétine – fluvoxamine

Risque de Syndrome sérotoninergique

Hypersensibilité au tramadol ou à l’un des excipients.

Epilepsie

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Syndrome sérotoninergiqueo Hyperactivité neuromusculaire:

Tremblements, myoclonies, hyperréflexie, rigidité

o Hyperactivité autonome: Hyperthermie, tachycardie, tachypnée, mydriase, diarrhée

o Altération conscience:Agitation, excitation, Choc CIVD

Diazepam: 0.25-0.5 mg/kg

Propofol: 2-6 mg/kg IV or 0.6mg/kg/min CRI

Cyproheptadine Antagonistes 5-HT2ADogs: 1.1 mg/kg QID VO Cats: 2 -4 mg QIDs until signs subside

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F 19-year-old 2.5 kgtwo doses of 80 mg/kg tramadol

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RECOMMANDATION N°5: INFORMATION PROPRIETAIRE

o Rapport bénéfices/risqueso Variabilité des effets analgésiques o Nécessité d’évaluer les résultats o Objectifs partagéso Education thérapeutique

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Médecine vétérinaire:Peut-on encore prescrire du tramadol chez le chien ?

o Les overdoses aux opioïdes tuent chaque jour 45 américainso Mortalité > à héroïne + cocaïne depuis 2003o 770 000 morts depuis 20 ans = mortalité SIDAo Espérance de vie des américains diminue depuis 3 ans

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o 537 décès liés aux drogues o 105 décès liés aux antalgiqueso + 22 / 2016

o 47% Tramadolo 29% Morphine o 18% Codéineo 17% Oxycodone

2017 France

USA: 45/jour Fra: 1/3joursEquivalent 1,5/jour

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REMPARTS CONTRE LE MESUSAGE EN FRANCE

243 Structures douleur chroniqueSpécificité françaiseRéduction mésusage

Modalités prescriptionOrdonnances sécuriséesNbre d’unitésMax 28 jSécurisation prescription

Vigilance institutionnelleSociétés savantes

o ANSMo HASo SFETDo OFMA

Recommandations

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o Retrait Dextropropoxyphène 2011

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20-30% population mondiale DC20% des DC: tendances suicidaires5-15% tentatives de suicides

Douleur généralisée = mortalité CV accrue+ 16%

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Prise en charge optimale de la douleur = Synthèse

o Progrès considérables des neurosciences et de l’éthologieo Découvertes pharmacologiqueso Recommandations de l’Evidence Based Medicineo Observations cliniques réalisées sur de grands échantillonso Adaptation thérapeutique personnalisée en replaçant l’animal au cœur des

mécanismes intimes de la construction de sa douleur.

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Documents

TRAMADOL V2 - CAPDouleur