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Transplantation hépatique chez les patients coinfectés VIH VHB. Rodolphe SOBESKY MD, PhD. Centre Hepato-Biliaire Inserm Unit 785. Mr R. (1). 53 ans, pas de consommation d ’ alcool Infection VIH connue depuis 1990. Traitement anti-rétroviral par VIDEX + ZERIT de 1997 à 2002. - PowerPoint PPT Presentation
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Transplantation hépatique chez les patients
coinfectés VIH VHB
Rodolphe SOBESKY MD, PhD
Centre Hepato-Biliaire
Inserm Unit 785
Traitement ?
Mr R. (1)• 53 ans, pas de consommation d’alcool • Infection VIH connue depuis 1990. Traitement anti-rétroviral par
VIDEX + ZERIT de 1997 à 2002.• Arrêt pour lipodystrophie et remontée des CD4.• Infection par le VHB connue depuis 1990, non suivie, non traitée• Hospitalisée en Janvier 2010 pour asthénie avec ictère
– AST = 4N, ALT = 7N– TP = 43%, Bili T = 180 µmol/l– Créat = 72 µmol/l– ADN VHB = 8 log– ARN VIH = 4 log– CD4 = 150/mm3
Echo : foie dysmorphiquePas de CHC
Impact du VIH sur le VHB• Augmente risque évolution chronique• Augmente réplication virale• Diminue séroconversion anti Hbe et HBs• Augmente risque réactivation (CD4?)• Accélère la progression de la fibrose• Augmente le risque décompensation hépatique et la mortalité hépatique
Traitement réactivation cirrhose B décompensée?
Utilisation de puissants analogues avec de bon profils de résistance (entecavir ou tenofovir). Cependant, il existe peu de données sur la tolérance de ces traitements dans la cirrhose décompensée (B1)
EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009
Liaw YF, Hepatology 2011
Etude TDV, TDF+FTC, ETV sur les cirrhoses B décompensées : - bien tolérés
- efficacité virologique- amélioration clinique et Child
Cas du VIH VHB-Débuter le TARV chez tous les patients co-infectés par le VIH/VHB qui nécessitent un traitement pour leur infection à VHB quel que soit le taux de CD4 ou le stade clinique OMS.-Anti viral actif contre VHB et VIH : TDF + FTC + autre antiviral (A1)
EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009Recommandation OMS
Baisse progressive de l’ADN du VHB
Que proposer vous ?
ADN VHB(log)
123456
1 2 3 4 Semaines
TP Bili TDégradation de la fonction hépatique
1 2 3 4 Semaines 1 2 3 4 Semaines
100%75%50%25% 100
200
400500
300
Mr R. (2)Sous Tenofovir/Emtricitabine + Lopinavir/Ritonavir
ARN VIH(log)
123456
1 2 3 4 Semaines
78
Baisse progressive de l’ARN du VIH
Mr R. (3)• Adressé en Février 2010 à Paul Brousse. Poursuite traitement• Bilan pré TH simplifiéPrévention récidive en pré TH : Un traitement pré-transplantation avec un puissant analogue ayant une barrière de résistance élevée est recommandé chez tous les patients AgHBs-positifs subissant une transplantation hépatique suite à une maladie hépatique avancée ou un CHC liés au VHB, afin d’atteindre le niveau d’ADN VHB le plus bas possible avant la transplantation (A1) (EASL Clinical Practice Guidelines, J. Hepatol 50 2009)
Que proposez vous?
• Majoration de l’insuffisance hépatique (MELD = 40)- TP = 12%, - Bili T = 540 µmol/l- Créat = 230 µmol/l- Apparition d’une ascite- Apparition d’une encéphalopathie(CD4 = 180, ARN VIH indétectable, ADN VHB = 3,8 log)
Traitement préventif récidive VHB (post TH précoce) ?
Mr R. (4)•Transplantation hépatique en Mars 2010
•Suites immédiates : pneumopathie à CMV (réa = 3 semaines)
•Traitement par Fuzeon +Truvada à J+16 et IM Glob anti HBs
Recommandations post-TH : les données d’efficacité et de tolérance avec les analogues plus récents, plus puissants et avec des taux de résistances plus bas (entecavir ou tenofovir), n’ont pas été publiés mais ces traitements doivent être envisagés, car une suppression importante et des faibles taux de résistance sont préférables (B1). Ces traitements son donnés en association avec des IM Glob anti HBs.
Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32:1189 - Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185
Risque réactivation après transplantation ?
• Risque récidive élevé si :– Particules VHB circulantes (ou site extra hépatique)– Mutants S VHB (pt recevant HBIG)
• Risque spontané de récidive = 80% (si ADN VHB +)• Avec prévention reposant sur :
– Administration d’HBIG– Agents antiviraux
Actuellement risque récidive infection VHB < 10%
Traitement préventif récidive en post TH tardif ?
Mr R. (4)Suites à M3 favorables :
• TP = 100%• ALT = N, AST = N, GGT = N• Créat = 85 µmol/l• IM sup : Ciclosporine, Corticoïdes, MMF• Greffon morphologiquement normal• HBIG pour titrage > 500 UI/L• ADN VHB indétectable (Tenofovir/Emtricitabine + Ritonavir
+ Darunavir)
Prévention réactivation après transplantation
• Prévention récidive avec faible posologie d’HBIG ?
• Monothérapies (arrêt des HBIG?)
Alternatives combinaison HBIG – Antiviraux ? Questions non résolues
Combinaison HBIG + Antiviral
Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32:1189 - Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009
• Prévention récidive avec Ac anti HBs > 150 UI/L
• Antiviral (TDF + FTC avec autre antiviral contre VIH)
Maladies hépatiques et infection VIH
Joshi D et al. Lancet 2011Weber et al. Arch Intern Med 2006Salmon-Ceron D. et al. J Hepatol 2005
Alcohol
NAFLD
cARTImmune
reconstitution
HCV
HBV
HAV
010203040506070
HCV HBV cART
66%
17%3%
Mortalité
Mortalité liée à une maladie du foie chez patients infectés par le VIH (GERMIVIC)
Salmon-Ceron D et al. J Hepatol 2009
Proportion de décès lié au CHC :
2000: 15%2005: 25%
Potentiels candidats pour la transplantation hépatique chez les patients infectés par le VIH
• Patients avec une cirrhose décompensée
• Patient avec un CHC dans les critères de TH
• Charge virale VIH indédectable
• CD4 > 150 / mm3
• Pas d’infection opportuniste (pas d’évènement SIDA)
• Bonne complience au traitement
French concensus conference 2005, Liver transplant 2006
Post-Liver Transplantation Survival Reports of the litterature
Author/ Journal/Year
n Patient survival (%)
3 yrs 5 yrs
Ragni et al. J Infect Dis 2003
15 57 -
De Vera et al. Am J Transpl 2007
27 56 33
Schreibman et al. Transplantation 2007
15 73 -
Vennrecci et al. Transpl Proc 2007
12 58 -
Duclos-Vallée et al. Hepatology 2008
35 73 51
Terrault et al. Hepatology 2009
81 59 -
HIV+/HCV+
Author/ Journal/Year
n Patient survival (%)1yr 3 yrs
Fung et al. Liver Transplant 2004
3 100-
Norris et al.Liver Transplant 2004
4 100-
Duclos-Vallée et al.J Hepatol 2006
5 100-
Schreibman et al. Transplantation 2007
8 75-
Roland et al.Am J Transplant 2007
5 100-
Tateo, et al. AIDS 2009
13100
HIV+/HBV+
• Collaboration étroite avec des spécialistes du VIH
• Gestion des interactions IS – ARV
- Arrêt ART 2 à 3 semaines après la TH
- Ciclosporine (1/2 vie plus courte que Tacrolimus)
- Arret temporaire de la ciclosporine avant réintrocuction des
IP
- Controle quotidien des résiduels après réintroduction des
ARV
(T20, Raltegravir pour passer un cap difficile)
12 ans d’expérience de prise en charge des patients VIH après TH
Teicher, Liver transplant 2010Teicher, Am J Transplant 2009Teicher, Clin Pharmacokinet 2007
0
10
20
30
40
50
60
HCVCirrh.
HBVCirrh.
HBV/HDVCirrh.
HCC HBV/HCV Others
n=59*56%
n=2019%
n=88% n=5
4.5% n=11%
***
***Nodular Regenerative Hyperplasia: n=4Hepatopulmonary Sd: n=3Fulminant Hepatitis: n=2Secondary biliary cirrhosis: n=2Hemochromatosis: n=1
n=1211%
****HCV cirrh: n=15HCV/EtOh cirrh: : n= 1HCV/HBV cirrh: n=2HBV cirrh: n=2
*HCV/EtOh cirrh: : n= 4
Experience of > 100 Patients Transplanted Between December 1999 and March 2010
Indications of Liver Transplantation
Transplantation pour CHC chez les patients VIH
Sortie de liste : 23% chez patients HIV+ contre 10% chez patients HIV- (p<0.08)
Morbidité et mortalité après TH
Characteristics of Deaths after LTTotal number 40
HCV recurrenceHCC recurrence
Sepsis Myocardial infarction
Cerebrovascular eventsLactic acidosis
Pancreas adenocarcinomaPulmonary embolismDigestive hemorrhage
Rupture of the hepatic artery De novo
cholangiocarcinoma
20 (50%)5 (12.5%)5 (12.5 %)
2 (5%)2 (5%)
1 (2.5 %)1 (2.5 %)1 (2.5 %)1 (2.5 %)1 (2.5 %) 1 (2.5 %)
Morbidity After LT (1) Opportunistic complications:
Id TypeDelay
post LT (Mo)
HIV (Log
IU/mL)
CD4 cell
count
HAART Isupp. Therapy
1 Oes. Candidosis 11 3.7 180 3TC/d4T/EFV Tac.
2 Oes. Candidosis 23 4 190 TDF/ABC/LPV Tac+MMF
+Ster.
3 CMV infect. 11 <1.6 130 TDF/ABC/LPV Ciclosp.
4 CMV infect. 14<1.6
390TDF/FTC/FPV/RTV
Ciclosp. + MMF + Ster.
5 CMV colitis 21 <1.6 803TC/ABC/ATV/RTV
Tac+MMF+Ster.
6 Gg tubercul. 12 <1.6 4103TC/ABC/FPV/RTV
Ciclosp.
Morbidity After LT (2)
Id Type
Delay post LT
(Mo)
HIV (Log
IU/mL)
CD4 cell
count
HAART Isupp. Therapy
1 Rectum Adenocarcinoma 32 <1.6 210
3TC/d4T/EFV Ciclo + Everolimus
2 Cholangiocarcinoma 120 <1.6 120 ATZ/TDF/FTC Tac
De novo malignancies:
Evolution après TH pour coinfection VIH VHC
Survie cumulée après TH d’une cohorte de 105 patients infectés par le VIH
Survie des patients :De la cohorte VIH+/VHC+
Mediane : 89.06 ± 12.49 [64.58-118.55]
Months
Surv
ie c
umul
ée
5 ans: 58%
HCV+
p=0.04
HCV-
Months
Survie des patients :De la cohorte VIH+/VHB+
0 0
0 24 48 72 96
2yrs: 94%5yrs: 89%
HBV+
p=0.001
HBV-
5 ans: 75%
Récidive de l’infection VHC
Récidive de l’infection VHC après TH
0
,2
,4
,6
,8
1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Intervalle après TH (mois)
% w
itho u
t F2
to F
4
HIV-/HCV+
HIV+/HCV+
94%91%
82%77%
46%
83%74%
24%
Log rank p<0.0001
Progression vers une fibrose ≥ F2 après TH chez les patients VIH+/VHC+
et VIH-/VHC+
Duclos-Vallée et al. Hepatology 2008
Pas de HFC (n=48)
HFC (n=11) 19%
Survie avec ou sans HFC
P=0.004
Antonini et al. Am J Transplant 2011
Survie médiane: 26 ± 4.7 mois
mois
Biopsies hépatiques systématiques
Efficacité du traitement contre le VHC
0
5
10
15
20
25
SVR PR NR Rechute
n=6 (16.6%)
n=6 (16.6%)
n=24 (64%)
n=1 (3%)
N = 36 / 59 patients traités
Nécessité urgente de traitements efficaces contre le VHC
Traitement antiviral avec INF-Peg + Riba + antiviraux directs (Télaprévir ou Bocéprévir)
Quels sont les problèmes rencontrés?
• Interactions médicamenteuses?
• Effets secondaires (anémie, infections)?
• Résistance (Charge virale élevée)?
Evolution après TH pour coinfection VIH-VHB
Données cliniques et virologiques lors de la TH chez les patients VIH-VHB
Tateo Aids 2009
Evolution après la TH chez les patients coinfectés VIH-VHB
Tateo Aids 2009
Considération générale chez le
patient VIH candidat à la TH
- CD4 > 150 / mm3
- Recherche infection CMV, candidose oesophagienne,
mycobacterie
- Evaluation cardiovasculaire (insuffisance coronarienne)
- Recherche du papilloma virus chez les hommes
homosexuels (risque de cancer épidermoïde de l’anus)
Evaluation pré TH du statut VIH avec un spécialiste du VIH
Considérations spécifiques pour le patient VIH-VHB
- Peu de différence avec patient monoinfecté VHB
- Coordination avec spécialiste VIH pour traitement
- Possible hépatites fulminantes (réactivation VHB,
reconstitution immune). TH possible avec ARN VIH +. Risque
infections opportunistes
- Pas de modification du traitement VIH sans tenir compte du
VHB
- Information de la nécessité d’une prophylaxie à long terme
contre le VHB
Conclusion
- Résultats de la TH pour VIH VHB (et VHD) excellents
- Prévention de la récidive par Nuc + IM Glob anti HBs
- Pas de récidive de l’infection par le VHB mais patients à
risque
- Pas de progression du VIH après TH
- Patients CHC :
- Possible risque plus élevé de sortie de liste
- Récidive après TH liés au critères du CHC (Milan…)
Acknowledgements
Medical and Surgical TeamCentre Hépato-Biliaire
Virology UnitAM Roque-Afonso
E DussaixInfectious Diseases UnitE TeicherD Vittecoq
Pathology UnitM SebaghC Guettier