TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA EN DIABETES MELLITUS TIPO 2. Con

Antidiabéticos Orales

Dra. Rutila Castañeda Especialista en Endocrinología y Nutrición

• Paciente masculino

• 52 años de edad

• Antecedentes: Diabetes tipo 2 de 1 año de evolución

• Chofer de transporte colectivo

• Peso: 75 Kg

• Tratamiento Actual: Metformina 850 mg (1­1­1) que ha tomado de manera irregular por evacuaciones diarreicas

• Alimentación irregular

• Fuma en promedio 10 cigarrillos al día

• Astenia ocasional

• Niega Poliuria, polidipsia, astenia y boca seca.

• Nunca le han realizado un examen oftalmológico.

• Ha presentado cifras elevadas de Tensión Arterial y actualmente está siendo tratado con Enalapril 5 mg.

• Talla: 1.76 m

• Peso: 84 Kg

• CC: 92 cm

• T/A: 120/70 mmHg

• Glucemia: 277 mg/dL

• HbA1c: 8.2 %

• Creatinina: 0.9 mg/dL

• Triglicéridos: 248 mg/dL

• Colesterol Total: 192 mg/dL

• Biometría hemática y pruebas de función hepática normal

• Diabetes mellitus Tipo 2 descontrolada

• Hipertrigliceridemia

• Hipertensión arterial controlada

Cambios en el estilo de Vida

• Plan de alimentación

• Ejercicio regular

• Dejar de Fumar

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193­203 http://www.idf.org/home/index.cfm?node=1457

http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG66diabetesfullguía.pdf Endocrine Practice Vol 13 (Suppl 1) May/June 2007

GuiasALAD/2009

Objetivo del HbA 1c (%)

ADA/EASD ADA/EASD <7.0

IDF IDF ≤6.5

NICE NICE <6.5

AACE AACE ≤6.5

América América Latina Latina <7.0

9 Nathan DM, et al.Diabetes Care 2009;32 193­203.

Al diagnóstico: estilo de vida + metformina

Estilo de vida + metformina

+ insulina basal Estilo de vida + metformina + insulina intensiva

Nivel 1: Terapias bien validadas

PASO 1 PASO 2 PASO 3

Llamada a la acción si HbA 1c ≥7%

Nivel 2: Terapias menos validadas

Estilo de vida + metformina + pioglitazona No hipoglucemia Edema/Insuficiencia Cardiaca Congestiva Perdida de hueso

Estilo de vida + metformina + pioglitazona + sulfonilurea

Estilo de vida + metformina

+ insulina basal

Estilo de vida + metformina + agonistas GLP­1 No hipoglucemia Pérdida de peso Náusea/vómito

Estilo de vida + metformina + sulfonilurea

Incidencia Acumulada de Falla a Monoterapia Incidencia Acumulada de Falla a Monoterapia (Glucemia de Ayuno >180 mg/dL) (Glucemia de Ayuno >180 mg/dL)

Glibenclamida Glibenclamida

Metformina Metformina

Rosiglitazona Rosiglitazona

Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443

DPP: Dipeptidil peptidasa IV; GLP­1: Glucagon­like peptide; TZD: Thiazolidinedionas

§ Insulinización Temprana.

§ TZDs (Glitazonas).

§ Análogos de GLP­1.

§ Agonistas del Receptor de GLP­1.

§ Potenciadores de Incretinas (inhibidores DPP­4)

§ Sulfonilureas tercera generación

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Cómo funciona

• Disminuye la producción hepática de glucosa

• Aumenta la sensibilidad a la insulina

Disminución esperada de la HbA 1c

1 a 2 % (monoterapia)

Eventos adversos

• Trastornos GI

• Acidosis láctica (extremadamente raro)

Efectos en el peso

Estabilidad en el peso o pérdida de peso modesta

Efectos CV Efectos benéficos demostrados en el Estudio UKPDS, los cuales necesitan confirmación

Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193­203.

13

Si hay efectos GI, disminuya a dosis previa e intente incrementar la poster iormente

Si es bien tolerada, incremente la dosis a • 850mg x2,

INCREMENTA

1 a 2meses

* Se puede administrar una formulación de larga acción una vez al día Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193­203.

Inicia con • 425 mg x1 ó x2, ó • 850 mg x1 INICIA

Si hay efectos GI, disminuya a dosis previa e intente aumentar la poster iormente

DOSIS MAX

Dosis máxima efectiva: • Generalmente 850 mg x2 ( 1­1/2­1 ) • Puede ser hasta 2,000 mg al día • Si no hay control, inútil aumentar dosis

5­7 días

Enfatizar en dieta y ejercicio

14 Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193­203.

Chiasson JL, et al. JAMA 2003;290:486–494.

Cómo funcionan

↓ la tasa de digestión de polisacáridos en el intestino delgado y modulan el sistema incretina (principalmente disminuyen los niveles de glucosa postprandial, y Variabilidad glucémica, sin causar hipoglucemia)

Reducción esperada de la HbA1c

0.5 a 1.0%

Eventos adversos*

• Síntomas: Flatulencias, distensión abdominal (disminuyen con titulación lenta).

Efectos en peso Efecto neutro en el peso

Otros Efectos Reducción de complicaciones cardiovasculares y tasa de conversión de prediabetes a diabetes.

Características Características de los de los inhibidores inhibidores de de α α­ ­glucosidasa glucosidasa

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Si hay efectos GI, disminuya a la dosis previa . Refuerce dieta e incremente la dosis poster iormente

Si es bien tolerada, incremente la dosis a • 50mg x2, ó X 3

INCREMENTA

1 a 2meses

Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193­203.

Inicia con • 50 mg x1 ó x2 INICIA

Si hay efectos GI, disminuya a la dosis previa e intente aumentar la dosis poster iormente

DOSIS MAX

Dosis máxima efectiva: • Generalmente 100 mg x3 • Más 300 mg Sin Beneficio Puede Combinarse con Metformina, SU o insulina

5­7 días Foco

En GPP y GA

Tomar o masticar la tab con el pr imer bocado de los alimentos

Llegar a dosis máxima 4­6 sems

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Si el paso 1 fracasa en alcanzar o mantener un nivel de HbA 1c menor del 7%, debe adicionarse otro medicamento dentro de los siguientes 2 a 3 meses

El nivel de HbA 1c determinará (en parte) cual agente debe seleccionarse para continuar el tratamiento: La mayoría de los pacientes con diagnóstico nuevo de DM

Tipo 2, usualmente responderán a una sulfonilurea*

Insulina basal si existe HbA 1c >8.5% o síntomas de hiperglucemia

* Sulfonilureas diferentes a glibenclamida (gliburida) o clorpropamida Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193­203.

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Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193­203.

Cómo funcionan Estimulan la secreción de insulina

Reducción esperada de la HbA 1c

1 a 2%

Eventos adversos

Hipoglucemia* (pero episodios severos son infrecuentes)

Efectos en el peso

~ 2 kg ganancia de peso es común cuando se inicia la terapia

Efectos CV Ninguno sustentado por el estudio UKPDS o el estudio ADVANCE

Receptor de GLP­1

Gránulos de

Insulina

Mecanismo de Mecanismo de Acción Acción de de las las SU SU

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador de Glucosa

Canal K/ATP

Canal voltaje­ dependiente Ca 2+

Ca 2+

Liberación de Insulina

Receptor SU

19

Si hay hipoglucemia, enfatizar En dieta y ejercicio

¿ Bien tolerada?, incremente la dosis a • 5 mg x2, ó x3

INCREMENTA

1 a 2 meses

Puede combinarse con insulina, con precaución Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193­203.

Inicia con • 5 mg x1 ó x2, INICIA

Si hay hipoglucemia y aumento de peso, enfatizar dieta y ejercicio

DOSIS MAX Dosis máxima efectiva: • Generalmente 20 mg al día • INUTIL AUMENTAR MAS 20 mg

5­7 días

Enfatizar en dieta y ejercicio

Efectos de Insulina y Glibenclamida sobre Apoptosis de Célula Beta en Islotes Humanos

0 100 200 300

400 500 600

4 h

Apop

tosis

(TUN

EL+­

Cels Be

ta,

% de c

ontro

l)

*

*p <0.05 vs control glucosa 100 **p<0.05 vs control glucosa 200

700

** **

**

4 d 4 h4 d 4 h4 d 4 h4 d

100 Glucosa (mg/dL) 200 200 200

Control Glibencl Insulin

Adaptado de: Maedler K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:501–506.

Receptor de GLP­1

Gránulos de

Insulina

Mecanismo Mecanismo Pancreático Pancreático: : Secreción Secreción Fisiológica Fisiológica de de Insulina Insulina

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador de Glucosa

Canal K/ATP

Canal voltaje­ dependiente Ca 2+

Ca 2+

Liberación pulsátil de Insulina

Recept or SU

22 Adaptado de Umpierrez G, et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(4): 751­759.

Cambio en HbA 1c con el tiempo

Pioglitazona + metformina (n=107)

Glimepirida + metformina (n=96)

6

6.5

7

7.5

8

8.5

9

0 6 12 20 26

Tiempo (semanas)

Media H

bA 1C

(%)

∗ ∗

∗

* p<0.05 vs metformina + pioglitazona

Cómo funcionan Aumentan la sensibilidad del músculo, grasa e hígado a la insulina endógena y exógena

Reducción de HbA 1c esperada

0,5–1,4%

Eventos adversos Aumento de peso y retención de líquidos, riesgo de fractura

Efectos sobre el peso

• Aumento de adiposidad subcutánea • Redistribución de depósitos viscerales

Efectos cardiovasculares

• Riesgo duplicado de ICC • Pioglitazona: mejor perfil lipídico y posible riesgo

de ⇓IM • Rosiglitazona: Posible riesgo de ⇑ IM, perfil

lipídico aterogénico

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963­72.

24

Agonistas Agonistas del del Péptido Péptido 1 1 semejante semejante a glucagon GLP a glucagon GLP­ ­1) < 1) <

Exenatida Exenatida, , Liraglutida Liraglutida

Cómo funcionan Potencia la secreción de insulina estimulada por glucosa

Reducción esperada de HbA 1c

0.5 a 1% (principalmente disminuyendo la glucosa postprandial)

Eventos adversos

• Tracto GI: náusea, vómito, diarrea en 30­45% de los sujetos

• Pancreatitis

Efectos en peso Pérdida de peso de ~ 2–3 kg durante 6 meses (puede ser resultado de los efectos adversos GI)

Efectos CV Ninguno mencionado

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193­203.

Día 1 Células tratadas con GLP­1 Control

Día 3

Día 5

Los islotes tratados con GLP ­1 son capaces de mantener su integridad por un período mayor de tiempo.

Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144(12):5149­5158.

Estudios observacionales y los ensayos clínicos sugieren que existe una relación entre el uso de agonistas de GLP­1 y el desarrollo de pancreatitis aguda.

Ann Pharmacother 2010; 44:904­9

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Cómo funcionan Inhiben la degradación del GLP­1 endógeno

Reducción esperada de la HbA1c

0.5 a 0.8%

Eventos adversos

• á infecciones del tracto respiratorio superior

• Seguridad a largo plazo no establecida, pancreatitis

Efectos en peso Neutro

Efectos CV Desconocido

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193­203.

Buse JB. Standards of Care. En: The Uncomplicated Guide to Diabetes Complications, 3ª. edición.

Pfeifer M, ed. American Diabetes Association, en prensa.

El Tratamiento de la El Tratamiento de la diabetes diabetes: Visión Global : Visión Global

FOCO MEDICIÓN OBJETIVO FRECUENCIA

GLUCOSA

A1C Menos que 7,0% Cada 3­6 meses

Glucosa pinchando el dedo, antes de las comidas, de la hora de acostarse y en medio del sueño

70­130 mg/dL Según sea necesario para garantizar el control y evitar hipoglucemia

Glucosa pinchando el dedo 1­2 horas después de las comidas

Menos que 180 mg/dL Según sea necesario para garantizar el control

PRESIÓN ARTERIAL

Presión arterial en el consultorio

Menos que 130/80 mmHg En cada visita

COLESTER OL

Colesterol LDL (malo) (en ayunas)

Menos que 100 mg/dL para la mayoría (menos que 70 con enfermedad vascular)

Anual; con más frecuencia mientras se ajusta el tratamiento

Colesterol no HDL (no requiere ayunas)

Menos que 130 mg/dL para la mayoría (menos que 100 con enfermedad vascular)

Colesterol HDL Más que 40 mg/dL (más que 50 si es una mujer)

Triglicéridos (en ayunas) Menos que 150 mg/dL

PESO IMC Ideal: 18,5­24,9 kg/m² En cada visita

El tratamiento de la El tratamiento de la diabetes diabetes: Visión Global : Visión Global

FOCO MEDICIÓN OBJETIVO FRECUENCIA

RIÑONES Relación albúmina­a­ creatinina; creatinina – GFR estimado

Menos que 30 mcg/mg; Estable (>60 ml/min/1,73m 2 )

Anual

PIES Examen completo ¿ Puede sentir un

filamento de diez Gramos ?

Anual

OJOS Examen de ojos, pupilas dilatadas Normal Anual

ARTERIAS Historial y físico

Examen normal, sin síntomas, aspirina en su mayoría, análisis de estrés con síntomas

En cada visita

DEPRESIÓN ¿Está triste o deprimido? No generalmente En cada visita

TABACO Historial médico Ninguno En cada visita

SEXO Historial Sin problemas; anticoncepción En cada visita

EDUCACIÓN Historial Comprende todos los aspectos del cuidado y sus complicaciones

Con el diagnóstico; actualización anual

SALUD EN GENERAL Historial

Vacunas, detección precoz del cáncer, análisis del hígado (ALT), etc.

Examinar al menos anualmente

Buse JB. Standards of Care. En: The Uncomplicated Guide to Diabetes Complications, 3ª. edición.

Pfeifer M, ed. Amer ican Diabetes Association, en prensa.

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Intervención temprana Capacitación del paciente

Educación, automonitoreo, ajuste de tratamiento

Acortar retraso en los cambios de tratamiento

Alcanzar y mantener metas normales de glucemia

Agregar medicamentos, transición hacia nuevos regímenes de manera rápida

Cuando los niveles de HbA 1c sean ≥7%

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193­203.