Tratamiento del Asma Severa

Dr. Daniel Colodenco

Asma

• El asma es una enfermedad heterogénea, habitualmente

caracterizada por inflamación bronquial crónica. Es definida

por una historia de síntomas respiratorios como sibilancias,

falta de aire, opresión en el pecho y tos que varían con el

tiempo y en intensidad junto con limitación variable al flujo

aéreo espiratorio.

GINA 2014

El asma grave también es heterogénea y diversa

• Asma cortico-dependiente

• Asma cortico-resistente

• Exacerbador Frecuente

• T2 alto / T2 bajo

• EREA (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por AINEs)

• Lábil Tipo I (Exacerbaciones y comorbilidades frecuentes)

• Lábil tipo II

• Con limitación irreversible y severa del flujo aéreo

Dos guías de asma grave la definen en función de la intensidad del tratamiento

Guías ATS / ERS 2014

Tratamiento de alta intensidadEscalón 4-5 o > 50 % de CS el año previo

“Incontrolada”

Por lo menos uno de los siguientes:

1. ACQ > 1.5 o ACT < 202. > 2 series de > 3 días de CS el año previo3. 1 hospitalización y/o estadía en UTI y/o ARM en el año previo4. FEV1 < 80 % y FEV1/FVC < LIN

Controlada

Empeora al reducir la dosis

ERS/ATS 2014

© Global Initiative for asma

Asma grave: Escalones 4-5(GINA 2014)

*For children 6-11 años, theophylline is not recommended, y preferred Step 3 is medium dose CI**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance y reliever therapy

GINA 2014, Box 3-5, Step 5

Ambas conceptualmente similares

• La severidad (gravedad) del asma se define por intensidad del tratamiento

• Asma grave es la que requiere

– Máxima dosis de CI y…

– Segundo controlador (LABA / ARLT / Teofilina)

– Requerimiento continuo o frecuente de CSS

• El resultado del tratamiento adecuadamente hecho puede ser:

A. Se controla sólo con dicha medicación en esa intensidad (y se

descontrola al reducirla) (Escalón 4 GINA / Asma Grave Controlado

ATS/ERS)

B. Ni siquiera se controla con dicha medicación (Escalón 5 de GINA o

Incontrolada según ATS/ERS)

38 % de los pacientes no controlan adecuadamente con LABA + CI

**p<0.001 vs Fluticasona

Salm/FP 500Fluticasona 500Salm/FP 250 Fluticasona 250Salm/FP 100Fluticasona 100

0

n = 1155

20

80

40

60

% d

e pa

cien

tes

cont

rola

dos

0

20

80

40

60

100

62%**

47%

Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836–844 *GOAL definición de control

No controlada previamente con dosis moderadas de CI

¿Refractariedad?¿Efecto techo?¿Adherencia?¿Factores de

riesgo?¿Fenotipos?¿Genética?

¿Qué hacer con asma grave incontrolada?

• Preferido: Referir para tratamiento aditivo:

– Ej.: Omalizumab

• Otras opciones:

– Ej.: CSS en dosis bajas

GINA 2014

Omalizumab

• Primera estrategia preferida de control para escalón 5

• Anticuerpo monoclonal humanizado que bloque IgE libre e

inhibe su producción

• Muy bajo nivel de efectos secundarios

• Marcada eficacia en asma grave T2-elevado

• Atópica y no-atópica

Que medir para evaluar eficacia?

Siempre es útil• Exacerbaciones / Consultas ER /

Internaciones /Uso de SABAs• ACT / ACQ / GETE• Uso de Corticoides Sistémicos

Puede o no mejorar:• Función respiratoria

No tiene sentido• Hiperreactividad bronquial / IgE

Meta-análisis de Omalizumab en exacerbaciones

Omalizumab Placebo

Efecto sobre exacerbaciones a largo plazo

;24,2 21,2

60

50

40

30

20

10

0

78.8%

OCS dose

Reducción Suspensión No reducción ni suspensión

Omalizumab permitió reducir o suspender los CSSen el 79 % de los pacientes*

Pacientes(%)

*Beyond 16 weeks; n=33

54.5

Niven R, et al. Thorax 2007 (abstract)

Porcentaje de pacientes con CSS

¿Qué impacto sanitario tiene?

• Reducción de visitas de emergencia e internaciones

• Reducción en el costo de otros tratamientos

• Relación costo-beneficio positiva a largo plazo

– Tanto en parámetros locales como internacionales

• Los beneficios incluyen reducción de efectos adversos por CSS

• Incluyendo el impacto positivo sobre ausentismo

Otras estrategias en asma gravePorqué y cómo

© Global Initiative for asma

LAMAs como Tercer Controlador

GINA 2014, Box 3-5 (upper part)

En pacientes seleccionados con síntomas incontrolados y limitación persistente al flujo aéreo, pese al uso de dosis moderadas o altas de CI

+ LABA, el tratamiento aditivo con el anticolinérgico Tiotropio*, mostró mejoría en la función pulmonar y reducción en el uso de

rescatadores

NNT: 15

Pacientes con riesgoPlacebo Tiotropio Respimat®

454 435 412 388379 367 356 339 332 319 303 290 282 272

453 430 409 401 389 378 363 353 348 339 331 319 308 298

Tiotropio Respimat® n=122 (26.9%), Placebo n=149 (32.8%),

HR=0.79 Reducción de riesgo 21% (P=0.03)

20

0

10

30

40

50

250 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325

Placebo

Tiotropio Respimat®

% d

e pa

cien

tes

con

al m

enos

un

a ex

acer

baci

ón s

ever

a

Tiempo (días)

Como Aditivo a los CI+LABA

Tiotropio Respimat®: 282 días; Placebo: 226 días

Kerstjens et al. NEJM 2012;367:1198-1207.HR, hazard ratio; CI, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; OR, odds

ratio

Exacerbaciones severas de asma (Agrupado)

Tiotropio Respimat®, n=226 (49.9%); Placebo, n=287 (63.2%)

HR=0.69; Reducción del riesgo 31% (P<0.001)

Tiotropio Respimat® 315 days; Placebo 181 días (mediana)

250 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325

20

010

30

405060708090

100

% d

e pa

cien

tes

con

al m

enos

un

ep

isod

ioD

e em

peor

amie

nto

Days

Siempre como aditivo a los CI+LABA

Placebo

Tiotropio Respimat®

Patients at riskPlacebo Tiotropio Respimat®

454 393 345 302 280 250 236 219 207 190 180 163 154 146

453 396 357 339 323 306 290 272 263 251 241 227 212 203

Kerstjens et al. NEJM 2012;367:1198-1207. HR, hazard ratio; CI, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; OR, odds ratio

Episodes of asma worseningEpisodios de empeoramiento del asma

Avizorando el futuro

¿Que esperar?

• Focalización en mecanismos

– T2/ No T2 / Remodelación

• Dar cuenta de la heterogeneidad

• Basarse en marcadores clínicos y biológicos

• Atacar las comorbilidades

• Más personalizada y menos genérica

Nuevos inhibidores de IgE

• Ligelizumab (QGE 031) (Novartis)• Talizumab (TNX-901) (Tanox)• Quilizumab (Roche)

– Depleción de células productoras de IgE

• XmAb7195 (Xencor)– Secuestra IgE libre formando complejos– Inhibe secreción de IgE por linfocitos B– Acelera la eliminación urinaria de los complejos

• Medi 4212 (Medimmune/AZ) • ALX – 0962 (Ablynx)

– Nanoanticuerpo (Sólo cadena pesada)– No solo desplaza lgE libre sino unida al receptor

23

Mepolizumab (Anti-IL-5) Efecto sobre exacerbaciones

Reducción tasa de exacerbaciones que requieren CSS orales

0

1

2

3

4

Placebo

mea

n nu

mbe

r of

exac

erba

tions

per

yea

r

Mepolizumab

43%

*p=0.02, 95% CI (8 to 68)

*

Haldar P et al. N Eng J Med 2009;360:973-84

Dupilumab (Anti-IL-4r)Efecto en exacerbaciones

Wenzel NEJM 2013

Inhibición de PGD2

Biológicos en Asma Th2-BajoAnti-IL-17

Resumiendo

• El asma grave debe ser identificado adecuadamente

• Marcado impacto en calidad de vida, síntomas, actividad y uso

de recursos sanitarios

• Existen opciones terapéuticas eficaces

• Por ahora los objetivos terapéuticos son clínicos

• El desarrollo futuro apunta a terapéuticas fundadas en

mecanismos, marcadores biológicos y fenotipos

(personalización)