TSRM Blast5 TSRM Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği Bülteni Saygıdeğer Dostlar, Blast’ın 3. sayısı ile karşınızdayız. 6. Ulusal kongremize yoğunlaşmamız nedeniyle

TSRM Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği Bülteni1

TSRM

BlastÜ r e m e S a ğ l ı ğ ı v e İ n f e r t i l i t e D e r n e ğ i B ü l t e n i

Ocak-Nisan /2015ISSN: 2148-3361

www.tsrm.org.tr

Derlemeler

Makale Özetleri

Human Reproduction, Fertility and Sterility,

RBM Online

Üniversite IVF Merkezi Tanıtımları

SAYI YIL:2

3.

Blast 2


TSRM Üreme Sağlığı ve İnfertiliteDerneği Bülteni

Yıl:2 Sayı:3Ocak-Nisan 2015Ulusal Süreli Yayın (İki Aylık)ISSN: 2148-3361

TSRM ÜREME SAĞLIĞI VEİNFERTİLİTE DERNEĞİ adınaİMTİYAZ SAHİBİ VE YAYIN YÖNETMENİ(Sorumlu)Prof. Dr. Gürkan Uncu

EDİTÖRProf. Dr. Gürkan Uncu

YAYIN KOORDİNATÖRÜDemet Çoraklı Yıldız

OCAK - NİSAN 2015

Elif AslanCansu CebiroğluSeyit Temel CeyhanCihangir Mutlu ErcanIşıl Kasapoğluİlknur Saide KıngırGöktan Kuşpınarİlkay OralAdnan OrhanErhan ŞimşekPınar TürkÖzlem Özgün Uyanıklar(Soyadına göre alfabetiktir.)

YAYINCIDEM AJANS Ata BulvarıNo:5/23 Nilüfer-BursaTel & Faks:0 224 441 05 29

REKLAM REZERVASYON0224 441 05 29/[email protected]

BASKIROTA OFSETMudanya Yolu Fethiye Mah. Sanayi Cad.No:317 Nilüfer-BursaTel:0224 242 72 00

TSRM DERNEĞİ GENEL MERKEZİÇetin Emeç Bulvarı Hürriyet Caddesi 1/13

Öveçler-AnkaraTel: 0312 481 06 06Fax: 0 312 481 28 [email protected]

Blast

TSRM ÜREME SAĞLIĞI VEİNFERTİLİTE DERNEĞİ

Olarak Amacımız

Meslekdaşlarımız arasında mesleki ilişkileri kuvvetlendirmek

Hekimleri ve hastaları bilgilendirmek için seminer ve toplantılar düzenlemek

Ulusal ve uluslararası kongreler düzenlemek

Bilimsel araştırma yapacak üyelere gerekli desteği ve araştırma ortamını sağlamak

Mesleki yayınlar yapmak ve kitaplar hazırlamak

Ülkemizde infertilite ve tüp bebek tedavilerinin yaygınlaştırılmasını ve standardizasyonunu sağlamak

Üreme endokrinoloji ve infertilite uzmanlık dalının oluşturulması için çalışmak

Tüp bebek merkezlerinin sektörel sorunlarını belirlemek ve çözüm önerileri üretmek ve uygulamaya sokmak

TSRMÜREME SAĞLIĞI VE

İNFERTİLİTE DERNEĞİ2013 -2015 YÖNETİM KURULU

BaşkanProf. Dr. Gürkan Uncu

Başkan YardımcısıProf. Dr. Faruk Buyru

Genel SekreterDoç. Dr. Ahmet Zeki Işık

SaymanDoç Dr. Gürkan Bozdağ

ÜyelerProf. Dr. Yakup Kumtepe

Prof. Dr. Cemal PosacıProf. Dr. Sedat KadanalıProf. Dr. Bülent UrmanProf. Dr. Hakan Yaralı

Prof. Dr. Talip GülDoç. Dr. Barış Ata

Blast 3 sayısına katkılarından dolayı teşekkür ederiz.

Blast 4


Saygıdeğer Dostlar,

Blast’ın 3. sayısı ile karşınızdayız.

6. Ulusal kongremize yoğunlaşmamız nedeniyle Blast’ı yılda 4 kez yayınlama kararı aldık ve 2015 yılı başına erteledik. Bu sayımızda; derlemeler, kongremizle ilgili bilgiler, bölgesel toplantılarımızla ilgili bilgiler, Fertil Steril, Human Reproduction, RBM Online ve JCEM dergilerinin Ocak-Şubat-Mart sayılarında yayınlanan ve özellikle klinik uygulamaları etkileyebileceğini düşündüğümüz makalelerin özetlerini ve ülkemizde hizmet veren tüp bebek merkezlerinin tanıtımlarını bulacaksınız.

TSRM YK olarak görevi devraldığımız andan itibaren hep daha iyiyi yapmaya çalışıyoruz.

Kongremizi 1000 kişinin üzerinde katılımla tamamladık. Kongre sonrası geri bildirimler bizi çok mutlu etmiştir.

Bölgesel toplantılarımız devam etmektedir. Bu sene Edirne – Malatya toplantılarını yaptıktan sonra 3 Mayıs 2015’de Diyarbakır’da olacağız. Bölge Üniversitelerin destekleriyle yaptığımız toplantılarda tecrübelerimizi meslektaşlarımızla paylaşmak hepimiz için çok keyifli.

Sağlık Bakanlığı ile sektörel sorunların çözülmesi için devamlı görüşmeler yapmaktayız.

TSRM WEBİNAR’ları artık klasikleşti. 2 haftada bir çarşamba akşamları bilgisayarlarınızdayız ve ilgi her gün artıyor…

Rehber hazırlama grubumuz çalışmalarına devam ediyor. Önemli olduğunu düşündüğümüz 6 konuda rehber hazırlıyoruz.

ÜREME AKADEMİSİ’nin tüm alt yapısı hazırlandı ve çok yakında hizmetinize sunulacak.

Hukuk danışmanımıza ne zaman isterseniz ulaşabilirsiniz.

Üremenin korunması projesini gittiğimiz her yerde anlatıyoruz ve 2-3 ay sonra WEB sayfası yayına girecek ve çalışmaya başlayacak.

Sizlerden gelen geri bildirimler bizim için çok önemli.

TSRM olarak yapabileceklerimiz ve Blast’ın içinde olması gerekenlerle ilgili olarak lütfen bize yazın.

Görüşmek dileklerimle,

Prof. Dr. Gürkan UncuBaşkan

Blast 6

Doç. Dr. Cihangir Mutlu ERCAN, Doç. Dr. S. Temel CEYHAN

ENDOMETRİYAL RESEPTİVİTEDE GÜNCEL DURUM

Günümüzde yardımcı üreme teknikleri saye-sinde insan üreme sisteminin anlaşılmasına yönelik bilgilerimiz daha ileri düzeye taşın-mıştır. İnsan üremesi bir oositin fertilizasyonu ile başlayıp, bir dizi moleküler olayları taki-ben, altıncı günde blastokist gelişimi ve emb-riyonik kutubun implantasyon penceresinde endometriyuma tutunması ile gerçekleşir. Sağlıklı gebelik oluşumunda oosit, sperm ve embriyo kalitesi yanı sıra, endometriyal ya-tağın uygunluğu en önemli unsurlardandır. Sağlıklı embriyo gelişimine paralel endomet-riyumun senkronizasyonu ve implantasyona duyarlılaşması ise gebeliğin gelişim ve idame-sinde ki en kritik basamaktır.Artifisiyel siklüslarda naturel sikluslardan farklı olarak transfer edilen embriyonun düşük implantasyon oranları başarımızı et-kileyen önemli bir faktördür. Embriyo imp-lantasyon oranı %25-30 aralığında (1) olup, uygunsuz uterin reseptivite implantasyon başarısızlığının yaklaşık 2/3’ünden sorumlu tutulmaktadır. Bu başarısızlıkta embriyonun payı ise 1/3 ile sınırlıdır (2). Açıklanamayan implantasyon başarısızlıklarında; iyi hormo-nal indüksiyon, kaliteli embriyolar, iyi endo-metriyal gelişim ve herhangi bir endometriyal patoloji saptanmamış olmasına karşın endo-metriyal reseptif dönemin kaçırılması veya suboptimal oluşu embriyo implantasyonunun oluşmamasında halen anahtar rol oynamak-tadır (3).

Bugün için implantasyon aşamaları üç ba-samakta tanımlanmıştır; Apozisyon, Adez-yon ve İnvazyon. Özetle değinecek olursak; blastokist apozisyon aşamasında trofoblastik hücreler aracılığıyla reseptif endometriyel epitele tutunurlar. Bu aşamada blastokist ile endometriyumun etkileşimine bağlı hücre-lerde polarite kaybı, pinopodların oluşması, Musin-1 (MUC-1) üretimi ile blastokistin en-dometriyum yüzeyi uygun alanının buluşması gerçekleşir. Pinopodlar; uterodomlar olarak-ta adlandırılır ve doğal menstrüel siklusun 19-21. günleri arasında oluşan endometriyal epitelyal hücre membran mikro çıkıntıları olarak bilinirler. Pinopodların gelişiminde luteal faz dominant hormonu; progesteron ve HOXA-10 gen transkripsiyonu sorumludur. Adezyon aşamasının önemli sitokinlerinden; Leukemia inhibiting factor’de (LIF) pinopod-lar tarafından salgılanır (4,5). Endometriyum lüminal yüzeyi glikoprotein bir yapı ile kaplı-dır ve majör proteini progesteron etkisi altın-da salınan MUC-1’dir. MUC-1 embriyonun uygun tutunma alanına taşınma ve yönlendi-rilmesinden sorumludur. Apozisyonu, adez-yon basamağı takip eder ve kısaca invazif blastokistin lüminal epitele penetrasyonu olarak tariflenebilir (6). Bu aşamada blasto-kist ve endometrium arasında yoğun bir et-kileşim vardır, implantasyonda hücreler arası ve hücre dışı matriks etkileşimleri hücre yüzey adezyon molekülleri sayesinde olur. Bu yüzey

adezyon moleküllerinden en iyi bilinenleri; İntegrin, Kaderin, Selektin ve İmmünglobu-linlerdir (7). Desidualize endometriyum ve erken embriyo, hücre adezyonunu sağlayan Laminin ve Fibronektin gibi ekstrasellüler matriks komponentlerini eksprese ederler (8). Bu dönemde büyüme faktörleri ve sitokinler-le birlikte birçok molekül embriyo ile endo-metriyum arasında sinyal iletimine yardımcı olarak adezyonu sağlarlar. İnvazyon evresi kontrolü ise, trofoblastların etkisi altında olup trofoblastların luminal epitel ve bazal lami-nadan geçerek endometriyal stroma içerisine doğru penetre olmaları ile karakterizedir. Bu evre sayesinde embriyonun vitalitesini de-vam ettirmesi için gereken maternal vasküler yatağın işgali ve gelişmiş plasental sistemin oluşumu sağlanır (9). Bu aşamada sinsityotro-foblastlara invazyon yeteneği kazandıran ve plazminojenin, plazmine dönüşümünü sağla-yan matrix metalloproteinazların salınmasına yol açan plazminojen aktivatörünün kısıtlayı-cı basamağı, desidual hücrelerin majör ürünü olan Plasminojen Aktivatör İnhibitörü-1( PAI-1)’dir (10). Her ne kadar blastokist farklı insan dokula-rına implante olma kapasitesine sahipse olsa da, ilginçtir ki, bu fenomen normal menstrüel siklusun ancak 19-24. günleri arasında (LH piki + 7-11. günleri) endometriyumda ger-çekleşebilmektedir (11). İşte bu kritik dönem “implantasyon penceresi” olarak tariflenir ve

Derleme


insan endometriyumunun blastokistin tutun-masına yönelik en uygun morfolojik ve fonksi-yonel değişimlerin gerçekleştiği süreyi tanım-lamada kullanılır. Progesteron, endometriyel reseptif dönemin oluşumundaki kritik hor-mondur ve bir progesteron antagonisti olan RU486’nın kullanıma girmesiyle, embriyo-nun hayatta kalımı ve implantasyondaki rolü daha iyi anlaşılmıştır (12). İlk kez 1929’da tanımlanan, düşük progesteron düzeylerinin gebelik kayıplarından sorumlu tutulabileceği kavramı, bugün ART sikluslarından daha iyi bildiğimiz ‘luteal faz defekti’ olarak karşımıza çıkmaktadır. Endometriyal reseptivitenin gösterilmesin-de pinodopodlara dair ilk çalışma, Psychyos tarafından ortaya atılmış ve günümüzde pi-nopodların insan endometriyumu reseptif penceresinde bir biomarker olarak gösteril-mesi ile sürdürülmüştür (13). Embriyonun erken tutunma ve invazyonunun menstruel siklusun ancak 19. gününde gerçekleştiği ise Herting A.T. ve ark.’ nın çalışmasında göste-rilmiştir (14). Ancak 90’lı yıllara gelindiğinde Navot D. ve ark. insanlarda donör embriyola-rı kullanarak reseptif endometriyumun insan endometriyal siklusunda progesteronun mak-simum konsantrasyona ulaştığı 4-5 günlük süreçte gerçekleştiğini ortaya koymuşlardır (8). Sonuçta, endometriyal reseptif pencere siklusun 19-20. günlerinde epitelyal östrojen ve progesteron reseptörlerinin kaybolması

ile belirmektedir. Bugün fertil kadınlarda endometriyal reseptiviteyi anlamamız bize açıklanamayan infertilite ve rekürren gebelik kayıplarını anlamada yol gösterici olmuştur (15). Endometriyal reseptivitenin değerlen-dirilmesi ve günümüz bilgilerine ulaşılması uterin sekresyonların ince katman kromotog-rafisi, immünohistokimya, reverse transkrip-siyon – PCR, DNA mikro array, micRNA çalışmaları ve proteomik analizler sayesinde olmuştur (16). Endometriyum luminal epiteli optimal kon-disyonlar altında embriyoların tutunmasına müsaade eden bir bekçi gibi görev yapmakta; glandular hücreler ve altta yatan stromadan farklı olarak özelleşmiş epitelyal hücreler bu tutunma ve invazyonda ilk bariyer mekaniz-mayı oluşturmaktadırlar(17). Uterodomlar veya pinopodlar olarak bilinen mikroskopik projeksiyonlar 4-5 gün süren reseptif döne-min değerlendirilmesinde potansiyel belirteç olarak gösterilmişlerdir (18). Kanıtlar göster-mektedir ki, in-vitro ortamda embriyo bu ya-pılarla etkileşime girmektedirler. Pinopodla-rın değerlendirilmesi büyük ölçüde subjektif olmaktadır. Endometriyal örneklerde bulu-nup bulunmamaları; ya gözüküp kaybolma-larına veya bizim erken değerlendirmemize bağlı henüz oluşmamış olabileceklerinden, kafa karışıklığına yol açabilir. Sonuç olarak, endometriyel reseptif dönemin tanımlanma-sında pinopodların varlığının gösterilmesinin,

tek başına yeterli olmadığı sonucuna varıla-bilir.Diğer lüminal proteinlerden MUC-1, kar-bonhidrat glikoprotein yapısında olup lümi-nal yüzeyde glikokaliks bir katman oluşturur ve implantasyon için bir bariyer görevi yapar. MUC-1’in implantasyon döneminde fare deneylerinde kaybolduğu gösterilmiştir. İn-sanlarda ise MUC-1 endometriyal reseptif dönem boyunca sentezlenmekte ve endo-metriyal reseptivitenin belirlenmesinde aktif çalışılan proteinlerden biri olma özelliğini korumaktadır (19). Endometriyal biomar-ker olmaya aday endometriyum lümeninde saptanabilen ve embriyo yapışmasında gö-rev alan proteinler trophinin (20), L-selectin ligand (21) ve heparin-binding epidermal growth factor – like growth factor (HB-EGF) (22) olabileceği bildirilmiştir. Fakat bunların hiçbirisinin endometriyal reseptivite değer-lendirilmesinde faydalı olduğuna dair elde yeterli veri yoktur.İnfertilite ile ilişkilendirilmiş iyi endometri-yal belirteçlerden bir tanesi de αγβ3 integrin olup, heterodimerik glikoprotein yapısına sahip plazma membranına gömülü hücre adezyon molekülleridir (23). Bu molekülün lüminal ve glandüler yüzey epitelinde ortaya çıkması endometriyum implantasyon pence-resine denk gelmektedir (24). αγβ3 integrin ekspresyonu hız kısıtlayıcı basamağı β3 alt birimidir ki, bu da HOXA-10 geni tarafından

Gülhane Askeri Tıp Akademisi

Blast 8

Doç. Dr. Cihangir Mutlu ERCAN, Doç. Dr. S. Temel CEYHAN

regüle edilir (25). HOXA-10 gen ekspresyo-nunda, aynı zamanda hafif endometriozisli kadınların ötopik endometriyumlarında da anlamlı azalma bildirilmiş olup, endometri-ozis ilişkili infertilitede sorumlu tutulan me-kanizmalardan birisidir (26). αγβ3 integrin’e benzer şekilde, endometriyal HOXA-10 eks-presyonunda; adenomiyozis, polikistik over sendromu ve hidrosalpinks vakalarında azal-ma saptanılmıştır. Hidrosalpenks olgularında salpenjektomi sonrası αγβ3 integrin düzeyleri ile HOXA-10 seviyelerinde artış bildirilmiştir (27). Öyle ki, αγβ3 integrin ekspresyonu gös-terilen endometriozis olgularının gebelik ba-şarı oranları ekspresyon gösterilmeyen olgu-lara göre anlamlı şekilde daha yüksektir (16). Her ne kadar αγβ3 integrin endometriyal reseptivitenin tahmininde ümit vaat eden bir belirteç olarak gözükse de bu konuda daha geniş çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.Endometriyum bilindiği üzere östrojen ve progesteronun kontrolü altındadır ve bizim IVF tedavisi esnasında uyguladığımız ovar-yan hiperstimülasyona sekonder ortaya çıkan anormal östrojen ve progesteron düzeyleri

endometriyal morfolojiyi etkileyerek resepti-viteyi bozabilir (28). Bunun en iyi ispatı donör oosit sikluslarında alıcının yaşından bağımsız olarak elde edilen yüksek implantasyon ve gebelik oranlarıdır (29). IVF sikluslarında reseptivitenin etkilenmesinin nedenlerinden birisi de; GnRH agonist baskılamasına rağ-men progesteron konsantrasyonlarının en-dojen LH artışına bağlı folliküler fazda nor-malin üzerinde seyri olarak gösterilebilir (30). Güncel bilgi olarak HCG günü progesteron yüksekliği daha düşük gebelik oranları ile iliş-kilendirilmiştir ve hatta aynı tabloda devam eden gebelik oranlarıda etkilenmekte ve IVF başarı oranları düşmektedir (31,32). GnRH agonist ve antagonist IVF sikluslarında serum progesteron konsantrasyonunun >1.5 ng/ml üzerinde oluşu anlamlı olarak daha düşük kli-nik gebelik oranları ile koreledir (32). Kyrou ve ark. ovulasyon indüksiyon protokollerinde yüksek estrodiol seviyelerinde elde edilecek yüksek oosit sayısı ile orantılı, daha erken ve yüksek progesteron konsantrasyonlarına ula-şılacağını bildirmişlerdir (33). Bu ilişkiden çıkarılacak sonuç, yüksek yanıtlı olgularda

bir veya birden fazla mekanizmanın erken progesteron yükselmesine yol açabileceğidir. Belki de, gelecekte hasta yanıtına göre özel-leştirilmiş protokoller, bugün yapmakta ol-duğumuz foliküllerin sayı ve ebatlarına göre zamanlamasını belirlediğimiz HCG uygu-lamasının yerini alacaktır. Örneğin; yüksek yanıtlı olgularda endometriyal reseptivitenin erken progesteron yükselmesinden etkilen-mesini önlemeye yönelik HCG tetikleme zamanının normal ve düşük yanıtlı olgulara göre daha erkene çekilmesi iyi bir klinik uy-gulama olarak görülebilir (3). Konuya ilişkin belki de en iyi destekleyici bulgu, Edwards ve ark.’ nın yüksek yanıtlı olgularda (34) 10-17.5 mm follikülerden %69 matur oosit elde etme-leri olarak gösterilebilir. Bugün için bilgileri-miz erken progesteron yükselmesi saptananı-lan olgularda başarılı gebelik elde edebilmek için tüm embriyoların vitrifikasyonu ve doğal siklusta transferini destekler yöndedir (35). Sonuç olarak, önerimiz her siklusta ovulas-yonun tetiklenmesi aşamasında progesteron konsantrasyonun uygun metod ile referans değer 1.5ng/ml olacak şekilde değerlendiril-

KAYNAKLAR:1. De los Santos MJ, Mercader A, Galán A, Albert C, Romero JL, Pellicer A. Implantation rates after two, three, or five days of embryo culture. Placenta. 2003 Oct;24 Suppl B:S13-9.2. Le´deé-Bataille, N., Lapreé-Delage, G., Tau-pin, J.L., Dubanchet, S., Frydman, R., Chaouat, G., 2002. Concentraion of leukaemia inhibitory factor (LIF) in uterine flushing fluid is highly pre-dicitve of embryo implantation. Hum. Reprod. 17, 213–218.3. Fatemi HM, Popovic-Todorovic B. Implan-tation in assisted reproduction: a look at endomet-rial receptivity. Reprod Biomed Online. 2013 Nov;27(5):530-8.4. Nikas G, Aghajanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? Reprod Biomed Online. 2002;4 Suppl 3:18-23.5. Kabir-Salmani M, Nikzad H, Shiokawa S, Akimoto Y, Iwashita M. Secretory role for human uterodomes (pinopods): secretion of LIF. Mol Hum Reprod. 2005 Aug;11(8):553-9.6. Enders, A.C., Nelson, D.M., 1973. Pinocytotic activity of the uterus of the rat. Am. J. Anat. 138, 277–299.7. Carson DD, Tang JP, Julian J. Heparan sulfate proteoglycan (perlecan) expression by mouse embryos during acquisition of attachment competence. Dev Biol. 1993 Jan;155(1):97-106.8. Navot D, Scott RT, Droesch K, Veeck LL et al. The window of embryo transfer and the efficiency of human conception in vitro. Fertil

Steril. 1991;55:114-8.9. Guzeloglu-Kayisli O, Basar M, Arici A. Basic aspects of implantation. ReprodBiomed Online. 2007 Dec;15(6):728-39.10. Gonzales DS, Jones JM, Pinyopummintr T, Carnevale EM et al. Trophectoderm projections: a potential means for locomotion, attachment and imp-lantation of bovine, equine and human blastocysts. Hum Reprod. 1996;11:2739-45.11. Wilcox AJ, Baird DD, Wenberg CR. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:1796–912.Baulieu EE. Contragestion and other clinical applications of RU-486, an antiprogesterone at the receptor. Science 1989;245:1351–7.13. Psychoyos A. Hormonal control of ovoimplan-tation. Vitam Horm 1973;31:201–56.14. Hertig AT, Rock J, Adams EC. A description of 34 human ova within the first 17 days of develop-ment. Am J Anat 1956;98:435–93.15. Strauss JF III, Lessey BA. The structure, fun-ction and evaluation of the female reproductive tract. In: Strauss JF III, Barbieri RL, editors. Reprodu-ctive endocrinology: physiology, pathophysiology and clinical management. New York: W.B. Saunders; 2006.16. Lessey BA. Assessment of endometrial recepti-vity. Fertil Steril. 2011 Sep;96(3):522-9. 17. Raab G, Kover K, Paria BC, Dey SK, Ezzell RM, Klagsbrun M. Mouse preimplantation blas-tocysts adhere to cells expressing the transmembrane form of heparin-binding EGF-like growth factor. Development 1996;122:637–45.

18. Bentin-Ley U, Sj^ıgren A, Nilsson L, Ham-berger L, Larsen JF, Horn T. Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface du-ring human implantation in vitro. Hum Reprod 1999;14:515–20.19. Carson DD, Julian J, Lessey BA, Prakobphol A, Fisher SJ. MUC1 is a scaffold for selectin ligands in the human uterus. Front Biosci 2006;11:2903–8.20. Fukuda MN, Sato T, Nakayama J, Klier G, Mikami M, Aoki D, et al. Trophinin and tastin, a novel cell adhesion molecule complex with potenti-al involvement in embryo implantation. Genes Dev 1995;9:1199–210.21.Margarit L, Gonzalez D, Lewis PD, Hopkins L, Davies C, Conlan RS, et al. L-selectin ligands in human endometrium: comparison of fertile and infertile subjects. Hum Reprod 2009;24:2767–77.22. Aghajanova L, Bjuresten K, Altmae S, Landg-ren BM, Stavreus-Evers A. HB-EGF but not am-phiregulin or their receptors HER1 and HER4 is altered in endometrium of women with unexplained infertility. Reprod Sci 2008;15:484–92.23. Lessey BA, Castelbaum AJ. Integrins and imp-lantation in the human. Rev Endocr Metab Disord 2002;3:107–17.24. Creus M, Balasch J, Ordi J, F_abregues F, Ca-samitjana R, Quinto L, et al. Integrin expression in normal and out-of-phase endometria. Hum Reprod 1998;13:3460–8.25. Daftary GS, Troy PJ, Bagot CN, Young SL, Taylor HS. Direct regulation of beta3-integrin su-bunit gene expression by HOXA10 in endometrial cells. Mol Endocrinol 2002;16:571–9.26. Taylor HS, Bagot C, Kardana A, Olive D,

Derleme


mesi, implantasyon başarımızı iyileştirerek gebelik sonuçlarımızı olumlu etkileyecektir.Son yıllarda literatürde endometriyel re-septivitenin tayininde yeni teknolojilerin ve bununla ilişkili terminolojilerin kullanımına dair birçok yayına rastlanabilmektedir. Bu terminolojilerin belli başlıları; ‘’transcripto-mics’’ bir hücre veya dokunun transkripte ettiği tam zincir RNA analizini tanımlarken, ‘’genomic’’ çalışmalar gen analizini, ‘’prote-omic’’ çalışmalarsa alınan örneklerdeki pro-tein analizini tariflemede kullanılır. 1990’lı yıllardan beri tek veya kombine biomarker kullanımı (αγβ3 integrin (23), nuklear pore proteinleri (36) ve LIF (37) endometriyal resptivitenin belirtilmesinde gündemdeyken, yakın zamanda genomik bir araştırma olan Endometriyal reseptivite array (ERA) bugüne dek gösterilen en ideal test olarak ön plana çıkmaktadır (38). ERA’ nın histolojik gün-lemeden daha optimal olduğu bildirilmekte rutin olmasa da en uygun embriyo transfer zamanlamasını belirleyebilmektedir. ERA’da tek bir dizide, endometriyal siklusun farklı

dönemlerinde regüle edilen 238 gen analiz edilmektedir. Bunlardan 134 tanesi resep-tif faza ait spesifik trankriptomik yapılardır. ERA testinin endometriyal günü belirlemede duyarlılığı 0.8857, özgüllüğü 0.9976 olarak bildirilmiştir ve klinik veriler ışığında halen araştırılmaları devam ettirilmektedir (39).Endometriyal reseptivite başlığı altında vur-gulanması gereken bir diğer önemli başlık tekrarlayan implantasyon başarısızlıklarıdır (RIF). Genel konsensus 2-6 IVF siklus (3’ü taze siklus) başarısızlığı bir çok klinisyen ta-rafından RIF olarak tanımlanmaktadır (40). Rekürren gebelik kayıplarında trombofililer, immünolojik faktörler, genetik faktörler dı-şında endometriyal reseptiviteyi ilgilendiren nedenlerin başında reseptif periyodun ka-çırılması veya muhtemel luteal faz yetersiz-liği olarak düşünülebilir. RIF’te luteal fazın progesteron desteği ile iyileştirilmesinin yanı sıra, bu dönemde askorbik asit (41), predni-solon (42), aspirin (43) kullanımları denenmiş, ancak hiçbirisi güncel olan bir önceki siklus endometriyal hasarlanma yaratılmasından

daha ümit vaat eden bir yöntem olarak öne çıkmamıştır. Endometriyumun bir önceki siklusta histeroskopik veya pipel biyopsi/ha-sarlamasının reseptiviteyi bir sonraki siklus-ta glicodelin A, laminin α4, integrin α6 ve MMP1 gibi faktörlerin gen ekspresyonlarını artırması ve bu sayede reseptivitenin iyileşti-rilerek implantasyona uygun hale getirilmesi amaçlanmıştır. Endometriyal hasarlanma ile ilgili yapılan bir meta analizde (44), IVF sik-lusu öncesinde yapılan hasarlanmanın faydalı olduğu bildirilmiştir. Ancak faydası gösteril-miş olan bu işlemle ilgili tartışmalı olan konu, endometriyal hasarlamanın tüm IVF hastala-rımıza uygulanıp uygulanmayacağıdır.Sonuç olarak, endometriyal reseptivite halen araştırmaya açık bir konu olup, mevcut bil-gilerimiz bazı potansiyel biomarkerlara işa-ret etmekte ancak bunların rutin kullanıma girmesi için halen daha fazla çalışmalara ve internasyonel konsensus kararlarına ihtiyaç duyulmaktadır.

Arici A. HOX gene expression is altered in the endo-metrium of women with endometriosis. Hum Reprod 1999;14:1328–31.27. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Mil-ki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis in patients with failed in vitro fertili-zation cycles. Fertil Steril 2005;84:1574 8.28. Thomas, K., Thomson, A.J., Sephton, V., Cowan, C., Wood, S., Vince, G., Kingsland, C., Lewis Jones, D., 2002. The effect of gonadotrophic stimulation on integrin expression in the endometri-um. Hum. Reprod. 17, 63–68.29. Soares, S.R., Troncoso, C., Bosch, E., Serra, V., Simon, C., Remohi, J., Pellicer, A., 2005. Age and uterine receptiveness: predicting the outcome of oocyte donation cycles. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 4399–4404.30. Fanchin, R., Righini, C., Olivennes, F., Fer-reira, A.L., de Ziegler, D., Frydman, R., 1997. Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro fertilization insights into a controversy. Fertil. Steril. 68, 799–805.31. Kolibianakis, E.M., Venetis, C.A., Bontis, J., Tarlatzis, B.C., 2012. Significantly lower pregnan-cy rates in the presence of progesterone elevation in patients treated with GnRH antagonists and gona-dotrophins: a systematic review and meta-analysis. Curr. Pharm. Biotechnol. 13, 464–470.32. Bosch, E., Labarta, E., Crespo, J., Simoń, C., Remohı´, J., Jenkins, J., Pellicer, A., 2010. Circu-lating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum. Reprod. 25, 2092–2100.

33. Kyrou, D., Popovic-Todorovic, B., Fatemi, H.M., Bourgain, C., Haentjens, P., Van Landuyt, L., Devroey, P., 2009. Does the estradiol level on the day of human chorionic gonadotrophin administra-tion have an impact on pregnancy rates in patients treated with rec-FSH/GnRH antagonist? Hum. Reprod. 24, 2902–2909.34. Edwards, R.G. (Ed.), 1980. The ovary. In: Conception in the Human Female. Academic Press, New York, p. 343.35. Fatemi, H.M., Kyrou, D., Bourgain, C., Van den Abbeel, E., Griesinger, G., Devroey, P., 2010. Cryopreserved-thawed human embryo transfer: spon-taneous natural cycle is superior to human chorionic gonadotropin-induced natural cycle. Fertil. Steril. 94, 2054–2058.36. Guffanti, E., Kittur, N., Brodt, Z.N., Polotsky, A.J., Kuokkanen, S.M., Heller, D.S., Young, S.L., Santoro, N., Meier, U.T., 2008. Nuclear pore comp-lex proteins mark the implantation window in hu-man endometrium. J. Cell Sci. 121, 2037–2045.37. Tawfeek, M.A., Eid, M.A., Hasan, A.M., Mostafa, M., El-Serogy, H.A., 2012. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility. BMC Womens Health 12, 10.38. Diaz-Gimeno, P., Ruiz-Alonso, M., Blesa, D., Bosch, N., Martinez- Conejero, J.A., Alama, P., Garrido, N., Pellicer, A., Simon, C., 2013. The accuracy and reproducibility of the endometrial re-ceptivity array is superior to histology as a diagnostic method for endometrial receptivity. Fertil. Steril. 99, 508–517.

39. Díaz-Gimeno P, Ruiz-Alonso M, Blesa D, Bosch N, Martínez-Conejero JA, Alamá P,Garrido N, Pellicer A, Simón C. The accuracy and reprodu-cibility of the endometrial receptivity array is superi-or to histology as a diagnostic method forendometrial receptivity. Fertil Steril. 2013 Feb;99(2):508-1740. Tan, B.K., Vandekerckhove, P., Kennedy, R., Keay, S.D., 2005. Investigation and current mana-gement of recurrent IVF treatment failure in the UK. BJOG 112, 773–780.41. Griesinger, G., Franke, K., Kinast, C., Kutzel-nigg, A., Riedinger, S., Kulin, S., Kaali, S.G., Fei-chtinger, W., 2002. Ascorbic acid supplement during luteal phase in IVF. J. Assist. Reprod. Genet.19, 164–168.42. Boomsma, C., Boomsma, C., Keay, S., Mack-lon, N., 2012. Peri implantation glucocorticoid ad-ministration for assisted reproductive technology cyc-les. Cochrane Database Syst. Rev. 13, CD005996.43. Groeneveld, E., Broeze, K.A., Lambers, M.J., Haapsamo, M., Dirckx, K., Schoot, B.C., Salle, B., Duvan, C.I., Schats, R., Mol, B.W., Hompes, P.G., 2011. Is aspirin effective in women undergoing in vitro fertilization (IVF)? Results from an indivi-dual patient data meta-analysis (IPD MA). Hum. Reprod. Update 17, 501–509.44. Potdar, N., Gelbaya, T., Nardo, L.G., 2012. Endometrial injury to overcome recurrent embryo implantation failure: a systematic review and me-ta-analysis. Reprod. Biomed. Online 25, 561–571.

Blast 10

Yrd. Doç. Dr. Erhan ŞİMŞEK

TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞIGÜNCEL DURUM

İnsan üreme süreci kendi doğasında rölatif olarak inefektif bir süreçtir ve fertilite araş-tırması normal olan çiftlerde bile aylık fekün-dite oranları %20-25’i geçmemektedir. Asiste reprodüktif teknolojiler (ART), günümüz infertilite tedavisinde başarıyla uygulanan tedavi seçeneklerindendir. Asiste reprodüktif teknikler de doğal fekundite oranlarından be-lirgin yüksek başarılar sağlayamamaktadırlar. Tek embryo transferinin kanuni zorunluluk olduğu ülkemizde ortalama canlı doğum oranları %20-30 civarındadır. Ortalama üç IVF denemesinde %40-55 arasında bir başa-rı söz konusu iken altı ardışık IVF deneme-sinde bu oran % 50-75 arasında kalmaktadır. Görüldüğü gibi tekrarlayan IVF denemeleri, gebelik oranlarını % 100’lere ulaştırmaktan uzaktır ve kayda değer oranda çift tekrarla-yan IVF denemeleri ile de çocuk sahibi ola-mamaktadır. Üstelik IVF tedavisinde gebelik oranları üçüncü başarısız siklustan itibaren anlamlı olarak azalmaktadır. Çeşitli kereler uygulanan IVF tedavileriyle gebe kalamayan hastalarda tekrarlayan IVF başarısızlığından söz etmek mümkündür. Ancak tekrarlayan IVF başarısızlığı ile tekrarlayan implantasyon başarısızlığını birbirinden ayırmak gereklidir. Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı (RIF) tekrarlayan IVF başarısızlıkları içerisinde, iyi kalite embryo transferine rağmen, gebelik oluşturulamamış bir alt grubu ifade etmek-tedir. Burada sözü geçen implantasyon oranı

önemli bir klinik gebelik verisidir ve ultraso-nografik değerlendirmede uterin kavitedeki gestasyonel kese sayısının, transfer edilen toplam embryo sayısına oranı olarak ifade edilmektedir. RIF tanımı net olmayan bir durumu ifade eder ve tanı kriterleri açısından bir konsen-sus bulunmamaktadır. RIF tanımlamasında transfer edilen embryo sayısı, taze ya da don-durulmuş siklus varlığı ve embryo kalitesini ve transfer edilen embriyoların aşamasını (klivaj veya blastyokist ) değerlendirmeye alan farklı kriterlere dayanan tanımlamalar öne sürül-müştür[1]. Bu tanımlar arasında en sık kul-lanılanları transfer edilen embryo sayısını ve toplam denenen siklus sayısını dikkate alan tanımlamalardır. Ancak ART’de yaşanan gelişmeler ve blastokist aşamasında embryo transferi gibi uygulamalarla implantasyon oranları ve gebelik ve canlı doğum oranları yükselmektedir ve bu durum RIF tanımla-masını da etkilemektedir. Bugün RIF tanımı eldeki veriler ışığında şu şekilde yapılabilir; 40 yaş altı hastalarda taze veya dondurulmuş en az üç siklusta ve toplamda en az 4 adet iyi kalite embryo verilmesine rağmen gebelik kesesi ile sonuçlanmayan hastalar RIF olarak tanımlanabilir. [2-4]. Ancak bilinmelidir ki bu tanımlamada diğer tüm RIF tanımlamala-rı gibi hipotez kaynaklıdır ve test edilip klinik kullanımı sınanmış değildir. Embryo ve uterus arasında implantasyon sü-

recini etkileyen multipl faktörler mevcuttur. RIF olgularının günümüzdeki araştırma ve tedavisi embryonal faktörlere ve maternal faktörlere odaklanmaktadır. RIF tanımla-masına “iyi embryo transferi” dahil edildiği müddetçe uterus esas şüpheli olarak kalacak-tır. Ancak embryo değerlendirme yöntem-lerimiz mükemmel bir doğrulukla iyi kalite embryoları belirlemekten uzak olduğu için gamet ve embryoların da belirli bir oranda RIF olgularına yol açacağını da göz önüne almalıyız. Kısıtlı oosit kalitesi özellikle stimulasyona cevabı yetersiz hastalarda RIF sebebi olabil-mektedir. Son yıllarda azalmış oosit kalitesi yanında kumulus hücrelerinin implantas-yondaki önemini sorgulayan çalışmalar da yayınlanmıştır[5, 6]. Granuloza hücreleri prostaglandinler, angiogenik faktörler sal-gılayarak implantasyonda ve angiogenezde rol oynayabilirler ve implantasyon başarısını artırabilirler[7]. Benzer şekilde sperm kali-tesinin de embryo kalitesini ve implantasyo-nu etkilediği ve dolayısıyla gebelik oranları üzerine etki ettiği düşünülmektedir. Özellikle sperm DNA hasarının kötü embryo gelişimi üzerine etkili olduğu düşünülmektedir[8]. Günümüzde sperm DNA hasarını belirleyen çeşitli yöntemler ve testler vardır ve >%30 DNA fragmantasyonu olan hastalarda imp-lantasyon ve gebelik oranlarının daha düşük olduğu ve abortus oranlarının arttığı bildiril-

Derleme


mişse de günümüz literatürü ışığında sperm DNA fragmantasyon indeksi belirlemenin kli-nik değerinin belirsiz olduğu ve bu indeksin deneysel bir veri olarak ele alınması gerektiği bilinmelidir.[9]. Tekrarlayan IVF başarısızlığı olan olgularda parental kromozomal bozukluklar da RIF se-bebi olabilmektedir. Özellikle dengeli trans-lokasyonlar önem taşırlar[10]. RIF tanımına uyan hastalarda kromozomal anormalliklerin arttığı ve bu hastaların yönetiminde karyotip analizini gerekli gören çalışmalar çoğunluk-tadır [11]. Özellikle translokasyon taşıyıcıla-rında Pre-implantasyon Genetik Tanı (PGD) gerçekçi bir tedavi seçeneği oluşturmakta-dır[12]. Şiddetli erkek infertilitesinde erkek partnerin karyotip analizi IVF öncesi genel-likle önerilmektedir. RIF hastalarında genetik anormallikler %2,5 veya daha üzerinde olup genel toplumdan yüksek saptandığı için bu hastaların yönetiminde karyotip analizi öne-rilmektedir[10, 11]. Doğumsal uterin anomalilerin tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkileri iyi tanımlan-mıştır ancak RIF ile ilişkileri tartışmalıdırlar. En sık anomali olan septat uterusta rekürren abortus oranı yüksektir ancak uterin septum ile infertilite ve RIF ile ilişkisi tartışmalıdır.[13]. Diğer pek çok uterin anomalinin de RIF ile ilişkisi zayıftır ya da bilinmemekte-dir (unikorn uterus, uterin bikornus ve rudi-menter horn vb). Histerosalpingografi (HSG)

uterin konjenital anomalilerin taranmasında ilk tercih edilecek tetkiktir ayrıca HSG hid-rosalpenks tanısını belirlemekte de önemlidir. Endometrial bütünlüğü bozan ya da etkile-yen myoma uteri, endometrial polip ve int-rauterin adezyon gibi patolojiler de RIF ile ilişkili olabilmektedir. RIF tanımına uyan hastalarda intrauterin patolojilerin tanısı ve tedavisinde histeroskopi altın standardttır. Daha önce uterin anomali düşündürmeyen tekrarlayan IVF başarısızlıkları bulunan has-taların %10 ile %50 kadarında uterin parto-lojiye rastlanmıştır[14]. Histeroskopinin en-dometrial patolojisi bulunmayan hastalarda dahi implantasyonu artırdığına dair pekçok çalışma yayınlanmıştır[14, 15]. Ancak RIF olgularında tanısal histeroskopinin tek ba-şına olumlu etkisini araştıran çalışma sayısı azdır ve genel olarak histeroskopinin gebelik oranlarını artırabildikleri bildirilmiştir[16]. Histeroskopi, intrauterin patolojilerin var-lığı gibi çoğu durumda da efektif bir tedavi seçeneği sunması bakımından da önemlidir. Submüköz myomlar ve kaviteyi distorsiyona uğratan intramural myomların gebelik ve implantasyon oranlarını bozduğuna dair ka-nıt düzeyi yüksek veri birikmiştir ayrıca bu tür myomların çıkartılması da gebelik oran-larını artırmaktadır[17-19]. Kaviteyi distorte etmeyen myomların gebelik üzerine etkileri tartışmalıdır ve metaanalizler de bu hastalar-da myomektominin gebelik oranları üzerine

olumlu etkisini zayıf olarak bulmuşlardır [18, 20]. Endometrial poliplerin gebelik oranları-na olumsuz etkileri ve poliplerin çıkartılması ile artmış gebelik oranları bildiren spontan sikluslar ve intrauterin inseminasyon siklus-ları bildirilmiştir[21]. IVF siklusları öncesin-de saptanan poliplerin alınması genel kabul gören bir yaklaşım ise de bugünkü literatür hangi çapın üzerinde poliplerin alınmasının gerekli olduğu konusunda kesin bir görüş bil-dirememektedir. Histeroskopi ile tedavi şansı olan diğer intrauterin patoloji adezyonlarlar-dır ve RIF vakalarında %8,4 adezyonlara rastlanabileceği bildirilmiştir. [16]. Adez-yonların histeroskopi ile açılmasının gebelik oranlarını artırabileceği gösterilmiştir. Ade-nomyozis olguları ise diffüz ve lokalize form-larda uterusu etkileyebilen ve sıklıkla tanısı atlanan ve implantasyon oranlarını olumsuz etkileyen uterin patolojilerdir[22]. Adenom-yozis olgularının her zaman ultrasonografi ile teşhis edilememektedir[23]. Subendomet-rial alanı etkilediği için implantasyona etkisi intramural myomlardan daha fazla beklen-melidir ancak bu konuda yapılmış çalışma sayısı oldukça azdır ve hangi adenomyozis odaklarının çıkartılması gerekliliği ve diffüz adenomyozis vakalarında yaklaşım gibi ko-nular çözüme kavuşturulamamıştır [22, 24]. Hidrosalpenksin IVF gebeliklerinde canlı do-ğum oranlarında %50 ve üzerinde azalmaya neden olduğu bilinmektedir[25, 26]. Ultra-

Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi

Blast 12

sonografi hidrosalpenks hastalarının tanın-masında genellikle yetersiz kalmaktadır bu nedenle RIF vakalarında, özellikle hidrosal-penks riski bulunan hastalarda, birkaç yıldan eski HSG’lerin tekrarlanması hidrosalpenks olgularının tanınmasına katkı sağlayacaktır. Salpenjektominin gebelik başarısını artırdığı çalışmalarla gösterilmiştir. Operasyon riski-nin yüksek ya da kontrendike olduğu durum-larda salpenjektomi yerine proksimal tubal oklüzyonun da benzer gebelik oranları sağla-dığını ifade eden çalışmalar vardır[27]. Tekrarlayan başarısız IVF denemeleri has-talarda ciddi anksiyete ve depresyona neden olmaktadır. Ayrıca IVF tedavisini bırakma oranları da yüksek seyretmektedir. RIF ol-gularında hastanın infertilite sebeplerinin, geçmiş sikluslarının ve olası başarısızlık se-beplerinin detaylı irdelenmesi ve olası bul-guların ve tedavi seçeneklerinin açıklanması embryologla konsültasyon halinde olan ferti-lite konusunda deneyimli bir infertilite uzma-nı tarafından yapılmalıdır. Hastalara yeterli vakit ayrılarak soruları cevaplanmalı ve olası tedavi seçenekleri rasyonel başarı oranları ve potansiyel riskleri ile bir bütün halinde infertil çift ile tartışılmalıdır. Sonraki IVF siklusları ve tedavi seçenek-lerinden önce varsa temel yaşam şekli iyi-leştirmeleri önerilmelidir. Bunlar arasında, stres ve anksiyetenin azaltılması, sigara alkol kullanımının önüne geçilmesi ve obesitenin kontrol altına alınması sıralanabilir. Sigara kullanımının, siklusta oosit sayısı ve fertilizas-yon ve implantasyon oranlarını negatif yön-de etkilediği ve siklus iptal oranlarını artırdığı gösterilmiştir[28]. Vücut kitle indeksleri <19 veya >29 kg/m2 olan hastalar normal kilo-larına gelmeleri teşvik edilmelidir. Genel ola-rak obezitenin asiste reprodüktif tekniklerin (ART) başarısını ve gebelik sonuçlarını nega-tif etkilediği kabul görmektedir ancak eşlik eden yaş ve polikistik over sendromu (PCOS) gibi faktörlerin varlığında obesite ve kötü ART sonuçlanması arasındaki ilişki daha kar-maşık hale gelmektedir[29]. Hastalara diyet veya morbid obez hastalara bariatrik cerrahi önerilirken yaş ve bekleme süreleri de göz önünde tutulmalıdır. Bariatrik cerrahi sonra-sı ilk bir yıl hızlı kilo kaybı fazı gerçekleştiği için gebelik önerilmemektedir[30]. Ayrıca bariatrik cerrahi geçiren hastalarda eşlik ede-bilecek vitamin eksiklikleri açısından dikkatli olunmalıdır[31]. RIF tanımında “iyi kalite embryo” transferi bulunuyor olsa da, ışık mikroskopu altında morfolojik karakteristiklere göre embryo seçimi her zaman canlı doğuma ulaşma po-tansiyeli en yüksek embryonun belirlenme-siyle sonuçlanmamaktadır. RIF olgularında önceki sükluslarda gelişen follikül sayıları, elde edilen matür ve immatur oosit oranı, fertilizasyon oranı, iyi kalite embryo oranı

gibi faktörler detaylı olarak irdelenmelidir. RIF olgularında kromozomal anöploidilerin sıklığı artmıştır. Pehlivan et al, kromozomal anormallik riskini, üç ya da daha fazla IVF başarısızlığı olan grupta kontrol IVF siklus-larına göre, iki kat daha yüksek bulmuşlardır (sırasıyla %67 ve %36) [32]. Ancak Baart ve ark, RIF tanısı dışındaki IVF olguların-da da anöploidi oranlarını benzer oranda yüksek bulmuşlardır (%64)[33]. Bu nedenle, RIF olgularında preimplantasyon genetik tanı’nın (PGD) yeri tartışmalıdır. Ayrıca kli-vaj aşamasındaki embryolarda %50’ye varan oranlarda blastomerlerde kromozomal moza-isizm görülebilmektedir ve bu durum klivaj aşamasındaki PGD yönteminin tanısal de-ğerini düşürmektedir. Ayrıca 3. Gün yapılan PGD’nin implantasyon oranlarını bozması ve embryoya olası zararlı etkileri de (özellikle iki blastomerle yapılan biopsilerde) endişe duyu-lan diğer konulardır[34]. Günümüzde karşı-laştırmalı genom hibridizasyonu (CGH) yön-temiyle blastokist sitogenetiğinin araştırılması daha elverişli bir PGD yöntemi olarak umut vadetmektedir[35]. Yapılan az sayıda çalış-mada CGH ve modifikasyonlarının blastokist aşamasında anöploidi taramasında tutarlı so-nuçlar verdiği görülmüştür [36, 37]. Fragouli ve ark yaptığı çalışmada RIF tanılı hastalarda Mikroarray CGH yöntemi ile öploid blasto-kist transferi ile yüksek implantasyon oranları bildirmişlerdir[38]. Ancak bu umutlandırıcı sonuçları test edecek ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.Blastokist aşamasında embryo transferinin implantasyon oranlarını artırdığına dair çok sayıda çalışma ve meta-analizler bulunmak-tadır. [39, 40]. Blastokist aşamasına ulaşan embryoların daha kaliteli embryolar arasın-dan seçiliyor olmaları ve daha iyi embryo ve endometrium senkronizasyonuna olanak tanınması gibi faktörler artmış implantasyon oranlarını açıklamaktadırlar. Ayrıca ülkemiz-de de uygulanmakta olan 35 yaş altında tek embryo transferi politikası, blastokist aşama-sında embryo transferini özellikle yeterli sa-yıda embryosu olan hastalarda implantasyon avantajı nedeniyle tercih edilir hale getirmek-tedir. Dolayısıyla RIF olgularında özellikle öncesinde denenmemişse blastokist embr-yo transferi göz önünde bulundurulmalıdır. Blastokistin implantasyonunda “hatching“ yani zonanın atılması önemli bir süreçtir ve bu süreç sonunda embryonun endometrium ile apozisyonu ve implantasyon gerçekleş-mektedir. Embryo ya da zonadaki intrinsik defektler nedeniyle bu zonal ayrılmanın ve atılımın olmadığı durumlarda implantasyon olmamaktadır. İmplantasyonu artırmak ama-cıyla zona pellisuda tabakasının kimyasal (asit tirod) veya laser veya piezo-mikromanipula-tor ile zayıflatılması veya delinmesi ile (“asiste hatching”) zonanın atılmasının kolaylaşması

ve implantasyonun artması hedeflenmiştir. Asiste hatchingin canlı doğum oranlarını ar-tırdığı gösterilememiştir. 2003 yılında yayın-lanan metaanalizde Edi-Osagie ve ark’ları klinik gebelik oranlarının arttığını analiz etse-ler de takip eden metaanalizler canlı doğum oranları açısından fark bulamamışlardır[41, 42]. Ayrıca, Asiste hatching ile monozigotik ikiz gebelik riskinde artış olduğu bildirilmiş-tir[43]. ASRM uygulama komitesi de tekrar-layan IVF başarısızlıkları olan seçilmiş hasta gruplarında asiste hatcing yöntemlerinin kli-nik değeri olabileceğini bildirmektedir[44]. RIF hastalarında implantasyonun artıma potansiyeli taşıyan diğer bir yaklaşım ardışık embryo transferidir. Burada hedef embryo ve endometrium arasındaki olası senkroni-zasyon problemini aşmak ve implantasyon penceresinden doğru zamanda faydalanabil-me şansını artırmaktır. Bu amaçla yapılmış çalışmalarda ardışık transferin (üçüncü gün klivaj aşamasında ve beşinci gün blastokist aşamasında) tekrarlayan başarısızlığı olan hastalarda yararı olabileceğine dair yayın-lar bulunmaktadır[45, 46]. Ancak bu olumlu bulgular geniş prospektif serilerde kanıtlan-maya gereksinim duymaktadırlar. IVF uygulamalarında canlı doğum potansiye-li yüksek iyi kalite embryo seçimi ışık mikros-kopisinde embryoların morfolojik değerlen-dirmesine dayanmaktadır. Bu değerlendirme tecrübeli bir embryolog tarafından yapıldı-ğında bile sübjektiftir. Zaman ayarlı görün-tüleme (ör, Embryosop) gibi yöntemler embr-yonun değerlendirilmesinde yeni standartlar oluşturabilir. Bu yöntem ile sadece morfolojik embryo kriterleri değil morfometrik para-metrelerin de (fertilizasyon zamanları, hüc-re bölünme zamanları vb) değerlendirilmesi mümkün olmaktadır. Bu yöntemin avantajla-rı inkübatörden çıkarmaya gerek kalmaksızın embryoların sürekli monitörizasyonu, kültür ortamlarının değiştirilebilmesidir. Dezavan-tajları olarak ise maliyeti ve başlangıçta kültür hazırlama işlemlerinin uzunluğu sayılabilir. Dahası günümüzde embryoskop gibi sistem-lerde morfokinetik parametreler değerlendi-rilebilse de bu parametrelerden hangisinin klinik açıdan önemi olduğu belirlenebilmiş değildir. Ayrıca klinikte gebelik oranlarını artırdığına dair çalışmalar bulunsa da imp-lantasyon oranlarına katkısı kesin değildir ve klinik yararı sorgulanmakta olan deneysel bir uygulama olarak görülmelidir [47, 48]. Yeterli embryonik gelişim için embryo kül-tür ortamlarının optimum olması gereklidir. Embryo gelişimini optimize etmek amacıyla çeşitli ko-kültür sistemleri geliştirilmiştir. Bu-rada amaç daha iyi kalite embryo oluştura-bilmek ve blastokist aşamasına ulaşma ola-naklarını artırmaktır. Embryo ko-kültürü ile embryotrofik maddeler ve besin, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi bileşenlerin ortama

Derleme



sağlanması mümkün olabilmektedir. Ko-kül-tür ile artmış implantasyon ve gebelik oran-ları bildiriren çalışmalar mevcuttur[49, 50]. Ancak ko-kültür yetişmiş personel ve zaman gerektiren ve her IVF kliniğinde rutin uygu-lanabilen bir yöntem değildir. Kaldı ki klinik yararını gösteren daha fazla çalışmaya ihti-yaç bulunmaktadır. Ardışık kültür mediumu (sequential media) ile embryo gelişiminin ve kalitesinin optimizasyonunun hedeflendiği çalışmalar mevcuttur. Ardışık mediumlar ile gebelik oranlarında artış sağlanabileceğini bildiren çalışmalar vardır [51] ancak RIF ol-gularında ardışık mediumun gebelik oranları-na etkisini değerlendirmek için yeterli çalışma bulunmamaktadır. Metabolomikler olarak bilinen ve embryonun salgıladığı ve tükettiği temel yapıtaşlarının kültür ortamlarında be-lirlenmesine ve (oksijen tüketimi, aminoasit seviyeleri tayini vb) böylelikle metabolik ola-rak daha aktif ve daha iyi kalite embryo seçi-mine yardım edebilirler. Ancak bu konudaki literatürde bulunan sonuçlar sınırlıdır ve RIF hastalarında gebelik sonuçlarını iyileştirdiği-ne dair yeterli kanıt yoktur[52]. Embryo kalitesini artırmak amacıyla yenilik-çi bir yaklaşım sitoplasma transferidir. Gerek oosit gerekse embryo için sitoplazmik faktör-lerin lokal etkilerle gelişim basamaklarında önemli rolü olduğu öne sürülmüştür[53] RIF olgularında donor oosit veya zigotlarından transfer edilen sitoplasma parçaları ile dün-yaya gelmiş bebekler mevcuttur [54]. Bu yön-temle hem çeşitli lokal anti ve pro-apoptotik protein ve faktörler ve mitokondri gibi hüc-re organelleri ve protein mRNA’ları transfer edilmiş olur. Bunlar içerisinde proteinler mR-NA’lar kadar mitokondrial DNA düzeylerinin de önemli olduğu öne sürülmüştür. Ovaryan yetmezlik vakalarında mitokondrial DNA’nın oositlerde daha düşük seviyelerde olduğu gös-terilmiştir[55]. Ayrıca hayvan çalışmalarında yaş ve over stimulasyonu varlığının, bağımsız olarak oosit mitokondrial DNA miktarını etkilediği bulunmuştur[56]. Henüz klinik kullanım alanı bulunmayan ve deneysel olan

sitoplazma transferi ooplasmik anomalilerin daha iyi anlaşılması ve tekniklerin optimi-zasyonu ile RIF olgularında kullanılabilirliği değerlendirilmelidir.Embryo transferinde gebelik başarısını ar-tırmak üzere öne sürülen fallopian tubanın içerisine embryo transferi (ZIFT) ise klivaj embryosunun doğal çevresi olan tubaya transferi amaçlamıştır. ZIFT hastaya anes-tezi verilmesini gerektiren cerrahi girişim ile uygulanan ve artmış ektopik gebelik riski taşıyan girişimsel bir yöntemdir[57]. Levran ve ark’larının 1998 de heyecan verici şekilde belirgin daha iyi implantasyon oranları bil-dirdikleri çalışmalarının ardından etkinliği araştırılmıştır[58]. Takip eden prospektif ça-lışmalar ve Habana ve ark’larının yaptığı me-taanaliz ZIFT’in standart intrauterin transfe-re üstünlüğü olmadığını göstermiştir[57]. Servikal stenoz veya keskin angulasyonlu an-tefleks veya retrofleks uteruslarda olduğu gibi embryo transferindeki güçlükler de implan-tasyon oranlarını azaltabilmektedirler. Sert katater kullanımı, servikal dilatasyon gerek-mesi ve teneculum kullanımı gibi durumlarda implantasyon oranlarının azaldığı gözlenmiş-tir[59]. Kateter seçiminin gebelik üzerine etkilerini araştıran yayınlar mevcuttur[60]. Embryo transfer zorluğunda sert katater kul-lanımı, dilatasyon ve teneculum ihtiyacını kimi kez engelleyebilmektedir ve zor transfer-de ilk tercih edilecek yöntemdir. Servikal mu-kusun aspirasyonunun implantasyonu artıra-bileceğine dair çalışmalar mevcuttur ancak kanıt düzeyi yüksek yeterli veri yoktur[61]. Transferin ultrason rehberliğinde yapılması günümüz IVF pratiğinde oturmuş bir uygu-lamadır ve gebelik ve canlı doğum oranlarını artırdığı gösterilmiştir[62]. Embryo transferi sonrası yatak istirahati önerilmesinin veya fiziksel aktvitenin kısıtlanmasının ise gebelik oranlarını artırmadığı kabul görmektedir[63, 64]. Endometrial biopsi gibi yöntemlerle endo-metriumda lokal hasar oluşturulmasının imp-lantasyon başarısını artırabileceği ilk olarak

Barash ve ark’larının prospektif randomize çalışmasıyla dikkat çekmiştir[65]. Endomet-rial biopsinin implantasyonu nasıl artırdığı açıklanabilmiş değildir ancak lokal hasarın endometriumda sitokinler ve büyüme fak-törleri gibi implantasyonda da rolü olan maddelerin salgılanmasını uyardığı öne sü-rülmüştür. Takip eden randomize çalışmalar ve meta-analizler de benzer şekilde implan-tasyon oranlarında artış bildirmişlerdir[66, 67]. Ancak implantasyon oranlarındaki bu artış, endometrial hasarın hemen IVF önce-si siklusun luteal döneminde oluşturulması ile sağlanabilmektedir. Endometrial hasar oluşturmakta luteal dönemde endometrial örnekleme için var olan pipeller kullanılabilir. Ayrıca luteal dönemde yapılan histeroskopi ile de endometrial hasar oluşturulabileceği ve implantasyonun bu şekilde de artabile-ceği öne sürülmüştür[16]. RIF olgularında endometrial hasar oluşturulması ile gebelik oranlarında artış gösteremeyen çalışmalar da bulunmaktadır[68]. Bu nedenle endometrial hasar oluşturulması konusunda daha kap-samlı randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak; IVF’de tedavi protokolleri ve laboratuvar teknolojilerindeki ilerlemelere rağmen, RIF halen klinisyenler için önem-li bir sorun olarak kalmaktadır. Hastalarda tekrar IVF tedavi siklusları başlamadan önce RIF sebeplerinin belirlenmesine yönelik uy-gun araştırmalar başlatılmalıdır. RIF tedavi-sinde esas strateji endometrial reseptiviteyi arttırabilmek ve/veya embryo kalitesini iyi-leştirebilmek olmalıdır. Günümüz modern in-fertilite yönetiminde RIF olgularının ilerideki IVF denemelerinde gebelik başarısını artıra-bilecek çeşitli yöntemler öne sürülmektedir. Bu tedavi seçenekleri arasından kanıta dayalı olanlar tercih edilmelidir. RIF tedavisinde artmış implantasyon ve canlı doğum oranları, ancak mevcut tedavi seçeneklerinin etkinliği-nin değerlendirildiği ve yeni tedavi seçenekle-rinin belirleneceği iyi dizayn edilmiş rando-mize çalışmalar sonucunda sağlanabilecektir.

Blast 14

KAYNAKLAR:1. Polanski, L.T., et al., What exactly do we mean

by ‘recurrent implantation failure’? A systematic review and

opinion. Reprod Biomed Online, 2014. 28(4): p. 409-23.

2. Zeyneloglu, H.B. and G. Onalan, Remedies

for recurrent implantation failure. Semin Reprod Med, 2014.

32(4): p. 297-305.

3. Laufer, N. and A. Simon, Recurrent implantati-

on failure: current update and clinical approach to an ongoing

challenge. Fertil Steril, 2012. 97(5): p. 1019-20.

4. Coughlan, C., et al., Recurrent implantation

failure: definition and management. Reprod Biomed Online,

2014. 28(1): p. 14-38.

5. Burnik Papler, T., et al., No specific gene expres-

sion signature in human granulosa and cumulus cells for pre-

diction of oocyte fertilisation and embryo implantation. PLoS

One, 2015. 10(3): p. e0115865.

6. Hernandez-Gonzalez, I., et al., Gene expression

profiles of cumulus cell oocyte complexes during ovulation reveal

cumulus cells express neuronal and immune-related genes: does

this expand their role in the ovulation process? Mol Endocrinol,

2006. 20(6): p. 1300-21.

7. Benkhalifa, M., et al., Autologous embryo-cu-

mulus cells co-culture and blastocyst transfer in repeated imp-

lantation failures: a collaborative prospective randomized study.

Zygote, 2012. 20(2): p. 173-80.

8. Collins, J.A., K.T. Barnhart, and P.N. Schlegel,

Do sperm DNA integrity tests predict pregnancy with in vitro

fertilization? Fertil Steril, 2008. 89(4): p. 823-31.

9. Jin, J., et al., Effect of sperm DNA fragmenta-

tion on the clinical outcomes for in vitro fertilization and int-

racytoplasmic sperm injection in women with different ovarian

reserves. Fertil Steril, 2015. 103(4): p. 910-6.

10. Raziel, A., et al., Increased frequency of female

partner chromosomal abnormalities in patients with high-order

implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril,

2002. 78(3): p. 515-9.

11. De Sutter, P., et al., Prevalence of chromosomal

abnormalities and timing of karyotype analysis in patients with

recurrent implantation failure (RIF) following assisted repro-

duction. Facts Views Vis Obgyn, 2012. 4(1): p. 59-65.

12. Mozdarani, H., A.M. Meybodi, and S. Za-

ri-Moradi, A cytogenetic study of couples with recurrent spon-

taneous abortions and infertile patients with recurrent IVF/

ICSI failure. Indian J Hum Genet, 2008. 14(1): p. 1-6.

13. Ban-Frangez, H., et al., The outcome of sing-

leton pregnancies after IVF/ICSI in women before and after

hysteroscopic resection of a uterine septum compared to normal

controls. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009. 146(2): p.

184-7.

14. Makrakis, E. and K. Pantos, The outcomes of

hysteroscopy in women with implantation failures after in-vitro

fertilization: findings and effect on subsequent pregnancy rates.

Curr Opin Obstet Gynecol, 2010. 22(4): p. 339-43.

15. Fatemi, H.M. and B. Popovic-Todorovic, Imp-

lantation in assisted reproduction: a look at endometrial recepti-

vity. Reprod Biomed Online, 2013. 27(5): p. 530-8.

16. Demirol, A. and T. Gurgan, Effect of treatment

of intrauterine pathologies with office hysteroscopy in patients

with recurrent IVF failure. Reprod Biomed Online, 2004.

8(5): p. 590-4.

17. Donnez, J. and P. Jadoul, What are the implica-

tions of myomas on fertility? A need for a debate? Hum Reprod,

2002. 17(6): p. 1424-30.

18. Pritts, E.A., W.H. Parker, and D.L. Olive,

Fibroids and infertility: an updated systematic review of the

evidence. Fertil Steril, 2009. 91(4): p. 1215-23.

19. Shokeir, T., et al., Submucous myomas and their

implications in the pregnancy rates of patients with otherwise

unexplained primary infertility undergoing hysteroscopic myo-

mectomy: a randomized matched control study. Fertil Steril,

2010. 94(2): p. 724-9.

20. Metwally, M., C.M. Farquhar, and T.C. Li, Is

another meta-analysis on the effects of intramural fibroids on

reproductive outcomes needed? Reprod Biomed Online, 2011.

23(1): p. 2-14.

21. Bosteels, J., et al., The effectiveness of hyste-

roscopy in improving pregnancy rates in subfertile women wit-

hout other gynaecological symptoms: a systematic review. Hum

Reprod Update, 2010. 16(1): p. 1-11.

22. Vercellini, P., et al., Uterine adenomyosis and in

vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analy-

sis. Hum Reprod, 2014. 29(5): p. 964-77.

23. Bazot, M., et al., Limitations of transvaginal

sonography for the diagnosis of adenomyosis, with histopatho-

logical correlation. Ultrasound Obstet Gynecol, 2002. 20(6):

p. 605-11.

24. Maheshwari, A., et al., Adenomyosis and sub-

fertility: a systematic review of prevalence, diagnosis, treatment

and fertility outcomes. Hum Reprod Update, 2012. 18(4): p.

374-92.

25. D’Arpe, S., et al., Management of hydrosalpinx

before IVF: A literature review. J Obstet Gynaecol, 2014: p.

1-4.

26. Zeyneloglu, H.B., A. Arici, and D.L. Olive,

Adverse effects of hydrosalpinx on pregnancy rates after in vit-

ro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril, 1998. 70(3): p.

492-9.

27. Zhang, Y., et al., Salpingectomy and proximal

tubal occlusion for hydrosalpinx prior to in vitro fertilization: a

meta-analysis of randomized controlled trials. Obstet Gynecol

Surv, 2015. 70(1): p. 33-8.

28. Dechanet, C., et al., Effects of cigarette smoking

on reproduction. Hum Reprod Update, 2011. 17(1): p. 76-

95.

29. Kumbak, B., E. Oral, and O. Bukulmez, Fema-

le obesity and assisted reproductive technologies. Semin Reprod

Med, 2012. 30(6): p. 507-16.

30. Obesity and reproduction: an educational bulle-

tin. Fertil Steril, 2008. 90(5 Suppl): p. S21-9.

31. Tan, O. and B.R. Carr, The impact of bariatric

surgery on obesity-related infertility and in vitro fertilization

outcomes. Semin Reprod Med, 2012. 30(6): p. 517-28.

32. Pehlivan, T., et al., Impact of preimplantation

genetic diagnosis on IVF outcome in implantation failure pa-

tients. Reprod Biomed Online, 2003. 6(2): p. 232-7.

33. Baart, E.B., et al., Preimplantation genetic sc-

reening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism

in embryos from young women undergoing IVF. Hum Reprod,

2006. 21(1): p. 223-33.

34. Wilton, L., et al., The causes of misdiagnosis

and adverse outcomes in PGD. Hum Reprod, 2009. 24(5): p.

1221-8.

35. Harper, J.C. and S.B. Sengupta, Preimplantati-

on genetic diagnosis: state of the art 2011. Hum Genet, 2012.

131(2): p. 175-86.

36. Yang, Z., et al., Selection of competent blasto-

cysts for transfer by combining time-lapse monitoring and array

CGH testing for patients undergoing preimplantation genetic

screening: a prospective study with sibling oocytes. BMC Med

Genomics, 2014. 7: p. 38.

37. Rubio, C., et al., Use of array comparative

genomic hybridization (array-CGH) for embryo assessment:

clinical results. Fertil Steril, 2013. 99(4): p. 1044-8.

38. Fragouli, E., et al., Comprehensive chromosome

screening of polar bodies and blastocysts from couples experien-

cing repeated implantation failure. Fertil Steril, 2010. 94(3):

p. 875-87.

39. Papanikolaou, E.G., et al., Live birth rates af-

ter transfer of equal number of blastocysts or cleavage-stage

embryos in IVF. A systematic review and meta-analysis. Hum

Reprod, 2008. 23(1): p. 91-9.

40. Blake, D.A., et al., Cleavage stage versus blas-

tocyst stage embryo transfer in assisted conception. Cochrane

Database Syst Rev, 2007(4): p. Cd002118.

41. Edi-Osagie, E.C., et al., Effect(s) of assisted

hatching on assisted conception (IVF & ICSI). Cochrane Da-

tabase Syst Rev, 2003(4): p. Cd001894.

42. Seif, M.M., et al., Assisted hatching on assis-

ted conception (IVF & ICSI). Cochrane Database Syst Rev,

2005(4): p. Cd001894.

43. Schieve, L.A., et al., Does assisted hatching pose

a risk for monozygotic twinning in pregnancies conceived throu-

gh in vitro fertilization? Fertil Steril, 2000. 74(2): p. 288-94.

44. The role of assisted hatching in in vitro fertili-

zation: a review of the literature. A Committee opinion. Fertil

Steril, 2008. 90(5 Suppl): p. S196-8.

45. Machtinger, R., et al., Sequential transfer of day

3 embryos and blastocysts after previous IVF failures despi-

te adequate ovarian response. Reprod Biomed Online, 2006.

13(3): p. 376-9.

46. Almog, B., et al., Interval double transfer im-

proves treatment success in patients with repeated IVF/ET

failures. J Assist Reprod Genet, 2008. 25(8): p. 353-7.

47. Abeyta, M. and B. Behr, Morphological assess-

ment of embryo viability. Semin Reprod Med, 2014. 32(2):

p. 114-26.

48. Kaser, D.J. and C. Racowsky, Clinical outcomes

following selection of human preimplantation embryos with

time-lapse monitoring: a systematic review. Hum Reprod Up-

date, 2014. 20(5): p. 617-31.

49. Jayot, S., et al., Coculture of embryos on homo-

logous endometrial cells in patients with repeated failures of

implantation. Fertil Steril, 1995. 63(1): p. 109-14.

50. Spandorfer, S.D., et al., Autologous endometri-

al coculture in patients with IVF failure: outcome of the first

1,030 cases. J Reprod Med, 2004. 49(6): p. 463-7.

51. Balaban, B. and B. Urman, Comparison of

two sequential media for culturing cleavage-stage embryos and

blastocysts: embryo characteristics and clinical outcome. Reprod

Biomed Online, 2005. 10(4): p. 485-91.

52. Vergouw, C.G., et al., Day 3 embryo selection

by metabolomic profiling of culture medium with near-infrared

spectroscopy as an adjunct to morphology: a randomized cont-

rolled trial. Hum Reprod, 2012. 27(8): p. 2304-11.

53. Cohen, J., et al., Ooplasmic transfer in mature

human oocytes. Mol Hum Reprod, 1998. 4(3): p. 269-80.

54. Barritt, J., et al., Cytoplasmic transfer in assis-

ted reproduction. Hum Reprod Update, 2001. 7(4): p. 428-

35.

Derleme



Dr. Göktan KUŞPINAR

Nuclear volume differences between balanced and unbalancedspermatozoa in chromosomal translocation carriersAlexandre Rouen et al. Paris, FranceReproductive BioMedicine Online (2015) 30, 290-295

Kromozomal translokasyonlar, genel po-pulasyonda 1/500 görülme sıklığında olup, Resiprokal ve Robertsonion translakosyonlar olmak üzere iki çeşittir. Bu translokasyonlar genellikle dengelidir ve normal fenotip ile bağdaşmaktadır. Ancak hem erkek hem de kadın taşıyıcılarda infertilite sebebidir. Mayoz sırasında anormal kromozomal dağılım, kro-mozomal olarak dengesiz gametlerin varlığı-na yol açabilir. Bu gametlerin fertilizasyonu ile kromozomal segmentlerdeki genlere bağlı olarak; spontan abortus, fetal malformasyon ve mental reterdasyon gibi farklı sonuçlar or-taya çıkabilir. Spermatozoadaki dengesiz traslokasyonların tayini için günümüzde herhangi bir morfo-lojik karakter tanımlanmamıştır. Dengesiz translokasyonları taşıyan spermatozoaların tayini fluoresans in situ hidridizasyon ( FISH ) yöntemi ile tayin edilebilmektedir, ancak bu yöntem spermatozoaların geri kazanımı ve sonrasında IVF için kullanımına olanak tanı-mamaktadır.Günümüzde bir çok IVF merkezinin apop-totik spermatozaları elimine etmek ve sperm

kalitesini arttırmak için tercih ettiği sperm hazırlama tekniği olan kesikli gradient santri-füj prosedürünün kısmi olarak dengesiz trans-lokasyon taşıyan spermatozoaları elimine ettiğinin anlaşılması, dengeli transkolasyon taşıyıcıları ile yoğunluk farklılıklarının olabi-leceğini düşündürmüştür.Böylelikle translokasyon taşıyan kromozom-ların varlığının, transloke kromozomal seg-mentin boyutlarının veya yokluğunun sper-matozanın eşsiz nuklear mimarisini değiştirip değiştirmediği sorusu akıllara gelmiştir.Bu çalışmada, konfokal mikroskop ile ölçülen spermatozoa nüklear hacimi ile translokas-yon taşıyıcılarının arasındaki bağlantının açı-ğa çıkarılması amaçlanmıştır.Çalışmadaki örnek hastalar;Elde edilen sperm örnekleri, nüklear hacim belirlenmesi amaçı ile DAPI ( 4’,6-diamidi-no-2-phenylindole ) ile boyanarak konfokal mikroskop ile görüntülenmiştir. Elde edilen görüntülerin yazılım aracılığı ile ölçümleri gerçekleştirilmiştir. Fluoresans in situ hidridi-zasyon ( FISH ) yöntemi ile lokalizasyonu be-lirlenmiş spermatozoaların uygun işaretleyici-

ler ( Resiprokal tranlasyonlar için: Alternate, Adjacent 1 ,Adjacent 2 ve 3:1 ve Robertso-nion tranlasyonlar için: Alternate, Adjacent, 3:0 ) ile dengeli ve dengesiz translokasyon taşıyıcıları tayin edilmişdir. Dengeli ve dengesiz translokasyonları taşıyan spermlerin nüklear hacimleri karşılaştırıldı-gında, Hasta 1 hariç tüm hastalarda anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir. Aynı analiz sperm kromozom dağılımı ( FISH ) ile gerçekleştirildiğinde, Hasta 2 ve 4 için tüm analiz metodlarında, Hasta 1 ve 3 için sadece 3:0 analiz metodunda dengesiz trans-lokasyon taşıyıcılarının nükleer hacimlerinin anlamlı şekilde artışı gösterilmiştir. En büyük sperm nüklear hacim artışı ise, Hasta 2 hari-cinde tüm örneklerde 3:1 analiz metodunda tayin edilmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada, genetik olarak dengesiz translokasyonı taşıyan spermatozoa-larda, dengeli translokasyonları taşıyan sper-matozoalara kıyasla anlamlı şekilde nüklear hacim artışı gözlemlenmiştir.

DENGELİ VE DENGESİZ KROMOZOMAL TRANSLOKASYONTAŞIYICILARININ ARASINDAKİ SPERMATOZOA

NÜKLEAR HACİM FARKLILIKLARI

Hasta 1 ( P1 )

Hasta 2 ( P2 )

Hasta 3 ( P3 )

Hasta 4 ( P4 )

t(1;18)(p22;q21.1)

t(5;12)(q13;q13)

t(2;10)(p10,q10)

rob(13;14)(q10,q10)

Kromozomal anomali sebepli terminasyon3 spontan abortus

4 spontan abortus

Ailede infertilite olgusu

Oligozoospermi

Normal

Astenoteratozoospermi

Normal

Hasta Yaş Translokasyon Hasta Öyküsü Sperm Analiz Parametreleri

25

36

37

29

Klinik Embriyoloji

Yorumlayan

Blast 16

Dr. Özlem Özgün UYANIKLARYorumlayan

PCOS’lu KADINLARDA HCG’ye 17-OHP YANITININ OVARYANFOLİKÜLLER MORFOLOJİK MARKERLARLA İLİŞKİSİ

PCOS’un kendine has özelliği, artmış ovar-yan androjen fazlalığıdır.Son zamanlarda in vitro çallışmalarla PCOS’lu kadınlardan izo-le edilen teka hücrelerinin (TH) daha fazla androjen sentezlediği gösterilmiştir. İn vivo çalışmalarda GnRH agonisti ile endojen go-nadotropin supresyonu; PCOS ‘lu kadınlarda 17-OHP ve androjen yanıtını değiştirme-miştir.Ancak normal kadınlarda Hcg’ ye bu yanıt minimaldi. Son yayınlarda, androjen üretimi ve over morfolojisi arasında ilişki ol-duğu gösterildi. Pasquali, PCOS’lu kadınları GnRH-a stimulasyon sonucu 17-OHP yanıt-larına HR-PCOS ve NR-PCOS olarak ayır-

dı. Gonadotropin stimülasyonuna 17-OHP yanıtı ,ovaryan volum ve polikistik morfolo-jiyle ilişkili görüldü.Bu çalışmada PCOS’lu kadınlarda 17-OHP yanıtının AMH, AFC ve inhibin B düzeylerinin normal kadınlarla karşılaştırılması amaçlandı. Prospektif ola-rak dizayn edilen çalışmaya 18 PCOS ve 18 normal kadın dahil edildi.PCOS grubu HR-PCOS (n=8) ve NR-PCOS( n=10) olarak gruplandırıldı. Hastaların bazal hormon dü-zeyleri ve r-h CG uygulandıktan 24 saat son-raki 17-OHP ,androjen,östrojen , AMH, inh B ve AFC sayıları karşılaştırıldı. Sonuç olarak PCOS grubunda 17-OHP yanıtları oldukça

değişken ve AMH ve inh B düzeyeriyle ters orantılıydı ancak AFC ile arasında böyle bir ilişki gözlenmedi. HR-PCOS altgrubunda AMH düzeyleri normal kadınlarla benzer bulundu.NR-PCOS grubunda AMH düzey-leri belirgin düzeyde yüksek bulundu. PCOS ‘lu kadınlarda AMH düzeyleri ,ovaryan androjen üretimiyle negatif korele görülür-ken ; AFC ile pozitif korelasyon sergilemek-tedir. PCOS ‘lu kadınlarda bu bulgular AMH düzeylerinin intraovaryan mekanizmalar ta-rafından düzenlendiğini göstermektedir.

Relationship Between 17-Hydroxyprogesterone Responses to HCG andMarkers of Ovarian Follicle Morphology in Women With PCOS

Kevin H. Maas et al. California USAJ Clin Endokrinol Metab 100: 293-300, 2015

Figure1. Scatterplot of individual serum 17-OHP levels at baselineand 24 hours after r-hCG in control, NR-PCOS, and HR_PCOS women. Inset depicts mean percentage change above baseline ( SE) for 17-OHP responses to r-hCG in each group.

Data are expressed as mean unadjusted SE. To convert to Sl units, multiply by the following conversion factors: 17-OHP, 3.03; A4, 3.49; T, 3.47; DHEA, 3.47; DHE-AS, 0.0027; and E2, 3.67.NR-PCOS vs HR-PCOS and control, P<.001; HR-PCOS vs control, P=.02; HR-PCOS and NR-PCOS vs control, P<.05.

cba

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

17-O

HP

(ng/

mL)

0 24 hr 0 24 hr 0 24 hr

0

100

200

300

400

Control NR-PCOSH R-PCOS

%∆

17-O

HP

p=0.02

Control NR-PCOS HR-PCOS

Table I Basal Hormone Values for Normal Controls, NR-PCOS, and HR-PCOS

12.2 1.7

7.2 0.4

1.3 0.2

1.7 0.1

0.52 0.04

3.9 0.5

2875 320

57 4

a

c

c

LH, mIU/mL

FSH, mlU/mL

17-OHP, ng/mL

A4, ng/mL

T, ng/mL

DHEA, ng/mL

DHEAS, ng/mL

E2, pg/mL

Control NR-PCOS HR-PCOS

Hormone (n=18) (n=10) (n=8)

5.8 1.2

6.6 0.5

3.0 1.0

1.6 0.1

0.44 0.05

5.2 0.7

4234 781

42 6

b

c

c

3.7 0.5

6.6 0.5

1.1 0.2

1.0 0.1

0.25 0.03

4.7 0.8

3215 518

53 7

Reproduktif Endokrinoloji


Lack of Serum Anti Mullerian Hormone Responses After Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Stimulation in Women With Polycystic Ovary Syndrome,

Heidi Cook-Andersen et al. California USA. J Clin Endokrinol Metab 100: 251-257, 2015

PCOS’lu KADINLARDA REKOMBİNANT HUMANKORYOGONADOTROPİN UYARISINA DÜŞÜK AMH YANITI

Polikistik over sendromu (PCOS), artmış LH sekresyonu ve fazla androjen üretimiyle ka-rakterize anovulatuar bir bozukluktur. Serum anti- Mülleriyen hormon (AMH) düzeyleri de bu bozuklukta yüksek bulunmaktadır.PCOS ‘lu kadınlar serum AMH ve LH dü-zeyleri arasında pozitif korelasyon sergile-mektedirler ve güncel in vitro çalışmalarda PCOS’lu kadınlarda LH ‘ın direkt olarak granuloza hücrelerinden AMH üretimini 4 kat fazla stimüle edebileceği gösterilmiştir.Ve bu ilişki normal kadınlarda gözlenmemiştir.Bu prospektif çalışmada ise, PCOS ‘lu ve

normal kadınlarda r-hCG stimulasyonu uy-gulanarak LH ‘ın doğrudan PCOS’lu kadın-larda AMH üretiminin arttırıp arttırmadığı araştırılmış. PCOS (n=28) ve normal kontrol grubu (n=29)oluşturulmuş. Bazal ve stimulas-yondan 24 saat sonra alınan serum örnekle-rinde AMH, androstenedion, testosteron ve 17-OHP düzeyleri karşılaştırılmış. PCOS’lu kadınlarda bazal AMH düzeyleri ; LH, and-rostenedione, T ve 17- OHP ile korele olarak normal kontrol grubuna göre yüksek bulun-muş. R-hCG uygulanması sonrasında PCOS ‘lu ve normal kontrol grubunda AMH düzey-

lerinde yükselme gözlenmedi. Bu çalışmanın sonuçları ,in vitro çalışmalarda gözlemlenen PCOS’lu kadınlardan elde edilmiş granulo-za hücrelerinde gözlemlenen artmış AMH sekresyonuyla tezat oluşturmaktadır. Muhte-melen intraovaryan veya başka mekanizma-lar in vivo olarak granuloza hücrelerinden AMH üretimini baskılamaktadır.Granuloza hücrelerinden AMH üretimini regüle eden mekanizmaları ortaya koyabilmek için başka çalışmalara ihtiyaç vardır.

Figure 2. AMH levels positively correlate with LH and androgen levels in PCOS subject before stimulation. Graphs in which the baseline AMH level for each PCOS subject and normal control is plotted against LH, BMI, age, A4, and total T for each subject at baseline are ahown (r = Spearman rho). CTRL, control.

Figure 3. Stimulation with r-hCG results in significant increases in androgen levels in PCOS subjects and normal women. Graphs comparing the mean ( SE) serum 17-OHP, A4, and T levels before and 24 hours after atimula-tion with 25 g r-hCG iv in PCOS and normal women. *, P value comparing the change in androgen levels in PCOS vs controls. CTRL, control.

r = - 0.48p = 0.01

T (n

g/m

l)A

4 (n

g/m

l)LH

(mIU

/ml)

PCOS

AMH (ng/ml)

CTRL

AMH (ng/ml)

r = 0.10p = 0.61

r = 0.66p < 0.001

r = 0.66p < 0.001

BM

I (kg

/m2)

Age

(yrs

)

r = 0.70p < 0.001

r = 0.12p = 0.53

r = - 0.37p = 0.05

0

10

20

30

0 5 10 15 20 25 300

10

20

30

0 5 10 15 20 25 30

r = 0.51p = 0.006

0

2

4

6

8

10

0 5 10 15 20 25 30 02468

10

0 5 10 15 20 25 30

r = 0.4�p = 0.00�

0

1

2

3

0 5 10 15 20 25 300

1

2

3

0 5 10 15 20 25 30

01020304050

0 5 10 15 20 25 300

1020304050

0 5 10 15 20 25 30

r = 0.21p = 0.28

0

10

20

30

40

0 5 10 15 20 25 300

10

20

30

40

0 5 10 15 20 25 30

5.0

*p = 0.01

p< 0.0001 p< 0.0001

17-O

HP

0.01.02.03.04.0

1 2

02 4 02 4

CTRL

PCOS

0.0 0 24 0 24

*p = 0.03

p< 0.0001 p< 0.0001

60

8.0

A4

0.0

2.0

4.0

6.0

1 2

02 4 02 4

CTRL

PCOS

152.02.5 p< 0.001 p= 0.001

*p = 0.21

0 24 0 24

0 24 0 24 0.00.51.01.5

1 2

CTRL

PCOS

T

Hours

Blast 18

Dr. Özlem Özgün UYANIKLAR


DÜŞÜK KALİTE KLİVAJ EMBRİYOLARDAN ELDE EDİLENBLASTOKİSTLER KULLANILARAK TEKRARLAYAN IVF-ICSI

SİKLUSLARI AZALTILABİLİR Mİ?

Birçok klinikte klivaj evresinde iyi kalite embriyolar transfer ediliyor ya da kriyoprezerve ediliyor. Kötü kalite olanlar ise imha ediliyor. Bu çalışmanın çıkış noktası kötü kalite klivaj embriyoları blastokist evre-sine kadar kültüre edilerek ve vitrifikasyon sonrası transfer edilerek kaç yeni IVF-ICSI siklusundan kaçınılabilir şeklinde. Düşük kalite kli-vaj embriyolar beşinci veya altıncı güne kadar kültüre edildiklerinde transfer veya kriyoprezervasyon için uygun olmadıkları için blastokist evresine geldiklerinde vitrifiye edildiler. Vitrifikasyon uygulanan blas-tokist oranı, klinik gebelik ve canlı doğum oranları değerlendildi. Bu fazla blastokistlerin sağladığı klinik gebelik, spontan abort ve canlı do-ğum oranları sırasıyla %24.6, %27.3 ve %17.2 olarak hesaplandı. Bu fazlalık blastokistlerin kullanımı kümülatif doğum oranını %43 ten %47 ye yükseltti ve 53 yeni siklus engellenmiş oldu. Bu çalışma düşük kalite klivaj embriyoların kültüre edilmesiyle kümülatif doğum oran-ları arttırılabilir ve tekrarlayan sikluslar azaltılabilir.

Can repeated IVF–ICSI-cycles be avoided by usingblastocysts developing from poor-quality cleavage stage embryos?

Noora Kaartinen et al. Tampere, Finland

Reproductive BioMedicine Online (2015) 30, 241-247

Evaluation of the role of maternal serum high-sensitivityC-reactive protein in predicting early pregnancy failure

Eric Jauniaux et al. Brussels, Belgium


Total embryo numberThawedCleavage in culture after thawingEmbryo transfersClinical pregnancy rateDelivery rateSpontaneous abortion rateTubal pregnancyEmbryos transferred per embryo transfer (mean)

873--6042402013811.45

115280047830690602731.56

----39.733.315.80.4-

--59.8-29.419.630.03.3-

Fresh day 2/3 Frozen day 2/3

n % n %

Table III Pregnancy outcome data for the good-quality fresh and frozen day 2/3 embryo transfers.

ERKEN GEBELİK KAYBINI ÖNGÖRMEDE HSCRP ROLÜ

Maternal HSCRP ; düşük tehditi ile başvuran gebeliklerde spontan abortus’u öngörüyormu değerlendildi. 71 düşük tehditi ile başvuran hasta (Grup A) ve 71 asemptomatik gebelik haftası , yaş ,BMI ve sigara içme durumları benzer hasta grubuyla karşılaştırıldı. Maternal serumdan HCG, progesteron, PAPP-A ve HSCRP çalışıldı. Grup A ve Grup B arasında ultrason ölçümleri arasında fark yoktu ancak maternal progesteron düzeyleri Grup A da Grup B ye göre anlamlı düşük bulundu . (P<0.05) Ortalama gestasyonel sac ölçümü, volumu ve HSCRP değerleri Grup A da abortla sonuçlanmayan hastalarla Grup B karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek bulundu. (P<0.05) Bu sonuç intrauterin kanamaya başlı inflamatuar proses ile ilişki-lendirilebilir. Grup A da düşük yapan hastalarda protein sentezi ve gestasyonel sac ölçümü fetal kardiyak aktivite durmadan önce azalır. Spontan gebeliklerde HSCRP abortusu öngörmede veya yönetimin-de ekstra bilgi sağlamamakta. Ancak ART gebeliklerinde bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç var.

Figure 1. Individual values and medians for high-sensitivity C-reactive protein in the threatened spontaneous abortion group with a term live birth (n=36) and a subsequent spontaneous abortion (n=28).

TSRM Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği Bülteni19WOMN-1094379-0008

Kanıtlanmış Etkinlik • Başlatılan siklus başına devam eden gebelik oranı %38.92

• Dünyanın en büyük IVF çalışmasında kanıtlanmıştır2

Kolaylaştırılmış Tedavi • Tek enjeksiyon rFSH’nin ilk 7 günlük enjeksiyonlarının yerini tutar1,2

• Vücut ağırlığına bağlı iki doz seçeneği1

• Kolay uygulama için önceden doldurulmuş enjeksiyon cihazı1,2

• ELONVA® GnRH antagonist protokolünde enjeksiyonların sayısını, uzun bir GnRH agonist protokolünde her gün uygulanan gonadotropine göre %70 oranında azaltır3

Antagonist sikluslarında kullanım için geliştirilmiş ilk uzun etkili over stimulanı2

Bir Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) programına katılan kadınlarda çoklu folikül gelişimi için bir GnRH antagonisti ile beraber Kontrollü Over Stimülasyonu (KOS) ‘nda endikedir.1

Referanslar: 1. Elonva® Kısa Ürün Bilgisi. 2. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, et al: on behalf of the ENGAGE Investigators. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of orifollitropin alfa Ensure Study Group. ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol.Hum Reprod. 2009;24(12):3063-3072. 3. De Greef R, Zandvliet AS, de Haan AFJ, et al. Dose selection of corifollitropin alfa by modeling and simulation in controlled ovarian stimulation. Clin Pharmacol Ther 2010;88(1):79–87

Tek Adımda Hayat Verin!1

IVF Tedavisinde

ELONVA® 150 MİKROGRAM/0,5ML ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ, ELONVA® 100 MİKROGRAM/0,5ML ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ Etkin madde: Korifollitropin alfa.150 mikrogram ve 100 mikrogram. Terapötik endikasyonlar: Bir Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) programına katılan kadınlarda çoklu folikül gelişimi için bir GnRH antagonisti ile beraber Kontrollü Over Stimülasyonu (KOS) ‘nda endikedir. Pozoloji ve uygulama şekli: ELONVA® fertilite problemlerinin tedavisinde deneyimli hekim gözetiminde yapılmalıdır. Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: Vücut ağırlığı 60 kg veya altındaki kadınlarda, 100 mikrogram’lık tek bir doz uygulanmalıdır. Vücut ağırlığı 60 kg üzerindeki kadınlarda, 150 mikrogram’lık tek bir doz uygulanmalıdır. 1’inci stimülasyon günü: ELONVA®, menstrüel siklusun erken foliküler fazında, tercihen karın duvarına olmak üzere tek bir deri altı (subkutan) enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. 5’inci veya 6’ncı stimülasyon günü: Prematür Lüteinizan Hormon (LH) dalgalanmalarının ortaya çıkmasının önlenmesi için Gonadotropin Salgılatıcı Hormon (GnRH) tedavisi tercihen stimülasyonun beşinci gününde başlatılmalıdır. 8’nci stimülasyon günü: Yedi gün sonra, stimülasyonun sekizinci gününde tedavi, final oosit maturasyonunun tetiklenmesi (3 folikül ≥ 17 mm) kriterine ulaşılana dek günlük (rek)FSH enjeksiyonları ile devam edebilir. Uygulama şekli: ELONVA® subkutan yolla uygulanır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda mevcut veri bulunmamaktadır. Karaciğer yetmezliği: Her ne kadar hepatik yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler mevcut değilse de, hepatik yetmezliğin, korifollitropin alfa eliminasyonunu etkilemesi mümkün değildir. Kontrendikasyonlar: Etkin madde veya bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, Over, meme, uterus, hipofiz veya hipotalamus tümörleri, Bilinen ya da tanısı konmuş bir sebebi olmayan anormal (menstrüel dışı) vajinal kanama, Primer over yetmezliği, Over kisti veya genişlemiş yumurtalıklar, Ovaryan Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS) geçmişi, Ultrason taraması ile ölçülen ≥ 11 mm boyutunda 30’dan fazla folikül ile sonuçlanan önceki KOS döngüsü , > 20 olan bazal antral folikül sayımı, Uterusun, gebelik ile uyuşmayan fibroid tümörleri, Üreme organlarının gebelik ile uyuşmayan malformasyonları, Gebelik veya emzirme Özel kullanım uyarıları ve önlemleri: ELONVA® yalnızca tek bir subkutan enjeksiyon için üretilmiştir. ELONVA® uygulamasından sonraki ilk yedi gün içinde, FSH uygulanmamalıdır. ELONVA®’nın bir GnRH agonisti ile kombine kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. ELONVA®, Polikistik over sendromu (PKOS) olan, hastalarda çalışılmamıştır. ELONVA® tedavisi sonrası over yanıtının, günlük (rek)FSH tedavisi sonrasındakinden daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Ovaryan Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS): OHSS’nin semptom ve bulguları insan Koriyonik Gonadotropini (hCG) uygulanması ve gebelik (endojen hCG) ile uyarılmaktadır. Erken OHSS genellikle hCG uygulamasından sonraki 10 gün içinde ortaya çıkar ve gonadotropin stimülasyonuna karşı aşırı bir over yanıtı ile ilişkili olabilir. OHSS riskini en aza indirmek için, tedaviden önce ve tedavi sırasında belli aralıklarla, folikül gelişiminin ultrasonografik değerlendirmeleri ve/veya serum östradiol düzeylerinin belirlenmesi yapılmalıdır. Tüm gonadotropin tedavilerinde çoğul gebelik ve doğumlar bildirilmiştir. YÜT ve özellikle de IVF uygulanacak infertil kadınlarda sıklıkla tuba anomalileri bulunduğundan, ektopik gebelik insidansı artabilir. YÜT sonrası konjenital malformasyonların insidansı, spontan gebelikler ile kıyaslandığında biraz daha yüksektir. İnfertilite tedavisi için çoklu ilaç rejimleri uygulanan kadınlarda, iyi ya da kötü huylu over ve diğer üreme sistemi tümörleri bildirilmiştir. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri: ELONVA® ve diğer ilaçlar ile herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Korifollitropin alfa sitokrom P450 enzimlerinin substratı olmadığı için diğer tıbbi ürünler ile etkileşim beklenmemektedir. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye: Gebelik Kategorisi X’tir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon): ELONVA®, bir Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) programına katılan, çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda çoklu folikül gelişimini sağlamak amacıyla bir GnRH antagonistiyle birlikte Kontrollü Over Stimülasyonu (KOS) için endike olduğundan, bir doğum kontrol yöntemi kullanılması gerekmemektedir. Gebelik dönemi: ELONVA®, gebelik döneminde kontrendikedir. Laktasyon dönemi: ELONVA®, emzirme döneminde kontrendikedir. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler: Araç ve makine kullanımına dair herhangi bir çalışma yapılmamıştır. ELONVA® baş dönmesine neden olabilir. Hastalar eğer baş dönmesi hissederlerse araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır. İstenmeyen etkiler: Klinik çalışmalarda, ELONVA® ile tedavi sırasında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları OHSS (% 5.2), pelvik ağrı (% 4.1) ve rahatsızlık (% 5.5), baş ağrısı (% 3.2), bulantı (% 1.7), yorgunluk (% 1.4) ve (hassasiyet dahil) meme şikayetleridir (% 1.2). Doz aşımı ve tedavisi: Bir tedavi siklusu içinde birden fazla ELONVA® enjeksiyonu veya ELONVA® ve/veya (rek)hCG’nin çok yüksek dozlarının OHSS riskini arttırma olasılığı mevcuttur. Raf ömrü: 36 ay Saklamaya yönelik özel tedbirler: Buzdolabında saklayınız (2oC – 8oC). Kolaylık için toplamda 1 aydan daha uzun süre olmamak üzere, hasta ürünü 25oC veya altında saklayabilir. Dondurmayınız.Enjektörü ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız. Ambalajın niteliği ve içeriği: ELONVA® enjeksiyonluk çözelti, plastik piston ve bir ince uzun uçlu kapak ile kapatılmış olan 1 ml’lik luerlok hidrolitik cam enjektörlere (tip I) doldurulmuştur. Her bir enjektör 0,5ml çözelti içermektedir. Ruhsat sahibi: Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd.Şti. Büyükdere Cad. Astoria Kuleleri No: 127 B Blok Kat: 8 Esentepe 34394 İSTANBUL Tel: (0212) 336 10 00 Fax: (0212) 215 27 33 Ruhsat numarası: Elonva® 150 mikrogram/0,5ml enjeksiyonluk çözelti: 136/24, Elonva® 100 mikrogram/0,5ml enjeksiyonluk çözelti: 136/23. Ruhsat tarihi: 13.06.2013 Reçete ile satılır. Parekende Satış Fiyatları: ELONVA® 150 mikrogram/0,5ml enjeksiyonluk çözelti: 1.527,49 TL, ELONVA® 100 mikrogram/0,5ml enjeksiyonluk çözelti: 1.416,95 TL

korifollitropin alfa

Blast 20

Reproduktif Epidemiyoloji

Embriyoloji

Dr. İlkay ORALYorumlayan

Association of ART treatment and parental infertilitydiagnosis with autism in ART-conceived children

D.M. Kissin et al.Atlanta, USA

Human Reproductio, Vol.30, No.2 pp. 454-465, 2015

IVF TEDAVİSİ İLE OTİZMİN İLİŞKİSİYardımcı üreme tekniklerini (YÜT) kullanımı ilk tanımlandığı yıl olan 1978’den itibaren giderek artmaktadır. Dünya genelinde YÜT ile gebe kalan hastaların sayısının 5 milyo-nun üzerinde olduğu tahmin edilmektedir. ABD’deki doğumların %1,5 in YÜT gebeliği olduğu bilinmektedir. Son 30 yıldır YÜT pro-sedürlerinin çocuğun gelişimi ve sağlığı üze-rine etkileri araştırmacılar için ilgi çekici bir alan oluşturmaktadır. Malesef YÜT’in uzun dönem etkilerini incelemek yine aynı alanda kullanılan ilaç teknolojilerinin hızlı gelişimi ve değişimi nedeniyle güçlük arzetmektedir. Buna rağmen tüm YÜT tekniklerinin uzun dönem etkileri ve güvenilirliği açısından dik-katli bir şekilde incelenmesi gerekmektedir.Otizm, sosyal ve iletişim problemleri ile sey-reden, tekrarlayan stereotipik hareketlerle ve intellektüel disfonksiyonla karakterize ciddi bir nöro-gelişimsel bozukluk olarak tanımlan-maktadır. Son yıllarda otizm sıklığında artış tespit edilmiştir. Bazı çalışmalar artmış YÜT teknikleri ile gebe kalan çiftlerin çocuklarında artmış otizm riski tespit etmiş olup bu bağ-lantı net tanımlanamamaktadır. Artmış otizm

sıklığının YÜT ile gebe kalan hasta sayısının artmasına mı bağlı olduğu, yoksa infertil çift-lerin altta yatan karakteristik özellikleri ile yine YÜT’e sekonder artmış çoğul gebelik oranları ile mi ilişkili olduğu bilinmemekte-dir. 1997-2006 yılları arasında Kaliforniya’da yapılan bir araştırmada YÜT ile gebe kalan çiftlerin çocuklarının yaşamlarının ilk 5 yı-lındaki otistik bozukluk sıklığı araştırılmış ve sıklığının tekil ve çoğul gebeliklerde arttığı bulunmuştur (Figure 1).Son zamanlarda yapılan bazı çalışmalarda fresh sikluslarda erkek infertilitesi nedeniyle ICSI yapılan ve yapılmayan gruplar karşılaş-tırılmış ve ICSI yapılan çiftlerin çocuklarında otistik bozukluklar ve intellektüel disfonksiyon sıklığı açıkça fazla bulunmuştur. ICSI;önceki yıllarda sadece erkek infertilitesinde kulla-nılmakla birlikte son yıllarda erkek faktör olmayan olgularda da rutin kullanımı girmiş ve sıklığı %67’lere kadar ulaşmıştır. Yine bu çalışmalarda ICSI’nin erkek faktör dışında kullanımında otizm sıklığının arttığı gösteri-miştir.

YÜT ile gebe kalan çiftlerde çoğul gebelik olması ve ICSI kullanılması halinde otistik bozukluklar artmış gibi gözükmektedir. Tekil gebeliklerde ve konvansiyonel IVF yöntem-lerinde otizm sıklığı açıkça daha düşük bu-lunmuştur. Fakat açıklanamayan infertilitesi olan ve tubal faktör nedeniyle gebe kalama-yan çiftlerde otizm sıklığı diğer gruplara göre açıkça daha az bulunmuştur. Otizm sıklığın-daki bu azalma hastanın karakteristik yapı-ları ile ilgili gibi gözükmektedir. Bu gruptaki hastalar daha genç grup bir topluluğu oluş-turmakta ve sistemik problemlere daha az rastlanmaktadır.Son yıllara YÜT teknikleri ve bu yöntemlerle gebe kalan çiftlerin oranları giderek artmakta ve bu alanda her geçen gün yeni teknolojiler üretilmektedir. Artmış otistik bozukluk ve en-tellektüel disfonksiyon olgularının YÜT tek-nikleri ve ICSI kullanımı gibi yöntemler ve yeni üretilen diğer tekonolojiler ile ilişkilen-direbilmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

No benefit of culturing embryos in a closed system compared with a conventional incubator in terms of number of good quality embryos: results from an RCT

H. Park et al.Gothenburg, Sweden

Human Reproductio, Vol.30, No.2 pp. 268-275, 2015

DAHA İYİ EMBRİYO KALİTESİ İÇİN EMBRİYO KÜLTÜRLERİNİNKARŞILAŞTIRILMASI

Son zamanlarda daha iyi embriyolar elde etmek için Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) labaratuarlarında bir çok yeni gelişmeler ol-maktadır. Daha kompleks kültür ortamları geliştirilmesi ve daha düşük oksijen konsant-rasyonlarında kültür bunlara birer örnektir. YÜT sektörü hızla gelişmekte ve birçok yeni teknik güvenilirliği ve potansiyel yararları tam aydınlatılıp gerekli değerlendirmeler yapıl-madan kullanıma sunulmaktadır. Halen bir çok YÜT laboratuvar testleri manuel yapılmakta fakat daha otomatik yeni teknolojiler geliştirilmektedir. Son günlerde insan embriyo kültürü için Time-lapse ima-ging (TLI) ismi ile yeni bir sistem tanımlan-mıştır. Bu sistem embriyoları inkübatörden

çıkarılmadan değerlendirme imkanı sağla-maktadır. Kapalı olmasının yanı sıra sıcaklık, nem ve pH gibi çevresel faktörlerin fluktuas-yonunu minumuma indirmesi de diğer muh-temel avantajlarını oluşturmaktadır. Konvansiyel sistemlerde inkübatör dışında yapılan kısa süreli embriyo değerlendirilme-lerinde implantasyonda önemli etkileri olabi-lecek önemli morfolojik ve gelişimsel olaylar kaçırılabilmektedir. TLI sürekli görüntüle-meler elde ederek bu sorunun üstesinden gel-mektedir. Konvansiyonel yöntemler ile TLI sistemini karşılatırırken iki anahtar soru akla gelmekte-dir. Bunların ilki TLI sistemi embriyo gelişi-minde konvansiyonel yönteme üstün müdür?

İkinci soru TLI sisteminde tanımlanan yeni morfolojik embriyo değişkenleri transfer için seçilen embriyolarda konvansiyonel sisteme göre üstünlük sağlamakta mıdır? Son zamanlarda yapılan çalışmalarda her iki sistemin de birbirine üstünlüğü bulunma-makta fakat düşük oranlarının TLI sistemin-de açıkça daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bunun sebebi TLI sisteminde kullanılan mik-roskopun mercek kalitesinin konvansiyonel sisteme göre daha düşük olması ve görüntü-leme esnasında merkezden perifere migrate olan oositlerinin kalitesinin net değerlendiri-lememesi olduğu düşünülmektedir.


Blast 22

Dr. Elif ASLANYorumlayan

Aromatase inhibitors for subfertile women with PCOS: Summary of a cochrane reviewSebastian Franik et al.Nijmegen,Netherlands

Fertil Steril 2015; 103: 353-355

PCOS’lu SUBFERTİL KADINLARDA AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ

PCOS anovulatuar subfertilitenin çok yay-gın bir nedenidir. Bu cochrane taramasın-da Polikistik over sendromu olan hastalarda ovulasyon indüksiyonunda diğer yöntemler ile aromataz inhibitörleri kıyaslanmıştır. 26 randomize kontrollü çalışma review dahilin-de analiz edilmiş ve 5506 hasta değerlendiril-miştir. Bu değerlendirmede primer sonuçlar olarak canlı doğum ve OHSS alınmıştır. Tüm çalışmalarda aromataz inhibitörü olarak let-

razol kullanılmıştır. Sonuçlar plasebo , klomi-fen sitrat (yardımcı medikal tedavi var veya yok ), IUI, anastrazole, L/S ovaryan drilling (metformin var veya yok) grupları ile kıyas-lanmıştır. Canlı doğum oranlarına bakıldığın-da Letrazol, klomifen sitrata rezistans olan plaseboya veya klomifen sitrata (yardımcı medikal tedavi var veya yok) göre üstün bu-lunmuştur .Ovaryan drilling ile aralarında ise anlamlı fark saptanmamıştır. Aynı şekilde

OHSS sonuçlarına bakıldığında da gruplar arasında anlamlı bir farklılık saptanmamış-tır. Bu review’a göre letrazol, daha önce hiç tedavi almamış ya da klomifen sitrata rezis-tans saptanan Polikistik over sendromu olan hastalardaki subfertilite tedavisinde klomifen sitrata göre üstün bulunmuştur. Letrozol ve laparoskopik ovaryan drilling arasında ise an-lamlı fark saptanmamıştır.

Makalenin Cochrane linki: http://community.cochrane.org/podcasts/issue-1-3-january-march-2014/aromatase-inhibitors-subfertile-women-polycystic-o-vary-syndrom

Cochrane Özeti

Each small antral follicle in ovaries of women withPCOS produces more AMH than its counterpart in a normal ovary

Priya Bhide et al. London, United Kingdom

Fertil Steril 2015; 103: 537-541

PCOS’LU KADINLARDA HER KÜÇÜK ANTRAL FOLİKÜL,NORMAL OVERE GÖRE DAHA FAZLA AMH ÜRETİR

Polikistik over sendromu reproduktif çağdaki kadınlarda oldukça sık görülmekte olup baş-lıca semptomları anovulasyon, oligomenore/amenoredir. Bilindiği üzere artmış AMH dü-zeyleri, ultrasonda artmış antral follikül sayısı ile birliktelik göstermektedir. Çünkü AMH özellikle küçük boyutlu antral folliküllerden sentezlenmektedir. Aynı şekilde PCOS’da da artmış küçük antral follikül sayısına bağlı ola-rak AMH yüksekliği olduğu düşnülmektedir. Güncel in vivo çalışmalar PCOS’lu kadınlar-da artmış AMH düzeyinin, sadece artmış kü-çük follikül sayısına mı yoksa aynı zamanda antral folliküllerden artmış AMH üretimine mi bağlı olduğunu araştırmaktadır. Bu ça-lışma tek merkezli bir kesitsel bir çalışmadır.

PCOS tanılı ya da ultrason bulgularına göre polikistik over morfolojisine sahip asempto-matik kadınlar (PCOM) çalışma grubuna, bu iki gruba da dahil olmayan kadınlar kontrol grubuna alınmıştır. Eylül 2012 ile Eylül 2013 arasında başvuran 87’si PCOS, 131’i PCOM ve 220’si kontrol grubu olmak üzere toplam 438 kadın değerlendirmeye alınmıştır. Grup-lar arasında serum AMH ve toplam antral follikül sayıları (AFC) arasında anlamlı fark-lılık bulunmuştur. (P<0.001) Serum LH kon-santrasyonları PCOS’lularda diğer gruplara göre belirgin derecede yüksek bulunmuştur. Serum FSH seviyesi PCOS ve PCOM da benzer olmakla beraber kontrol grubuna göre düşük saptanmıştır. Her katılımcı için AMH/

AFC oranı hesaplanmıştır. Bu oranlarda her üç grup arasında belirgin farklılık saptanmış-tır. (F[2,152] ¼ 21.82; P<.001). PCOS lu ka-dınlada AMH/AFC oranı PCOM ve kontrol gruplarına göre belirgin yüksek bulunmuştur. Bu durum PCOS’lu hastalardaki AMH yük-sekliğinin sadece küçük follikül sayılarında artışa bağlı olmadığını aynı zamanda her bir follikülden artmış AMH sekresyonun da bu yüksekliğe neden olabileceğini göstermiştir. Bu çalışma PCOS ve PCOM grupları arasın-da AMH/AFC oranlarının farklılığı göz önü-nüde bulundurulduğunda PCOM un PCOS ile kontrol grubu arasında farklı bir yere sahip oldugunu desteklemiştir.



Blast 24

International Committee for monitoring assisted reproductive technologies world report on assisted reproductive technologies, 2007

Osamu Ishihara et al.Moroyama, Japan

Fertil Steril 2015; No.2 103: 402-414

YARDIMCI ÜREME TEKNİKLERİ HAKKINDAULUSLARARASI BİR KOMİTE RAPORU

Bu uluslararası dünya raporunun amacı bü-tün dünya genelinde yardımcı üreme teknik-leri hakkındaki son verilerden yola çıkarak kapsamlı bir analiz yapmak. 2007 yılı içeri-sinde dünya genelinde 55 ülkede yardımcı üreme tekniklerinin ulaşılabilirliği, güvenilir-liği ve etkinliği; kesitsel bir araştırma ile ana-liz edilmiş. Ülke bazında alınabilen tüm YÜT erkek ve kadın verileri işlenmiş. Ülkelere göre yapılan siklus sayısı, gebelik sayısı, tekil/çoğul doğum oranları ve perinatal mortalite sonuç-ları temel sonuçlar olarak değerlendirilmiş. Sonuçlara bakıldığında 1.251.881’den faz-la ART siklusu belirlenmiş ve bunların

229.442’sinde gebelik canlı doğum ile so-nuçlanmış. Ülkelere göre ART tedavilerine ulaşabilirlik oranı: 12-4140/1.000.000 olarak hesaplanmış. 614.540 aspirasyon siklusunun 400.617’si (%65.2) ICSI’ydi. Taze aspiras-yonlar için doğum oranı: %20.3, donmuş embriyo transferi için: %18.4, kümülatif do-ğum oranı ise: %25.8’di. Geniş coğrafi fark-lılıklarla birlikte taze transferlerin %23.4’nde tek embriyo transferi yapılmış. Taze trans-ferlerden ikiz gebelik oranı: %22.3 ve üçüz gebelik oranı: %1.2 olarak saptanmış. Fresh IVF-ICSI’ler için perinatal mortalite oranı 1000 doğumda 19.9 ve FET siklusları için

9.6’ymış. 40 yaşından büyük hastaların oranı ise %15.5-19.8 arasındaymış. Bizim dikkatimiziçeken durum ise Türkiyenin tabloda olmasına rağmen birçok istatistik için non-available (N/A) olması oldu. Bu konuda çalışma yapılırken TSRM olarak sağlık ba-kanlığından defalarca istatistikler istenmesine rağmen, dataların çalışma için kullanılması-na izin verilmemiştir. Verilerin kamu kurum ve kuruluşlarından, bilimsel çalışmalar için dahi olsa alınamaması ülkemizi uluslararası alanda ne yazık ki az gelişmiş ülkelerle aynı statüye sokmaktadır. Bunu üzülerek gözlem-lemiş olduk.

Table I

Dr. Elif ASLAN

Komite Raporu


Timing luteal support in assisted reproductive technology: a systematic review Matthew T. Connell et al.

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda, Maryland USA

Fertil Steril 2015;103:939–46

IVF SİKLUSLARINDA LUTEAL FAZ DESTEĞİNİN ZAMANLAMASI :SİSTEMATİK DERLEME

Bu çalışma bir sistematik derleme. Dahil edil-me kriterlerini karşılayan 5 randomize kont-rollü çalışmayı ve 872 hastayı kapsamakta. Progesteron desteğinin zamanlaması, dozu ve uygulama yolu gibi konularda ileri derecede klinik heterojenite olmasından dolayı önce-den planlandığı şekilde meta-analiz yapıla-mamış. 2 çalışma, OPU öncesi progesteron başlananlar ile OPU günü başlananları kı-yaslamış ve klinik gebelik oranları OPU günü progesteron başlanan grupta daha yüksek bu-

lunmuştur. (%5 ve %12). 1 çalışma OPU son-rası 6. Gün progesteron başlananlar ile 3.gün başlananları kıyaslamış ve 6. Gün başlanan grupta klinik gebelik oranlarının %16 ora-nında azaldığı gösterilmiştir. OPU sonrası 2. ve 3. günlerde progesteron başlanmasını kar-şılaştıran çalışmalarda gebelik oranları ara-sında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Sonuç olarak, OPU gecesi ile OPU dan sonraki 3. Gün arasındaki süre; progesteron başlanması gereken zaman dilimi olarak belirlenmiştir.

Her ne kadar bazı çalışmalar potansiyel fay-dalarından dolayı vaginal progesteron baş-lanmasının OPU sonrası 2. Güne ertelenmesı gerektiğini savunmuş olsa da, literatürde bu değerlendirmeyi yapmak için yeterli sayıda randomize kontrollü çalışma bulunamamış-tır. IVF sikluslarında progesteron başlanma zamanını henüz net olarak tanımlayacak sağlam istatistiksel verilerimiz yok. Bu konu-da daha iyi planlanmış randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var gibi görünmekte.

Derleme

Blast 26

Is there a relationship between time-lapse parameters and embryo sex?Fernando Bronet et al.

IVI Madrid and Igenomix, Valencia, SpainFertil Steril 2015; 103: 396-401

TIME-LAPSE PARAMETRELERİ İLE EMBRYO CİNSİYETİARASINDA İLİŞKİ VAR MI?

Bu çalışmada embriyo klivaj za-manlamalarına bakarak cinsiyetin belirlenmesinde bir özellik buluna-bilir mi diye farklı bir düşünce orta-ya atılmış. Retropektif ve gözlemsel bir çalışma. Universite ile afiliye özel bir merkezin araştırması. Pre-implantasyon genetik tanı uygu-lanan hastalar çalışmaya alınmış. Time-lapse teknolojisine sahip bir embriyoskop inkubatörü ile bütün embriyo biyopsileri gerçekleştiril-miş. Ana sonuçlar insaminasyon gününden 3.güne kadar olan klivaj zamanlamaları ve çalışmacıların daha önceki makalelerinde de ta-nımlanan tüm kinetik parametreler olarak tanımlanmış.Sonuçlara bakıldığında Ocak-A-ralık 2012 tarihleri arasında 421 embriyo çalışmaya dahil edilmiş. 176 embriyo erkek cinsiyet ve 161

embriyo kız cinsiyet. Kromozomal anomali oranı her iki grup için benzerdi (%62.5 erkek, %58.4 kız). Morfokinetik parametrelere göre gruplama yapıldığında cinsiyetler arası istatistiksel anlamlı fark sap-tandı. Lojistik regresyon analizinde iki farlı kinetik değişkenin bu du-rumla ilişkili olduğu görüldü. Bun-lar: İkinci senkroni (>2 saat) ve mo-rula formasyon zamanı (80.8–90.9 saat). Araştırmacılar bu parametre-leri kullanarak bir algoritma oluş-turmuşlar ve 4 farklı kategoride, %71-42 aralığında embriyonun kız olma ihtimalini ortaya koymuşlar. Böylece embriyo gelişiminin, cin-siyetle alakalı olduğu savını ortaya atıp belirlenen kinetik parametre-lerle embriyonun cinsiyetinin be-lirlenebileceği kanaatine varmışlar.

Embryoloji

Dr. Elif ASLAN

Meta-analysis of estradiol for lutheal phase support in IVF and ICSINa Huang et al.

Guangzhou ChinaFertil Steril 2015; 103: 367-373

IVF/ICSI SİKLUSLARINDA LUTEAL FAZ DESTEĞİ İÇİN ÖSTRADİOL

GnRH analogları ile kontrollü ovaryan hi-perstimulasyon uygulananlarda luteal faz yetmezliği görülebilmektedir. Luteal fazda azalmış östradiol ve progesteron konsantras-yonları gebelik ve implantasyon oranlarında azalmaya neden olmaktadır. Bu nedenle son zamanlarda luteal fazda ek olarak östradiol desteği üstünde durulmaktadır. Bu meta-analize 15 randomize kontrollü ça-lışma dahil edilmiş ve GnRH agonist veya GnRH antagonist protokolü ile IVF ya da

ICSI uygulanan 2406 hasta ele alınmıştır. Hasta başına klinik gebelik oranları, embriyo transferi başına klinik gebelik oranları, imp-lantasyon oranları, hasta başına devam eden gebelik oranları, abort oranları ve ektopik gebelik oranları degerlendirmeye alınmıştır. Östradiolün tek başına ya da progesteron ile beraber kullanıldığı gruplar arasında hasta başına klinik gebelik oranlarında ve diğer de-ğerlendirme parametlerinde anlamlı farklılık saptanmamıştır. Östradiolün oral, vaginal

veya transdermal olarak kullanılmasının ya da oral östradiol dozlarının 2, 4 veya 6 mg olarak uygulanmasının da sonuçları etkileme-diği görülmüştür. Bu meta-analizde E2 nin luteal faz desteği olarak farklı doz ve uygula-ma yolları ile kullanılmasının IVF ve ICSI so-nuçlarını iyileştirmediği belirtilmiştir. Ancak farklı uygulama yolları hakkında daha fazla randomize kontrollü çalışma gerekmektedir.

Klinik ART


Perinatal outcome after fetal reduction from twin to singleton: To reduce or not to reduce?Jigal Haas et al.Tel Aviv Israel.

Fertil Steril 2015; 103: 428-432

İKİZ GEBELİKLERDE FETAL REDÜKSİYON:YAPMAK VEYA YAPMAMAK?

Günümüzde, yardımcı üreme yöntemlerinin yaygınlaşmasına paralel olarak ikiz gebelik-lerin görülme sıklığı artmıştır. Preterm eylem ikiz gebeliğin major komplikasyonlarından biridir. Neonatal mortalite oranları ise tekil gebeliklere oranla ikizlerde 4 kat daha fazla-dır. Tüm düzenlemelere rağmen ikiz gebelik riski engellenemediğinden , komplikasyonları önlemek için fetal redüksiyon uygulaması bir seçenek olabilir. Bu çalışma retrospektif bir kohort çalışması-dır. Çalışmaya fetal redüksiyon uygulanan 63 ve uygulanmayan 62 dikoryonik diamniotik

ikiz gebe dahil edilmiştir. Çalışma ve kont-rol grupları arasında yaş grupları benzerdir. Çalışma boyunca uygulanan tüm redüksiyon-lar elektif olarak gebeliğin 11-14. Haftaları arasında uygulanmıştır. Kromozomal ya da anatomik anomaliler ve preterm eylem öy-küsü nedenli redüksiyon uygulanan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 34. haftadan önce doğum (redüksiyon uygulananlarda %1.6, uygulanmayanlarda %11.7) ve 37. hafta-dan önce doğum (%9.5 vs %56.7) oranları redüksiyon uygulananlarda belirgin şekilde azalmıştır. İkizlerden birinin abort oranı, 24.

Haftadan önce erken gebelik kaybı oranları, gestasyonel diyabet sıklığı, gebeliğin hiper-tansif hastalıkları ve intrauterin gelişme geri-liği sıklıkları iki grupta benzerdir. Sonuç olarak redüksiyon prematurite riskini azaltmakta ve buna bağlı olarak da neona-tal sonuçları iyileştirmektedir. Her ne kadar genel pratiğimiz için elektif redüksiyon öne-rilmiyor olsa da 40 yaşından büyük gebeler gibi bazı seçilmiş gruplarda redüksiyon uy-gulamak perinatal sonuçları iyileştirmekte ve önerilmektedir.

Erken Gebelik Problemleri

Reproduktif Cerrahi

Pregnancies and live births after 20 transplantations of cryopreservedovarian tissue in a single center

Ralf Dittrich et al.Erlangen, Germany

Fertil Steril 2015; 103: 462-468

KANSER TEDAVİSİ ÖNCESİNDE KRYOPREZERVE EDİLEN OVERDOKUSUNUN TEDAVİ SONRASI PERFORMANSI NASIL?

Bu retrospektif çalışmanın amacı kanser tedavisi öncesinde kryoprezerve edilen 20 hastanın, tedavi sonrasında ortotopik olarak retransplante edilmesinin sonuçlarının bildi-rilmesidir. Çalışma üçüncü basamak bir üniversite has-tanesinin Kadın Doğum Ana Bilim Dalında Reprodüktif Endokrinoloji ve İnfertilite biri-mince yapılmış. (Department of Gynecology and Obstetrics, Erlangen University Hospi-tal, Friedrich-Alexander University of Erlan-gen-Nuremberg, Erlangen, Germany) Çalışmaya kanser tanısı almış 20 hasta alın-mış. Bu hastalardan 11’inde (%55) hemato-lojik malignite tespit edilmiş. 4 hastada meme kanseri (%20), 3 hastada anal kanser (%15) ve 2 hastada over kanseri (%10) mevcuttu. Onkolojik tedavi öncesi ortalama yaş 30.5’tu.2005-2009 yıllarında arasında Almanya’nın çalışmaya katılan 3. Basamak merkezlerinde

çalışmaya alınan kanser hastalarından over dokuları toplandı. Çalışmaya alınan tüm hastalar kemoterapi ve/veya radyoterapi aldı. Tedaviler sonrasında 17 hastada komp-let overyan yetmezlik gelişti. Geriye kalan 3 hastada ise bir miktar over aktivitesi saptandı. 8 hastada alınan over dokusunun dondurul-ma işlemi öncesinde, bir merkezden başka bir merkeze transportasyonu gerekti. Bütün hastalarda kryoprezervasyon için yavaş don-durma protokolleri izlendi. Retransplantas-yon operasyonu ise tek merkezde “Erlangen University Hospital Germany” yapıldı. Ret-ransplantasyona kadar geçen ortalama za-man 3.75 yıldı. 16 hastada retransplatasyon yapılırken çözdürülen doku, tubanın alt tara-fında broad ligaman bölgesinde oluşturulan bir peritoneal cebe yerleştirildi. Geriye kalan 4 vakada ise çözdürülen over dokusu, hem bu peritoneal cebe hem de over dokusunun alın-

dığı taraf overe retransplante edildi. Çalışmada ana sonuç olarak over dokusunun restorasyonu, gebelik ve doğum alındı. Ovar-yan aktivite bir hasta hariç diğer tüm hasta-larda tekrar yerine geldi. 7 hasta gebe kaldı. Bunlardan bir tanesinde gebelik missed abor-tus ile sonuçlandı. 4 hastada gebelik devam etti ve bu hastalar sağlıklı bebekler dünyaya getirdiler. Ovaryan aktivitenin başalamadığı tek hasta ise oosit donasyonu ile gebe kaldı ve sağlıklı bir bebek dünyaya getirdi. Bu hasta istatistiksel olarak ayrı hesaplandı. Sonuç olarak çocuk istemi olan fakat kanser tedavisi nedeni ile ovaryan aktivitenin deva-mının tehlikeye gireceği hastalarda, fertilite-nin korunması için ovaryan dokunun kryop-rezervasyonu başarılı ve güvenli bir klinik seçenektir.

Blast 28

Dr. Elif ASLAN

Inflammatory biomarkers and telomere length in women with PCOSDaiana Cristina Chielli Pedroso el al.

Tampa, Florida, USAFertil Steril 2015; 103: 542-547. e2

Surgical diminished ovarian reserve after endometrioma cystectomyversus idiopathic DOR: comparison of in vitro fertilization outcome

Audrey Roustan et al.Marseille, France

Human Reproduction Vol.30, No.4 pp. 840-847, 2015

POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA İNFLAMATUAR BİYOMARKERLAR VE TELOMER UZUNLUKLARI

ENDOMETRİOMA EKSİZYONU SONRASI AZALAN OVER REZERVİ VEYA İDİYOPATİK DÜŞÜK OVER REZERVİ:IVF SONUÇLARININ KARŞILAŞTIRILMASI.

PCOS gelişmekte olan ülkelerde reprodük-tif çağdaki kadınların %6-14 ünü etkileyen endokrin bir hastalıktır. Hiperandrojenizm PCOS taki kronik anovulasyonun patofizyo-lojisindeki ana bulgudur. Bunun dışında insü-lün rezistans da PCOS lu hastaların %50-90’ ında da saptanan bir başka bulgudur. Obezi-te, dislipidemi,hipertansiyoni anormal glukoz metabolizması PCOS ile bilriktelik göste-ren metabolik hastalıklardır. Aynı zamanda PCOS pro inflamatuar da bir hastalıktır. Bir meta analiz CRP nin düşük dereceli kronik inflamasyonun bir bulgusu olarak PCOS lu-larda yükseldiğini göstermiştir. Güncel olarak inflamatuar biyomarkerların telomer biyolo-jisini etkilediği ve telomer boyutunda kısal-

maya neden olduğu bilinmektedir. Telomer mayotik hücre bölünmesinde eşit ayrılmanın sağlanmasında önemli bir role sahiptir ve erozyon hızı çevresel faktörlerden etkilene-bilmektedir. Birçok çalışma telomer kısal-masının yaş ile direkt olarak ilgili olduğunu göstermiştir. Ayrıca obezite, tütün içiciliği, psikolojik stres, androjen ve östrojen gibi sex hormonları da telomer kısalmasını etkilemek-tedir. Metabolik hastalıklar , artmış inflama-tuar biyomarker seviyeleri , hiperandrojenizm gibi telomer uzunluğunu etkileyen durumlar PCOS lu olgularda sıkça bulunmaktadır. Bu yüzden bu çalışma PCOS lu hastalarda lö-kosit telomer uzunluğunun etkilenip etkilen-mediği değerlendirilmiştir. Bu vaka kontrol

çalışmasına 2010-2013 yılları arasında başvu-ran 13-45 yaş arası 150’si PCOS’lu , 124’ü sağlıklı olan 274 gönüllü kadın katılımcı dahil edilmiştir. Tütün içiciliği, hormonal tedavi alımı, gebelik, laktasyon ve başka endokrin sorun varlığı dışlanma kriterleri olarak belir-lenmiştir. Lökosit telomer uzunluğu beklen-diği üzere yaş faktörüne bağlı olarak, sadece 20 yaş altı PCOS lular ile diğer gruplar kar-şılaştırıldığında anlamlı bulunmuştur. Ancak, Daha önce bu konuda yayınlaşmış tek çalış-ma lökosit telomer uzunluğu ile PCOS ilişki-sinin varlığını belirtmiş olsa da bu çalışmada korelasyon saptanamamıştır ve daha detaylı çalışma yapılması gerekmektedir.

Çalışmanın çıkış noktası IVF yapılan hasta-lardaki canlı doğum oranlarının düşük over rezervine bağlı olup olmadığı sorusu. Aslında bu sorunun cevabı özetle kistektomi sonrası düşük over rezervi gelişen hastalarda IVF ve canlı doğum oranları; idiyopatik DOR ile karşılaştırıldığında daha düşüktür şeklindedir. Endometriomanın cerrahi tedavisi halen over rezervine verilebilecek potansiyel zararların-dan ötrü tartışılmaya devam etmektedir. Bir çok çalışma endometriyomanın kistektomisi sonrası oluşan DOR’un –Tubal faktör inferti-litesi olan kadınlarla karşılaştırıldığında- dü-şük IVF cevabına yol açtığını göstermiştir. Retrospektif olgu-kontrol çalışması olarak planlanan bu çalışma, Ocak 2010-Ocak 2014 arasındaki AMH<2 ng/mL olarak saptanan 40 yaş altındaki DOR’lu hastalar arasında

yapılmış. Hastalar iki gruba ayrılmış. Grup-A endometriyoma kist eksizyonu sonrası DOR tespit edilen hastalar, Grup-B ise idyopatik DOR tespit edilen hastalar. Zayıf ovaryan cevabı (Poor responder) olan hastalar ESH-RE’nin Bologna kriterlerine göre tanımlandı.A Grubu için 125 IVF siklusundan 51 hasta seçildi ve aynı şekilde B Grubu için de 243 IVF siklusundan 116 hasta seçildi. Bunların arasında sırası ile 99 ve 189 IVF sikluslarında Grup-A için 39 ve Grup-B için 78 hasta Bo-logna kriterlerine göre onaylandı. Her hasta-ya COH-IVF taze embriyo ile yapıldı. Primer sonuç canlı doğum oranı, sekonder sonuçlar ise toplanan oosit sayısı, fertilizasyon oranı, implantasyon oranı, klinik gebelik oranı, ve siklus iptal oranı olarak belirlendi. Sonuçlara bakıldığında A grubunda istatis-

tiksel olarak anlamlı düzeyde gebelik ve can-lı doğum oranları saptandı. (11.2% versus 20.6%, P=0.02) (7.2 versus 16.9% respecti-vely, P=0.01) Bologna kriterlerine göre yapı-lan subgrup analizinde de benzer sonuçlara ulaşıldı. (9.1 versus 20.1%, P=0.016) (5.1 versus 15.3%, P=0.001) A grubundaki has-talarda daha yksek gonadotropin dozlarına ihtiyaç duyuldu, ovarian stimulasyon süreleri daha uzun sürdü ve daha yüksek iptal oran-ları görüldü. Ortalama toplanan oosit sayıları her iki grupta benzerdi. A grubunda fertili-zasyon oranı daha yüksek olmasına rağmen, daha düşük implantasyon oranı mevcuttu. Abort oranları, ektopik gebelik ve çoğul gebe-lik oranları ise benzerdi.


Reproduktif Cerrahi


Androloji

Dr. Pınar TÜRKYorumlayan

İNFERTİL ERKEĞİN DEĞERLENDİRİLMESİ İÇİN ASRM KOMİTE GÖRÜŞÜ GÜNCELLENDİ

En son 2012’de yayınlanan komite görüşü mart 2015’te güncellendi. Nonobstrüktif azospermi veya ağır oligozoospermi olan (<5 milyon/mL) erkekler; tanımlanabilir genetik anomaliler açısından yüksek risk oluşturabi-leceğinden ICSI öncesi karyotip ve Y kro-mozom değerlendirilmesine alınmalıdır. Her iki partnerde de genetik anomaliden şüphe-

lenildiğinde, genetik konsultasyonu endike olur. Erkek partnerin değerlendirilmesinin baçlangıç endikasyonu; çiftin 1 senedir ko-runmasız cinsel ilişkiye rağmen gebe kalama-ması veya kadın 35 yaşından büyükse 6 aydır korunmasız cinsel ilişkiye rağmen gebe kala-maması olarak tanımlanır. Bu tanımlardan daha öncesinde erkek partnerin araştırılması

ancak özgeçmiş, fiziksel bulgular veya ekstra risk faktörü mevcudiyetinde gerekli olur. Eğer başlangıç değerlendirilmesinde anormal bir hasta özgeçmişi veya yetersiz semen para-metreleri mevcutsa (Tablo-1) ayrıntılı değer-lendirmeye geçilmelidir. Bu aşamadan sonra nedeni ortaya koymak içim ek tanı modalite-leri gerekebilir.

Diagnostic evaluation of the infertile male: A Committee opinionPractice Committee of the American Society for Reproductive MedicineASRM Birmingham, AlabamaFertil Steril 2015; 103: e18-e25

KLİVAJ EVRESİNDEKİ EMBRİYOLARDA ARTAN BLASTOMER SAYISI İLE ANÖPLOİDİ RİSKİ ARASINDAKİ İLİŞKİ

Bu araştırmada artan blastomer sayısı ile anöploidi arasındaki ilişki araştırılmış. Retro-pektif kohort çalışması şeklinde dizayn edil-miş. Datalar üniversite hastanesi IVF klinik-lerinde toplanmış. IVF tedavisine alınan 259 hastanın embriyoları kapsamlı kromozomal taramaya tabii tutulmuş. Toplamda 1915 embriyoya 3.gün biyopsisi uygulanıp mik-ro-array tabanlı karşılaştırmalı genomik hib-ridizasyon tekniği ile kromozom taraması uy-gulanmış. Primer sonuç olaral 3.gn blastomer sayısı ile anöoloidi oranı arasındaki ilişki ve blastokist evresine ilerleme değerlendirilmiş.

Sonuçlara bakıldığında; 3.günde 9 dan fazla blastomer izlenmesi anöploidi oranı ile an-lamlı derecede ilişkili bulunmuş. Kromozo-mal durumlarından farklı olarak, hızlı gelişen embriyoların blastule olma kapasitelerinin anlamlı derecede daha iyi oldukları izlenmiş. Maternal yaş kontrol altına alındığında hasta başına embriyo sayısı 13’ten fazla olduğunda, anöploidi ihtimali de bağımsız olarak azalıyor. Bu trendin; klinik olarak daha ilişkili olan has-ta başına 6 embriyo’dan fazla olan eşik değer kullanıldığında anlamlı olmadığı görülmüş. Sonuçta klivaj evvresinde 6-9 hücreli olan

embriyolar, >9 hücreli embriyolara göre daha trasfer açısından daha mantıklı gibi görün-mektedir. 3.gün blastomer sayısı; öploid emb-riyonun seçimini geliştirmek için geliştirilmiş kültürle bağlantılı olarak, özellikle fazla geliş-miş embriyolara da s ulaşılabildiğinde kulla-nılabilir. Güzel bir çalışma olmakla beraber klinik so-nuçları daha fazla iyileştirmek için bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç var gibi görün-mekte.

Increased blastomere number in cleavage-stage embryos is associated with higher aneuploidyLindsay L. Kroener et al.

California, USAFertil Steril 2015; 103: 694-698

Embriyoloji

Blast 30

Testing and Interpreting measures of ovarian reserve: A Committee opinionPractice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Society for

ASRM, Birmingham, AlabamaFertil Steril 2015; 103: e9-e17

Günümüzde halen standardize edilmiş bir “Azalmış over rezervi” tanımı mevcut değil-dir. Azalmış over rezervi terimi, birbirleri ile ilişkili ancak birbirlerinden belirgin olarak farklılık gösteren; oosit kalite, oosit miktar ve üreme potansiyeli gibi sonuçlar ile ilişkilendi-rilebilir. Mevcut kanıtlar ışığında; örneklem büyüklüklerinin yetersizliği, çalışma planlan-masındaki heterojenite, geçerlilik kazanmış sonuçların eksikleri nedeni ile mevcut ovari-an rezerv testlerinin verimliliği düşüktür. Bu omite görüşünde özetle aşağıdaki konulara değinilmiş ve görüşler sıralanmıştır.• Günümüzde halen kabul görmüş tek

bir azalmış over rezervi tanımı mevcut değildir.

• Azalmış over rezervinin gösterilmiş ol-ması bu durumda hiç bir zaman,

kesinlikle gebelik elde edilemeyeceği anlamı taşımaz.• Çalışma sonuçlarının klinik uygulamada

kullanıma girmeden önce çalışma planı-nın dikkatlice gözden geçirilmesi gerek-mektedir.

• Azalmış over rezervi riskinin düşük ol-duğu popülasyonda azalmış over rezerv tarama testlerinin kullanılması yanlış pozitiflik oranlarını arttıracaktır.

• FSH en sık kullanılan tarama testi olma-sına rağmen, antral follikül sayımı (AFC) ve Anti-Müllerian Hormon (AMH) daha az değişkenlik göstermesi nedeni ile prediktivitesi daha yüksektir.

• Tek bir FSH ölçümünün değeri, siklus içi ve siklus arası değişkenlik nedeni ile düşüktür.

• Daha önce yüksek FSH değerleri olan ancak siklus içi FSH değerleri normal sı-nırlarda olan hastalarda, ovarian cevap ve gebelik oranlarının artacağı ile ilgili kanının aksini ispat eden makul düzeyde kanıt mevcuttur.

• Bazal östradiol düzeylerinin tek başına değerlendirmede kullanılmaması öneril-mekle birlikte, bazal östradiol düzeyleri-nin FSH düzeylerinin doğruluğunu des-teklemekte faydalı olacağı belirtilmekte.

• Azalmış over rezervini saptamada Klo-mifen Sitrat Challenge testin sensitivite-sinin bazal FSH’ dan hafif olarak yük-sek olduğunu gösteren yeterli derecede kanıt mevcuttur.

• Kötü cevaplı olguların öngörülmesin-de AMH’ nın kullanımı desteklense de daha fazla veriye ihtiyaç vardır.

• Azalmış AFC (<6) kötü yanıtı öngöre-bilmekle birlikte, tek başına ART’ e baş-vuru kriteri olmamalı.

• Azalmış over rezervini saptamak amacı ile rutin olarak İnhibin-B kullanımı öne-rilmemektedir.

• Azalmış over rezervini saptamak amacı ile rutin olarak over volümünün kullanıl-ması önerilmemektedir.

• IVF sikluslarında maksimum doza rağ-men kötü yanıt elde edilmiş olması azal-mış over rezervini yansıtır.

• Azalmış over rezervini değerlendirmek amacı ile testlerin kombine olarak kulla-nılmasının, testlerin tek tek kullanılma-sından daha üstün olduğunu gösteren kanıtlar yetersizdir.

OVER REZERVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE YORUMLANMASI: KOMİTE GÖRÜŞÜ

Komite Görüşü

Dr. Pınar TÜRK

Sonuç olarak; azalmış over rezervinin saptanması amacı ile belirli, tek bir testin önerilebilmesi içinveriler yetersizdir.


Long-term cryopreservation of human oocytes does notincrease embryonic aneuploidy

Kara N. Goldman et al. New York University Fertility Center, USA

Fertil Steril 2015; 103: 662-668

Retrospektif kohort çalışma olarak planlan-mış olan bu çalışmanın amacı insan oositle-rinin uzun dönem kriyoprezervasyonunun, oositlerin gelişimsel yeterliliği, blastokist öp-loidisi ve canlı doğum oranları ile ilişkili olup olmadığının değerlendirilmesidir. Aralık 2011-Temmuz 2014 tarihleri arasında kriyoprezerve edilen oositleri olan 33 hasta-nın, oositlerinin çözünmesinden sonra blas-tokist kültürü ve sonrasında trofoektoderm biyopsi sonrasında preimplantasyon genetik tanı ile 24 kromozom analizi yapılmış. Aynı dönemde, benzer yaş profiline sahip kontrol grubuna ait taze oositlerden invitro fertilizas-yon sonrası elde edilen embriyoların trofoek-

toderm biyopsi ve preimplantasyon genetik tanıları da yapılmış. Siklusların sonunda ana sonuçlar olarak; fertilizasyon oranları, blas-tulasyon aşamaları, öploidi, implantasyon ve canlı doğum oranları iki grup arasında karşı-laştırılmış.Ortalama yaşları 36.2±3.8 yıl olan 33 has-tadan, ortalama 3,5 yılda toplanmış ve don-durulmuş 475 oosit çözdürülmüş. Kontrol grubu olarak benzer yaş grubuna sahip taze oositler ile in vitro fertilizasyon siklusu yapı-lan 66 hastanın embriyoları karşılaştırılmış. Sonuçlara bakıldığında; taze oosit ve donmuş oositlerden elde edilen embriyolarda karşı-laştırılabilir oranlarda (54.5 vs. 66.2) blasto-

kist formasyonu gözlenmiş olmasına rağmen fertilizasyon oranlarında azalma izlenmemiş. (72.8 vs. 73.2) Öploid blastokist sayıları , öp-loid blastokist oranları, implantasyon oran-ları, canlı doğum oranları ve devam eden gebelik oranları arasında anlamlı farklılık iz-lenmemiş. (1.7±1.9 vs. 2±2.5)Sonuçta; donmuş oositlerden elde edilen embriyolarda bozulmuş blastulasyon gözlen-mesine ragmen, taze oosit siklusları ile karşı-laştırıldığında öploidi, implantasyon oranları ve canlı doğum oranlarının benzer olduğu, oosit dondurmanın güvenli ve etkin olduğu savunulmuştur.

OOSİTLERİN UZUN DÖNEM KRİYOPREZERVASYONUEMBRİYOLARDA ANÖPLOİDİ RİSKİNİ ARTTIRMIYOR..

Ovulation rate and cycle characteristics in asubsequent clomiphene citrate cycle after stair-step protocol

Tara H. Budinetz et al.Farmington, Connecticut, USAFertil Steril 2015; 103: 675-679

Restrospektif kohort çalışma olarak plan-lanmış olan bu çalışmada; daha öncesinde basamaklı artan klomifen sitrat protokolü ile ovulasyon sağlanmış hastalarda, takip eden sikluslarda ovulasyonun sağlandığı dozlarda klomifen sitrat ile ovulasyon indüksiyonuna başlanarak ovulasyon oranları ve siklus özel-liklerinin değerlendirilmesi hedeflenmiş.Çalışma, Amerika Connecticut’ta bir üniver-site Hastanesi’ndeki bir fertilite merkezinde yürütülmüş. 40 yaşın altında anovulatuar po-likistik over sendromu tanılı hastalar değer-lendirilmiş. Basamaklı artan klomifen sitrat protokolü sonucu ovulasyon sağlanan, ancak gebelik elde edilemeyen hastalara takiben

ovulasyon elde edilen dozda tekrar klomifen sitrat ile indüksiyonu başlanan toplam 61 has-ta çalışmaya dahil edilmiş. Basamaklı artan klomifen sitrat protokülüne 50, 100 veya 150 mg dozlarda başlanmış ve siklusun 11-14. günlerinde hastanın yanıtı değerlendirilerek yetersiz cevap saptandığında doz arttırılarak 5 gün daha klomifen sitrat verilmiş. Klomi-fen sitrat dozları 50’şer mg arttırılmak üzere en fazla 200 mg olarak kullanılmış. Gebelik elde edilemeyen ve takip eden siklusta önceki siklusta ovulasyon elde edilen dozda tedavi-ye başlanarak takibi yapılan 61 hastanın 15’ inde (%25) ovulasyon elde edilememiş. 15 hastanın 13’ünde (%86,7) yine artan klomi-

fen sitrat dozu ile ovulasyon sağlanmış. 15 mm’den büyük total folikül sayısı. (2.8±1.2 vs. 1.6±0.7) ve pik östradiol düzeyleri (604±272 pg/mL vs. 447±218 pg/mL) anlamlı olarak artan dozlarda klomifen sitrat kullanılan sik-luslarda fazla bulunmuş. Endometrial kalınlık beklenildiği üzere basmaklı artan klomifen sitrat indüksiyonlarında anlamlı olarak düşük saptanmış. (7.8±1.8 vs. 9.2±2.7)Sonuç olarak basamaklı artan klomifen sitrat protokolü ile ovulasyon sağlanan dozlarda ile takip eden sikluslarda hastaların çoğunda ovulasyon sağlanacaktır. Ovulasyonun sağla-namadığı grupta ise tekrar doz artımı ile ovu-lasyon elde edilebileceği sonucuna varılmış.

KLOMİFEN SİTRAT İLE BASAMAKLI ARTAN PROTOKOL SONRASI SİKLUSLARDA OVULASYON ORANLARI VE SİKLUS ÖZELLİKLERİ

Klinik ART

Blast 32


Blast 34

Uzm.Dr. Işıl KASAPOĞLUYorumlayan

Hysteroscopic outpatient metroplasty to expand dysmorphic uteri(HOME-DU technique) a pilot study

A Di Spiezio Sardo et al. University of Naples ‘Federico II’, Italy


DİSMORFİK UTERUSTA AYAKTAN HASTAYA YENİ BİRHİSTEROSKOPİK METROPLASTİ PROSEDÜRÜ: HOME-DU

Uterin anomalilerin ESHRE ve ESGE tara-fından yeniden tanımlanmasına göre; T şekilli veya tübüler biçimde infantil şekilli uteruslar “Dismorfik” olarak sınıflanır. Bu anomalile-rin düşük reprodüktif performansı olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada yeni bir teknik denenmiş. Ayaktan hastalarda histeroskopik metroplasti prosedürü. Prospektif gözlemsel bir çalışma. Dismorfik uterus tanımlamasına giren 30 infertil hastaya “HOME-DU” adı verilen bu yeni teknik uygulanmış. Uterin

duvar içerisindeki insizyonlar 5 Fr. bipolar elektrotlarla yapılmış. Sedasyon altında 5 mm histeroskopik optikle ayaktan hastalar tedavi edilmiş. 30 hastada da komplikasyon olma-dan yeni teknikle tam olarak küür sağlanmış. Uterin volümler Histeroskopi ve 3D-USG ile ölçüldüğünde net olarak artmış olduğu sap-tanmış. (P<0.001) Bir hasta haricinde diğer tm hastalarda uterin morfolojinin iyileştiği saptanmış. 15 aylık izlemde klinik gebelik oranı: %57 ve termde doğum oranı: %65.

Erken datalar olmakla birlikte bu bulgular HOME-DU tekniğinin; dismorfik uteruslar-da uterin kavitenin görünümünü normalleş-tirerek ve volümün genişleterek güvenli ve etkili bir prosedür olduğunu göstermektedir. Çalışmaya alınan kohort grubunun küçük ol-masına rağmen, böylesine kötü prognozlu bir grupta gebelik ve canlı doğum oranları diğer tekniklerle karşılaştırıldığında yüz güldürücü.

Figure 6. Three-dimensional transvaginal sonography showing an improvement of the volume and morp-hology of T-shaped uteri before (A) and (B) the HOME-DU technique. An increase of the 1/10 ratio was detected. 1=isthmic diameter; 10= interostial distance.

Figure 7. Three-dimensional transvaginal ultrasound showing the improvement of the volume and morp-hology of tubular-shaped uteri before and after the HOME-DU technique. A significant 1/10 ratio decrease was noted. HOME-DU= Hysteroscopic Outpatient Metroplasty to Expand Dysmorphic Uteri; 1= isthmic diameter; 10= interostial distance.

Reproduktif Cerrahi


Blast 36

Dr. Cansu CEBİROĞLUYorumlayan

Yardımcı üreme tekniklerinde endometriyal kaviteye gelen embriyonun implantasyonu kritik bir basamaktır. Daha önceki çalışmalar ART yapılan hastalardaki endometriyumda bilinçli olarak oluşturulan hasarın implantas-yonu arttırıcı yönde etkisinin olduğunu ortaya koymuştur. Bu derlemede ART yapılan has-talarda embriyo transferi esnasında oluşturu-lan endometriyal hasarın etki ve güvenilirliği araştırılmış. Clinical trials’da dahil olmak üze-re bütün tıbbi veri tabanları taranarak kasım 2011 ve son olarak da mart 2014 değerlendi-rilmeleri ile birlikte çalışma gerçekleştirilmiş. ART esnasında bilinçli endometriyal hasar oluşturulan ve oluşturulmayan veya hiç bir prosedür uygulanmayan hastaları karşılaştı-ran RCT’lar bu derlemeye alınarak değerlen-dirilmiş. Birbirinden bağımsız iki araştırmacı çalışmaları değerlendirmiş ve dataları çıkar-mış ve ayrı iki yazar da bias riskini değerlen-dirmiş. 14 çalışmada müdahale grubunda 1063 hasta, kontrol grubunda ise 1065 hasta

çalışmaya alınmış. Analizler değerlendirildiğinde; 5 çalışmadan toplam 591 kadın ele alındı. Klinik gebelik oranları 5 çalışmada da raporlanmıştı ve ka-dın başına düşen klinik gebelik oran hesap-lanırken önemli bir heterojenite saptandı. (I²=95,9%). Bu sebeple, planlı bir alt grup analizi uygulandı ve 4 çalışma “önceki siklusta hasar” alt grubuna, 1 çalışma ise “oosit topla-ma günü hasar” grubuna dahil edildi. “Önce-ki siklusta hasar” alt grubunda, 4 çalışmada da ovulasyon indüksiyonu başlamadan bir önceki siklusta hasar uygulandı. Bu müdaha-le canlı doğum (2 çalışmada, Peto OR 2.46; 95% CI 1.28- 4.72; I²=0%) ve klinik gebelik oranlarında (4 çalışmada, Peto OR 2.61; 95% CI 1.71- 3.97; I²=0%) anlamlı bir artış ile so-nuçlandı. Klinik gebelik başına düşen düşük oranı (1 çalışmada, Peto OR 1.13; 95% CI 0.17- 7.45) ve klinik gebelik başına düşen ço-ğul gebelik oranı (1 çalışmada, Peto OR 0.87; 95% CI 0.23- 3.30) değişkenlik gösterdi, ve

anlamlı bir sonuca ulaşılmasını engelledi. Ça-lışmalardan hiç biri ağrı ya da kanamayı ra-porlamamıştır. “Oosit toplama günü hasar” alt grubunda ise klinik gebelik oranlarında anlamlı bir düşüş izlendi. (1 çalışmada, Peto OR 0.28; 95% CI 0.13- 0.61). Bu alt gruptaki tek çalışma herhangi bir yan etkiden bahset-memiş.Sonuçta yardımcı üreme tekniği tedavisi gö-ren kadınlarda, embriyo transfer siklusu ön-cesinde uygulanan endometriyal hasar klinik gebelik ve canlı doğum oranlarını artırır. Kli-nik gebelik ve devam eden gebelik oranlarını belirgin düşürmesi sebebi ile, oosit toplama günü endometriyal hasarın uygulanmaması tavsiye edilebilir. Endometriyal hasarın çoğul gebelik ya da düşük üzerine etkisi yetersiz veri nedeni ile, ağrı ve kanama gibi yan etkiler üzerine etkisi ise hiç veri olmaması nedeni ile değerlendirilememiştir.

Endometrial injury in women undergoing assisted reproductive techniques Carolina O Nastri et al.

University of Sao Paulo, Brazil.Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No.: CD009517.

IVF YAPILAN HASTADA ENDOMETRİYAL HASAR

Cochrane Derlemesi


Changing ovarian stimulation parameters in a subsequent cycle does not increase the number of euploid embryos

Brooke Hodes-Wertz, M.D. et al.New York University Fertility Center, Langone Medical Center USA

Fertil Steril 2015;103:947–53

OVARYAN STİMÜLASYON PARAMETRELERİNİ DEĞİŞTİRMEK,ARDIŞIK UYGULANAN SİKLUSLARDA ÖPLOİD EMBRİYO

SAYILARINI ARTTIRMAZ

Bu çalışmanın amacı 2 ovaryan stimülasyon siklusu geçiren hastalar ve trofoektoderm bi-yopsi uygulanan hastalarda öploidi oranlarını karşılaştırmak. Retrospektif, tekrarlanan öl-çümlü, kohort çalışması. Üniversite IVF mer-kezinde yapılan bir çalışma. 2011’den 2013’e, 2 overyan stimülasyon siklusu ve sonrasında karşılaştırmalı genomik hibridizasyon ile tro-foektoderm biyopsisi uygulanan toplam 116 kadın çalışmaya dahil edilmiş. Stimülasyon gün sayısı, trigger günü 2 dominant folikülün büyüklük ortalaması, siklus tipi (GnRH-anta-gonisti, GnRH-antagonisti ve klomifen sitrat, mikrodoz GnRH-agonisti) not edilmiş ve te-

mel primer sonuç olarak öploid embrio sayısı bakılmış.Hastalar ilk sikluslarında ≥1 öploid embriyo elde edip etmemelerine göre analiz edildi. Ar-tan stimülasyon günü ya da her iki grup için artan gonadotropin dozu ile öploid embriyo sayılarında artışa rastlanmadı. ilk siklusta öp-loid embriyo görülmeyen hastalarda (Grup 0), klomifen sikrat bir GnRH-antagonisti sik-lusuna eklendiğinde, ya da folikül sayıları 2 mm’den büyük olunca uyarıldığında öploid embriyo görülme oranının istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığı gözlendi. Ancak bu artış bir kontrol grubu ile karşılaştırıldığında

istatistiksel anlamlı düzeye erişmiyordu. İlk siklusta öploid embriyo elde edilen hastalar (Grup 1), günlük doz 75-149 internasyonel ünite arttırıldığında öploid embriyo oranla-rı arttı, ancak bu sonuç da kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.Sonuçta aynı hastada, basitçe benzer stimü-lasyon siklusunu tekrarlamaktan daha başa-rılı, öploid embriyo oranını artırıcak spesifik bir müdahale bulunamadı. Hastalar arası değişkenliği kontrol etmek adına bir girişimde bulunuldu fakat, aynı hastalarda farklı siklus-lar arası bile kayda değer değişkenlik gözlendi.

Klinik ART

Blast 38

Dr. Özlem Özgün UYANIKLARYorumlayan

Çalışmanın amacı kontrollü ovaryan stimülas-yona ovaryan yanıtın prediktörleri olan anti müllerian hormon ve antral folikül sayısının farklı fertilite kliniklerinde karşılaştırılması. İki çok merkezli çalışmaya ait verinin retros-pektif analizi yapılmış. Bu çalışmalar MERIT ve MEGASET çalışmaları. Long protokol çalışmasına (MERIT) toplam 19 merkezden olmak üzere 519 hasta ve Antagonist protokol çalışmasına (MEGASET) 18 ayrı merkezden olmak üzere 686 hastanın verileri dahil edildi. Hastalar İyi prognozlu infertil hastalar. Her

çalışma için oosit eldesi ile AMH –AFC kore-lasyonu değerlendirilmiş. Sonuçlara bakıldığında, Anti müllerian hor-mon oosit eldesini öngörmede ile antral follikül sayısına göre daha güçlü korelasyon göstermekte. Long protokol için r=0,56 vs. r=0,28; Antagonist protokol için ise r=0,55 vs. r=0,33. AMH için korelasyon sayıca ça-lışmaya katılan merkezler değerlendildiğinde de yüksek bulundu. [Long protokol 17 (%89) ve Antagonist protokol 15 (%83)]. AMH ve AFC ‘nin oosit eldesini predikte etmekte

AMH baskın relatif kapasite hesaplandığında sırasıyla Long protokol ve Antagonist protokol için :AMH ,R²=0,29 ve 0,23 ; AFC= R²=0,07 ve 0,07 ; AMH+AFC: R²=0,30 ve 0,23. Çalışmanın sonucunda şunu diyebiliriz. Anti müllerian hormon (AMH); gonadotropin tedavisine over yanıtını öngörmede her iki GnRH Antagonist ve agonist randomize ça-lışmalarında da antral folikül sayısına (AFC) göre daha güçlü bir prediktör; AMH’nın yanında AFC’nin ek bir katkı sağlamadığını görmekteyiz.

Comparison of antimullerian hormone levels and antral follicle count as predictor of ovarian response to controlled ovarian stimulation in good-prognosis patients at

individual fertility clinics in two multicenter trialsScott M. Nelson et al.

School of Medicine, University of Glasgow, UKFertil Steril 2015;103:923–30.

İYİ PROGNOZLU HASTALARDA OVER YANITINI PREDİKTEETMEKTE AMH VE AFC ‘NİN İKİ ÇOK MERKEZLİ ÇALIŞMA İLE

KARŞILAŞTIRILMASI

Klinik IVF

Correlations between AMH and AFC, respectively, and number of oocytes retrieved in patients participating in a long GnRH agonist trial (A) and a GnRH antagonist trial (B) at individual IVF clinics. The dotted lines show the overall mean correlation coefficients of AMH and AFC for the study cohorts. AMH was a stronger predictor of oocyte yield (i.e., a difference in correlation coefficient of >0.10) in study center nos. 1, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 12, 14, 16, 17, 18, and 19 in the long GnRH agonist trial, and in study center nos. 1, 2, 3, 4, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 17 and 18 in the GnRH antagonist trial. Only study center no. 15 in the long GnRH agonist trial exhibited a stronger association with AFC.


Dr. İlknur Saide KINGIRYorumlayan

Perinatal outcomes associated with assisted reproductive technology: The Mas-sachusetts Outcomes Study of Assisted Reproductive Technologies (MOSART)Eugene Declercq et al.Boston University School of Public Health, Boston, Massachusetts; USAFertil Steril 2015;103:888–95

YARDIMCI ÜREME TEKNOLOJİSİ İLE İLİŞKİLENDİRİLMİŞPERİNATAL SONUÇLAR: MOSART ÇALIŞMASI

Büyük bir çalışma olan bu araştırmada amaç, popülasyon üzerinde ART (yardımcı üreme teknolojisi) ile tedavi edilmiş kadınların , sub-fertil göstergeleri olan fakat ART uygulanma-mış fertil kadınların doğum sonuçlarını karşı-laştırmaktı. Longitudinal bir kohort çalışması. Aralık 2008 ile Temmuz 2004 arasında bir tersiyer merkezde toplamda 334.628 doğum ve fetal ölümle sonuçlanmış doğum yapan gebeler değerlendirilmiş. 3 gruba var. 11.271 ART uygulanmış , 6.609 Subfertil, 316.748 fertil. ART ile doğum yapmış kadınların ve yeni oluşturulmuş popülasyon bazlı bir alt grup olan olan ART uygulanmayan subfer-

til kadınların doğumlarının lojistik regresyon yöntemi kullanılarak yapılan primer karşılaş-tırılması, tekil ve ikizler için 4 sonuç – preterm doğum , düşük doğum ağırlığı , küçük gestas-yonel yaş , perinatal ölüm - açısından ayrı ayrı modellenmiştir.4 temel sonuç modellemesi yapılmış. Bunlar; Preterm doğum, düşük doğum ağırlığı, SGA ve perinatal ölüm. İstatistiksel analizde tekil gebelikler için; hem erken doğum hem de dü-şük ağırlıklı doğumlarda ART grubu; sub-fertil gruba göre daha yüksek risk taşıyor ve risk hem ART grubu hem de subfertil grup için fertil gruba göre daha yüksek. İkizler için;

perinatal ölüm riski dikkat çekici bir şekilde ART uygulanan grubta , fertil ve subfertil gru-ba göre daha düşük.Sonuçta ART uygulanmış tekil doğumlarda preterm doğum ve düşük doğum ağırlığının, popülasyon bazlı bir karşılaştırma grubu olan ART uygulanmayan subfertil doğumlara göre önemli derecede daha yüksek oranlarda ol-duğu gösterilmiş; ancak bu fark ART ve fertil grup arasındaki farktan daha küçük. Subfertil kadınların doğum istatistiklerinin geliştiril-mesi ve bağımsız risk faktörlerinin daha fazla araştırılması gerekmektedir.

Klinik ART

Blast 40

Dr. Pınar TÜRKYorumlayan

Bu çalışmada Üreme çağındaki kadınlarda antral follikül sayısına karşı , yeni bir tam oto-matik ölçüm sistemi olan Roche Elecsys AMH ölçümü sistemi değerlendirmesi ile ovaryan fo-likül rezervini değerlendirmek amaçlanmıştır. Prospektif kohort çalışması. Farklı İVF mer-kezlerinden düzenli menstural siklusu olan 18-44 yaş aralığında 451 hasta çalışmaya dahil edilmiş olup hastalar sikluslarının 2-4. günü

aralığında antral folikül sayımı ve AMH de-ğerlendimesi ile değerlendirilmiştir.Sonuçlara bakıldığında hem AMH hem ant-ral folikül sayısı değerlendirmesi yaş ile pozitif korele saptanmıştır. Ancak antral folikül sayısı değerlendirmesi açısından merkezler arası is-tatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenirken AMH için sonuçlarda farklılık saptanmamıştır. Antral folikül sayımı uygulayıcı kişiye bağım-

lı değişkenlik gösterebilen bir parametre iken AMH ölçümü over rezervini değerlendirme açısından hem yaş hem antral folikül sayımı ile korelasyon gösterir ve bireysel değişkenlik-lerden etkilenmeyerek ovaryan folikül havuzu-nu değerlendirilmesinde standardizasyon şansı tanımaktadır.

Prospective study into the value of the automated Elecsys antimullerianhormone assay for the assessment of the ovarian growing follicle pool

Richard A. Anderson et al.University of Edinburgh, UK

Fertil Steril 2015;103: 1074–80.

OVARYAN FOLİKÜL REZERVİNİ DEĞERLENDİEMEDE OTOMATİZE ELECSYS SİSTEMİ İLE AMH ÖLÇÜMÜNÜN YERİ


The relationships between (A) AFC and (B) AMH with age, with data from each site shown separately in different colors.


Uzm. Dr. Adnan ORHANYorumlayan

Prenatal smoking and age at menarche: ınfluence of the prenatalenvironment on the timing of pubertyA.M. Behie et al.The Australian National University, Canberra, AustraliaHuman Reproduction, Vol.30, No.4 pp. 957–962, 2015

SİGARAYA PRENATAL MARUZİYETİNPUBERTEDE MENARŞ YAŞINA ETKİSİ

Çalışmanın çıkış noktası Avustralya’da genç kızlardan oluşan kohort grubunda; prenatal dönemde maruz kalınan sigaranın ve doğum ağrılığının, pubertede menarj yaşına etki edip etmediği olmuş. Aslında çalışma öncesi teorik olarak bu sorunun cevabını “evet” olarak dü-şünmüş araştırmacılar çünkü burada annenin menarş yaşı ve hastanın BMI’i karıştırıcı et-ken gibi görünmekte. Menarj yaşı için çalış-maların birçoğu pubertede çevresel faktörlere odaklanmıştır. Prenatal döneme odaklanan nadir sayıdaki çalışmalara göre ise sigaraya prenatal maruziyet ovaryan matürasyonun da erken olmasını sağlıyor. Buna göre yaşam

öyküs teorisi diye bir şey mevcut ve buna göre anne karnında stresör faktörlere maruz kal-mak kişide metabolik süreçlerin erken olgun-laşmasını tetikliyor.Avustralyada yaşayan 12-13 yaşındaki genç kızların dahil edildiği 2446 kişilik kohortta araştırma kotarılmış. Kayıp verileri olan has-talar çıkartıldığında 1493 hasta son analize girmiş. Cox regresyonu ile gebelikte sigara içimi ve doğum kilosunun; pubertede menarş yaşının etkilemesi değerlendirilmiş. Cox reg-resyonun kullanılmasının nedeni tüm kızların menarşa ulaşmamasıydı.İstatistiksel analizde maternal menarj yaşının

geç olması ve doğum ağırlığının fazla olması menarşın daha erken olması şansını azaltıyor. 8-9’lu yaşlarda yüksek BMI’lı olmak ve gestas-yon haftalarının çoğunda sigara maruziyetine uğramak ise erken menarşı tetikliyor.Sonuçta anne karnında sigara maruziyet er-ken menarjı provake etmesi ve erken menar-şın da uterin, endometriyal ve meme kanse-rine neden olduğunun bilinmesi; bu konu üzerinde daha dikkatle durulması gerektiğini öngörüyor. Mevcut kohortun byütlmesi ve aynı hastaların 14-15 yaşına kadar da izlen-mesi ile daha doyurucu ve yararlı sonuçlara ulaşacaklarını belirtmişler.

Reproduktif Epidemiyoloji

Blast 42


Blast 44

Documents

TSRM Blast5 TSRM Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği Bülteni Saygıdeğer Dostlar, Blast’ın 3. sayısı ile karşınızdayız. 6. Ulusal kongremize yoğunlaşmamız nedeniyle