1TÖÖSTRESS JA VÄHK

TÖÖSTRESS JA

VÄHK

Tervishoiuamet

Tartu / Tallinn2008

2 TERVISHOIUAMET

Käesolev kirjutis puudutab vaid põgusat osa stressi-mehhanismide seostest vähirakkude kujunemisel. Ana-lüüsitakse neuroendokriin- ja immuunsüsteemi funkt-sioonide ning geneetiliste muutuste rolli vähkkasvaja arengus. Kirjeldustes lähtutakse erinevatest stressite-guritest, mis tulenevad töö- ja elukeskkonnast. Tuuakse näiteid maailmas läbi viidud teadusuuringute tulemus-test.

Koostanud: Eda Merisalu, meditsiinidoktorkeskkonna- ja töötervishoiu dotsent

Tartu Ülikool, tervishoiu instituutRavila 19, Tartu 50411

ISBN:

Tartu/Tallinn, 2008

Juhend on valminud Tervise Arengu Instituudi tellimu-sel riikliku vähistrateegia aasteks 2007-2015 raames.

3TÖÖSTRESS JA VÄHK

SISUKORD

SISSEJUHATUS 4

1. VÄHISTATISTIKA 5

2. VÄHKKASVAJA ARENG JA SÜMPTOMID 6

3. RAKUSTRESS JA VÄHK 7

3.1. OKSÜDATIIVNE STRESS 7

3.2. HAPNIK, STRESS JA VÄHK 7

3.3. LÄMMASTIKMONOOKSIID, STRESS JA VÄHK 7

3.4. STRESS, TŠAPEROONID JA VÄHK 8

4. STRESS, IMMUUNSÜSTEEM JA VÄHK 9

5. STRESS, GENEETILISED MUUTUSED JA VÄHK 10

6. STRESSITEGURID JA VÄHK 11

6.1. PSÜHHO-EMOTSIONAALNE STRESS JA VÄHK 11

6.2. KEEMILINE STRESS JA VÄHK 11

6.3. KIIRGUSSTRESS JA VÄHK 13

6.4. BIOLOOGILINE STRESS JA VÄHK 13

7. STRESSI JA VÄHI ENNETAMINE 14

KOKKUVÕTE 15

LÜHENDID 16

KASUTATUD KIRJANDUS 17

4 TERVISHOIUAMET

Sissejuhatus

Uuringud on näidanud, et 87% Eesti elanikkonnast on stressis ning 38% on seostanud oma pingeid tööga. Ees-ti inimestest 70% puutub kokku väga pingelise olukor-raga vähemalt kord aastas ja 14% on pidevalt tugevas stressis (1, 2). USA statistika kinnitab, et pooled elanikest ei tule toime oma stressiprobleemidega ning 90% ter-visekaebustest on seotud stressiga (3). Kui 2003. aastal hinnati stressihaigustest tingitud sotsiaalmajanduslik-ke kulusid Eestis ligi 18 miljardi kroonini (ravikulutused, haigushüvitised, saamata SKP, töövõimekaotus), on tä-naseks kulutused veelgi suuremad (4). Stressihaiguste-le tehtud kulutusi hinnati USA-s juba 90-ndatel aastatel 27 000–75 000 $ töötaja kohta aastas (3). Eelmise sa-jandi lõpus kaotati Austrias stressi tõttu ligi 2 miljonit ja Suurbritannias 80 miljonit tööpäeva aastas kokku (3, 5). Alates 2005. aastast on Töötervishoiu- ja Ohutuse Agentuur (Occupational Health and Safety Agenture - OSHA) tunnistanud stressi oluliseks tervist mõjutavaks teguriks töökeskkonnas (6).

Vähi arengut mõjutavad töö- ja elukeskkonnas paljud stressitegurid – keemilised, füüsikalised, bioloogilised ja psühholoogilised. Ülemäärase stressi tingimustes ei suuda organismi regulatsioonimehhanismid piisavalt toime tulla kuhjunud ainevahetusproduktide kahju-tustamisega. Kaitsemehhanismide kurnatuse foonil ei tunne immuunrakud ära kehavõõrast ainet. Moondu-nud rakke ei suunata apoptoosi ja nad saavad võima-luse piiramatuks vohamiseks. Teadlased on tõestanud seose stressimehhanismide ja vähkkasvaja vahel (7, 8).

Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel (2008) su-reb igal aastal maailmas vähki 7,6 miljonit inimest, mis moodustab 13% kõikidest suremusnäitajatest. Tähele-panu väärib fakt, et 70% vähisurmadest on registree-ritud madala ja keskmise sissetulekuga maades. Eesti kuulub keskmise sissetuleku ja kõrgete suremusnäita-jatega riikide hulka Euroopas (9). Kui Euroopa statistika (2007) näitab vähisuremuse tõusutendentsi esikoha suunas, on Eestis vähk suremusnäitajate hulgas 2. kohal kardiovaskulaarsete haiguste järel (10).

5TÖÖSTRESS JA VÄHK

1. Vähistatistika

USA 2005. aasta statistika on näidanud, et vähkkasva-ja moodustab ¼ kogu maailma rahvastiku suremusest, kusjuures 1/3 juhtudest meestel on eesnäärmevähk ja naistel rinnavähk (11). Vähi levimus Euroopa maades jätkuvalt suureneb (joonis 1) (12).

Joonis 1. Vähktõve levimus (%) Euroopa maades 1985–2002 (12)

Vähi levimusnäitajad Eestis (% üldhaigestumusest) on Euroopa keskmise lähedal ja pidevas tõusutendentsis. Eestist kõrgemana püsib vähi levimus vaid Taanis, Nor-ras ja Soomes (joonis 2).

Joonis 2. Vähktõve esinemissagedus 100 000 elaniku kohta 1980-2002 (12)

Igal aastal on registreeritud meestel ligi sadakond kop-su- ja hingamisteede uut vähijuhtu. Kuigi eesnäärme- ja maovähi esmajuhtude arv moodustab vaid poole hingamisteede vähijuhtudest, on need näitajad tõusu-tendentsis (joonis 3).

Joonis 3. Esmajuhtude dünaamika vähipaikme järgi Eesti meestel 1992-2000 (12)

Rinnavähi esmajuhtude arv naistel liigub aasta-aastalt tõusvas joones (kuni 100 uut juhtu 2000. a). Süvenevat tõusutendentsi on täheldatud naistel ka nahavähi es-majuhtude arvus (joonis 4).

Joonis 4. Vähi esmajuhtude dünaamika paikme järgi naistel 1992-2000 (12)

Eestis elab 35 000 vähidiagnoosiga inimest. Igal aastal tuleb juurde 6000 uut vähijuhtu, kusjuures 70% esmas-juhtudest on III–IV staadiumis. Vähki sureb 3500 inimest aastas (13).

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

1985 1988 1991 1994 1997 2000

% Läti

Eesti

Leedu

EU10

Taani

Soome

Norra

Itaalia

Iirimaa

Pransusmaa

0

20

40

60

80

100

120

140

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001

LätiEestiLeeduEU 10 TaaniPrantsusmaaBelgiaIirimaaLuksembourgItaaliaHollandAustriaHispaaniaNorraPortugalSaksamaaSuurbritanniaKreekaRootsiSoome

0

50

100

150

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000uu

ed ju

hud

mee

stel

100

000

koht

aKopsud, hingamisteedMagu Nahk Soolestik

6 TERVISHOIUAMET

2. Vähkkasvaja areng ja sümptomid

Vähipatoloogiat käsitletakse kui haigusprotsessi, mille puhul jätkavad kasvu kehas uute bioloogiliste omadus-tega rakud. Kasvajarakkude vohangut peetakse ees-märgituks ja pidurdamatuks ning neurohumoraalsele kontrollile vähe või üldse mitte alluvaks protsessiks (14). Kliiniliselt tuuakse vähi arengus välja 2 põhifaasi (15): Eelkliiniline faas vastab lokaalsete muutuste esi-mesele osale, mil vähk areneb kliiniliselt tuvastamata ja see võib kesta üle 30 aasta. Kliiniline faas algab esimese kasvajaraku tuvastamisega ning hõlmab lokaalse faasi lõppu, kasvupiiride laienemist ja metastaaside arengut. Generaliseerumine võib kesta kuni 5 aastat (joonis 5).

Joonis 5. Vähkkasvaja arengufaasid sõltuvalt kliinilisest pildist

Vähirakkude lokalisatsiooni, metastaaside ja üldilmin-gute alusel on sümptomid jaotatud kolmeks: 1) lokaa-lsed tunnused - paistetus, veritsemine (hemorraagia), haavandumine, valu. Vähirakkude vohang võib rõhuda ümbritsevatele kudedele, põhjustades kollasust nahal või silmades; 2) metastaasid - suurenenud lümfi sõlmed, köha, verine rögaeritus, maksa suurenemine, luuvalu, kahjustunud luukoe fraktuur ja neuroloogilised sümp-tomid; 3) süsteemsed ilmingud - kaalukaotus, isutus, väsimus, kõhetumine, öine higistamine, aneemia ja pa-raneoplastilised muutused – tromboos ja hormonaal-sed muutused (14).

Kasvajarakkude diferentseerumise aste ja kliiniline kulg on tihedalt seotud ning selle alusel jagatakse kasvajaid hea- ja pahaloomulisteks. Kuna pahaloomulistel kas-vajatel on sarnasus lähtekoega väike, siis on see mitte-diferentseerunud ehk mittevalminud. Healoomulistel kasvajatel säilib suuresti sarnasus koega, millest nad ürgnevad ja neid vaadeldakse diferentseerunud ehk valminud kasvajatena (15).

Sõltuvalt vähi invasiivsusest ja metastaaside ulatusest eristatakse 4 arengustaadiumit. Esimeses staadiumis ei ole tuumorrakud siirdunud kõrvalkudedesse ja lüm-fi sõlmedes on harva metastaase (mitteinvasiivne). Tei-ses staadiumis on vähirakud levinud lähtekoest kauge-male keha kudedesse ja organitesse (invasiivne).

Stressitegurid

Esimese vähiraku teke

Kliiniline ilmnemine

Umbes 109 vähiraku juures

esimene metastaas

SURM ~ 1012

vähiraku juures

Eelkliiniline faas

Kliiniline faas

KANTSEROGENEES

1

Generaliseerumine

Lümfi sõlmedes esineb metastaase vähe. Kolmandas staadiumis on tegemist raske seisundiga, mille puhul on vähikolded ja metastaasid laialdaselt levinud. Nel-jandas staadiumis on vähirakud invaseerunud vere-soontesse ja metastaasid paiknevad üle keha algkol-dest kaugel.

Vähkkasvaja puhul on enamjaolt tegemist kartsinoomi või sarkoomiga. Kartsinoom on epiteelrakkudest päri-nev vähk, moodustades 85% täiskasvanute vähkkas-vajate koguarvust. Sarkoom on sidekoelise päritoluga vähk, moodustades vähkkasvajatest ligi 2%. Luukoest arenenud vähkkasvaja on osteosarkoom. Geneetiliselt muteerunud valgevereliblede vohamisest või luuüdist arenenud vähk on leukeemia, mis moodustab 3,4% kõi-kidest vähivormidest. Lümfoom pärineb lümfotsüüti-dest, moodustades 5,4% kõikidest täiskasvanu vähivor-midest (16). Vähirakkude arengus mängib kindlat rolli koostöö neuroendokriin- ja immuunsüsteemide vahel (joonis 6).

Joonis 6. Seosed neuroendokriin- ja immuunsüsteemi ning vähirakkude vahel

Kõik organsüsteemid selles kolmikseoste võrgustikus on hõivatud, juhtides ülekandesignaalide ja rakufunkt-sioonide kulgu (14). Seepärast ei ole vähirakkude areng iseseisev ja regulatsioonisüsteemidele allumatu prot-sess, vaid keha erinevate tasandite süsteemse koostöö väljund (17). Neid süsteemseid muutusi sügavamalt tundma õppides on võimalik vähirakkude kasvu tead-likult mõjutada.

Immuunsüsteem Neuro-endokriin-süsteem

Vähirakud

7TÖÖSTRESS JA VÄHK

3. Rakustress ja vähk 3.1. Oksüdatiivne stress

Oksüdatiivse stressi kandjateks on vabad radikaalid – ülireaktiivsed on molekulid või vähemalt ühe paardu-mata elektroniga molekulide fragmendid. Kuigi vabad radikaalid ise eksisteerivad lühikest aega (paar sekun-dit), kutsuvad nad esile kiirelt toimuvaid ahelreaktsioo-ne: üks vaba radikaal tekitab rida uusi vabu radikaale. Kuigi oksüdatiivsed stressorid on organismi normaa-lseks talitluseks väikestes kogustes hädavajalikud ja tavaliselt range kontrolli all, on ülemäärane ja kont-rollimatu oksüdatiivsete stressorite moodustumine organismile ohtlik. Mida kestvam ja sügavam on oksü-datiivne stress, seda suuremad kahjustused avalduvad biomolekulide struktuurides. Kahjustuvad lipiidid, val-gud, nukleiinhapped ja süsivesikud, mis viib rakkude ja kudede kahjustustele. Kõige tundlikumad on oksüdatsioonile meie rakke ümbritsevad lipiidirikkad membraanid. Kuna lipiidid koosnevad rasvhapetest, siis on need eelistatud märk-lauaks vabade radikaalide rünnakule. Tulemuseks on lipiidide peroksüdatsioon, mille käigus tekkinud rasv-hapete vabaradikaalide (hüdroksüperoksiidid, aldehüü-did) kuhjumine põhjustab rakkude ja koekahjustusi. Oksüdatiivseteks stressoriteks ehk pro-oksüdantideks võivad olla raua, vase, plii, elavhõbeda jm metalli-ioonid, mis satuvad organismi saastunud õhu, toidu ja veega. Samuti osutuvad oksüdatiivseteks stressoriteks paljud ravimid (paratsetamool, osa antibiootikumidest). Oksü-datiivset stressi põhjustavad ka füüsikalised tegurid nagu radioaktiivne ja UV-kiirgus ning mikrolained (18).

3.2. Hapnik, stress ja vähk

Hapnik on eluks vajalik element, mille kõrge või ma-dal tase põhjustab organismis stressi. Hapnikupuudus (isheemia) kudedes on paljude haiguste, sh vähkkas-vaja põhjuseks. Lokaalne hapniku keskkond ja selle omastamine rakus määrab veresoonte moodustumi-se või hävimise. Vaskulaarne homeostaas on vähi kor-ral reguleeritud O2-sõltuvast kasvufaktorist. Hüpoksia korral on rakusignalisatsiooni võtmeoperaatoriteks transkriptsioonifaktor (TF) ja hüpoksiast indutseeritud faktor (hypoxia induced factor, HIF). Nad reguleerivad rakutuumas geenekspressiooni, kodeerides erütropoe-tiini. See ajendab punaste vereliblede arvu suurenemist ning parandab seeläbi vere hapniku transpordi võimet. HIF lülitab vähirakus glükoosi anaeroobse ainevahetu-se tsüklisse, muutes mitokondri hingamistsükli säästli-kumaks. Vastav geneetiline kodeering tagab HIFi mõjul kindlad glükoosi transportijad, ensüümid, laktaat- ja

püruvaatdehüdrogenaasi olemasolu. Viimane soo-dustab püruvaadi suunamist mitokondri tsüklisse. Hü-poksia suurendab reaktiivsete hapnikuosakeste (RHO) tootmist mitokondrites, mis omakorda stimuleerivad 2-valentse raua pöördumise 3-valentseks (Fe2+ Fe3+). Seejärel HIFi toime rakkudes stabiliseerub (19).

Vähkkasvaja rakud vajavad hulgaliselt energiat, mis-tõttu domineerib vähirakus anaeroobse glükolüüsi protsess. Otto Warburg (1920) avastas, et vähirakkudes pöördub glükoos püruvaadiks ja edasi laktaathappeks. Kui normaalsetes kudedes siseneb püruvaat mitokond-ri trikarboksüülhappe (Krebsi) tsüklisse ja oksüdatiivse fosforüülimise käigus tekib mitokondrites 6 CO2 ja 38 ATP molekuli, siis vähirakus see pöördumisprotsess an-nab ühe glükoosimolekuli kohta vaid 2 ATP molekuli. Üllatavalt valivad kasvajarakud alati sellise mehhanismi ka küllusliku hapniku olemasolu korral (Warburgi efekt). Sellise glükolüüsitee valik on paradoksaalne.

Anaeroobse glükolüüsi tulemusena suureneb vähirak-kudes laktaathappe ja CO2 kuhjumine. Ebapiisavast veresoontevõrgustikust tingituna kujuneb võrreldes normaalkudedega (pH=7,2–7,4) vähirakkude ümber happelisem keskkond (pH=6,2–6,8), millega peavad vä-hirakud kohanema. Vesiniku ja laktaadi kõrvaldamiseks käivitavad vähiraku pH tasakaalumehhanismid ellujää-mise nimel mitmeid membraani transport-, ensüüm- ja pumpsüsteeme. Ensüüm karboanhüdraasi (Zn-me-talloensüümide perekond) abil pöördub CO2 karboon-happeks (HCO-3), mistõttu raku sisekeskkonna pH tõu-seb ja vähirakud tagavad oma ellujäämise tingimused. Samas aga happeline keskkond ja hapniku puudus aktiveerivad metalloproteaase, mis lõhuvad vähirakku-de võrgustikku. Need rakufraktsioonid satuvad vere- ja lümfi ringesse ning soodustavad uute metastaaside te-ket. Järelikult hüpoksia kui HIFi aktivaator provotseerib ka vähi metastaatilise fenotüübi teket (20).

3.3. Lämmastikmonooksiid, stress ja vähk

Lämmastikmonooksiidi (NO°) kirjeldati esmakordselt kui endoteelist lähtuvat silelihaste lõõgastust esilekut-suvat tegurit. NO° osaleb närvisüsteemi ja immuunvas-tuses ning paljudes patofüsioloogilistes protsessides (südamehaigused, hüpertensioon, infarkt, neurodege-neratsioon, erektsioonihäire). NO° on gaasiline elektri-liselt vaba radikaal, millel on bioaktiivsed omadused. Ta võib kergesti difundeeruda läbi rakumembraanide, mistõttu kutsutakse teda nii rakusiseseks kui ka rakku-devaheliseks signalisatsioonimolekuliks (21).

8 TERVISHOIUAMET

Lämmastikmonooksiidi sünteesitakse aminohappest L-arginiinist NO-süntaaside (NOS) abil. Lämmastik-monooksiidi füsioloogiline toime sõltub NOSi isovor-midest. Mitokondri nNOS (NOSI) paikneb kesk- ja pe-rifeerse närvisüsteemi rakkudes. Ta on ka seedetrakti neurotransmitter, reguleerib vastusreaktsiooni gluta-maadile, mõjutab verevoolu, ka põiesfi nkteri lõtvumist ja erektsiooni. Indutseeriva iNOS (NOSII) sünteesi regu-leeritakse transkriptsiooni tasandil põletikku stimulee-rivate tsütokiinide mõjul. Ta on ainus NOS, mis toodab püsiva NO°, mis osaleb bakteriaalse nakkuse korral põ-letikuvastuses ja ka mittespetsiifi lises immuunvastuses. eNOS-i leidub peamiselt endoteelirakkudes. Ta regulee-rib vereringet ja vererõhku ning vereliblede aktiivsust. Mõlema NOS-i (eNOS, iNOS) süntees sõltub Ca2+ kal-moduliinist ja nad sünteesivad lühikese elueaga (eba-püsivat) NO°. Viimase osalust on leitud oksüdatiivse stressi ja DNA kahjustuse korral, energeetilise ja kaltsiu-mi ainevahetuse häirete ning mitokondrite funktsioo-nihäirete korral, kus ta on võimeline nii apoptoosi ära hoidma kui ka seda soodustama.

Rakkudevahelistes seostes on NO° seotud ensüümi üle-kandemetallidega. Ta muudab kindlate valkude aktiiv-sust. Kui NO° reageerib hapniku vabadele radikaalidele, siis moodustub peroksünitrit. NO° pöörab DNA, valku-de ja lipiidide oksüdatsiooni ning taastab ensüümide kahjustusi. NO° vahendusel võimendub kiniinide toime vasodilatatsioonis, suureneb veresoonte läbitavus ja tundeneuronite aktiivsus (21).

3.4. Stress, tšaperoonid ja vähk

Tšaperoonid ehk kuumašoki valgud (Heat shock pro-teins, Hsp) reguleerivad valgusünteesi rakukasvu nor-maalsetes tingimustes, stabiliseerides ja suunates äs-jatoodetud valkude funktsiooni ja liikumist rakus selle erinevatesse struktuuridesse (22). Endoplasmaatilise võrgustiku valgusünteesis osalevaid tšaperoone nime-tatakse raku kvaliteedi kontrolli valkudeks. Nad suuna-vad pakitud valgud sekretoorsesse ahelasse ja vigaselt pakitud valgud tagasi tsütosooli nende lagundamiseks ubikiniin-sõltuvasse proteasoomi juhteteele (23). Tša-peroonid on valgud, mis assisteerivad ka teiste makro-molekulide pakendamist ja lahtipakendamist, kuid nad ise ei kuulu selle muutuste ahela vahetu lüli koosseisu.

Enamus tšaperoonidest on stressivalgud, mida kutsu-takse geenide patareiks. Paljusid neist valkudest on nimetatud ka molekulaarseteks tšaperoonideks (mo-lecular chaperones), sest nad mängivad tähtsat rolli raku homeostaasi kohandamisel keskkonnastressile ja füsioloogilistele faktoritele (kuumarabandus, oksüda-tiivne stress, genotoksiline šokk, viirusinfektsioon ja hü-

poksia) (24). Tšaperoonid suurendavad raku kaitsevõi-met ja ellujäämist tingimustes, kus on vaja suurenenud hulgal energeetilisi kulutusi (25). Stressitingimustes (hüpoksia, kuumastress) kaitseb suurenenud Hsp eks-pressioon rakku, stabiliseerides halvasti või mittepa-kitud valgusünteesi ning andes aega tekkinud vigade paranduseks, võimaldades taastoota kahjustunud valke.

Stressivalkude nimetused ja funktsioonid (Hsp) sõltu-vad nende molekulaarmassist ja nende omavahelisest koostööst (Foto 1). Molekulaarkaalu põhjal eristatak-se Hsp27, Hsp40, Hsp70, Hsp90 (26). Hsp27 on väike-semõõdulised ja kaitsevad koos kristaliinidega valku agregatsiooni eest. Hsp27 ületootmine vähirakkudes annab võimaluse vähirakkudel kohaneda stressitingi-mustega ja ellu jääda, pidurdades apoptoosi ja võimal-dades vähirakkude agressiivse fenotüübi kujunemist. Tema suurenenud ekspressiooni seostatakse rinna-, munasarja- ja eesnäärmevähiga. Hsp27 apoptoosi vas-tane toime avaldub tema koostoimes rakusurma val-guga ja ensüüm apoptosoomi sünteesi pidurdamisega (27). Hsp27 ja Hsp70 otsustavad koos, kas suunata rakk apoptoosi või mitte.

Foto 1. Kuumašoki valgud (Heat shock proteines, Hsp).

Hsp40 ja Hsp70 (foto 1) on seotud adenosiintrifosfaadi (ATP) pöördumisega adenosiindifosfaadiks (ADP), mis on vajalik vastvalminud polüpeptiidide stabiliseerimi-seks ja suunamiseks ribosoomidelt endoplasmaatilisse võrgustikku või mitokondrisse. Hsp70 on leitud ka bak-teriofaagide ja bakterite geenides, kus mängib olulist rolli DNA replikatsioonis.

Hsp90 tuntakse kui stressivalkude intrigeerivat pea-näitlejat, kuna ta osaleb paljude rakusignaalide ülekan-des. Koostöös türosiinkinaasidega teenindab Hsp90 steroid-hormoonide retseptoreid, võtmesignaalide ki-naase, fosfataase, transkriptsiooni-faktoreid ja teisi ra-kutsükli regulatoorseid komponente (23).

9TÖÖSTRESS JA VÄHK

4. Stress, immuunsüsteem ja vähk

Põletikuline protsess organismis loob soodsa pinna-se põletikumediaatorite vastusmehhanismide kau-du vähkkasvaja tekkeks (28, 29). Balkwill ja Mantovani uurisid Virchowi põletiku ja vähi seoste teooriat. Nad leidsid, et leukotsüütidel on vähirakkudele külgetõm-bejõud, mida põhjustavad vähirakkudest vabanevad kemokiinid (30).

Immuunvastuses on kõige tähtsam leukotsüütide mig-ratsioon, mis võimaldab vähirakkudel immuunvastu-sest kõrvale hiilida või immuunmehhanismi toimet võimendada. Põletikku soodustavate kemokiinide (tsü-tokiinide) ja vähirakkude arengu vahel on tugev seos (31, 32). Kemokiinid vahendavad vähi metastaaside teket organites, kus on olemas vastavale kemokiinile tundlikud retseptorid (liigand) (33, 34, 35). Vähirakud kasutavad oma rakkude kehasse laialikülvamisel kemo-kiinide gradienti. Koespetsiifi lise kemotaksise faktori kasutamine vähirakkude poolt näitab, et vähi areng ei ole juhuslik (34, 36).

Lümfotsüüdid vastutavad antigeenide spetsiifi lise ära-tundmise eest. T-rakud pärinevad tüümusest, B-rakud luuüdi tüvirakkudest – nad kogunevad põrna ja lüm-fi sõlmedesse. Stressi korral sunnivad katehhoolamiinid lümfotsüüte väljuma nende kogunemispaikadest ver-re, kuid samas pidurdades nende funktsiooni. Tsüto-toksilised Tc rakud osalevad antigeenide äratundmises ja nakatunud rakkude hävitamises. Nad tunnevad ära muutusi ka vähiraku pinnal.

B-rakkude kasvajavastane aktiivsus põhineb nende või-mel produtseerida antikehasid kasvajarakkude kui an-tigeenide vastu ja seeläbi aktiveerida immuunsüsteemi teisi komponente. B-lümfotsüüdid erinevad tavalistest antikehadest seetõttu, et nad suudavad üldjuhul toime tulla organismi sattunud ükskõik millise võõrkehaga. B-lümfotsüüdid toodavad valk interleukiini 12 (IL-12), mis omakorda aktiveerib tapjarakke (natural killer, NK) rün-dama ja hävitama kehas tekkinud kasvajarakke.

Krooniline stress, ärevus ja depressioon põhjustavad nii T- kui ka B-rakkude vähenemist, pidurdades immuun-vastust ning võimaldades vähirakkude manifestatsioo-ni (37, 38). Stressi korral nõrgeneb T-rakkude valvsus vä-hirakkude paljunemisele, mistõttu langeb NK-rakkude tsütotoksilisus ja pidurdub tsütokiinide produktsioon. Stressi toimel väheneb ka B-lümfotsüütide tootmine, mistõttu väheneb kemokiini IL-12 süntees ja langeb NK-rakkude aktiivsus (14). Organismi vananedes hark-näärme taandarenguga väheneb organismis T-rakku-de proliferatsiooni ja diferentseerumise võime ning see suurendab riski vähirakkude kujunemiseks. Vähikolde

T-rakulise infi ltratsiooni intensiivsus on seda kõrgem, mida madalam on vähistaadium (16).

Stressi puhul on NK-rakkude vastusreaktsioon ja jaotu-mine erinevatesse organitesse oluliselt mõjutatud ste-roidhormoonidest ja katehhoolamiinidest. NK-rakkude hulga alusel põrnas või vereringes ei saa ka otsustada võimaluste üle elimineerida vähirakke organismist. Uu-ringutes ei ole ka määratud, kas vähirakkude tsütolüüs on põhjustatud NK-rakkude suurenenud arvust või hoopis nende tsütolüütilise aktiivsuse tõusust. NK-rak-kude arv vastusena kasvusignaalidele või apoptoosi korral võib minutite kuni päevade jooksul muutuda.

Suurenenud risk vähirakkude arenguks ilmneb üldi-se immuunpuudulikuse ja immuunoglobuliin-A (IgA) defi tsiidi korral. Kuid ka tugeva immuunvastuse puhul võib olla vähirakkude kasv intensiivistunud. Mõned vähirakud vabastavad tsütokiine, mis pidurdavad im-muunvastust. Samuti vabastavad vähirakud makrofaa-gide ja lümfotsüütide aktiivsust pärssivaid tsütokiine. Tulemuseks võib kujuneda nn immuuntolerantsus, mille puhul immuunsüsteem ei ründa enam vähirakke. Paradoksaalselt võib ka suureneda vähirakkude kasv, kui vähirakud saadavad välja vastavaid tsütokiine, mis hoopis stimuleerivad vähirakkude paljunemist ja kas-vu (39). Vähiraku antigeenideks võivad olla ka valgud, mis tavaliselt reguleerivad raku kasvu ja ellujäämist, kuid pöörduvad vähki tekitavateks onkogeenideks. Nt ensüüm türosinaas võib suurtes kogustes muuta me-lanotsüüte vähirakkudeks, millest areneb välja mela-noom (40).

Foto 2. Vähirakkude peal ja ümber on makrofaagid (tähkjas mass).

Makrofaagid on väikesed valged vererakud, mis klee-pudes vähirakkude pinnale süstivad vähirakkudesse toksilisi aineid, mis need siis hävitavad (Foto 2).

Immuunmehhanismide kontroll metastaaside üle on tähtis vähi selles faasis, mil organism vähi algkoldega

10 TERVISHOIUAMET

hakkama pole saanud. Hüpoksia tingimustes makro-faagid küll stimuleerivad kasvajarakke tootma valke, mis blokeerivad metastaaside teket. Kuid tihti on tähel-datud, et ka operatiivne sekkumine vähikolde eemal-damise eesmärgil käivitab kasvufaktorite vabanemise vähirakkudest ja nende külvi vereringesse. Kirurgiline stress põhjustab pro-angiogeense tasakaalu nihke ja kiiremini tekivad uued metastaasid (41, 42).

5. Stress, geneetilised muutused ja vähk

Stressitingimustes võivad raku erinevatel tasanditel tekkida geneetilised muutused. Kromosoomi kaotus võib põhjustada mutatsiooni, muutes üksikut DNA nukleotiidi. Sellise muutuse kandjaks võivad olla on-kogeenid, mis on esindatud kui normaalsed geenid või muutunud omadustega kahjustunud geenid. Mõlemal juhul käivitab välismõjude sunnil geen-ekspressioon vähirakkude maliigse fenotüübi. Tuumorikasvu pidur-davad geenid vähendavad rakkude pooldumise või-malust, kuid tihti on need vähki tekitavate geneetiliste muutuste tõttu kahjustatud. Seega siis tumorigenees e vähirakkude kasv käivitub nimetatud mutatsiooni-de või DNA genoomi nukleotiidse järjestuse korduva kahjustuse tulemusena. Geneetilised muutused kiiren-davad kontrollimatut rakkude paljunemist (proliferat-siooni) ja põhjustavad süvenevalt suurenevat mutat-sioonide hulka. Selle protsessi käivitumisele aitab kaasa alanenud imuunrakkude tsütotoksilisus ja vähenenud võime ära tunda rakusurma (apoptoosi) signaale. Mu-tatsioonid saavad alguse kromosoomide hävimisest või nende genoomilisest võimendumisest, mil kopeeri-takse hulgaliselt väikesi kromosoomi lookusi, kus aset-seb üks või rohkem onkogeene. Translokatsioon leiab aset siis, kui omavahel sulanduvad ebanormaalselt juba 2 kromosoomi regiooni. Näiteks 9. ja 22. kromosoomi sulandumisel kujuneb krooniline müeloidne leukee-mia, mille puhul hakatakse tootma onkogeenset türo-siinkinaasi. Üksiku geeni kahjustus võib saada alguse selle integreerumisest DNA- või retroviiruselt pärit ge-noomilise materjaliga, mille tulemusel käivitub viiruse onkogeenide ekspressioon kahjustunud rakus (14).

Epigeneetiline vähirakkude teke on seletatav sellega, et geenekspressiooni muutused saavad alguse DNA mittemutatiivsetest muutustest. Kui tavaliselt on onko-geenid DNA metüleerimise tõttu vaiksed, siis metülee-rumisprotsessi muutuste tõttu võib käivituda onkoge-neesi aberratiivne ekspressioon.

Onkogenees käivitab rakukasvu mitmel viisil – hor-

moonide või keemiliste vahendajate kaudu käivitub mitoosiprotsess. Rakupinna hormoonretseptorilt üle kantud signaal jõuab rakutuuma, stimuleerides geeni transkriptsiooni muutusi. Onkogeen toodab sageli ise mitogeene või osaleb DNA transkriptsioonis, tootes valke ja ensüüme, mis vastutavad biokeemiliste ühen-dite tootmise eest (14).

Protoonkogeenid on tavaliselt vaiksed onkogeenide vastased. Kui protoonkogeen muutub onkogeeniks, võib ta modifi tseerida onkogeenide ekspressiooni, tootes valke, mis stimuleerivad piiramatut vähirakkude kasvu (Harwey sarkoom).

Vähirakku pidurdavad tegurid on üldiselt transkript-sioonifaktorid, mis aktiveeruvad rakustressi või DNA kahjustuse korral. Vabalt rakuplasmas hulpivad gee-nifraktsioonid aktiveerivad ensüüme ja signaalsüstee-me, mis aktiveerivad tuumor-supressorgeene (TSG). Üks tähtsamaid TSG-sid on valk p53 – trankriptsiooni-faktor, mis aktiveerub mitmete rakustressorite korral (hüpoksia, UV kahjustus), reguleerides raku pooldumist ja apoptoosi. Warburgi hüpoteesi puhul, kus vähirakud oma kasvus kasutavad energia saamiseks anaeroobset glükolüüsi teed, omab p53 tähtsat osa (14).

Teatakse üle 100 onkogeeni ja 25 tuumorsupressor-geeni. Muundunud tuumor-supressorgeeni p53 on identifi tseeritud sõltumata vähitüübist ligi poolte vähi-patsientide puhul. Seepärast on p53 tuntud genoomi-valvuri (Guardian of the Genome) ja molekulaarpolitsei-niku (molecular policeman) nime all. Nimelt põhjustab p53 DNA kahjustuse korral rakutsükli peatumise ja DNA reparatsiooni. Kahjustust ära tundvad geenid fosforüülivad p53, mis seejärel peatab raku paljunemi-se ning indutseerib DNA-d parandavaid geene. Juhul, kui reparatsioon ei õnnestu, juhib p53 raku apoptoosi. Homosügootse p53 kao korral DNA kahjustust ei pa-randata, mutatsioonid säiluvad ning pahaloomuliseks muutumine saab hoogu juurde (43, 44). Tavaliselt on onkogeenid dominantsed, kuna nad sisal-davad dominantseid funktsioonimutatsioone. Mutee-runud tuumorsupressorid on retsessiivsed, kuna nad sisaldavad kaotatud funktsioonide mutatsioone. Ainu-üksi ühe tuumorsupressorgeeni alleeli kahjustus võib esile kutsuda vähirakkude moodustumise. Seda nime-tatakse haplopuudulikkuseks ja see kujuneb tavaliselt vanemas elueas inimestel. Normaalse koe pöördumine kasvajarakuks organismis on vähkkasvaja somaatiline evolutsioon. Vähirakkude kujunemist loodusliku valiku printsiibil, kus tekivad uute geneetiliste omadustega rakud, mis hakkavad paljunema, nimetatakse klonaal-seks evolutsiooniks.

11TÖÖSTRESS JA VÄHK

6. Stressitegurid ja vähk

Suur hulk stressitegureid võib põhjustada geneetilisi kahjustusi. 2007. aastal on Rahvusvaheline Vähiuurin-gute Agentuur (IARC, International Agency for Rese-arch on Cancer) identifi tseerinud 415 teadaolevat või arvatavat kantserogeeni, mis jaotatakse keemilisteks, füüsikalisteks ja bioloogilisteks teguriteks (45). Seni ei mainita vähki soodustavate teguritena psühholoogilisi faktoreid (tööstressi ja läbipõlemist), mis põhjustavad vaimset ja füüsilist kurnatust ning adaptatsioonimeh-hanismide nõrgenemist. Samaaegselt mõjudes või-mendavad stressorid tihti üksteise toimet, põhjustades rakkude kasvajaliseks muutumist.

Vähi tekkepõhjustena on tõestatud tööga seotud ohu-tegurite mõju toksiliste ainete, kiirguse, bakterite ja vii-ruste näol. Olulist rolli mängivad siin individuaalsed te-gurid nagu pärilikkus, vanus, sugu ja tervisekäitumine.

6.1. Psühho-emotsionaalne stress ja vähk

Kuigi on raske eristada psühholoogilisi tegureid teistest vähipõhjustest, on tõestatud, et tugev psühhotrauma või kirurgiline operatsioon võib käivitada kasvajalise protsessi. Mitmed psüühilised ja füüsilised mõjutused katseloomadele nagu tihe asustatus, nende kätte võt-mine ja kiusamine on põhjustanud kasvajarakkude kiiremat arengut. Kuid on tõestatud ka vastupidist – nt eriti külmades tingimustes pidurdus rottidel kasvaja-rakkude areng (46). Psühho-emotsionaalse pinge korral mõjutavad stressihormoonid otseselt vähirakke ning väheneb rakkude võime taastada kujunenud DNA kah-justust (39).

Näide 1. Naised vanuses 30–50 a, kellel on kõrged töö-nõuded, haigestuvad rinnavähki 30% enam, kui need, kes väidavad end tööga hästi hakkama saavat. Seda tõestas Rootsis aastatel 1990–2004 läbi viidud uuring. Tervisekontrolli käigus diagnoositi 36000 naisest 767 naisel rinnavähk. Rinnavähihaigete naiste hulgas oli 30% juhtudest esikohal stressirohke töö, seejärel alko-hol, laste arv, vanus, kaal ja muud tegurid (48).

Näide 2. Aastatel 1968–1969 küsitleti 1350 Rootsi naist vanuses 38–60 a, kel oli töö või koduga seotud stressi-kogemus vähemalt ühel kuul viimase viie aasta jooksul. Jälgimise periood kestis 12 ja 24 aastat. Tulemused näita-sid, et stressirühmas (n=456) oli rinnavähki (n=24) 5,3% ja stressile mitteeksponeeritute rühmas (n=894) esines 2,5% rinnavähki (n=23). Uuringuga tõestati seos stressi ja suurenenud rinnavähki haigestumise riski vahel (13).

Samuti on leitud, et öövahetuses töötavatel inimestel pidurdub melatoniini (endogeenne antioksüdant) sün-tees, millel on tuumorsupressorgeeni PER2 aktiivsust stimuleeriv toime. Viimane pidurdab rinnavähirakku-de tuumaretseptorite aktiivsust ja seega vähirakkude arengut (47).

Psühhosotsiaalsed stressitegurid mitte ainult ei kah-justa immuunsüsteemi, vaid ka halvendavad vähktõve prognoosi. Nagu kõrge psühho-emotsionaalne pinge või depressioon kurnab välja organismi vastupanuvõi-me, nii ka kroonilised nakkused ja põletikud mängivad olulist rolli pahaloomuliste kasvajate patogeneesis, põhjustades vähirakkudes angiogeneesi (29).

6.2. Keemiline stress ja vähk

Kokkupuude keemiliste ainetega võib põhjustada geenmutatsioone, kromosomaalseid muutusi ja DNA kahjustusi. Rakkudes kujunevad vähirakulised muutu-sed faasiliselt (joonis 7).

Joonis 7. Kantserogeneesi protsess ja arenguetapid keemilise stressi toimel (49)

Esimeses faasis (initsiatsioon) kantserogeeni organis-mi sattudes püüab keha mürgiga hakkama saada seda metaboliseerides, neutraliseerides ja kehast väljutades. Mürgi metabolismi käigus aga tekivad bioaktiivsed ühendid, mis rakku sattudes põhjustavad DNA dena-turatsiooni. Püsiv geneetiline kahjustus loob eeldused raku proliferatsiooniks. Teises faasis (promotsioon) ku-juneb pre-neoplaasne rakukloon, mis lisamõjutuste all pöördub pahaloomuliseks kasvajaliseks protsessiks (joonis 7).

Elektrofiilsed vahendajadühinevad DNA-ga ja denatureerivad seda

DNA püsiv kahjustamineInitsieeritud rakk

Raku proliferatsioon, diferentseerumise muutumine

Pre-neoplaasnerakukloon

Metaboolne

Detoksifikatsioon

Detoksifikatsioonaktiveerimine Ekskretsioon

Terve rakkRaku surm

LisamuutusedProliferat sioon

INIT

SIAT

SIO

ON

PRO

MO

TSIO

ON

Kantserogeen

Pahaloomuline kasvaja

DNA reparatsioon

12 TERVISHOIUAMET

Rahvusvahelise Vähiuuringute Agentuur (IARC) klassi-fi tseerib kantserogeenid nelja suuremasse rühma (50):

• Grupp 1: tegurid, mis on kahtlemata kantserogeen-sed inimesele (87).

• Grupp 2A: tegurid, mis on arvatavasti kantserogeen-sed inimesele (64).

• Grupp 2B: tegurid, mis võivad olla kantserogeensed inimesele (64).

• Grupp 3: tegurid, mida ei saa klassifi tseerida nende kantserogeensuse alusel.

• Grupp 4: tegurid, mis arvatavasti ei ole kantserogeen-sed inimesele.

Oma toimemehhanismide alusel võib kantserogeene jagada kahte suurde rühma: DNA-ga reageerivad e ge-notoksilised ja DNA-ga mittereageerivad e epigenee-tilised kantserogeenid. Lisaks on veel grupp klassifi t-seerimata kantserogeene, mis ei reageeri DNA-ga ega loeta epigeneetiliste faktorite hulka. Genotoksilisteks nimetatakse aineid, mille toimel võivad tekkida hap-pelised reaktiivsed ained, mis mõjuvad raku pärilikkuse teguritele, kutsudes esile mutatsioone. Samuti võib kii-reneda rakkude normaalne pooldumine või kahjustub rakkude immuunkaitse, mis omakorda viib kasvajalise vohandi tekkele. Genotoksilised kantserogeenid jaotu-vad omakorda otseselt ja kaudselt toimivateks.

Otseselt toimivad kantserogeenid on väga elektro-fi ilsed ja ründavad elektronrikkaid rakukomponente nagu DNA-d, RNA-d ja valke: mitmed metallid ja metal-lioonid (nikkel, kroom, koobalt, plii, mangaan jt). Kaud-selt toimivad ehk prokantserogeenid vajavad eelnevat metaboolset aktivatsiooni, et muutuda reaktiivseks. Siia rühma kuulub enamik keemilisi kantserogeene: polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, aromaatsed amiinid ja asovärvained, N-nitrosoühendid, looduslikud kantserogeenid jt. Üldtuntud DNA-reaktiivsed kant-serogeenid on tubakasuits ja afl atoksiinid, mis pärine-vad hallitanud toiduainetest.

Mittegenotoksilised e epigeneetilised kantserogee-nid ei muuda otseselt DNA põhistruktuuri, kuid võivad põhjustada üksikute geenide aktiivsuse muutusi, nt aktiveerides histoonvalke toimub kromatiini ümberku-jundamine (51). Nad võivad stimuleerida hormoonide modifi katsiooni, DNA sünteesi, immuunsupressiooni jne. Siia kuuluvad pestitsiidid, plast, asbest, asatiopriin, dietüülstilbestrool, immuunsupressiivsed ravimid, öst-rogeenid ja mitmed oraalsed kontratsepikumid.

Klassifi tseerimata kantserogeenide toimemehhanis-

mid pole veel lõplikult selged ning seetõttu ei saa neid ka kindlatesse gruppidesse klassifi tseerida (52). Aine-vahetuse kaudu toimivad kantserogeenid on arseeni komponendid, benseen, vähetöödeldud mineraalõlid (põlevkiviõlid). Aniliinvärvitööstuses kasutatavate ke-mikaalide vaheproduktid bensidiin ja 2-naftüülamiin on põhjustanud põievähki (53). Asovärvid on süntee-tilised kantserogeenid, mille hulka kuulub ka 4-dime-tüülaminoasobenseen, mida on varasematel aastatel lisatud võile kollase värvi andmiseks. Mitmeid aromaat-seid amiine leidub ka praegu nii toidu- (maiustustes ja karastusjookides) kui ka juuksevärvides (52).

Näide 1. Ameerika läänerannikul uuriti rasedate naiste juuste värvimise kordi ja sagedusi ning otsiti seoseid neil sündinud laste ajukasvajatega. Vaatluse alla võe-ti 540 ajukasvajaga <20 aastaste noorte bioloogilised emad ja võrdluseks 801 kontrollisikut. Kuid tulemustest ei järeldunud ühtegi järjepidevat tõendit ajukasvajate ja rasedusaegsete juustevärvimiste vahel. Küll on tões-tatud seos enne 1970. a kasutatud juuksevärvide ja aju-kasvaja vahel (54).

Kantserogeenseteks on osutunud ka mitmed immuun-supressiivsed ravimid, milles leiduvad alküülühendid põhjustavad sagedamini leukeemiat. On leitud, et or-gantransplantatsiooniga patsientidel, keda raviti tsük-losporiin A-ga, esines sagedamini lümfoomi. Ka hor-moonpreparaadid (östrogeen), mida manustatakse menopausi vaevuste vähendamiseks ja osteoporoosi raviks, võivad põhjustada erinevaid kasvajaid (rinna-vähk, endomeetriumi kasvaja). On ka ravimeid, mis ise otseselt vähki esile ei kutsu, kuid kombineerituna teiste faktoritega põhjustavad vähi teket. Nii ilmnes psoriaa-siravimina tuntud beroksaani kasutamisel koos pikalai-neliste UV-kiirte mõjuga kõrgem nahavähi risk (52).

Meditsiinis on kutsemürkide suhtes kõrgema vähi-riskiga kirurgia-, anesteesia-, patoloogia- ning onko-loogiaosakonnad. Anesteesiaainetena on kasutatud dilämmastikoksiidi ehk naerugaasi (N

2O) ja mitmeid

halogeenseid gaase (enfl uraan, isofl uraan, sevofl uraan), mis on masknarkoosi kasutamisel põhjustanud kõrge-maid ekspositsioone lastekirurgia töötajaile. Anestee-siagaaside toimet on seostatud oksüdatiivse stressiga, mis põhjustab kõrgemat riski reproduktiivsüsteemile (spontaansed abordid, laste väike sünnikaal, kaasa-sündinud väärarengud). Need mürgid soodustavad närvi- ja imuunsüsteemi, vereloome-, maksa- ja nee-rukahjustusi (55, 56). Anesteesiagaasid võivad kombi-neeruda koe makromolekulidega ja muutuda keemi-listeks kantserogeenideks (57). Operatsiooniosakonna personalile on lasersuits (CO

2-laser) ülekandevektoriks

vähirakkude arengus (58). Enfl uraani krooniliseks toi-meks on leukopoeesi pärssimine (granülotsütopeenia

13TÖÖSTRESS JA VÄHK

ja lümfotsütopeenia) (59). Ortopeedilistel operatsioo-nidel kasutatava luutsemendi valmistamisel vabanev tolm on mutageense, kantserogeense ja nefrotoksilise toimega (60).

Paljusid kantserogeenseid aineid kasutatakse patoloo-gialaborite töös. Kroomiühendite kasutamine koepre-paraatide töötlemisel avaldab töötaja kopsuepiteelrak-kudele tsüto- ja genotoksilist toimet (62). Formaliinile eksponeeritud laboritöötajatel esineb suurem risk rep-roduktiivsüsteemi häireteks, nina limaskesta kasva-jateks, vereloomehäireteks, leukeemia tekkeks ning maksarakkude kahjustuseks (63, 64). Mitmed desin-fektsioonilahused sisaldavad 3. rühma kantserogeeni formaldehüüdi. Patoloogiaosakondade ruumi õhus on mõõdetud 2–3 korda kõrgemat formaldehüüdi sisal-dust (65).

Onkoloogiaosakonnas kasutatavad tsütostaatilised ravimid (tsüklofosfamiid, fl uorouratsiil, adriamütsiin, vinkristiin, dakarbasiin ja tsüsplatiin), sattudes väikes-tes kogustes tervishoiutöötaja nahale ja hingamistee-desse, muudavad kiiresti uuenevad koed (luuüdi, mu-nandid, loode) vähirakkudeks. Antineoplastiliste ainete pikaajalisel toimel avaldub nende mutageenne, kant-serogeenne ja teratogeenne toime. Nad põhjustavad kromosomaalseid muutusi lümfotsüütides. Onkoloo-giaosakondade töötajatel on registreeritud sagedami-ni hepatiiti, maksafi broosi, nekroosi ja rasvdüstroofi at, samuti närvisüsteemihäireid ja nahaallergiat (57).

6.3. Kiirgusstress ja vähk

Rahvusvaheliselt on leitud, et iga kiirgusdoosi tõus, ole-nemata sellest, kui väike see on, suurendab vähiriski (66). Epidemioloogiliselt arvatakse, et madalaim aasta-ne kiiritusdoos, mis võib inimesel suurendada vähiriski on ~10–50 mSv otsest kiiritust ja ~50–100 mSv kaitstud kiiritust (kiiritus, mille eest kaitstakse kaitsevahendite-ga) (67). Kiirgustöötajatel on tõestatud seoseid kiirguse ja rinna- ning nahavähi vahel (68). Nendel, kes töötavad aastase kiirgusdoosiga 10 mSv, on kõrgem risk loote arenguanomaaliateks (67, 68). Kui kiirgustöötaja on töötanud üle 30 aasta, siis tema väljaspool kaitsepõlle mõõdetud kutsealane ekvivalentdoos on ~900 mSv. Selline summaarne kiirgusdoos suurendaks kiirgustöö-taja riski haigestuda vähki 3,6% ja lisandub veel 20% võimalus haigestuda vähki eluea jooksul (mis kehtib tavapopulatsiooni puhul) (68). Veresoonte intervent-sionaalsetest radioloogilistest uuringutest tulenevat ekvivalentdoosi on mõõdetud väljaspool kilpnäärme-kaitset: arstil kuni 50 mSv, õel kuni 16 mSv ja abistaval personalil 2 mSv. Arvatakse, et ka nimetatud dooside puhul võivad rakumuutused avalduda kutsevähina ja

radioloogide lastel geneetilise kahjustusena (66).

Näide 1. Soomes viidi aastatel 1970–2001 läbi kohor-tuuring. Valimi moodustasid kiirgusele eksponeeritud arstid, kelle puhul rakendati regulaarset dosimeetrilist kontrolli (N=1312). Tulemusi võrreldi kontrollgrupiga, mille moodustasid kiirgusega mittetöötavad arstid (N=15821). Tulemused näitasid, et 60% kiirgusele eks-poneeritud meediku seas ületas 3 kuu jooksul üldkiir-gus normitaseme 0,3-3,0 mSv. Radioloogidest 6% olid saanud kumulatiivse doosi ≥50 mSv. Kokku avastati kiirgusele eksponeeritud meedikute seas 41 vähijuh-tumit. Kiirgusega töötavatel naistöötajatel oli võrreldes üldpopulatsiooniga tõenäosus rinnavähki haigestuda suurem (OR 1,7, 95% CI 1,0-3,1) (69).

Näide 2. Uuriti mobiiltelefonide ning juhtmevabade lauatelefonide seost ajukasvaja, munandivähi, sülje-näärmekasvaja ja mitte-Hodgini lümfoomiga (Non-Hodgin Lymphoma, NHL). Kõikide uuritud telefonitüü-pide kasutamisel esines kõrgenenud risk haigestuda ajukasvajatesse, millest sagedasemateks olid akustiline neuroom ja ajuvähk. Risk haigestuda III/IV astme ast-rotsütoomi suurenes samuti, kuid sel puhul oli vaja pi-kemat latentsiperioodi. Seoseid süljenäärmevähi, NHLi, munandivähi ja mobiiltelefonide kasutamise vahel ei leitud (70).

UV-kiired mõjutavad DNA kahjustuses mitmeid raku signalisatsiooniteid (sõltuvat ja mittesõltuvat) ning toi-mivad nii kasvajat käivitava (promoter) kui ka seda kii-rendava (initiator) tegurina (71). DNA kahjustus sõltub UV lainepikkusest, mistõttu ka patogeneetilised meh-hanismid on mõnevõrra erinevad. Kuna UV-C kiired ei läbi tavaliselt osoonikihti, siis UV-B ja UV-A kiirgus soo-dustab eelkõige melanoomi, nahavähki, osteosarkoomi ja kilpnäärmevähki.

6.4. Bioloogiline stress ja vähk

Inimese DNA viirustest on olnud uurijate erilise tähele-panu all nende vähki esile kutsuva võime poolest ini-mese papilloomi viirus (Human Papillomavirus, HPV), hepatiit B viirus (HBV), Epstein-Barri ja Kaposi sarkoo-mi viirus. Ka RNA viiruste hulka kuuluv hepatiit C viirus (HCV) on kantserogeenne. RNA viirustest on vähiga tugevalt seotud inimese T-rakulise leukeemia viiruse tüüp 1 (Human T-cell Leucaemia Virus 1, HTLV-1). Ta le-vib sugulisel teel, vere ja rinnapiima kaudu, põhjustades T-rakulist leukeemiat. Nakatumine viirustega (HTLV-1, HBV, HCV) võib toimuda kutsealaselt kokkupuutel na-katunud vahendiga torke- ja lõikehaavade kaudu või otsekontaktis nakkuse kandjaga.

14 TERVISHOIUAMET

Inimese papilloomi viirus põhjustab emakavähki. Kroo-nilise B- ja C-hepatiidi viirusnakkuse tagajärjel kujuneb maksavähk (72). Lisaks stressimehhanismidele on hästi tuntud maovähki tekitavaks bakteriks Helicobacter py-lory. Ohustatud on inimesed, kes töötavad meditsiinis, politseis, päästeteenistuses, pakuvad koristamis- või koduhooldusteenust vms (73).

Viiruste poolt indutseeritud kasvajad võivad kujuneda erineva kiirusega. Aeglase protsessi puhul sisaldab vii-rus protoonkogeeni sarnast genoomi. Viraalne käivitaja või muu transkriptsiooni regulatsiooni element võib põhjustada protoonkogeeni üleproduktsiooni. Kiiresti areneva protsessi korral sisaldavad viirused üliaktiivset onkogeeni (v-onkogeen), mis nakatab rakke niipea, kui v-onkogeeni transkriptsioon on toimunud (14).

Paljudes epidemioloogilistes uuringutes on tõestatud seosed stressi, kroonilise põletiku ja vähi vahel (74). Tervishoiutöötajate hulgas on suurenenud kutsenak-kuste arv, mille põhjusteks on torke- ja lõikevigastu-sed või limaskesta kontakt saastunud materjaliga (72). Igal aastal on registreeritud tervishoiutöötajatel ligi 66 000 B-hepatiidi, 16 000 C-hepatiidi ning 200–5000 HIV-nakkusjuhtu aastas. Enamasti võib haigus kesta kuni 20 aastat, kulgeb komplikatsioonidega (maksatsir-roos, maksavähk) ja lõpeb surmaga (75–78). USA-s on keskmiselt registreeritud 75–250 surmajuhtumit, mis on tingitud B-hepatiidi kutsenakkusest ning 5–10 sur-majuhtumit, mis on põhjustatud C-hepatiidist, HIV ning tuberkuloosi kutsenakkusest. 2005. a on registreeritud tervishoiutöötajate hulgas 17–57 töösurma miljoni töötaja kohta (78).

7. Stressi ja vähi ennetamine

Stressi ja vähi vältimise esimeseks sammuks on stres-sitegurite varajane avastamine, terviseriski adekvaat-ne hindamine vähiriskis ja ohustatud töötajate välja-selgitamine. Teises etapis on olulisel kohal riskialaste teadmiste parandamine nii töötajate kui ka juhtkonna hulgas. Olulise tähelepanu all on töötajate positiivse tervisekäitumise kujundamine. Tähtis on ka pinge-leevendusoskuste omandamine nii indiviidi kui ka organisatsiooni tasandil. Kolmas etapp hõlmab tööta-jate individuaalset nõustamist juba erialaspetsialisti-de poolt. Tähtsal kohal on regulaarne tervisekontroll. Töötaja terviseseisundit arvestades tuleb kõrgelt hin-nata ka ravi- ja taastusravivõtete kasutamist. Tegeldes terviseriskide teadvustamisega töökohal, on võimalik ennetada tööga seotud haigestumist ning vähendada kutsevähki soodustavate faktorite toimet organismile. Kuigi kliiniliselt avastatakse vähktõbi sageli suhteliselt hilises faasis, saab inimene ise palju ära teha, enne kui

haigus organismis võimust võtab. Olulisel kohal on ini-mese teadlikkus positiivsest tervisekäitumisest – õigest toitumisest, töö ja puhkuse vahekorrast ning halbade harjumuste vältimisest.

Riiklikul tasemel viiakse läbi riiklikke seireprogramme kriitilises vanuses elanikkonna eesnäärmevähi, rinna-vähi ja emakakaelavähi varaseks avastamiseks. Haiguse võimalikult varane avastamine võimaldab haigusest täielikku väljaravimist või tagab haiguse paremat kont-rolli all hoidmist.

Reeglina süveneb vähktõvega patsiendil psühhotrau-ma ning on vaja lähedaste mõistvat toetust. Tuleb otsi-da ja leida elus positiivseid väljundeid – usku, lootust ja elujõudu. Soovitused vähktõve ennetamiseks:

1. Suitsetamine on kahjulik, kuna sigaretisuitsus on üle 80 vähkitekitava ühendi.

2. Toituda tervislikult – tuleb süüa vitamiinirohket, täis-väärtuslikku ja mitmekesist toitu; vältida magusaid, rasvaseid ja liigvürtsikaid toite; mitte tarbida riknenud, hallitanud või alandatud hindadega toiduaineid.

3. Käia regulaarselt tervisekontrollis. Mida varajasemas faasis vähktõbi avastatakse, seda parem on prognoos. Seeläbi on võimalik vähisuremust langetada kuni 40%.

4. Vaktsineerida bakteriaalsete ja viirusnakkuste vastu, vältimaks kantserogeneesi.

5. Hoiduda liigsest päevitamisest ja sagedastest UV-protseduuridest, mis võivad põhjustada põletust, villilist turset ja soodustada naha atüüpiliste rakkude teket.

6. Jälgida töö ja puhkuse õiget vahekorda, vältimaks üleväsimuse teket.

7. Olla füüsiliselt aktiivne, sest treenitud keha kohane-mis- ja vastupanuvõime stressoritele, põletikele ja hai-gustele on oluliselt tugevam.

15TÖÖSTRESS JA VÄHK

Kokkuvõte

Kuna stressi osakaal meie igapäevaelus ja töökeskkon-nas pidevalt suureneb, siis see mõjutab ka paljude hai-guste kujunemist, mistõttu haiguskulud moodustavad üha suurema osa rahvuslikust koguproduktist. Vähktõ-bi on üks peamisi surmapõhjusi maailmas. Vähi teket provotseerivad mitmed stressitegurid – keemiline, füü-sikaline, bioloogiline, psühholoogiline jm.

Kui stress põhjustab füsioloogilisi piire ületavaid muu-tusi organismis, mis viivad rakkude ainevahetuse ja funktsiooni häireteni, saab alguse raskekujuline haigus. Vähirakud hakkavad arenema siis, kui genotüübilised muutused rakkudes kinnistuvad fenotüübiliste muu-tustena. Haigus saab kehas jõudu, kui regulatsiooni-mehhanismid ei suuda kontrollida füsioloogiliselt ees-märgipärast stressivastust. Stressi ülemäärane kestus ja tugevus nõrgestab keha kaitsemehhanisme. Stressi-hormoonide üleproduktsioon vähendab valgevererak-kude võimet ära tunda võõrvalke ja muutunud struk-tuuri või funktsiooniga rakke. Põletikumehhanismide roll rakusignaalide ülekandes võib muutuda sedavõrd, et nad ei suuda taastada rakkudes kujunenud DNA kah-justusi. Käivituvad protsessid, mis ei suuna moondunud rakke apoptoosi, vaid hoopis uute omadustega rakku-de vohangule. Vähkkasvajat soodustavad ka halvad käitumisharjumused ja pingeleevendusvõtted – suits, alkohol, ebatervislik toitumine jms.

Et selgemalt mõista stressitegurite rolli vähktõve kuju-nemisel ja paremini end kaitsta kurja ja seni lootusetu haiguse eest, on kirjutatud ka käesolev juhendmaterjal. Tervisliku eluviisi ja harjumustega inimene on tööand-jale parim töötaja, sest ta on vähem haige, suutlikum igapäevatöös, tulemuslikum töösuhetes. Terve inimene on igati kasulikum ka riigile, sest kindlasti on väiksemad need kulutused, mis lähevad terviseteadlikkuse paran-damiseks ja haiguste ennetuseks.

16 TERVISHOIUAMET

Lühendid

TF – transkriptsioonifaktor

HIF – hüpoksia indutseeritud faktor

RHO – reaktiivsed hapnikuosakesed

ATP – adenosiintrifosfaat

ADP – adenosiindifosfaat

pH – happe-leelistasakaal

NO – lämmastikmonooksiid

NOS – lämmastikmonooksiidi süntaas

nNOS – neuronite lämmastikmonooksiidi süntaas

iNOS – indutseeriv lämmastikmonooksiidi süntaas

eNOS – endoteeli lämmastikmonooksiidi süntaas

DNA – desoksüribonukleiinhape

RNA – ribonukleiinhape

Hsp – kuumašoki valk (Heat shock protein)

Tc – tsütotoksilised T-rakud

IL-12 – interleukiin-12

NK – tapjarakud (natural killer)

IgA – immuunoglobuliin-A

TSG – tuumor-supressorgeen

p53 – transkriptsioonifaktor, tuumorsupressorgeen

IARC – Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur (Inter-national Agency for Research on Cancer)

PER2 – tuumorsupressorgeen

mSv – millisiivert

NHL – mitte-Hodgini lümfoom (Non-Hodgin Lympho-ma)

UV – ultraviolettkiirgus

HPV – inimese papilloomiviirus (Human Papilloma Vi-rus)

HBV – hepatiit B viirus

HCV – hepatiit C viirus

HTLV-1 – inimese T-rakulise leukeemia viirus-1 (Human T-cell Leucaemia Virus 1)

HIV – inimese immuunpuudulikkuse viirus (Human Im-munodefi ciency Virus)

17TÖÖSTRESS JA VÄHK

Kasutatud kirjandus

1. Elanikkonna vaimse tervise pilootuuring. Sot-siaal- ja turuuringud. Saar Poll, 2002. http://www.praxis.ee/praxis/admin/texts/pilootuuring.doc

2. Kleinberg A, Janno S, Sõmer S, Ilves P, Lehtmets A. Eesti vaimse tervise poliitika alusdokument. Tallinn, 2002 http://www.sm.ee/est/HtmlPages/vaimterv/$fi le/vaimterv.pdf

3. Schabracq MJ, Winnubst JAM, Cooper CL. Hand-book of work and health psychology. Chichester, 1996

4. Töötajate haigestumisest põhjustatud sotsiaal-sed ja majanduslikud kulud Eestis http://osh.sm.ee/sta-tistics/index_ee.stm

5. Brune DK, Edling C. Occupational hazards in the health pofessions. 3rd ed. CRC Pess, Florida: Boca Raton; 1989;148-159

6. How stress affect us? http://www.psychcentral.com/lib/2007/how-does-stress-affect-us/

7. Arnold J, Cooper CL, Robertson IT. Work Psyc-hology: Understanding Human Behaviour in the Work-place. Financial Times Management. London, 1998

8. Ben-Eliyahu S., Page G.G., Schleifer S.J. Stress, NK cells and cancer: still promissory note. Brain, Beha-vior and Immunity 2007; 21:881-887

9. Ten facts about cancer. http://www.who.int/features/factfi les/cancer/05_en.html

10. Eesti statistika aastaraamat 2007. Statisti-kaamet. Tallinn, 2007

11. Jemal A., et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clinics 2005; 55,1:10-30

12. Cancer. World health statistics 2008 http://www.who.int/whosis/whostat/

13. Oru I. Kas töö võib olla vähktõve põhjustaja? Tartu, 2003

14. Cancer. Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer

15. Mesila I. Kasvajad. TÜ Patoloogilise anatoo-mia ja kohtuarstiteaduse instituut http://biome-dicum.ut.ee/~mesila/patoanatoomia/KKT/KASVAJAD.html#levimine

16. Levy S.M., Heiden L.A. Personality and social factors in cancer outcome. In: Personality and disease. Ed. Friedman H.S. John Wiley & Sons. New-York, 1990, 254-276

17. Weber R.J., Pert A. The periaquaductal gray matter mediates opiate-induced immunosuppression. Science 1989; 245:4914:188-190

18. Robbins and Cotran pathologic basis of disea-se, 7th ed. Ed by: Kumar V., Nelson Fausto, N., A.K. Abbas. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005, 14-44

19. Gerald D. et al. JunD reduces tumor angiogene-sis by protectingcells from oxidative stress. Cell 2004, 118, 781-794

20. Brahimi-Horn M.C., Pouyssegur J. Oxygen, a source of life and stress. FEBS Letters 2007; 581, 3582-3591

21. Nitric oxide pathway & oxidative stress. Catalog&Handbook. alexis.biochemicals

22. Stress proteins. Product Line Newsletter, Sept 2007

23. Welsch W.J. Heat shock proteins. Molecular cha-perones. Stressgen 2007

24. Wegele H., Muller L., Buchner J. Hsp70 and Hsp90 – arelay team for protein folding. Rev Physiol Biochem Pharmacol 2004; 151:1-44

25. Ross K. Mapping Pathways From Stress to Cancer Progression. Journal of the National Cancer Ins-titute. Advanced Access published online on June 24, 2008

26. Heat shock. Stressgenes, 2008 http://www.as-saydesigns.com/commerce/cccrp1012-1015-proteins-proteins.htm?gclid=CIOZ8pLI_pQCFQ8WQgodKEJ8rA

27. Heat shock proteins. Assay design. 2007

28. O’Byrne K.J., Dalgleish A.G. Chronic immune ac-tivation and infl ammation as the cause of malignancy. Br J Cancer 2001; 85:473

29. O’Byrne K.J., Dalgleish A.G., Browning M.J., Steward W.P., Harris AL. The relationship between an-giogenesis and the immune response in carcinoge-nesis and the progression of malignant disease. Eur J Cancer 2000; 36:151

30. Balkwill F., Mantovani A. Infl ammation and cancer: back to Virchow? Lancet 2001; 357:539

31. Nanki T., Lipsky P.E. Stromal cell-derived factor-1 is a costimulator for CD4+ T cell activation. J Immunol 2000;164:5010

32. Muller A., Homey B., Soto H., Ge N., Catron D., Buchanan M.E., McClanahan T., Murphy E., Yuan W., Wag-ner S.N., Barrera J.L., Mohar A., Verastegui E., Zlotnik A.

18 TERVISHOIUAMET

Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001; 410:50

33. Entschladen F., Lang K.., Drell T.L., Joseph J., Zaenker K.S. Neurotransmitters are regulators for the migration of tumor cells and leukocytes. Cancer Immu-nol Immunother 2002; 51:467-482

34. Murphy P.M. Chemokines and the molecular basis of cancer metastasis. N Engl J Med 2001; 345:833

35. Muller A., et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001; 410:50

36. Moore M.A. The role of chemoattraction in cancer metastasis. Bioassays 2001; 23:674

37. Tjemsland L., Søreide J.A., Matre R., Malt U.F. Properattive psychological variables predict immuno-logical status in patients with operable breast cancer. Psycho-Oncology, 1997; 6:311-320

38. Sourbielle B., Dalgleish A. Anti-tumour immune mechanisms. In: Lewis C.E, O’Sullivan C., Barraclough J. The psychoimmunology of cancer. Mind and body in search for survivsl. Oxford Univ Press. Oxford, 1994; 268-290

39. Stress. APA Monitor Online 1999;30:6 http://www.apa.org/monitor/jun99/stress.html

40. Gurney J.G.,smith M.A., Ross J.A. Cancer inci-dence and survival among children and adolescents. United States SEER Program 1975-1995 http://www.seer.com, http://www.globalresearch.ca

41. Michie S. Causes and Management of Stress at Work. J Occup Env Med 2002;59:67-72

42. McCoy J.L., Rucker R., Petros J.A. Cell-mediated immunity to tumor-associated antigens is a better pre-dictor of survival in early stage breast cancer than sta-ge, grade or lymph node status. Breast Cancer Res Treat 2000; 60:3:227-234

43. Nadakavukaren. Our Global Environment: A Health Perspective. Waveland Press, Long Grove, 2006

44. Stricker T.P., Kumar V. Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th revised ed. Ed by: Kumar V., Nelson Fausto, N., A.K. Abbas. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005, 269-343

45. Clapp R. W., Jacobs M. M., Loechler E. L. Environ-mental and occupational causes of cancer: new evi-dence 2005-2007. Reviews on Environmental Health. 2008; 23(1):1-37

46. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunity

in humans: a meta-analytic review. Psychosom Med 1993;55:364–79

47. Schwartzbaum J., Ahlbom A., Feychting M. Co-hort study of cancer risk among male ans female shift workers. Scand J Work Env & Health 2007; 33(5):336-343

48. Research on work-related stress. Bilbao: Eu-ropean Agency for Safety and Health at Work; Luxen-bourg: Offi ce for Offi cial Publications of the European Communities; 2000

49. Driscoll T., Steenland K., Prüss-Üstün A, Nelson D.J., Leigh J. Occupational carcinogenes. Assessing the environmental burden of disease at patological and local levels. Environmental Burden Disease Series No. 6. WHO, Geneva, 2004

50. Complete list of agents evaluated and their classifi cation. IARC Monographs (updated in January 2006) http://monographs.iarc.fr/ENG/Classifi cation/in-dex.php

51. Verma M., Srivastava S. Epigenetics in cancer: implications for early detection and prevention. Lancet Oncology 2002; 3:755-763

52. Casarett and Doull´s Toxicology: The Basic Science of Poisons. USA, 1991

53. Bogovski P, Loogna G, Rahu M. Vähk: põhjused, levik, profülaktika. Tallinn, 1989

54. Holly EA, Bracci PM, Hong MK, Mueller BA, Pres-ton-Martin S. West coast study of childhood brain tu-mours and maternal use of hair-colouring products. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2002; 16(3): 226-235

55. Hasselhorn, H.-M., Toomingas, A., Lagerström, M. (Eds). Occupational health for health care workers. A Practical Guide. Elsevier. Amsterdam, 1999

56. Imbriani M., Ghittori S., Pezzagno G., Cappodag-lio E. Biological monitoring of occupational exposure to enfl urane (ethrane) in operating room personnel. Arc-hives of Environmental Health 1994; 49:2:135–140

57. Edling C. Anesthetic gases. In: Occupational hazards in the health professions. Ed by: Brune D.K., Ed-ling C. Florida, 1989

58. Biggins, J., Rentree, S. (2001). The hazards of sur-gical smoke

http://www.natn.org.uk/pages/journal/bjpnart.html

59. Martínez-Frías, M.L., Bermejo, E., Rodríguez-Pi-nilla, E., Prieto, L. Case-control study on occupational

19TÖÖSTRESS JA VÄHK

exposure to anaesthetic gases during pregnancy. In-ternational Journal of Risk & Safety in Medicine 1998; 11:225–231

60. Wiesner, G., Harth, M., Hoerauf, K., Szulc, R., Jurczyk, W., Sobczynski, P., Hobbhahn, J., Taeger, K. Occu-pational exposure to inhaled anaesthetics: A follow-up study of anaesthetists of an eastern European univer-sity hospital. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2000; 44/7: 804–806

61. Ohmichi K, Komiyama M, Matsuno Y, Takanashi Y, Maekawa M, Taoyama J. et al. Formaldehyde exposure in a gross anatomy laborator level is higher than indoor concentration. Enviromental Science & Pollution Rese-arch Internal 2006;13(2):120-124

62. Bakand S., Hayes A., Winder C., Khalil C., Mar-kovic B. In vitro cytotoxicity testing of ariborne formal-dehyde colleted in serum-free culture media. Toxicol Ind Health 2005; 21:147-154

63. Bretherick L. Hazards in the chemical labora-tory. 4thed. Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 1986

64. Taskinen H, Kyyronen P, Hemminki K, Hoikkala M, Lajunen K, Lindbohm ML. Laboratory work and preg-nancy outcome. J Occup Med 1994; 36(3):311-319

65. Ohtlikud ained kodukeemias http://www.bef.ee/fi les/c274/17.04_Ohtlikud_ained_kodukeemias.ppt

66. Andreassi M. G. The biological effects of diag-nostic cardiac imaging on chronically exposed phy-sicians: the importance of being non-ionizing. Cardio-vascular Ultrasound, 2004; 2:25

67. Brenner D.J. et al. Cancer risks attributable to low doses of ionizing radiation: Assessing what we really know. Proc Nat Acad Sci United States of America, 2003; 100:24

68. Jartti P, Pukkala E, Uitti J, Auvinen A, Cancer inci-dence among physicians occupationally exposed to io-nizing radiation in Finland. Scand J Work Env & Health, 2006, 32(5), 368-373

69. Yoshinaga S, Mabuchi K, Sigurdson A. J, Doody M. M, Ron E. Cancer Risks among Radiologists and Ra-diologic Technologists: Review of Epidemiologic Stu-dies. Radiology 2004; 233:313

70. Hardell L., Hansson K. M., Carlberg M., Söderqvist F. Tumour risk associated with use of cellular telepho-nes or cordless desktop telephones. World Journal of Surgical Oncology 2006; 4:74

71. Limacher M.C. et al. ACC expert consensus

document. Radiation Safety in the Practice of Cardiolo-gy. J Am Coll Cardiol; 1998; 31:4

72. Murakami S., Noguchi T., Takeda K., Ichijo H. St-ress signaling in cancer. Cancer Sci 2007; 98,10:1521-1527

73. Vikström-Kruusala I. (koost). Vähiriskid töökesk-konnas. Töökeskkonna vähiriskide ennetamise ja vä-hendamise üldjuhend. Toim. Merisalu E., Jürgenson M. Tallinn, 2007

74. Karin M., Lawrence T., Nizet V. Innate immunity gone awry, linking microbial infections to chronic inf-lammation and cancer. Cell 2006; 124:823-825

75. Tarantola A, Abiteboul D, Rachline A. Infec-tion risks following accidental exposure to blood or body fl uids in health care workers: A review of patho-gens transmitted in published cases. Am J Inf Contr 2006;34:367-375

76. Kermode M, Jolley D, Langkham B, Thomas MS, Crofts N. Occupational exposure to blood and risk of bloodborne virus infection among health care workers in rural north Indian health care settings. Am J Inf Contr 2005; 33:34–41

77. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, McCuil-lan GM, Gao F, Moyer LA, et al. The prevalence of hepa-titis C virus infection in the United States, 1988-1994. N Engl J Med 1999; 34:556-562

78. Stepkowitz KA, Eisenberg L. Occupational dea-ths among healthcare workers. Emerging Infectious Di-seases 2005; 11(7):1003-1008

20 TERVISHOIUAMET