Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr

22/07/2016 Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr. Versão para Impressão

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Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr.Henry M. Blumberg, MD, FACPAssociate Professor of Medicine, Emory University School of Medicine Michael K. Leonard Jr., MDAssistant Professor of Medicine, Emory University School of Medicine Ar�go original: Blumberg HM, Leonard MK. Tuberculosis. ACP Medicine. 2006;1‐22.[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 DeckerIntellectual Proper�es Inc. All Rights Reserved.]Tradução: Soraya Imon de OliveiraRevisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcan�

Nota dos editores do MedicinaNet: é importante ressaltar que o seguinte texto é norte‐americano e enfoca as condições epidemiológicas daquele país.Para maiores informações a respeito do controle da doença em nosso meio, sugerimos que também sejam consultadas as publicações do Ministério da Saúdesobre tuberculose, em especial o Manual de Recomendações Para o Controle da Tuberculose no Brasil, que foi publicado recentemente.

A tuberculose é uma doença bacteriana causada pelo Mycobacterium tuberculosis, um bacilo acidorresistente, aeróbico e de crescimento rela�vamente

lento. Classicamente, a tuberculose é uma doença pulmonar, contudo pode ocorrer como doença disseminada e extrapulmonar, em especial em indivíduosimunocomprome�dos. A tuberculose é transmi�da pelo contato interpessoal, sendo geralmente contraída pela inalação dos núcleos de go2culas contendo M.tuberculosis produzidos pelo indivíduo infectado.

Se houver uma infecção após a entrada do M. tuberculosis no corpo, a imunidade celular do hospedeiro pode conter o organismo sem erradicartotalmente os bacilos. Como resultado, o indivíduo desenvolve uma forma de tuberculose infecciosa latente (TBIL). O M. tuberculosis pode permanecerdormente e persis�r (p. ex., junto aos macrófagos). Indivíduos com TBIL estão sujeitos ao risco de rea�vação e desenvolvimento da forma a�va da tuberculose.O tratamento da TBIL pode diminuir notavelmente o risco de progressão para doença a�va.1,2

Se as defesas do hospedeiro forem incapazes de conter a infecção, a carga bacilar aumenta drama�camente, e a TBIL evolui para a forma a�va datuberculose. Os indivíduos com tuberculose (também denominada doença da tuberculose ou tuberculose a�va) geralmente são sintomá�cos e podem sercontagiosos, caso tenham doença pulmonar ou laríngea. A tuberculose é uma condição prejudicial à vida, que requer tratamento à base de regimemul�farmacológico por um período mínimo de 6 meses.3

EpidemiologiaA tuberculose emergiu como uma enorme epidemia global de saúde pública. Mundialmente, cons�tui a 2ª causa infecciosa mais importante de morte,

atrás apenas da infecção pelo HIV.4 A Organização Mundial de Saúde (OMS) es�ma que, anualmente, cerca de 9 milhões de pessoas desenvolvem tuberculosea�va e mais de 2 milhões de pessoas morrem por causa desta doença.5 A maioria destas mortes ocorre em países com recursos escassos, onde cerca de 95%dos casos são encontrados. A maioria dos casos de tuberculose (5 a 6 milhões/ano) acomete indivíduos na faixa etária de 15 a 49 anos. A África subsaarianaapresenta a maior incidência (= 300 casos a cada 100.000 indivíduos, anualmente) e isto se deve, em parte, às altas taxas de coinfecção pelo HIV [Figura 1].4

Exemplificando, foi relatado que as altas taxas de coinfecção pelo HIV de pacientes com tuberculose excedem 60% em Botswana, África do Sul, Zâmbia eZimbabwe. Os países asiá�cos mais populosos apresentam o maior número de casos: Índia, China, Indonésia, Bangladesh e Paquistão, juntos, respondem pormais da metade da carga global, sendo que 80% dos casos novos são registrados nos países onde a carga da doença é alta. De uma forma geral, a tuberculoseestá declinando na Europa Ocidental e Central, nas Américas do Norte e do Sul, e no Oriente Médio. Em contraste, aumentos marcantes têm sido registradosnos países da an�ga União Sovié�ca e na África subsaariana, devido à epidemia de infecção pelo HIV.4,5 As es�ma�vas indicaram que cerca de 2 bilhões depessoas (ou 1/3 da população mundial) estão infectadas pelo M. tuberculosis e, assim, sujeitas ao risco de progressão para doença a�va. Existe umapreocupação significa�va quanto à possibilidade de a epidemia global de tuberculose con�nuar piorando, caso não se considere com maior atenção a doençaem si e o desenvolvimento de novas ferramentas para seu tratamento e controle (p. ex., uma vacina efe�va; novos agentes terapêu�cos e regimes detratamento mais curtos; e aprimoramento do diagnós�co, incluindo da TBIL).

http://portal.saude.gov.br/portal/saude/profissional/area.cfm?id_area=1527

http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/manual_de_recomendacoes_tb.pdf



Figura 1. Incidência global da tuberculose em 2003, em cada 100.000 indivíduos, segundo as es�ma�vas da Organização Mundial de Saúde (OMS).5

Nos Estados Unidos e na Europa Ocidental, a tuberculose era a principal causa de morte até o século XX. Nos Estados Unidos, a incidência da tuberculose

começou a declinar com a melhoria das condições de vida e a adoção de medidas de saúde pública, antes mesmo da disponibilização de uma quimioterapiaefe�va. Após a introdução de uma terapia efe�va na metade do século XX, a incidência da tuberculose diminuiu ainda mais. Após os anos de 1985 e 1992,contudo, a tuberculose reapareceu nos Estados Unidos, devido ao subfinanciamento das ações de controle desta doença (que resultaram no declínio dainfraestrutura de saúde pública) e à emergência da epidemia de infecção pelo HIV. Depois que a tuberculose passou a receber maior atenção e financiamento,o número de casos nos Estados Unidos declinou novamente de um pico de 26.673 casos em 1992 para 14.511 casos em 2004 (correspondente a um declínio deuma taxa de 10,5 para 4,9 casos em cada 100.000 indivíduos) [Figura 2].6 A implementação de um tratamento diretamente observado (TDO) e de a�vidades decontrole da infecção melhoradas em hospitais e outros cenários ins�tucionais têm contribuído de maneira significa�va para este declínio.6

Figura 2. Número de casos de tuberculose relatados nos Estados Unidos no período de 1982 a 2004.6

Nos Estados Unidos, a maioria dos casos de tuberculose atualmente envolve indivíduos nascidos no exterior e indivíduos não brancos.6 Em 2004, as taxas

de casos de tuberculose entre norte‐americanos afrodescendentes correspondiam a mais de 8 vezes as taxas registradas entre os brancos na�vos. Nos EstadosUnidos, as taxas de casos de tuberculose também são significa�vamente maiores entre hispânicos e asiá�cos (em especial, os nascidos no exterior) do que napopulação de brancos. Em 2004, a taxa de casos de tuberculose entre indivíduos nascidos em outros países (22,5 casos em cada 100.000 indivíduos) era 8,7



vezes maior do a taxa de casos da doença entre os indivíduos nascidos nos Estados Unidos (2,6 casos em cada 100.000 indivíduos).6 Em 2003, os 5 países quelideravam as taxas de nascimento de pacientes nascidos no exterior apresentando tuberculose eram: México (25,6%), Filipinas (11,6%), Vietnã (8,4%), Índia(7,7%) e China (4,8%). Os estudos de �pagem molecular sugeriram que, entre os indivíduos nascidos no estrangeiro vivendo nos Estados Unidos, a maioria doscasos de tuberculose resultam da rea�vação da TBIL. Contudo, entre os indivíduos nascidos nos Estados Unidos, muitos casos (talvez 1/3 ou mais) resultam deuma transmissão recente.7,8 Os indivíduos nascidos no estrangeiro também podem ser mais propensos a desenvolver tuberculose extrapulmonar.

A distribuição da tuberculose na população não é uniforme. A doença é bem mais comum entre indivíduos economicamente desfavorecidos, incluindo ossem‐teto e indigentes que vivem nos centros das cidades.9 A tuberculose é 200 vezes mais propensa a ocorrer em indivíduos HIV‐posi�vos do que emindivíduos HIV‐nega�vos.10 Indivíduos que apresentam coinfecção pelo HIV são mais propensos a desenvolver tuberculose extrapulmonar ou disseminada, comfrequência acompanhada de doença pulmonar.

Outros grupos populacionais que apresentam risco aumentado ou incidência desproporcionalmente alta da doença incluem os imigrantes (e isto éespecialmente válido durante os primeiros 5 anos, após a chegada nos Estados Unidos); usuários de drogas, incluindo os usuários de drogas injetáveis ealcoólatras; sem‐teto; moradores de certas ins�tuições, como as casas de correção e os estabelecimentos de permanência prolongada; indivíduos sobtratamento imunossupressor; e indivíduos com certos �pos de malignidade, diabetes melito, insuficiência renal ou outras condições incapacitantes.1,11

Aqueles que viajam para outros países onde a tuberculose é endêmica são propensos a se expor a um risco aumentado de desenvolvimento de tuberculose.12

Em 2004, a resistência farmacológica apresentada pelos organismos de M. tuberculosis inicialmente isolados de indivíduos sem história anterior detratamento para tuberculose era mais comum entre indivíduos nascidos no estrangeiro do que em pacientes norte‐americanos. Entre estes isolados, haviacepas de M. tuberculosis resistentes pelo menos a isoniazida e rifampicina (tuberculose mul�farmacorresistente [TB‐MFR]). A taxa de TB‐MFR foi maior entreindivíduos nascidos no exterior do que entre indivíduos nascidos nos Estados Unidos (1,4% vs. 0,6%), refle�ndo a provável exposição à tuberculose em paísesonde as taxas de TB‐MFR são maiores do que nos Estados Unidos. Nesse país, as taxas de TB‐MFR vêm caindo desde o início da década de 1990.6 Esta queda édevida em grande parte à dramá�ca redução do número de casos de TB‐MFR na cidade de Nova York: no início da década de 1990, a TB‐MFR representavacerca de 1/5 de todos os casos de tuberculose registrados nesta cidade.13,14 Um elemento central da queda das taxas de TB‐MFR tem sido o controle datuberculose por meio de uma estrutura de saúde pública aprimorada e da intensificação da atenção voltada ao tratamento da tuberculose, incluindo a maioru�lização da TOD.

Etiologia e genéticaA tuberculose é transmi�da de uma pessoa a outra via núcleos con�dos em go2culas transmi�das pelo ar. Estas par2culas, medem 1 a 5 mcm de

diâmetro e contêm M. tuberculosis; são geradas por indivíduos com a tuberculose pulmonar ou laríngea ao tossirem, espirrarem, falarem ou cantarem. Amaioria dos casos secundários de tuberculose ocorre entre familiares que vivem juntos ou em pessoas que entraram em contato com o caso‐índice. Aexposição prolongada ao caso‐índice aumenta o risco de aquisição da infecção, embora em certos casos a transmissão possa ocorrer após exposições breves. Ainfec�vidade é maior em pacientes cujo esfregaço do escarro resulta BAAR‐posi�vo. Este grupo pode incluir indivíduos com doença cavitária ou tuberculoselaríngea. A tosse aumenta ainda mais a liberação de par2culas. Os indivíduos com tuberculose apresentando esfregaço de escarro BAAR‐nega�vo (e culturaposi�va) são considerados menos infecciosos do que os pacientes com esfregaço de escarro BAAR‐posi�vo, mas ainda são capazes de transmi�r atuberculose.15

Alguns pacientes podem apresentar uma susce�bilidade aumentada à tuberculose, que é determinada gene�camente. Exemplificando, a concordânciapara tuberculose é significa�vamente maior entre gêmeos monozigó�cos (65 a 85%) do que entre gêmeos dizigó�cos (25 a 35%).16 Os afro‐americanos e osíndios norte‐americanos podem ser mais susce2veis do que os brancos ao desenvolvimento da infecção por M. tuberculosis.17 Outros estudos sugeriram queos pacientes portadores de mutações nos genes codificadores dos receptores de interferon‐gama (IFN‐gama) e interleucina‐12 (IL‐12) apresentam riscoaumentado de desenvolvimento de infecções micobacterianas a2picas severas e de infecções pelo bacilo de Calme˰e‐Guérin (BCG).18 Várias associaçõestambém foram estabelecidas com as variantes dos genes considerados importantes na patogênese da tuberculose, tais como NRAMP1 e genes codificadoresdo receptor da vitamina D (VDR), IL‐10, fator de necrose tumoral‐alfa (TNF‐alfa) e IL‐1. Quatro deleções polimórfico‐derivadas ou mutações em ponto do geneNRAMP1 foram associadas a uma susce�bilidade aumentada à tuberculose na Gâmbia e em outras populações que vivem no Japão, Guiné e Coreia.18 Asassociações existentes entre os polimorfismos gené�cos e a susce�bilidade à tuberculose diferem de acordo com a origem étnica.19 Entretanto, a extensão dacontribuição destes polimorfismos gené�cos para a carga global da doença ainda não foi inteiramente elucidada, em parte devido à considerável dificuldadeem isolar as influências ambientais presentes ao longo da vida da predisposição gené�ca.4

PatogêneseA patogênese da tuberculose é única entre as doenças infecciosas, devido ao período de latência altamente variável e, às vezes, longo entre a infecção e

a doença clínica. Embora um único bacilo tuberculínico teoricamente seja capaz de produzir infecção, deve primeiro escapar dos mecanismos de defesaexistentes nas vias aéreas superiores e alojar‐se nos alvéolos pulmonares distais. Os núcleos con�dos nas go2culas infecciosas são inalados e alojam‐se nosalvéolos das vias respiratórias distais, enquanto as par2culas maiores costumam ser capturadas no trato respiratório superior. O M. tuberculosis é capturadopelos macrófagos alveolares, e isto pode resultar em infecção pelo micro‐organismo. Após a exposição a alguém que esteja com tuberculose infecciosa, oindivíduo apresenta um dentre 4 resultados em potencial [Figura 3]: (1) ausência de infecção (determinada pelo teste cutâneo de tuberculina [TCT] nega�vo);(2) infecção com progressão rápida para doença a�va (tuberculose primária); (3) TBIL, em que os mecanismos imunes previnem a progressão para doençaa�va; e (4) TBIL seguida de rea�vação subsequente e desenvolvimento de tuberculose a�va, após alguns meses.20,21



Figura 3. História natural da infecção por Mycobacterium tuberculosis.96 O sistema imune inato cons�tui a 1ª linha de defesa contra M. tuberculosis emuitas vezes previne a infecção. Neste estágio, os resultados do teste cutâneo da tuberculina (TCT) são nega�vos. O controle subsequente da tuberculose éproporcionado pelo sistema imune adapta�vo e resulta em TCT posi�vo. Em 90% dos casos, as defesas do hospedeiro matam a maioria dos organismos,porém alguns bacilos de M. tuberculosis persistem no interior dos macrófagos e levam ao desenvolvimento da infecção latente. A rea�vação da doençaocorre em 5 a 10% dos pacientes, às vezes decorridos vários anos. Menos de 5% dos pacientes apresentam doença progressiva primária.

A resposta imune produzida contra M. tuberculosis é mul�facetada e complexa. As respostas imunes inatas efe�vas contra M. tuberculosis sem dúvida

são importantes, dada a proporção significa�va de indivíduos expostos à micobactéria que não se tornam infectados após a exposição. As pesquisas sobre ocontato, por exemplo, mostraram que no máximo apenas 30 a 50% dos indivíduos intensivamente expostos a alguém com tuberculose se tornam infectados,conforme demonstrado pela conversão do TCT. Quando a infecção ocorre, o M. tuberculosis mul�plica‐se no interior dos macrófagos alveolares e,subsequentemente, dissemina‐se pelo sangue e vias linfá�cas para as áreas de alta tensão de oxigênio. Logo, os ápices dos pulmões cons�tuem reservatórioscomuns. Outras áreas frequentemente infectadas são o córtex renal, a coluna vertebral e as extremidades das metáfises dos ossos longos. Decorridas 6 a 8semanas, uma imunidade celular adapta�va já está bem estabelecida, e os resultados do TCT tornam‐se posi�vos.

O M. tuberculosis é um parasita aeróbio obrigatório. Em consequência, seu crescimento é mais bem‐sucedido nos tecidos humanos onde a tensão deoxigênio é maior, como os ápices pulmonares. O M. tuberculosis é um organismo de crescimento de lento, com tempo de geração es�mado em 12 a 18 horas.Como resultado, as lesões tuberculosas produzidas em seres humanos �picamente evoluem de um estágio subagudo para um estágio de longa duração, sendoque o isolamento laboratorial do organismo em geral demora semanas (em vez de 1 a 2 dias, como para a maioria das bactérias).

A parede celular das espécies de Mycobacterium são ricas em lipídios, porque contêm ácido micólico. Desta forma, as micobactérias são impermeáveis eindetectáveis pelas colorações bacteriológicas comuns, entre as quais a coloração de Gram. As micobactérias, incluindo M. tuberculosis, são bacilos álcool‐acido resistentes (BAAR). A cápsula lipoide dos organismos acidorresistentes capta carbol‐fucsina e resiste à descoloração por lavagem com ácido diluído.

Diversos imunocomponentes estão envolvidos em uma resposta efe�va contra M. tuberculosis. Estes componentes incluem as células T (CD4+ e CD8+,que são a�vadas em resposta à infecção pelo M. tuberculosis), citocinas (incluindo IFN‐gama, IL‐12, TNF‐alfa e IL‐6) e macrófagos.21 O macrófago parece atuarno controle da infecção por M. tuberculosis. Este organismo é capaz de se mul�plicar dentro dos macrófagos, mas pode ser inibido ou destruído quando omacrófago é a�vado.21

As citocinas produzidas pelas células T contribuem de vários modos para o desenvolvimento da resposta imune, como, por exemplo, a�vando osmacrófagos, que são as células hospedeiras nas quais o M. tuberculosis primariamente reside. As células T CD4+ e CD8+ também podem ser citotóxicas contracélulas infectadas. As células T CD4+ exercem papel importante na resposta imune, e isto é demonstrado pelo acentuado aumento da susce�bilidade àtuberculose em indivíduos infectados pelo HIV, cujas células T CD4+ foram depletadas. A predominância da reposta celular de �po T auxiliar 1 (Th1 – em inglês,T helper 1) está associada à proteção e ao controle da infecção tuberculosa, enquanto as respostas predominantemente Th2 (T helper 2) são observadas empacientes incapazes de conter a infecção e que desenvolvem a doença a�va. As respostas Th1 encontram‐se notavelmente comprome�das em indivíduosinfectados pelo HIV, sobretudo naqueles com baixas contagens de células T CD4+ e doença em estágio avançado. A IL‐12, uma citocina importante para ocontrole da infecção por M. tuberculosis, é produzida por macrófagos a�vados e atua no direcionamento do desenvolvimento de uma resposta Th1, quees�mula as células T CD4+ a liberarem IFN‐gama. A ação isolada do IFN‐gama é insuficiente para controlar a infecção por M. tuberculosis. Entretanto, o IFN‐gama representa um elemento decisivo no controle da tuberculose, além de também es�mular os macrófagos a liberarem TNF‐alfa que, por sua vez, éimportante para a formação do granuloma e para o controle da extensão da infecção. A importância do TNF‐alfa foi demonstrada pelo risco substancialmenteaumentado de progressão para tuberculose a�va, incluindo a doença extrapulmonar e disseminada, apresentado pelos pacientes com TBIL tratados cominfliximabe (um agente an�‐TNF) para doenças reumatológicas e imunológicas.22

Após a exposição e infecção por M. tuberculosis, a maioria das pessoas desenvolve TBIL [Figura 3]. Esta infecção crônica es�mula a formação degranulomas nos pulmões ou em outros tecidos. Estes granulomas são cons�tuídos de linfócitos (células T CD4+ e CD8+, bem como células B) que circundam osmacrófagos (alguns dos quais contendo M. tuberculosis) e outras células (p. ex., fibroblastos). O desenvolvimento do granuloma serve para limitar adisseminação da infecção, isolando os organismos do resto do pulmão ou de outro tecido orgânico. Após o desenvolvimento da imunidade celular, as defesasdo hospedeiro tornam‐se capazes de responder ao M. tuberculosis. A grande maioria dos organismos infecciosos é destruída, e a carga de micobactérias ésignifica�vamente reduzida [Figura 3]. No entanto, as defesas do hospedeiro não conseguem erradicar todos os organismos, alguns dos quais persistem dentrodos macrófagos. Desta forma, a possibilidade de rea�vação da doença não é eliminada. O mecanismo de resistência do M. tuberculosis, a persistência nointerior dos macrófagos durante vários anos e a rea�vação são processos pouco compreendidos.

Como resultado das defesas do hospedeiro, a maioria dos pacientes apresenta cura completa das lesões tuberculosas iniciais. Nos pacientes em que as



lesões primárias cicatrizam, as radiografias torácicas podem resultar normais ou mostrar a existência de calcificações focais. A lesão primária afetando o loboinferior e seu linfonodo drenante pode ser iden�ficada por radiografia, sob a forma de complexo de Ghon. Pode haver calcificações apicais (focos de Simon).Embora estejam ina�vas, estas lesões contêm pequenos números de bacilos tuberculínicos dormentes, porém viáveis, sendo que a ruptura destas lesões poderesultar na rea�vação da infecção.

Em cerca de 5 a 10% dos indivíduos imunocompetentes infectados por M. tuberculosis, a TBIL progride para doença a�va.23 O risco de rea�vação é maiordurante os primeiros 2 anos de infecção inicial, contudo há um risco subsequente vitalício de rea�vação de até 5%, de modo que a rea�vação pode ocorrerdecorridas várias décadas da infecção inicial.24 O comprome�mento imune aumenta o risco de progressão para doença a�va. A infecção pelo HIV cons�tui ofator de risco isolado mais significa�vo de progressão para doença a�va em indivíduos adultos. A progressão da TBIL para doença a�va ocorre a uma taxaaproximada de 10% ao ano em indivíduos infectados pelo HIV.2 Aqueles com contagens baixas de células T CD4+ podem ser incapazes de controlar a infecção epodem desenvolver rapidamente a forma a�va da doença após a exposição e infecção. Outras condições médicas que predispõem ao desenvolvimento dadoença a�va incluem diabetes melito, insuficiência renal, certas malignidades, quimioterapia an�câncer, terapia com cor�costeroides ou outros fármacosimunossupressores (incluindo inibidores de TNF‐alfa, como infliximabe, etanercepte e adalimumabe), transplante e desnutrição. A tuberculose também podese desenvolver em pacientes que não apresentam estes fatores de risco subjacentes, mas por mo�vos ainda pouco compreendidos. Alguns pacientes, incluindoaqueles infectados pelo HIV e aqueles que vivem em regiões onde a tuberculose é hiperendêmica, podem sofrer reinfecção exógena.25 Nos Estados Unidos,contudo, as inves�gações epidemiológicas moleculares indicam que a maioria das recidivas resulta da recaída da doença, e não da reinfecção por uma cepadiferente de M. tuberculosis.26

Formas de tuberculoseTuberculose pulmonar

Nos Estados Unidos, cerca de 80% dos casos de tuberculose ocorrem sob a forma de doença pulmonar.27 A tuberculose pulmonar pode ser dividida emtuberculose primária (aquela que se desenvolve logo após a infecção) e em tuberculose secundária (ou seja, a que se desenvolve após um período variável deTBIL). A doença secundária também é conhecida como tuberculose pós‐primária ou de rea�vação.

Doença primária

A tuberculose primária localiza‐se com frequência nas zonas intermediária e inferior do pulmão, além de ser acompanhada por uma linfadenopa�a hilarou paratraqueal. Em alguns casos, a lesão cicatriza espontaneamente e, em uma fase tardia, pode ser evidente nas radiografias torácicas como um pequenonódulo calcificado (lesão de Ghon). A doença primaria já foi mais comum em crianças pequenas, mas passou a ser observada com frequência crescente emadultos debilitados ou imunossuprimidos, especialmente em decorrência da infecção pelo HIV. A tuberculose primária �picamente se manifesta como 1 dentre4 síndromes amplas: uma síndrome semelhante a uma pneumonia a2pica; uma pleurite tuberculosa com efusão pleural; progressão direta para doençalocalizada no lobo superior; e progressão para doença extrapulmonar. As manifestações comuns da tuberculose pulmonar incluem o eritema nodoso e outrasreações de hipersensibilidade, como a artrite rea�va (doença de Poncet).

A forma mais comum de tuberculose primária consiste em uma síndrome semelhante a uma pneumonia a2pica, com febre e tosse produ�va. Aradiografia torácica pode mostrar a existência de infiltrados irregulares parenquimatosos unilaterais, junto ao lobo inferior; adenopa�a paratraqueal ou hilar;ou ambas as condições. Embora os pacientes com esta forma de tuberculose devam receber quimioterapia an�tuberculose integral, pode haver resolução dossintomas até mesmo sem quimioterapia. Entretanto, a resolução na ausência de quimioterapia não é esperada na maioria dos indivíduosimunocomprome�dos.

A pleurite tuberculosa com efusão pleural resulta da penetração dos bacilos no espaço pleural, a par�r de um foco subpleural adjacente. Isto podeocorrer no início do curso da infecção e pode representar uma resposta de hipersensibilidade dirigida a apenas alguns micro‐organismos, junto ao espaçopleural.28 Em pacientes imunocompetentes, esta forma de pleurite tuberculosa pode passar desapercebida, e a resolução do processo pode ocorrerespontaneamente. Contudo, alguns pacientes, incluindo tanto indivíduos imunocompetentes como indivíduos imunossuprimidos, podem desenvolver adoença aguda acompanhada de febre, tosse e dor torácica pleurí�ca. Se a efusão for ampla, também pode haver dispneia. A radiografia torácica muitas vezesrevela a existência de uma efusão pleural unilateral, em geral com lesões parenquimatosas iden�ficáveis. O TCT resulta fortemente posi�vo para a maioria dosindivíduos imunocompetentes com pleurisia tuberculosa, mas é posi�vo em apenas 40% dos pacientes infectados pelo HIV que apresentam a síndrome.

A progressão direta da tuberculose primária para doença envolvendo o lobo superior é rela�vamente rara. A progressão da infecção primária paratuberculose extrapulmonar (também conhecida como tuberculose primária progressiva) já foi mais prevalente em crianças pequenas, que apresentavamadenite cervical, tuberculose miliar ou meningite tuberculínica. Atualmente, esta condição é observada com maior frequência em indivíduos com infecção peloHIV.

Doença secundária

A rea�vação da doença pulmonar cons�tui a forma clínica mais comum da tuberculose. Os sintomas clássicos incluem tosse, febre e sudorese noturna.Os sintomas em geral surgem de maneira insidiosa e progridem no decorrer de várias semanas ou até meses, antes de o diagnós�co ser estabelecido. A tossepode ser não produ�va ou pode grada�vamente se tornar produ�va. A dispneia é rela�vamente incomum na ausência de uma doença pulmonar crônicasubjacente. Os sintomas sistêmicos, que costumam ser proeminentes, incluem febre, anorexia, perda de peso, sudorese noturna e mal‐estar. A febre é relatadapor 37 a 80% dos pacientes com tuberculose.28 As febres baixas são 2picas, embora alguns pacientes apresentem febre alta e até calafrios. Contudo, em algunspacientes com tuberculose pulmonar, estes sintomas clássicos podem estar ausentes e, assim, dificultar o diagnós�co.29 Além disso, em casos de pacientescom doença avançada que apresentam insuficiência respiratória, a tuberculose pode não ser considerada no diagnós�co diferencial e, como consequência, odiagnós�co de tuberculose pulmonar é atrasado.

A hemop�se decorrente da erosão endobronquial pode ocorrer na tuberculose e, embora costume ser insignificante, denota uma doença em estágioavançado. Uma hemop�se maciça resultante da erosão de uma artéria pulmonar por uma cavidade em progressão (aneurisma de Rasmussen) cons�tui umevento terminal, que ocasionalmente se observava na era pré‐an�bio�coterapia e que na época atual é raro. Também pode ocorrer hemop�se em pacientescom doença ina�va (p. ex., após a conclusão da terapia) que desenvolvem superinfecção de uma cavidade residual por Aspergillus (aspergiloma).

Achados do exame físico

O exame �sico �picamente tem pouca u�lidade para diferenciar a tuberculose de outras infecções primárias. Alguns pacientes com tuberculose nãoapresentam anormalidades detectáveis por exame torácico, enquanto outros apresentam estertores nas áreas envolvidas. Os roncos grossos podem evoluir,conforme as secreções aumentam. Os sons respiratórios bronquiais podem estar presentes nas áreas de consolidação.

Análises de imagem

Uma radiografia torácica cons�tui uma ferramenta importante, que pode sugerir o diagnós�co de tuberculose pulmonar. Os achados 2picos inclueminfiltração uni ou bilateral. É comum haver cavitação em pacientes com doença de rea�vação [Figura 4]. As localizações mais frequentes de envolvimento nadoença de rea�vação são (em ordem decrescente): os segmentos apical e posterior do lobo superior direito; o segmento apical‐posterior do lobo superioresquerdo; e os segmentos superiores dos lobos inferiores. A doença da zona inferior é observada no momento da manifestação em menos de 15% dos adultossoronega�vos para o HIV, sendo bem mais comum em indivíduos infectados pelo HIV (p. ex., como parte da doença primária) e um pouco mais comum empacientes com diabetes melito e em indivíduos com envolvimento peri e endobronquial. As radiografias torácicas parecem normais em cerca de 10% dosindivíduos com tuberculose e coinfecção pelo HIV,30 ao passo que as radiografias torácicas normais são extremamente raras em casos de indivíduossoronega�vos para HIV que apresentam tuberculose pulmonar.



Figura 4. (a, b) A doença pulmonar cavitária de lobo superior é evidente nas radiografias torácicas ob�das de pacientes com tuberculose pulmonar derea�vação. As radiografias torácicas ob�das de pacientes infectados pelo HIV com tuberculose comprovada e confirmada por cultura apresentam osconhecidos achados a2picos, incluindo (c) um infiltrado no lobo intermediário; (d) uma adenopa�a hilar proeminente à direita, apresentando campospulmonares claros; e (e) alterações inters�ciais bilaterais. Estes achados são consistentes com a doença primária.

A tomografia computadorizada (TC) é mais sensível do que a radiografia torácica. As varreduras de TC podem mostrar lesões centrilobulares lineares

ramificadas ou nodulares em uma fase bastante precoce da doença e em pacientes com tuberculose que exibem radiografias torácicas aparentementenormais.

Tuberculose extrapulmonar

A tuberculose pode afetar qualquer sistema orgânico. A tuberculose extrapulmonar resulta da disseminação hematógena dos bacilos tuberculínicos comcontrole imunológico incompleto da doença, seja durante a infecção primária ou como resultado da rea�vação de um sí�o de infecção latente.

Em ordem de frequência, a tuberculose extrapulmonar envolve os linfonodos, a pleura, o trato geniturinário, os ossos e ar�culações, as meninges e operitônio. A tuberculose extrapulmonar, incluindo a doença miliar (disseminada), tem sido observada com mais frequência por causa de sua prevalênciaaumentada entre indivíduos infectados pelo HIV. É incomum pacientes infectados pelo HIV com tuberculose desenvolverem uma doença pulmonar eextrapulmonar concomitante. Crianças muito pequenas, pacientes imunocomprome�dos e, talvez, indivíduos nascidos fora dos Estados Unidos também estãosujeitos a um risco aumentado de doença extrapulmonar, assim como os pacientes com TBIL tratados com inibidores de TNF‐alfa (p. ex., infliximabe,etanercepte e adalimumabe).22

Linfadenite tuberculosa

A tuberculose que afeta os linfonodos representa a forma mais comum de tuberculose extrapulmonar e é responsável por até 40% dos casos de doençaextrapulmonar. É encontrada com frequência em indivíduos infectados pelo HIV. A linfadenite tuberculosa é igualmente observada em crianças pequenas,enquanto as mulheres (sobretudo as não brancas) também parecem apresentar risco aumentado. Os linfonodos cervicais (posterior e anterior) e os linfonodossupraclaviculares são os mais comumente afetados. Além disso, uma linfadenite medias�nal pode surgir na fase inicial ou na doença primária, uma vez queestes linfonodos drenam os pulmões. Muitos pacientes soronega�vos para HIV são afebris e apresentam lesões em forma de massas indolores que aumentamlentamente de tamanho. Os pacientes infectados pelo HIV ou com Aids podem ter febre. É possível estabelecer o diagnós�co por meio do exame de aspiradoob�do com agulha fina ou de biópsia de linfonodo. A excisão terapêu�ca do linfonodo não é indicada, exceto em circunstâncias não usuais. No caso doslinfonodos grandes que flutuam e parecem estar a ponto de drenar espontaneamente, a aspiração ou incisão e drenagem parecem ser benéficas, embora estaabordagem ainda não tenha sido examinada de maneira sistemá�ca.3

Tuberculose pleural

A tuberculose pleural ocorre �picamente quando alguns poucos micro‐organismos oriundos do pulmão ganham acesso ao espaço pleural e, na presençade imunidade celular, causam uma resposta de hipersensibilidade. Os achados �sicos são os mesmos de um derrame pleural: macicez à percussão e ausênciade sons respiratórios. Uma radiografia torácica geralmente demonstra a existência de uma efusão pleural unilateral. É necessário realizar uma toracocentesepara estabelecer o diagnós�co. Os achados incluem uma efusão exsuda�va com concentração proteica maior que 50% da concentração sérica de proteínas;níveis de glicose baixos a normais; e presença de leucócitos, principalmente linfócitos e células mononucleares, em vez de neutrófilos. Uma biópsia pleuralpode aumentar significa�vamente as chances de se obter uma cultura posi�va (aumentando o rendimento para mais de 80%), em comparação à cultura delíquido pleural isolada.

O empiema tuberculoso tornou‐se menos comum do que era nos anos pré‐an�bio�coterapia para tuberculose. Esta condição resulta da ruptura de umacavidade pulmonar dentro do espaço pleural ou de uma �stula broncopleural. A ruptura de uma cavidade resulta na liberação de um grande número de micro‐organismos dentro do espaço pleural. Além disso, a doença parenquimatosa frequentemente está presente nas radiografias torácicas, e um piopneumotóraxcom nível de ar‐líquido também pode estar visível. A efusão é purulenta e espessa e contém um grande número de leucócitos, principalmente linfócitos. Otratamento consiste em drenagem (muitas vezes, requerendo procedimento cirúrgico) e quimioterapia an�tuberculose. A cirurgia, quando necessária, deve serconduzida por cirurgiões torácicos experientes.3



Tuberculose geniturinária

A tuberculose geniturinária é responsável por cerca de 15% dos casos de tuberculose extrapulmonar e pode envolver qualquer parte do tratogeniturinário. Em geral, resulta de disseminação hematogênica subsequente à infecção primária. Historicamente, esta condição ocorre anos após a infecçãoprimária. Os sintomas locais predominam: disúria, hematúria e micção frequente são comuns, e também pode ser percebida uma dor no flanco.28 Atuberculose renal muitas vezes surge de maneira insidiosa e com sintomas su�s. Em consequência, é possível que uma destruição renal em estágio avançado jáesteja estabelecida no momento do diagnós�co. O sedimento urinário é anormal em cerca de 90% dos pacientes com tuberculose renal. Entre os achadosrenais, estão a piúria, hematúria, ou ambas. As análises de imagem podem revelar a existência de anormalidades estruturais. A observação de calcificação,cavitação e estreitamentos e fibrose ureterais sugere um caso de tuberculose. Por outro lado, a existência de dilatação caliciforme, formação de cicatriz cor�cale necrose papilar são achados inespecíficos. Uma varredura de TC é tão ú�l quanto um pielograma endovenoso para visualização da tuberculose em estágioavançado no trato urinário. Os exames de ultrassonografia são menos acurados. O achado conhecido como piúria estéril (ou seja, urina acídica que contémleucócitos e isenta de organismos bacterianos que, por sua vez, não são isolados na cultura urinária de ro�na) deve levar à pronta realização de uma cultura deurina para detecção de micobactérias. Os esfregaços para detecção de BAAR devem ser produzidos com amostras de urina, embora o rendimento seja baixoquando comparado ao de uma cultura de urina para BAAR. O teste de amplificação de ácido nucleico (AAN) (ver adiante) a par�r da urina pode fornecer umdiagnós�co mais rapidamente do que a cultura para BAAR, mas não a subs�tui.31

A tuberculose genital é mais comum em mulheres do que em homens. Nas mulheres, o envolvimento genital pode ocorrer sem que haja tuberculoserenal. Dor pélvica, irregularidades menstruais e infer�lidade são as possíveis queixas apresentadas pelas pacientes. Ocasionalmente, as massas ovarianasdecorrentes da tuberculose podem ser confundidas com tumores de ovário. O diagnós�co diferencial também pode incluir a doença inflamatória pélvica. Oexame �sico pode resultar normal ou revelar a existência de uma massa anexa. A curetagem endometrial, exame de biópsia cervical e exploração laparoscópicasão todas úteis como procedimentos diagnós�cos. Em muitos casos, a cirurgia é necessária para diagnos�car os abscessos tubo‐ovarianos ou a peritonitepélvica.

A tuberculose genital pode resultar de disseminação hematogênica ou pode se disseminar a par�r da urina infectada após a ocorrência de rea�vaçãojunto ao trato urinário superior. Cerca de 50% dos pacientes do sexo masculino com tuberculose genital também apresentam tuberculose renal. Esta proporçãoé mais alta do que aquela encontrada entre mulheres com tuberculose genital. Os pacientes do sexo masculino podem apresentar lesões em forma de massasde crescimento lento, localizadas no epidídimo, próstata ou vesículas seminais. A tuberculose genital, tanto em homens como em mulheres, é bem responsivaà quimioterapia.

Tuberculose musculoesquelética

A tuberculose pode afetar qualquer osso ou ar�culação, porém o envolvimento da coluna (doença de Po˰) cons�tui o �po mais comum de doençatuberculosa esquelé�ca, representando até 50% dos casos.32 A coluna torácica é o sí�o mais comum de tuberculose espinal. O envolvimento do corpovertebral torácico superior é mais comum em crianças, enquanto a doença a região lombar superior e torácica inferior é mais frequente em adultos. Muitasvezes, 2 ou mais corpos vertebrais são envolvidos. O envolvimento do corpo vertebral pode levar ao desenvolvimento de doença no disco intervertebraladjacente, bem como à formação de abscessos paraespinais. Com a doença em estágio avançado, o colapso dos corpos vertebrais pode resultar em cifose(corcunda) ou até em paraplegia.33

O sintoma de tuberculose esquelé�ca que geralmente se manifesta é a dor. Os pacientes com envolvimento ar�cular podem apresentar inchaço daar�culação e limitação da movimentação. O envolvimento ar�cular tuberculoso às vezes pode se tornar evidente após um trauma�smo nesta ar�culação.Devido à natureza su�l dos sintomas, em especial no começo, o diagnós�co da doença esquelé�ca e ar�cular pode ser atrasado por bastante tempo.

Em termos de radiografia, a tuberculose óssea surge como um arranjo de lesões osteolí�cas destru�vas, com formação óssea rea�va rela�vamenteescassa. A TC e a imagem de ressonância magné�ca (RM) são técnicas de análise de imagens úteis [Figura 5]. Para estabelecer o diagnós�co defini�vo énecessário examinar uma biópsia e realizar cultura do osso afetado ou, em casos de pacientes com envolvimento ar�cular, proceder a uma artrocentese comcultura do líquido sinovial. A artrite tuberculosa é caracteris�camente um processo monoar�cular destru�vo, crônico e de progressão lenta. O líquido sinovial érico em proteínas, pobre em glicose e escasso em coágulo de mucina. A contagem de leucócitos é variável, mas �picamente está na faixa de 10.000 a20.000/mcL, sendo que os neutrófilos com frequência predominam. Os esfregaços de BAAR raramente resultam posi�vos, devido à natureza paucibacilar destaforma de tuberculose, embora as culturas e biópsias de sinóvia sejam úteis.



Figura 5. (a) Radiografia simples e (b) imagem de ressonância magné�ca (RM) ob�das de um paciente com tuberculose esquelé�ca (doença de Po˰)mostrando os achados radiográficos de tuberculose vertebral: destruição e colapso do disco anterior, perda da altura do corpo vertebral e estreitamentodisco‐espaço. A extensiva destruição do corpo vertebral anterior pode levar à angulação anterior da coluna, produzindo a caracterís�ca deformidade emcorcunda observada na RM. (c) Varredura de tomografia computadorizada (TC) ob�da de um paciente diferente com osteomielite vertebral, mostrando umabscesso junto ao psoas, que não raramente está associado à tuberculose vertebral.

O reuma�smo tuberculoso (doença de Poncet) cons�tui uma forma rara de poliartrite aguda resultante de uma reação de hipersensibilidade, em vez de

uma infecção sinovial direta. A tuberculose ar�cular proté�ca e a tenossinovite tubercular são incomuns. No caso da tuberculose esquelé�ca, o tumorrepresenta a principal consideração do diagnós�co diferencial, enquanto as infecções fúngicas e piogênicas representam considerações adicionais.

Estudos randomizados envolvendo pacientes com tuberculose espinal demonstraram a ausência de bene�cios adicionais associados ao desbridamentocirúrgico ou operação radical (isto é, ex�rpação do foco espinal e enxerto ósseo) combinados à an�bio�coterapia, em comparação ao uso isolado daan�bio�coterapia.34 A mielopa�a com ou sem comprome�mento funcional é mais frequentemente responsiva à an�bio�coterapia. No entanto, em algunscasos, a cirurgia parece ser benéfica e pode ser indicada. As indicações para cirurgia incluem a falha em responder à quimioterapia aliada a evidências daocorrência de uma infecção em curso; necessidade de descompressão da medula espinal de pacientes com déficits neurológicos persistentes ou recorrentes;ou instabilidade da coluna.3

Pericardite tuberculosa

Embora seja pouco frequente, a pericardite tuberculosa cons�tui uma forma bastante séria de tuberculose. A infecção do pericárdio pode resultar dadisseminação hematógena dos bacilos ou do espalhamento con2nuo a par�r dos pulmões ou linfonodos medias�nais. Em termos de patologia, a doença evoluide uma inflamação para efusão e, eventualmente, para organização fibrosa. Os sintomas são inespecíficos e, a princípio, incluem o aparecimento insidioso defebre, perda de peso e sudorese noturna. Subsequentemente, aparecem os sintomas cardiopulmonares. Estes incluem tosse, dispneia, ortopneia, edema dotornozelo e dor torácica. O exame �sico pode revelar a existência de atrito pericárdico ou pulso paradoxal. Uma radiografia torácica pode revelar a presença deuma efusão pericárdica.

O diagnós�co da pericardite tuberculosa depende do exame direto do líquido ou tecido pericárdicos. O líquido pericárdico é turvo ou hemorrágico. Ascontagens de leucócitos costumam variar de 5.000 a 10.000/mcL, sendo que os linfócitos predominam. Níveis altos de proteína e níveis baixos de glicose são2picos. Os esfregaços ou culturas de líquido pericárdico para detecção de BAAR resultam posi�vos em cerca de metade dos casos, no entanto o exame de umabiópsia pericárdica acompanhado de cultura fornece um rendimento diagnós�co maior. O principal diagnós�co diferencial inclui a pericardite idiopá�ca,bacteriana ou viral, além de neoplasias.

Quando não tratada, a pericardite tuberculosa está associada a uma elevada mortalidade e, eventualmente, muitos dos indivíduos sobreviventes podemapresentar pericardite constri�va. A cirurgia é indicada diante da progressão ou recorrência do tamponamento clínico, mesmo após a realização de repe�daspericardiocenteses [ver Doenças do pericárdio, tumores cardíacos e trauma�smo cardíaco]. Entretanto, na ausência de tamponamento, a terapia clínica emgeral é suficiente. Uma quimioterapia an�tuberculose composta de 4 fármacos deve ser ins�tuída imediatamente e suplementada, a princípio, comcor�costeroides. Estes, por sua vez, devem ser desmamados ao longo de 12 semanas [ver Tratamento, adiante]. Os cor�costeroides têm sido úteis para reduzira mortalidade associada à pericardite tuberculosa, bem como na intensificação da resposta clínica à terapia. Contudo, os cor�costeroides aparentemente nãodiminuem a progressão para constrição nem a necessidade de pericardiectomia.

Doença do sistema nervoso central (SNC)

A meningite tuberculosa cons�tui uma manifestação par�cularmente devastadora da tuberculose, que está associada a uma elevada mortalidade (cercade 40%) e morbidade.35 Crianças com menos de 5 anos de idade e indivíduos infectados pelo HIV apresentam maior risco de desenvolver meningitetuberculosa. As manifestações clínicas, os achados laboratoriais e os resultados são similares entre pacientes com e sem infecção pelo HIV.35,36 A meningite



tuberculosa pode resultar da disseminação hematogênica para as meninges ou ser causada pela ruptura de um granuloma meníngeo an�go para dentro doespaço subaracnóideo.

As manifestações clínicas da meningite tuberculosa resultam tanto da presença de M. tuberculosis como da resposta imune inflamatória do hospedeiro.4

As manifestações clínicas podem incluir cefaleia, febre, alteração de consciência, achados envolvendo os pares cranianos e rigidez nucal. A intensa reaçãoinflamatória é mais proeminente na base do cérebro e pode produzir três efeitos: compressão direta dos tecidos neurais, sobretudo dos nervos cranianos;vasculite, com consequente formação de áreas de infarto; e obstrução do fluxo livre de líquido cerebrospinal (LCE), acarretando edema cerebral, hidrocefalia oubloqueio subaracnóideo. Os exames de TC ou RM podem mostrar uma intensificação meníngea basal e a ocorrência de hidrocefalia. Até 50% dos pacientes commeningite tuberculosa apresentam anormalidades na radiografia torácica, apontando a ocorrência de uma tuberculose an�ga curada ou de uma doençapulmonar ou doença miliar em curso. A punção lombar é um exame diagnós�co essencial e deve ser realizada se forem observados sinais meníngeos. Apressão de abertura do LCE costuma estar aumentada, mas pode estar normal em certas ocasiões. O exame do LCE em geral revela elevada contagem deleucócitos sanguíneos (muitas vezes, na faixa de 100 a 1.000/mcL), �picamente com predominância de linfócitos, ainda que os neutrófilos possam predominardurante a fase inicial da doença. O conteúdo proteico do LCE encontra‐se elevado, e os níveis de glicose neste líquido geralalmente estão diminuídos. Osesfregaços acidorresistentes de LCE são insensíveis e resultam posi�vos apenas em cerca de 10% dos pacientes com meningite tuberculosa confirmada porcultura.35 As culturas de LCE podem resultar eventualmente posi�vas em até 75% dos casos. Os testes de AAN (ver adiante) podem resultar posi�vos, mas sãoinsensíveis para diagnos�car a meningite tuberculose. Um resultado nega�vo de teste de AAN u�lizando LCE não exclui a possibilidade de o paciente termeningite tuberculosa.37 As principais considerações do diagnós�co diferencial incluem a meningite criptocócica e outras formas menos comuns de meningitefúngica (p. ex., histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose), meningite ou encefalite viral (p. ex., pelo vírus do herpes simples, enterovírus, vírus West Nile,entre outros arbovírus) e, caso tenham sido u�lizados an�bió�cos, meningite bacteriana parcialmente tratada [ver Infecções bacterianas do sistema nervosocentral]. As doenças não infecciosas a serem consideradas no diagnós�co diferencial incluem: meningite carcinomatosa, neurossarcoidose e vasculite nosistema nervoso central (SNC).

A iniciação da terapia empírica é crucial para os pacientes com suspeita de meningite tuberculosa. O uso de cor�costeroides é indicado como terapiaauxiliar (ver adiante). Sem terapia, a meningite tuberculosa é universalmente fatal. O prognós�co é pior para crianças pequenas e pacientes que apresentamalteração do nível de consciência.36

As formas menos comuns de tuberculose no SNC são a radiculomielite e outras infecções envolvendo a medula espinal ou espaço epidural,39 bem comoos tuberculomas cerebrais,40 que �picamente se manifestam como lesões em forma de massas de crescimento lento. A princípio, os tuberculomas podem sererroneamente diagnos�cados como tumores cerebrais, antes da exploração cirúrgica e do exame de biópsia cerebral confirmarem o diagnós�co correto. Ostuberculomas também podem se desenvolver durante o curso da terapia para meningite tuberculosa, porém seu aparecimento não necessariamente indica afalha do tratamento.

Tuberculose abdominal

A tuberculose pode envolver o peritônio ou qualquer órgão intrabdominal. As manifestações clínicas dependem da área de envolvimento. A doençaperitoneal cons�tui o �po mais comum de tuberculose abdominal. No intes�no, a tuberculose pode ocorrer em qualquer parte, desde a boca até o ânus,contudo é mais comum na porção terminal do íleo e no ceco. Outras partes do cólon e reto são menos frequentemente afetadas.28 A tuberculose peritonealpode ser secundária ao espalhamento hematogênico ou, em mulheres, à tuberculose genital. É provável que a tuberculose ileocecal e anorretal surjam a par�rda ingesta dos bacilos da tuberculose em associação à doença pulmonar. Na tuberculose peritoneal, o aparecimento da condição pode ser insidioso, enquantoa dor é uma manifestação comum e muitas vezes acompanhada de inchaço abdominal, bem como aumento da medida da cintura, febre, perda de peso eanorexia. Apenas em poucos casos a tuberculose pulmonar está presente em pacientes com tuberculose peritoneal. Como a tuberculose peritoneal podeocorrer em pacientes que apresentam distúrbios preexistentes, incluindo cirrose hepá�ca com ascite, os sintomas de tuberculose podem ser obscurecidos.28

Os achados de ascite, sensibilidade abdominal e febre jus�ficam a realização imediata de uma avaliação para detecção de infecção, que deve incluir tambémuma paracentese. O exame do líquido peritoneal geralmente mostra elevação da contagem de leucócitos com predominância linfocí�ca, níveis elevados deproteína e níveis diminuídos de glicose. Os esfregaços e culturas de líquido peritoneal para BAAR muitas vezes resultam nega�vos, a menos que volumesextremamente grandes de líquido sejam examinados. A realização de uma laparoscopia com exame de biópsia é recomendada para os casos em que hajasuspeita de tuberculose, pois apresenta um rendimento diagnós�co significa�vamente maior. O diagnós�co diferencial inclui carcinomatose, linfoma e cirrose.A enterite tuberculosa frequentemente envolve a região ileocecal e pode mime�zar a doença de Crohn ou uma malignidade. A varredura por TC ou os examesque u�lizam bário são úteis, porém a colonoscopia e o exame de biópsia são necessários para estabelecer o diagnós�co.

Tuberculose miliar (disseminada)

A tuberculose miliar (ou disseminada) é definida pelo envolvimento simultâneo de muitos órgãos. Pode ocorrer como resultado de uma doençaprogressiva primária ou da rea�vação de uma infecção latente.4 A designação “tuberculose miliar” é um termo radiológico e patológico empregado paradescrever a disseminação hematogênica dos organismos de M. tuberculosis. Do ponto de vista radiológico, o termo “miliar” refere‐se ao padrão observadocom frequência em radiografias torácicas, que é descrito como sendo semelhante a sementes de painço (p. ex., um padrão re�culonodular pequeno, em vez deum infiltrado). Contudo, nem todos os pacientes com doença disseminada apresentam envolvimento pulmonar.

A epidemiologia da tuberculose miliar ou disseminada sofreu mudanças dramá�cas com o passar do tempo. A incidência da doença miliar diminuiu deforma acentuada após a introdução da an�bio�coterapia efe�va contra a tuberculose. No entanto, o advento da infecção pelo HIV/Aids levou ao aumento donúmero de casos. A tuberculose miliar, que já foi uma doença primariamente infan�l, agora afeta sobretudo os indivíduos infectados pelo HIV, em especialaqueles com baixas contagens de células T CD4+. A doença também é encontrada ocasionalmente em idosos ou outros pacientes imunocomprome�dos.

A aparecimento da tuberculose miliar costuma ser subagudo. Os sintomas em geral progridem ao longo de um período de 1 a 4 meses, antes de odiagnós�co ser estabelecido. Febre, anorexia e perda de peso são observados na maioria dos pacientes. Os sintomas respiratórios ocorrem em cerca demetade dos pacientes com doença miliar, porém a hemop�se é bastante rara. Numerosos sintomas dis�ntos também podem se manifestar. A dor de cabeça épar�cularmente importante, porque pode refle�r uma meningite tuberculosa coexistente. As manifestações variantes, que contribuem para um pequenopercentual dos casos, incluem a tuberculose miliar críp�ca, em que os pacientes apresentam radiografias torácicas normais e problemas 2picos de uma febrede origem indeterminada [ver Hipertermia, febre e febre de origem indeterminada]. Uma ocorrência incomum é a doença miliar fulminante, que pode estarassociada a um quadro do �po sepse, incluindo insuficiência respiratória, síndrome da angús�a respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada einsuficiência orgânica múl�pla. Frequentemente, a tuberculose a princípio não é considerada neste diagnós�co.41,42

O exame �sico de pacientes com tuberculose miliar em geral fornece resultados inespecíficos. Vários achados pulmonares são encontrados em até 50%dos casos, sendo que a hepatomegalia é observada em 30% dos pacientes e a esplenomegalia ou linfadenopa�a estão presentes em 15% dos casos. Ostubérculos coroidais são menos comuns e, quando presentes, possuem u�lidade diagnós�ca. A maioria dos achados laboratoriais é inespecífica. A contagem deleucócitos pode ser normal, porém há relatos de anormalidades dramá�cas associadas a este distúrbio, as quais podem variar de uma pancitopenia a reaçõesleucemoides. Os resultados anormais de função hepá�ca, em especial a elevação dos níveis de fosfatase alcalina, são encontrados em 30% dos casos. Ahiponatremia é menos comum e, quando observada, deve conduzir à suspeita de uma secreção inapropriada de hormônio an�diuré�co ou de insuficiênciasuprarrenal. Os esfregaços de escarro para BAAR resultam posi�vos apenas em uma minoria (menos de 30%) dos pacientes que apresentam padrão miliar deradiografia torácica. O uso das técnicas de broncoscopia por fibra óp�ca, raspados bronquiais e biópsia transbrônquica para coleta de amostras pode melhorara acurácia dos exames bacteriológicos, fornecendo confirmação do diagnós�co em casos de pacientes com doença miliar que apresentam radiografias torácicasanormais e, todavia, esfregaços de escarro nega�vos. A biópsia hepá�ca é especialmente ú�l, pois revela a existência de granulomas e fornece material paraculturas que resultam posi�vas em cerca de 60% dos casos. A biópsia de medula óssea resulta posi�va em aproximadamente 1/3 de todos os pacientes comtuberculose miliar e apresenta rendimento ainda maior diante da existência de anormalidades hematológicas. O diagnós�co diferencial da tuberculose miliarinclui a histoplasmose e outras infecções micó�cas, bem como sarcoidose e outras doenças do tecido conec�vo, além de distúrbios malignos.



A doença disseminada ou miliar é fatal se o paciente não for subme�do ao tratamento quimioterápico. Mesmo com a ins�tuição de umaan�bio�coterapia apropriada, a mortalidade pode chegar a 20%.43,44 Os aspectos prognós�cos adversos incluem a ocorrência de meningite, os extremos deidade (ou seja, idade avançada e início da infância), atraso no diagnós�co e existência de doenças subjacentes. Frequentemente, a melhora clínica mediantetratamento é bastante lenta, sendo que a febre pode persis�r por 1 a 3 semanas.

Outras formas de tuberculose extrapulmonar

Outras formas menos comuns de tuberculose extrapulmonar são as infecções ocular, cutânea (lúpus vulgar), do trato respiratório superior (em especial,da laringe), pâncreas, orelha e glândula adrenal. A doença adrenal (que muitas vezes acompanha a doença miliar ou disseminada) cons�tui uma consideraçãopar�cularmente importante e frequentemente representa uma manifestação de doença em estágio avançado sob a forma de sinais de insuficiência adrenal. Oaparecimento da tuberculose adrenal costuma ser insidioso, mas pode ser agudo. A doença deve ser considerada em todos os casos de pacientes comtuberculose a�va ou remota que estejam apresentando baixo desempenho, sobretudo se houver hipotensão, hiponatremia ou hipercalemia. A tuberculosecongênita, embora seja uma condição rara, pode resultar da disseminação transplacentária de M. tuberculosis para o feto ou da ingesta de líquido amnió�cocontaminado. Os bebês afetados desenvolvem doença disseminada, com envolvimento hepá�co, esplênico, de linfonodos e de outros órgãos.

Tuberculose em pacientes infectados pelo HIV

Existe uma interação sinérgica entre o HIV e M. tuberculosis, em que um intensifica a patogenicidade do outro.45 A infecção pelo HIV aumenta asusce�bilidade ao desenvolvimento da doença a�va após a infecção por M. tuberculosis, enquanto a imunoa�vação promovida por M. tuberculosis aumenta aviremia plasmá�ca do HIV e parece aumentar as taxas de progressão e mortalidade associadas à doença causada por este vírus.46 A infecção pelo HIV podeaumentar a incidência de tuberculose após a conclusão do tratamento ou sua cura, em parte devido ao maior risco de reinfecção, sobretudo em áreasaltamente endêmicas.47 Surtos dramá�cos de tuberculose a par�r de fontes pontuais foram relatados em locais de congregação de indivíduos infectados peloHIV, tanto nos Estados Unidos como em outros países.48,49 Muitos destes surtos ocorreram em cenários da assistência médica. Nos Estados Unidos, os surtossubsequentes foram prevenidos pela implantação de medidas efe�vas de controle da infecção tuberculosa.23,50 É provável que estes surtos con�nuem aocorrer nas áreas pobres em recursos, onde estas medidas de controle não foram implantadas. Nos Estados Unidos, os surtos de tuberculose associados àinfecção pelo HIV também foram relatados em outros cenários ins�tucionais, como as casas de correção e os abrigos para sem‐teto.51,52

A tuberculose pode ocorrer em qualquer estágio da infecção pelo HIV, contudo a manifestação clínica é afetada pelo nível de imunossupressão. Como M.tuberculosis é mais virulento do que os patógenos oportunistas encontrados em pacientes com infecção pelo HIV/Aids, a tuberculose pode ocorrer diante decontagens de células T CD4+ mais altas (como acima de 200 células/mcL) do aquelas encontradas em outras infecções oportunistas. Quando a tuberculoseocorre no início do curso da infecção pelo HIV, antes do desenvolvimento da imunossupressão severa, os aspectos clínicos e radiográficos são semelhantes aosda tuberculose em pacientes soronega�vos para HIV. Nos pacientes com doença por HIV em estágio mais avançado e contagens mais baixas de células T CD4+,o M. tuberculosis tende a produzir uma doença que é mais amplamente disseminada e severa do que a tuberculose convencional, acompanhada dosconhecidos aspectos a2picos [Figura 4]. Com a imunodeficiência progressiva, o envolvimento extrapulmonar torna‐se cada vez mais comum.

O envolvimento pulmonar con�nua sendo comum em todos os estágios da doença produzida pelo HIV. Contudo, o padrão radiográfico é bastantediferente nos indivíduos que apresentam imunodeficiência em estágio avançado, nos quais as anormalidades mais comuns são: adenopa�a intratorácica,infiltrados focais nos lobos intermediário ou inferior, e infiltrados nodulares ou miliares difusos. Este padrão é consistente com um padrão do �po tuberculoseprimária. De modo geral, os esfregaços de escarro para BAAR são menos propensos a resultarem posi�vos em casos de pacientes com doença pulmonar econinfecção pelo HIV, em comparação aos pacientes não infectados pelo vírus. Além disso, os pacientes infectados pelo HIV tendem menos a desenvolver adoença cavitária. Em um estudo, 8% dos pacientes infectados pelo HIV com tuberculose pulmonar apresentaram radiografias torácicas normais.30 É comum osindivíduos com infecção por HIV/Aids em estágio avançado apresentarem tuberculose pulmonar e extrapulmonar concomitante ou tuberculose disseminada.Até 60% dos pacientes infectados pelo HIV, cujas contagens de células T CD4+ são baixas (< 200/mcL) e que desenvolvem tuberculose, apresentamenvolvimento de um ou mais sí�os extrapulmonares, inclusive com lifadenite difusa, doença pericárdica e pleural disseminada ou envolvimento mul�orgânico.Micobacteremia e meningite também são comuns em pacientes com infecção por HIV em estágio avançado.

Não é surpreendente o fato de terem sido comumente relatados casos de diagnós�cos errôneos ou atrasados, em decorrência dos aspectos a2picos datuberculose pulmonar nos pacientes infectados pelo HIV, em par�cular naqueles com baixas contagens de células T CD4+. Assim, é essencial haver um altoíndice de suspeita para que o diagnós�co correto seja estabelecido. Os principais elementos do diagnós�co da tuberculose associada à infecção pelo HIV são oconhecimento da epidemiologia da tuberculose, o reconhecimento dos meios pelos quais a imunodeficiência altera a manifestação clínica e um esforçoincessante no sen�do de obter amostras para elaboração de esfregaços e culturas para detecção das micobactérias.53

Teste dirigido para a forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)A diminuição do número de casos de tuberculose ocorrida nos Estados Unidos renovou o enfoque sobre o tratamento da TBIL como estratégia

importante de controle da tuberculose.54 O teste da tuberculina dirigido para TBIL é um componente essencial desta estratégia. Este teste iden�fica indivíduosque apresentam alto risco de desenvolver tuberculose e, consequentemente, seriam beneficiados pelo tratamento da TBIL (Este �po de tratamento eraanteriormente denominado terapia preven�va ou quimioprofilaxia). Em indivíduos imunocompetentes, o risco ao longo da vida de progressão da TBIL parauma doença a�va varia de 5 a 10%. Em contraste, em indivíduos infectados pelo HIV o risco anual de progressão da doença é de 10%.

A infecção pelo HIV/Aids representa sem dúvida o maior fator de risco de progressão para tuberculose a�va subsequente à infecção por M. tuberculosis.Outros fatores de risco incluem a ocorrência de infecção nos úl�mos 2 anos (p. ex., indicada por uma história de contato com alguém que comprovadamentees�vesse com tuberculose), uso de drogas injetáveis, silicose e algumas circunstâncias e condições médicas (p. ex., diabetes melito, insuficiência renal, certos�pos de malignidade, gastrectomia ou desvio jejunoileal, transplante de órgão sólido ou uso de fármacos imunossupressores; a iden�ficação da TBIL épar�cularmente importante em pacientes que estejam para ser tratados com inibidores de TNF‐alfa, como infliximabe, etanercepte ou adalimumabe).22 Orisco de progressão também é maior entre os imigrantes que chegaram nos Estados Unidos nos úl�mos 5 anos, vindos de áreas onde a incidência detuberculose é alta; nas minorias raciais ou étnicas; em crianças com 4 anos de idade ou menos; e em crianças e adolescentes expostos ao contato com adultospertencentes a grupo de alto risco.

Teste cutâneo da tuberculina (TCT)

Até pouco tempo atrás, o TCT era o único teste diagnós�co disponível para detecção da TBIL. Ainda hoje, este teste é o mais comumente u�lizado. O TCTapresenta numerosas limitações importantes (ver adiante), e existe uma necessidade urgente de desenvolver novos testes diagnós�cos aprimorados para adetecção da TBIL (incluindo os testes capazes de dis�nguir a infecção por M. tuberculosis da infecção por M. bovis [vacina BCG]).55 Espera‐se que o TCT sejasubs�tuído a par�r do aprimoramento nos diagnós�cos nos próximos anos.

O TCT deve ser realizado somente em casos de indivíduos que apresentam risco aumentado de desenvolver tuberculose.1 É comum a obtenção deresultados falso‐posi�vos quando este teste é empregado em populações que apresentam baixa prevalência de tuberculose.23,28 Os resultados falso‐posi�vostambém são ob�dos quando o teste é aplicado a indivíduos vacinados com BCG ou que tenham sido sensibilizados contra micobactérias ambientais. As reaçõesfalso‐nega�vas são comuns em casos de indivíduos imunossuprimidos e naqueles com doença tuberculosa marcante. Além disso, este teste apresenta ainconveniência da necessidade de os pacientes terem que retornar após 48 a 72 horas para leitura do resultado.

O TCT deve ser executado com base no método de Mantoux. Os testes em que múl�plas punções são realizadas (p. ex., teste de Tine) não possuemu�lidade.1 O material de teste padrão empregado pelo método de Mantoux é o derivado proteico purificado (PPD – em inglês, purified protein deriva�ve) depotência intermediária (5 unidades de tuberculina).



Na leitura do TCT, o diâmetro da enduração (e não do eritema) deve ser determinado e registrado. O critério determinante de um teste posi�vo (isto é,enduração = 5 mm, = 10 mm ou = 15 mm) varia de acordo com o grupo populacional ao qual o paciente pertence, sendo que a escolha dos critérios éinfluenciada pela probabilidade de o paciente ser infectado por M. tuberculosis e pelo risco de desenvolver a doença a�va após a infecção [Tabela 1].28 O testede anergia aliado ao teste de tuberculina não é recomendado para uso de ro�na, especialmente no caso de pacientes infectados pelo HIV.1,28 Além do usocomo teste diagnós�co da TBIL, um teste posi�vo pode fornecer suporte adicional para o diagnós�co da tuberculose a�va em casos de cultura nega�va comalto índice de suspeita clínica.

Todos os pacientes com resultado posi�vo no teste de tuberculina devem ser avaliados quanto à existência de evidências de doença a�va, por meio darealização de uma radiografia torácica. Ademais, amostras de escarro devem ser testadas diante da observação de sintomas suges�vos de tuberculose ou se asradiografias torácicas apresentarem anormalidades. Tabela 1. Critérios determinantes de posi�vidade no TCT para grupos de risco97

Tamanho da reação (enduração) = 5 mm, acrescido dequalquer um dos seguintes fatores de risco:

Infecção pelo HIV.Contato recente com um paciente com TB infecciosa.Alterações fibró�cas detectadas por radiografia de tórax, consistentes com uma TBan�ga.Transplante de órgão, tratamento com inibidores de TNF‐alfa (p. ex., infliximabe,etanercepte, adalimumabe) ou outro �po de imunossupressão (tratamento = 15mg/dia de prednisona ou uma dose equivalente de outro agente imunossupressordurante 1 mês ou mais*).

Tamanho da reação (enduração) = 10 mm, acrescido dequalquer um dos seguintes fatores de risco:

Imigração recente (nos úl�mos 5 anos, para os Estados Unidos) de um país onde aprevalência de TB é alta.Uso de drogas injetáveis.Residência ou trabalho† sob condições de agregação de alto risco; cadeia ou cela;casa de repouso ou outro estabelecimento de permanência prolongada para idosos;hospital ou outro estabelecimento de assistência médica; estabelecimentoresidencial para pacientes aidé�cos; abrigo para sem‐teto.Trabalho em laboratório de micobacteriologia.Condições clínicas de alto risco: silicose; diabetes melito; insuficiência renal crônica;alguns distúrbios hematológicos (p. ex., leucemias e linfomas); outras malignidadesespecíficas (p. ex., carcinoma da cabeça ou pescoço, carcinoma de pulmão); perda depeso = 10% do peso corporal ideal; gastrectomia; desvio jejunoileal).Idade < 4 anos ou exposição de bebê, criança ou adolescente a um adulto de altorisco.

Tamanho da reação (enduração) = 15 mm. *O risco de TB para pacientes tratados com cor�costeroides aumenta com doses maiores e duração prolongada.†Para indivíduos que apresentam baixo risco e examinados ao iniciarem o exercício da função, enduração = 15 mm é considerada um resultado posi�vo.TB = tuberculose; TCT = teste cutâneo de tuberculina; TNF‐alfa = fator de necrose tumoral‐alfa.

A repe�ção do TCT não fará o resultado verdadeiramente tuberculina‐nega�vo de um paciente (ou seja, de alguém que não esteja infectado por M.

tuberculosis nem sensibilizado contra outras micobactérias) se tornar tuberculina‐posi�vo.58 Em alguns indivíduos com TBIL, a capacidade de reação ao TCTdiminui com o passar do tempo. A administração deste teste a estes indivíduos pode restaurar a rea�vidade e, desta forma, reforçar a resposta em testesfuturos.59 Acredita‐se que este reforço resulte da evocação de uma imunidade celular enfraquecida. Este fenômeno é comum em indivíduos com mais de 55anos de idade e em pessoas que nasceram fora dos Estados Unidos e foram vacinadas com BCG. O teste em 2 etapas tem por obje�vo evitar interpretar oreforço como sendo uma conversão recente e uma nova infecção em indivíduos que venham a ser subme�dos a testes seriados. Se a reação ao 1º TCT resultarnega�va, o teste é repe�do em 1 a 3 semanas. O teste de 2 etapas deve ser realizado ao testar inicialmente indivíduos que não foram subme�dos a nenhumteste nos úl�mos 12 meses e que passarão por testes regulares no futuro, como os profissionais da saúde e os funcionários e pessoas que moram em grupo.

Novos testes diagnósticos para a forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)

Devido às limitações do TCT, novos testes diagnós�cos para a infecção tuberculosa latente se fazem necessários.55 Vários testes estão sendodesenvolvidos. Existem 2 ensaios comercializados que empregam sangue periférico: um ensaio de liberação de IFN‐gama com sangue total (Quan�FERON‐TBGold [QFT‐G], Celles�s Ltd., Victoria, Australia), que foi aprovado pelo Food and Drug Administra�on (FDA) em 2005, e um ensaio de imunospot ligado à enzima(T SPOT‐TB, Oxford Immunotec, Oxford, England), cujo uso foi aprovado na Europa.54,60‐62 O QFT‐G detecta a liberação de IFN‐gama pelos linfócitos deindivíduos sensibilizados quando as amostras de sangue ob�das destes indivíduos são incubadas com 2 proteínas de M. tuberculosis, denominadas ESAT‐6 eCFP‐10, que estão ausentes na vacina BCG. De acordo com as diretrizes do Centers for Disease Control and Preven�on (CDC), o QFT‐G pode ser u�lizado emsubs�tuição (e não em adição) ao TCT em todas as circunstâncias, incluindo as inves�gações de contato, avaliação de recém‐imigrados e programas devigilância com testes sequenciais (p. ex., para profissionais da área da saúde).60 Um resultado posi�vo no QFT‐G deve levar imediatamente à mesma avaliaçãoque seria realizada diante de um resultado posi�vo no TCT (p. ex., radiografia torácica para exclusão de tuberculose pulmonar e avaliação do tratamento daTBIL). O teste QFT‐G é considerado mais específico do que o TCT. É preciso esclarecer se o teste QFT‐G é tão sensível quanto o TCT.

As vantagens proporcionadas pelos ensaios de detecção de IFN‐gama à base de células T consistem na possibilidade de concluir o teste em uma únicaconsulta com o paciente; a avaliação de respostas a múl�plos an2genos ao mesmo tempo; e a ausência do efeito de reforço (boos�ng) anamnésico dasrespostas imunes. As limitações dos testes atualmente disponíveis incluem a necessidade de coleta de sangue e processamento da amostra dentro de 12 horasapós a coleta.

Espera‐se da geração mais recente de testes com an2genos específicos de M. tuberculosis uma u�lidade aprimorada, que amplie sua disponibilização euso.60 Entretanto, estudos prospec�vos são necessários para determinar se as respostas de IFN‐gama são predi�vas de um alto risco de progressão paratuberculose a�va, com o obje�vo de aferir a u�lidade destes testes para subgrupos de pacientes especializados (incluindo crianças e indivíduos infectadospelos HIV), para os quais atualmente existem poucos ou nenhum dado sobre o uso destes testes, bem como para determinar se o tratamento da TBIL baseadonos resultados das respostas de IFN‐gama diminuirá a carga de tuberculose em áreas de baixa incidência, entre as quais os Estados Unidos.54

DiagnósticoOs principais elementos do diagnós�co da tuberculose são um alto índice de suspeita e a familiaridade com a gama de manifestações clínicas, incluindo

as apresentações a2picas observadas em pacientes infectados pelo HIV, que muitas vezes refletem a doença primária em vez da rea�vação de uma TBIL.63

Contudo, o atraso em estabelecer o diagnós�co é comum. Estes atrasos podem aumentar o risco de um resultado precário e levar a transmissõesadicionais da tuberculose, incluindo a precipitação de epidemias em cenários ins�tucionais e da assistência médica.6,64‐66



Radiografia torácica

Os pacientes que apresentam manifestações clínicas suges�vas de tuberculose com envolvimento pulmonar devem ser subme�dos a uma radiografia dotórax. Quando o paciente é imunocompetente, a radiografia do tórax pode mostrar a doença junto ao lobo superior, frequentemente acompanhada decavitação [ver Tuberculose pulmonar, anteriormente]. Os pacientes infectados pelo HIV, em especial aqueles com doença em estágio avançado e contagensbaixas de células T CD4+, são menos propensos a apresentar uma cavitação visível nas radiografias torácicas, seja qual for a duração dos sintomas. Quantomaior for o tempo decorrido desde o aparecimento dos sintomas, maiores são as chances de haver cavitação. Por sua vez, os pacientes infectados pelo HIV,sobretudo aqueles com doença em estágio avançado e baixas contagens de células T CD4+, são mais propensos a apresentarem achados a2picos nasradiografias de tórax, refle�ndo a existência de uma doença primária. Estes achados podem incluir infiltrados na zona inferior ou adenopa�a hilar oumedias�nal [ver Tuberculose em pacientes infectados pelo HIV, anteriormente].

Apesar de os achados fornecidos pela radiografia torácica poderem ser suges�vos de tuberculose, o diagnós�co defini�vo requer a iden�ficação dosorganismos de M. tuberculosis por meio de cultura. Além disso, uma cultura posi�va para M. tuberculosis cons�tui um pré‐requisito para a realização do testede susce�bilidade.

Exames microbiológicos

Existem vários testes diagnós�cos para tuberculose disponíveis. Entretanto, um esfregaço e cultura para BAAR são decisivos para a avaliação de umpaciente com suspeita de tuberculose.

Microscopia de esfregaço para bactérias acidorresistentes

As colorações de Kinyoun e fucsina básica de Ziehl‐Neelsen cons�tuem os métodos tradicionalmente u�lizados para visualizar micobactérias emamostras clínicas. Nos Estados Unidos e em outros países industrializados, a coloração da auramina‐rodamina com microscopia de fluorescência é empregadapor ser mais sensível e menos demorada do que a coloração de carbol‐fucsina (p. ex., coloração de Ziehl‐Neelsen). Na maioria dos países ao redor do mundo, amicroscopia de esfregaços para BAAR cons�tui a principal ferramenta diagnós�ca para tuberculose. Nos Estados Unidos e em outros países industrializados, acultura para BAAR, que é mais sensível do que o esfregaço para BAAR, também é u�lizada aliada à microscopia do esfregaço. A microscopia de esfregaço paraBAAR possui sensibilidade aproximada de apenas 50 a 60% para casos confirmados por cultura. Isto se deve em parte ao fato de um esfregaço posi�vorequerer uma amostra de escarro contendo 5.000 a 10.000 BAAR/mcL, enquanto uma cultura posi�va de escarro para BAR necessita de apenas 10 a 100BAAR/mcL.28 Outra limitação reside na impossibilidade de dis�nguir M. tuberculosis das outras micobactérias por microscopia do esfregaço.

Um diagnós�co provável de tuberculose pode ser estabelecido no contexto de um esfregaço posi�vo para BAAR e manifestações clínicas consistentescom a doença. A confirmação por meio de cultura é necessária para estabelecer o diagnós�co defini�vo. Os testes de AAN, que podem ser realizadosdiretamente com amostras clínicas, também podem ser u�lizados para confirmar a presença de M. tuberculosis em esfregaços de amostras respiratóriasposi�vos para BAAR.

Cultura micobacteriana

Um diagnós�co defini�vo de tuberculose geralmente depende do isolamento e iden�ficação de M. tuberculosis a par�r de uma amostra clínica. Namaioria das vezes, u�liza‐se uma amostra de escarro ob�da de um paciente com doença pulmonar. A cultura convencional de micobactérias em meio sólidorequer um período de incubação de 3 a 6 semanas. O uso de meios em forma de caldo pode resultar na recuperação de uma cultura posi�va com 10 a 14 deantecedência em relação à recuperação de uma cultura feita com meio sólido.67 Os meios em forma de caldo também são preferíveis por serem mais sensíveisdo que os meios sólidos, embora nenhum �po de meio permita a recuperação de todos os isolados.67,68 Sendo assim, recomenda‐se que um sistema à base decaldo seja u�lizado para culturas primárias de micobactéria, mas um meio sólido também deve ser inoculado.

As sondas de DNA podem ser u�lizadas para iden�ficação rápida das colônias do complexo M. tuberculosis (isto é, M. tuberculosis, M. bovis, M.africanum e M. micro耂耂) e têm subs�tuído os exames bioquímicos na maioria dos laboratórios. As sondas comercializadas conseguem iden�ficar o complexo M.tuberculosis, mas não diferenciam M. tuberculosis dos demais integrantes do complexo. As sondas também iden�ficam o complexo M. avium, M. kansasii e M.gordonae. Com as sondas, é possível iden�ficar espécies em poucas horas com quase 100% de acurácia, se um crescimento suficiente for testado. Entretanto, énecessário produzir uma cultura posi�va antes que a sonda possa ser u�lizada para iden�ficação das espécies. A cromatografia líquida de alto desempenhotambém pode ser empregada para determinar as espécies de micobactéria, porém esta ferramenta geralmente se encontra disponível somente em grandeslaboratórios de saúde pública ou em laboratórios de referência.

Teste de suscetibilidade

Os isolados iniciais ob�dos de todos os pacientes devem ser testados quando à susce�bilidade farmacológica, com o intuito de iden�ficar um regimean�tuberculoso que seja efe�vo.28 Além disso, os testes de susce�bilidade farmacológica devem ser repe�dos quando o paciente con�nua produzindo culturasde escarro posi�vas decorridos 3 meses de terapia adequada, ou se o paciente não es�ver respondendo clinicamente à terapia. Foi proposto que os resultadosdo teste de susce�bilidade para os fármacos an�tuberculose de 1ª linha fossem relatados, em média, dentro de 28 dias após o recebimento da amostra nolaboratório. Para tanto, torna‐se necessário usar meios em forma de caldo tanto para a iden�ficação como para o teste de susce�bilidade. De acordo com oNa�onal Commi˰ee for Clinical Laboratory Standards Subcommi˰ee for An�mycobac terial Suscep�bility Tes�ng (Subcomitê de Testes de Susce�bilidadeAn�micobacteriana do Comitê Nacional de Padrões de Laboratório Clínico), os isolados de M. tuberculosis devem ser testados quanto à susce�bilidade àisoniazida (em 2 concentrações diferentes), rifampicina, etambutol e pirazinamida (ou PZA – uma única concentração de cada um dos 3 úl�mos).69 Este testefornece informações abrangentes sobre a terapia inicial com 4 fármacos, recomendada para o tratamento da maioria dos pacientes com tuberculose nosEstados Unidos.

Se houver resistência à rifampicina ou a qualquer um dentre 2 fármacos de 1ª linha, o isolado deve ser testado quanto à susce�bilidade a fármacos de 2ªlinha (p. ex., capreomicina, e�onamida, canamicina, ofloxacina, ácido para‐aminossalicílico, rifabu�na e estreptomicina) e também quanto à susce�bilidade aoetambutol em uma concentração maior do que a u�lizada inicialmente.69,70 O teste de fármacos de 2ª linha pode ser realizado apenas em meio sólido, depreferência u�lizando o método da proporção de ágar. Os resultados podem demorar até 2 meses para serem disponibilizados.

Testes de amplificação de ácido nucleico (AAN)

As técnicas de AAN podem ser empregadas na iden�ficação do DNA ou RNA micobacteriano de M. tuberculosis em amostras clínicas (p. ex., escarro ououtras amostras respiratórias) e fornecem a confirmação imediata de que o paciente está com tuberculose. O teste de AAN tem sido mais comumente u�lizadopara confirmar o diagnós�co de tuberculose em pacientes com esfregaço de escarro ou outra amostra respiratória posi�vo para BAAR. Existem 2 testescomercializados que foram aprovados pelo FDA para uso com amostras respiratórias.68,71 Os testes são rápidos (demorando menos de 6 horas) e analisamdiretamente as amostras clínicas. Em amostras de escarro e outras amostras respiratórias com esfregaço posi�vo para BAAR, os testes de AAN apresentamsensibilidades e especificidades superiores a 95%. Nas amostras com esfregaço nega�vo para BAAR, a especificidade mantém‐se acima de 95%, porém asensibilidade diminui significa�vamente, muitas vezes para menos de 50%.24 O FDA aprovou o uso conjunto dos testes de AAN e das culturas de amostrasrespiratórias ob�das de pacientes que não foram tratados para tuberculose.71 Os testes de AAN têm sido realizados com amostras não respiratórias, emboranão tenham sido aprovados pelo FDA para este uso. O desempenho dos testes de AAN com amostras não respiratórias é variável, enquanto a sensibilidadeparece ser menor do que com a u�lização de amostras respiratórias.68 Os testes AAN são par�cularmente úteis quando o valor predi�vo posi�vo para M.tuberculosis de um esfregaço de escarro posi�vo para BAAR é baixo. Isto ocorre, por exemplo, nas circunstâncias em que a recuperação de micobactérias nãotuberculosas é comum, como no caso dos pacientes infectados pelo HIV, em especial aqueles com doença avançada. Atualmente, os testes de AAN não podem



ser u�lizados em subs�tuição aos métodos convencionais para o diagnós�co e tratamento da tuberculose. No caso dos pacientes internados, o esfregaço paraBAAR é u�lizado para avaliar a infec�vidade e a necessidade de ins�tuir medidas de isolamento preven�vo contra infecções transmi�das por via aérea. Acultura deve ser realizada para recuperar o isolado para realização do teste de susce�bilidade. Desta forma, o teste de AAN complementa os testes diagnós�costradicionais, e sua u�lização resulta em despesas adicionais – principalmente, em termos de gastos laboratoriais com aquisição de reagentes e horas detrabalho de técnicos. O aumento das despesas do laboratório, contudo, pode ser compensado pelas economias ob�das em outros setores do hospital oudepartamento de saúde pública. Os hospitais podem ser beneficiados pela possibilidade de liberar os pacientes dos quartos de isolamento para infecçãotransmissível pelo ar, ainda que sejam posi�vos para BAAR, quando os resultados nega�vos dos testes de AAN mostram a ausência de tuberculose. Os testes deAAN nega�vos também podem ajudar a evitar terapias desnecessárias para tuberculose e podem encurtar as estadias hospitalares. Nos departamentos desaúde pública, os resultados posi�vos dos testes de AAN podem facilitar as inves�gações de contato com indivíduos que estejam com tuberculose.

Testes diagnósticos adicionais

Outros testes diagnós�cos podem ser úteis para facilitar o diagnós�co da tuberculose. A indução do escarro por nebulização ultrassônica de salinahipertônica pode ser ú�l para pacientes incapazes de expectorar escarro. O rendimento de um teste com escarro induzido parece ser tão bom quanto o doteste realizado com amostras ob�das por broncoscopia com fibra óp�ca, sendo que o rendimento de induções repe�das pode ser superior.72,73 A broncoscopiacom lavado broncoalveolar ou exame de biópsia às vezes é realizada como teste diagnós�co, especialmente quando o escarro não pode ser ob�do ou no casode pacientes que apresentam anormalidades radiográficas suges�vas de outros diagnós�cos (p. ex., carcinoma broncogênico). É essencial que as amostrassejam enviadas ao laboratório de microbiologia para realização de esfregaço e cultura para BAAR, a fim de se estabelecer um diagnós�co, nestes casos.

A �pagem molecular (conhecida como DNA fingerprin�ng) de isolados de M. tuberculosis mostrou‐se bastante ú�l para aumentar a compreensão acercada epidemiologia da tuberculose. A �pagem molecular permi�u a ampliação do conhecimento acerca da dinâmica da transmissão do M. tuberculosis. Estatécnica também se mostrou ú�l na avaliação de pacientes que apresentaram um 2º episódio de tuberculose, pois permite diferenciar entre casos de recidiva ecasos de reinfecção com uma nova cepa. A �pagem molecular é igualmente ú�l na avaliação de surtos e na iden�ficação de casos de contaminação cruzadaocorridos no laboratório.8


Para estabelecer o diagnós�co de tuberculose extrapulmonar, é necessário obter amostras apropriadas para realização de coloração para BAAR, culturapara micobactérias e testes de susce�bilidade farmacológica.27,30 Dependendo das circunstâncias clínicas, estas amostras podem incluir líquido pleural; líquidopericárdico ou peritoneal; biópsia pleural, pericárdica e peritoneal; tecido oriundo de linfonodo; medula óssea; sangue; urina; tecido cerebral; ou LCE. O sangueob�do de pacientes infectados pelo HIV deve ser enviado ao laboratório para realização de cultura para BAAR, quando houver suspeita de tuberculoseextrapulmonar ou disseminada. As amostras de tecidos também devem ser examinadas por microscopia, após as colorações de ro�na e para BAAR, contudo aausência de BAAR e de granulomas ou até mesmo a falha em cul�var organismos de M. tuberculosis não necessariamente excluem o diagnós�co detuberculose. Em alguns casos, um diagnós�co provável de tuberculose é estabelecido com base nos achados epidemiológicos (p. ex., contato estreito com umcaso a�vo), achados clínicos e radiológicos consistentes, e um resultado posi�vo no TCT.

Nota dos Editores do MedicinaNET: um outro exame que pode ajudar no diagnós�co de tuberculose pleural e peritoneal é a adenosinadeaminase (ADA), quefrequentemente se mostrará elevada nestes casos.

TratamentoPrincípios do tratamento da tuberculose

As metas da terapia an�tuberculose consistem em garan�r uma cura sem recidivas, prevenir a morte do paciente, cessar a transmissão de M.tuberculosis e evitar a emergência da doença farmacorresistente.4 A terapia é iniciada com um regime mul�fármacos para matar os bacilos tuberculínicosrapidamente, minimizar ou prevenir o desenvolvimento de cepas de M. tuberculosis farmacorresistentes, e eliminar os organismos persistentes nos tecidos dohospedeiro para prevenir recidivas. A tuberculose a�va jamais deve ser tratada com um único fármaco, por causa do risco de emergência de resistência. Alémdisso, um único fármaco jamais deve ser adicionado a um regime inefe�vo.

A terapia inicial para tuberculose geralmente consiste em um regime composto por 4 fármacos (isoniazida, rifampicina, PZA e etambutol) (Nota dosEditores do MedicinaNET – desde 2009 este também é o esquema adotado para a terapia inicial no Brasil) [Tabela 2]. Uma discussão detalhada sobre afarmacociné�ca, farmacodinâmica e as preparações disponíveis destes fármacos foge ao escopo deste capítulo, mas foram publicadas revisões que abordamestes assuntos.3,74

Tabela 2. Doses recomendadas e efeitos colaterais das medicações an�tuberculose para adultos*Classificação Fármaco (via) Dose diária (dose

diária máxima)Dose administrada 2x/semana (dosemáxima)

Dose administrada 3x/semana (dosemáxima†

Efeitos colaterais

Fármacos de 1ª linha Isoniazida (p.o., IM,IV)

5 mg/kg (300 mg) 15 mg/kg (900 mg) 15 mg/kg (900 mg) Elevação dos níveis deenzimas hepá�cas,hepa�te, neuropa�aperiférica, efeitos soboSNC, erupções.

Rifampicina (p.o., IV) 10 mg/kg (600 mg)‡ 10 mg/kg (600 mg)‡ 10 mg/kg (600 mg)‡ Descoloração alaranjadadas secreções e da urina,perturbação GI, hepa�te,toxicidade imunomediada(p. ex., trombocitopenia,insuficiência renal),sintomas semelhantesaos da gripe, muitasinteraçõesfarmacológicas, erupções.

Rifabu�na (p.o.) 5 mg/kg (300 mg)‡ 5 mg/kg (300 mg)‡ 5 mg/kg (300 mg)‡ Similares aos efeitosadversos da rifampicina;menos interaçõesfarmacológicas.

PZA (p.o.) 40 a 55 kg: 1.000 mg56 a 75 kg: 1.500 mg76 a 90 kg: 2.000 mg

40 a 55 kg: 2.000 mg56 a 75 kg: 3.000 mg76 a 90 kg: 4.000 mg

40 a 55 kg: 1.500 mg56 a 75 kg: 2.500 mg76 a 90 kg: 3.000 mg

Perturbação GI; hepa�te;hiperuricemia; artralgias.

Etambutol (p.o.) 40 a 55 kg: 40 a 55 kg: 2.000 mg 40 a 55 kg: 1.200 mg Neurite óp�ca.



800 mg56 a 75 kg: 1.200 mg76 a 90 kg: 1.600 mg

56 a 75 kg: 2.800 mg76 a 90 kg: 4.000 mg

56 a 75 kg: 2.000 mg76 a 90 kg: 2.400 mg

Fármacos de 2ª linha Cicloserina (p.o.) 10 a 15 mg/kg em 2doses (1 g em 2doses)§

Não há dados quesustentem o usointermitente.


Psicose, convulsões,depressão.

E�onamida (p.o.) 15 a 20 mg/kg (1 g)na hora de dormir,com as refeições ouem 2 doses divididas



Perturbação GI,hepatotoxicidade,hipo�reoidismo, paladarmetálico, distensãoabdominal pelo acúmulode gases.

Estreptomicina (IV,IM)

15 mg/kg (1 g); 10mg/kg parapacientes > 59 anos(750 mg)??

15 mg/kg (1 g); 10mg/kg para pacientes> 59 anos (750 mg)??


Ototoxicidade (perda daaudição, disfunçãoves�bular),nefrotoxicidade.

Amicacina‐canamicina(IV, IM)

15 mg/kg (1 g); 10mg/kg parapacientes > 59 anos(750 mg)??



Ototoxicidade (perda daaudição, disfunçãoves�bular),nefrotoxicidade.

Capreomicina (IV, IM) 15 mg/kg (1 g); 10mg/kg parapacientes > 59 anos(750 mg)??



Ototoxicidade (perda daaudição, disfunçãoves�bular),nefrotoxicidade,hipocalemia,hipomagnesemia,eosinofilia.

Ácido para‐aminossalicílico (PAS)(p.o., IV)

8 a 12 g em 2 a 3doses



Perturbação GI,hipersensibilidade,hepatotoxicidade.

Levofloxacina (p.o., IV) 500 a 1.000 mg Não há dados quesustentem o usointermitente.


Perturbação GI, tontura,dano à car�lagem (dosesaltas).

Moxifloxacina (p.o.,IV)

400 mg Não há dados quesustentem o usointermitente.



Ga�floxacina (p.o., IV) 400 mg Não há dados quesustentem o usointermitente.



*Veja na Tabela 3 os regimes recomendados.†Deve ser administrado somente no tratamento diretamente observado (TDO).‡As quan�ficações dos níveis séricos de cicloserina são frequentemente u�lizadas na o�mização das doses para pacientes individuais. A meta é a�ngir um picode concentração de 20 a 35 mg/dL.??A dose habitual é 750 a 1.000 mg, administrada como uma dose única durante 5 a 7 dias/semana. Esta frequência é reduzida para 2 a 3 dias/semana, após osprimeiros 2 a 4 meses ou após a conversão da cultura, dependendo da eficácia dos outros fármacos do regime.GI = gastrintes�nal; IM = via intramuscular; IV = via intravenosa; p.o. = via oral; PZA = pirazinamida; SNC = sistema nervoso central.

A tuberculose requer tratamento prolongado. A duração mínima da terapia no tratamento da tuberculose farmacossensível é 6 a 9 meses, u�lizando um

regime à base de rifampicina (conhecida como terapia de curta duração). Cursos de terapia mais prolongados são necessários em casos de tuberculosefarmacorresistente, em especial diante da doença resistente a múl�plos fármacos (isto é, causada por M. tuberculosis resistente ao menos à isoniazida erifampicina). O tratamento da tuberculose compreende 2 etapas: iniciação (também conhecida como fase bactericida ou intensiva) e con�nuação (tambémchamada de fase de esterilização subsequente). As fases refletem a atual compreensão acerca da patofisiologia da tuberculose. Acredita‐se que existam 3subpopulações dis�ntas de M. tuberculosis em um hospedeiro tuberculoso.74 A primeira e maior destas subpopulações consiste nos organismos extracelularesde crescimento rápido, que residem principalmente nas cavidades bem oxigenadas (abscessos) e contém 107 a 108 organismos. A segunda subpopulação residejunto às lesões pouco oxigenadas, fechadas, sólidas e caseosas (p. ex., granulomas não caseosos), e contém 104 a 105 organismos. Acredita‐se que estesorganismos estejam em estado semidormente e apresentem apenas explosões intermitentes de a�vidade metabólica. A terceira subpopulação é cons�tuída deum pequeno número de organismos (menos de 104 a 105) e parece estar em estado semidormente junto aos ambientes acídicos – tanto intracelulares (p. ex.,nos macrófagos) como extracelulares, junto a áreas de inflamação a�va e necrose recente.

A iniciação do tratamento da tuberculose geralmente é feita com um regime de 4 fármacos, que consistem em isoniazida, rifampicina, PZA e etambutol.A isoniazida e a rifampicina cons�tuem os fármacos an�tuberculose mais importantes, que representam a base da terapia. A PZA é importante como fármacode 1ª linha, sendo um componente necessário da chamada terapia de curta de duração (isto é, 6 a 9 meses). Dentre estes agentes, a isoniazida é o maispotente para destruir os bacilos de M. tuberculosis que se mul�plicam rapidamente (isto é, os organismos da primeira subpopulação), durante a parte inicial daterapia – ou seja, este fármaco exerce a a�vidade bactericida inicial. A rifampicina e o etambutol apresentam a�vidade bactericida menor do que a daisoniazida, porém significa�vamente maior do que a ação bactericida da PZA. Esta, por sua vez, exerce fraca ação bactericida inicial durante as primeiras 2semanas de tratamento. O uso de fármacos que apresentam a�vidade bactericida inicial potente diminui as chances de desenvolvimento de resistência.

A população de bacilos de divisão rápida (isto é, a primeira subpopulação) é eliminada no início da terapia efe�va, de tal modo que após 2 meses detratamento cerca de 80% dos pacientes apresentam culturas nega�vas. As subpopulações remanescentes de M. tuberculosis (isto é, a segunda e a terceira) sãoresponsáveis pelos casos de falha terapêu�ca e recidivas, além de serem o mo�vo pelo qual a terapia prolongada se faz necessária para erradicação. Para a fasede con�nuação da terapia, os fármacos an�tuberculose são selecionados com base em sua a�vidade esterilizante, que é definida pela habilidade do fármacoem matar os bacilos, principalmente da segunda e terceira subpopulações. O uso de fármacos dotados de uma boa a�vidade esterilizante é essencial para aterapia de curta duração (p. ex., regimes de 6 meses). A rifampicina e a PZA possuem as maiores a�vidades esterilizantes, seguidas pela isoniazida eestreptomicina. A a�vidade esterilizante da rifampicina persiste ao longo de todo o curso terapêu�co. Entretanto, a a�vidade esterilizante da PZA é observadaprincipalmente durante os primeiros 2 meses de terapia.



Tratamento diretamente observado (TDO)O tratamento bem‐sucedido da tuberculose depende não só da escolha correta dos fármacos an�micobacterianos como também do fornecimento

destes fármacos junto à estrutura clínica e social, com base nas condições individuais de cada paciente.3 Além disso, o tratamento da tuberculose diferebastante do tratamento de outras doenças, devido às implicações de saúde pública desta infecção. Independentemente de o médico prestar atendimento nocontexto da prá�ca privada ou por um programa de saúde pública, este profissional possui a dupla responsabilidade de selecionar um regime apropriado egaran�r que o tratamento seja concluído.3 Por este mo�vo, a TDO é recomendada para todos os pacientes com tuberculose, uma vez que ajuda a maximizar astaxas de conclusão do tratamento [Figura 6], diminui o risco de emergência de resistência e aumenta o controle da tuberculose.73,76 A TDO geralmente éfornecida pelas agências de saúde pública.

Figura 6. Impacto do tratamento diretamente observado (TDO) sobre as taxas de conclusão da terapia para tuberculose pulmonar.74 As taxas de conclusãomédias foram da ordem de 61,4% na terapia não supervisionada; 78,6% para TDO modificado (isto é, TDO inicial de internação seguido de uma variedadede estratégias ambulatoriais, incluindo a autoadministração de medicamentos); 86,3% para TDO; e 91% para TDO melhorado (ou seja, TDO com múl�plosincen�vos e capacitadores).

Início da terapia

A decisão de iniciar a quimioterapia com agentes an�tuberculose combinados (p. ex., um regime composto por 4 fármacos) deve basear‐se nasinformações epidemiológicas, nos achados clínicos, patológicos e radiográficos e e nos resultados do exame microscópico de esfregaços de escarro coradospara BAAR (ou de outras amostras diagnós�cas, conforme a conveniência) e das culturas para micobactérias.3 Considerando que M. tuberculosis é umorganismo de crescimento rela�vamente lento e que as culturas demoram até 4 a 5 semanas para se tornarem posi�vas, torna‐se necessário ins�tuir umaterapia empírica com um regime mul�fármacos apropriado diante de uma forte suspeita clínica de doença a�va. A terapia deve ser iniciada antes daconfirmação por cultura e, em alguns casos, antes de serem conhecidos os resultados do exame microscópico do esfregaço para BAAR. Os testes de AAN [verTestes de amplificação de ácido nucleico, anteriormente] podem ser úteis em casos selecionados, porque fornecem um diagnós�co defini�vo imediato (p. ex.,confirmação de um esfregaço de amostra respiratória posi�vo para BAAR). O limiar para iniciação da terapia empírica deve ser baixo nos casos de pacientescom formas potencialmente prejudiciais à vida e que podem evoluir rápido, como meningite tuberculosa, pericardite ou doença miliar.

Regimes de tratamento

As diretrizes publicadas pela American Thoracic Society (ATS), CDC e Infec�ous Diseases Society of America (IDSA) destacam os regimes terapêu�cosrecomendados para uso nos Estados Unidos e em outros países industrializados [Tabela 3]. As recomendações são graduadas e baseadas em evidências,u�lizando o sistema de classificação da IDSA‐United States Public Health Service. Tabela 3. Diretrizes para o tratamento da tuberculose pulmonar farmacossensível em adultos*3Regime Fase Inicial Fase de Con�nuação Faixa de

Dosagem Total(DuraçãoMínima)

Classificação/Evidência†Fármacos Intervalo Regime Fármacos Intervalo Pacientes

HIV‐Nega�vos

Pacientes HIV‐Posi�vos

1 Isoniazida +Rifampicina +PZA +Etambutol

Diário ou 5dias/semana‡durante 8semanas

1a Isoniazida +rifampicina

Diário ou 5dias/semana‡durante 18semanas 2x/semanadurante 18semanas

182 a 130 (26semanas)

A/I A/II

1b Isoniazida +rifampicina

1 x/semanadurante 18semanas

92 a 76 (26semanas)

A/I A/II§

1c Isoniazida +rifapen�naII

74 a 58 (26semanas)

B/I E/I


Diário ou 5dias/semana‡durante 2semanas, emseguida 2x/semanadurante 6



62 a 58 (26semanas)

A/II B/II§

2b Isoniazida +rifapen�naII


44 a 40 (26semanas)

B/I B/II



semanas





78 (26semanas)

B/I B/II

4 Isoniazida +Rifampicina +Etambutol




273 a 195 (39semanas)

C/I C/II

4b Isoniazida +rifampicina


118 a 102 (39semanas)

C/I C/II

*Da American Thoracic Society (ATS), Centers for Disease Control and Preven�on (CDC) e Infec�ous Diseases Society of America (IDSA) [ver as dosagens naTabela 2].†Níveis de classificação: A = regime preferido; B = alterna�va aceitável; C = quando A e B não podem ser ins�tuídos; D = geralmente não pode ser ins�tuído; E =jamais deve ser ins�tuído. Níveis de evidência: I = estudo clínico randomizado; II = dados fornecidos por estudos clínicos não randomizados ou que foramconduzidos em outras populações; III = opinião dos especialistas.‡A administração durante 5 dias/semana é sempre realizada sob tratamento diretamente observado (TDO); a classificação dos regimes de 5 dias/semana éA/III.§Não recomendado para pacientes HIV‐posi�vos com contagens de células T CD4+ < 100 células/mcL.IIDeve ser u�lizado somente em casos de pacientes HIV‐nega�vos, cujos esfregaços de escarro resultem nega�vos após 2 meses de terapia e que nãoapresentem cavitação na radiografia torácica inicial. Para os pacientes iniciados neste regime, cujas culturas realizadas com amostras de 2 meses resultemposi�vas, o tratamento deve ser estendido por mais 3 meses.PZA = pirazinamida.

Doença pulmonar farmacossuscetível

Quando os testes confirmam a farmacossusce�bilidade em pacientes iniciados em um regime empírico de 4 fármacos (p. ex., isoniazida, rifampicina, PZAe etambutol) para tratamento de doença pulmonar, é possível modificar a terapia de maneira condizente [Tabela 3 e a Figura 7]. O PZA pode ser descon�nuadoapós 2 meses de terapia (ou seja, ao final da fase de iniciação). O etambutol também pode ser descon�nuado após 2 meses de terapia ou assim que asusce�bilidade farmacológica for confirmada. A isoniazida e a rifampicina são man�das durante a fase de con�nuação (por mais 4 meses), durante um períodomínimo de 6 meses de terapia. Os pacientes que apresentam alto risco de sofrerem recidivas incluem aqueles com tuberculose pulmonar cavitária cujasculturas con�nuam posi�vas decorridos 2 meses de terapia.77 Para estes pacientes, a fase de con�nuação do tratamento deve ser estendida por mais 3 meses(de modo que a duração total da fase de con�nuação seja 7 meses, e a da terapia integral, 9 meses).

Figura 7. Tratamento da tuberculose pulmonar farmacossusce2vel.54 Quando a tuberculose é comprovada ou fortemente suspeita, recomenda‐se o uso deisoniazida, rifampicina, pirazinamida (PZA) e etambutol durante o período de 2 meses correspondente à fase de iniciação do tratamento. O etambutol pode



ser descon�nuado, se o teste de susce�bilidade farmacológica indicar a ausência de farmacorresistência. A PZA também pode ser descon�nuada após 2meses. Decorridos 2 meses de tratamento, são realizados uma cultura e um esfregaço de escarro para detecção de bacilos acidorresistentes (BAAR). Aduração da fase de con�nuação do tratamento depende da presença ou ausência de cavitação na radiografia torácica inicial, dos resultados dos testesrealizados após 2 meses e da condição de infecção por HIV do paciente. Para os pacientes HIV‐nega�vos, sem cavitação observada nas radiografias torácicasiniciais e com esfregaços para BAAR nega�vos após 2 meses de terapia, a fase de con�nuação pode consis�r em uma dosagem semanal de isoniazida erifapen�na, ou em 1 dose diária ou 2 doses semanais de isoniazida e rifampicina, durante um período total de 6 meses de tratamento. Em casos depacientes tratados com isoniazida e rifapen�na cujas culturas resultam posi�vas após 2 meses, o tratamento deve ser estendido por mais 3 meses, de modoque a duração total do tratamento seja de 9 meses. Os pacientes infectados pelo HIV e cujas contagens de células T CD4+ estejam abaixo de 100/mcL devemreceber isoniazida e rifampicina 1 vez/dia ou 3 vezes/semana durante a fase de con�nuação. A rifapen�na não deve ser u�lizada por pacientes HIV‐posi�vos ou por pacientes com tuberculose extrapulmonar.

Além da duração total da terapia, o número de doses concluídas é importante para o sucesso do tratamento. As doses devem ser contadas e

acompanhadas, a fim de garan�r a administração da quan�dade correta de medicação. A falta de aderência à terapia com agentes an�tuberculose cons�tui acausa mais comum de falha terapêu�ca, recidivas e emergência de resistência farmacológica. Foi demonstrado que o TDO melhora as taxas de conclusão e osresultados, devendo ser considerada o padrão da terapia [Figura 6].3 A doença farmacossensível pode ser tratada com sucesso por meio da terapiaan�tuberculose administrada de maneira intermitente (p. ex., 2 a 3 vezes/semana), em especial durante a fase de con�nuação. Esta tá�ca facilita oacompanhamento da terapia e, assim, ajuda a melhorar os resultados. A terapia intermitente (p. ex., terapia administrada 2 a 3 vezes/semana) deve serins�tuída por meio da TDO, tão somente aos pacientes com doença farmacossensível [Tabela 3].

Pacientes infectados pelo HIV

Como a tuberculose pode ser a doença que leva os pacientes infectados pelo HIV a procurarem atendimento junto ao sistema de assistência médica pelaprimeira vez, todos os pacientes diagnos�cados com tuberculose devem ter oportunidade de (e serem intensamente incen�vados a) se submeter ao examesorológico para HIV.3 O tratamento da tuberculose des�nado aos pacientes coinfectados pelo HIV é similar ao tratamento ins�tuído aos paciente soronega�vospara o vírus, exceto quanto a 2 aspectos. Primeiro: os pacientes infectados pelo HIV não deve ser tratados com uma dose semanal de isoniazida‐rifapen�nadurante a fase de con�nuação. Este regime é reservado para pacientes soronega�vos para HIV altamente selecionados, que não têm doença cavitária. No casodos pacientes infectados pelo HIV, o risco de recidiva associado ao uso deste regime aumenta e a�nge níveis inaceitáveis. As recidivas, quando ocorrem,frequentemente envolvem os organismos que adquiriram resistência à rifamicina.78 Segundo: os pacientes infetados pelo HIV cujas contagens de células TCD4+ estejam abaixo de 100/mcL não devem receber os regimes intermitentes com 2 doses semanais (p. ex., isoniazida‐rifampicina ou isoniazida‐rifabu�na),pois a resistência adquirida à rifamicina também foi relatada nestes casos.3,79 De fato, os pacientes infectados pelo HIV e com baixas contagens de células TCD4+ devem receber uma terapia com doses de 1 vez/dia ou 3 vezes/semana.3 Os pacientes com infecção por HIV que apresentam tuberculose pulmonarfarmacossensível geralmente podem ser tratados durante 6 meses [Tabela 3]. Para os pacientes com infecção por HIV e tuberculose que respondamlentamente à terapia ou apresentem uma resposta subó�ma (p. ex., indivíduos com culturas posi�vas após 2 meses de terapia), foi sugerido o prolongamentoda fase de con�nuação para 7 meses (duração total de 9 meses de tratamento).3

Nos Estados Unidos, a maioria dos pacientes com tuberculose infectados pelo HIV apresenta imunossupressão em estágio avançado e níveis plasmá�coselevados de RNA de HIV, no momento do diagnós�co.80 Assim, estes pacientes atendem aos critérios para terapia an�rretroviral.81 Além disso, a ins�tuição daterapia an�rretroviral durante o tratamento da tuberculose em indivíduos com infecção pelo HIV pode melhorar os resultados do tratamento datuberculose.3,82 Contudo, é necessário haver uma aderência rigorosa à terapia an�rretroviral para que seja promovida uma resposta virológica con2nua.Ademais, o uso da terapia an�rretroviral por pacientes infectados pelo HIV com tuberculose é agravado pelos perfis de toxicidade sobrepostos de algunsagentes an�tuberculose e an�rretrovirais, bem como pelas complexas interações farmacológicas e pela ocorrência de reações paradoxais ou deimunorrecons�tuição.

As reações paradoxais ou de imunorrecons�tuição são caracterizadas pela exacerbação dos sinais e sintomas ou pelas manifestações radiográficas datuberculose. Estas reações são mais comuns em pacientes infectados pelo HIV que foram iniciados na terapia an�rretroviral ainda no início do curso da terapiaan�tuberculose.83 Portanto, embora não existam dados indicando o melhor momento para iniciar a terapia an�rretroviral, alguns especialistas recomendamatrasar sua iniciação, quando possível, até que o paciente tenha recebido 1 a 2 meses de terapia an�tuberculose.3

O uso da terapia an�rretroviral durante o tratamento da tuberculose é complicado tanto para o paciente como para o médico. Por isso, é preciso que aterapia seja estreitamente coordenada entre os médicos responsáveis pelo tratamento de cada doença. A interação entre a rifampicina (e outras rifamicinas) eos agentes an�rretrovirais, especialmente os inibidores de protease, cons�tui uma das principais preocupações e representa um desafio para o tratamento dospacientes com infecção por HIV e tuberculose. Como as rifamicinas induzem o sistema enzimá�co do citocromo P‐450 3A hepá�co, seu uso provoca diminuiçãodos níveis séricos de uma variedade de fármacos – em alguns casos, a�ngindo faixas não terapêu�cas. Foi descrita uma longa lista de interações fármaco‐fármaco clinicamente significa�vas, envolvendo as rifamicinas, incluindo as interações com inibidores de proteases e inibidores de transcriptase reversa nãonucleo2dicos. Em geral, não ocorrem interações fármaco‐fármaco significa�vas com inibidores nucleo2dicos de transcriptase reversa (INTR) [ver HIV e Aids]. Arifampicina é o indutor mais potente do citocromo P‐450, seguida pela rifapen�na e rifabu�na. Ao contrário, os inibidores de protease são inibidores docitocromo P‐450 que elevam os níveis de rifabu�na a concentrações potencialmente tóxicas e requerem modificações da dosagem. A rifampicina não pode seradministrada com a maioria dos inibidores de protease, pois seu uso faz com que os níveis séricos destes agentes se tornem baixos. Em comparação àrifampicina, a rifabu�na promove uma diminuição menos intensa dos níveis séricos destes fármacos e, portanto, pode ser u�lizada com alguns inibidores deproteases.

As possíveis opções disponíveis para o tratamento da tuberculose na infecção pelo HIV são as seguintes: (1) uso de um regime à base de rifampicina, quepode ser administrada a pacientes que estejam recebendo terapia an�rretroviral com INTR e efavirenz; (2) subs�tuição da rifabu�na pela rifampicina em umregime mul�fármacos, quando o paciente es�ver recebendo terapia an�rretroviral com inibidor de protease; (3) uso de rifampicina em regime mul�fármacos,quando a terapia an�rretroviral não puder ser ins�tuída; e (4) uso de um regime que não seja à base de rifamicina, para pacientes sob terapia com fármacosan�rretrovirais, entre os quais os inibidores de protease. Apesar de potencialmente poderem evitar as interações fármaco‐fármaco, os regimes que nãoincluem uma rifamicina não são recomendados para pacientes infectados pelo HIV, devido aos relatos de resultados piores.80

É preciso enfa�zar que as recomendações para o uso das terapias an�rretrovirais em casos de pacientes infectados pelo HIV com tuberculose con�nuama evoluir. As úl�mas recomendações e informações, incluindo os regimes an�rretrovirais aceitáveis e os ajustes de dosagem necessários, são disponibilizadaspelo CDC na internet (www.cdc.gov/nchstp/tb/TB_HIV_Drugs/TOC.htm).84


Os princípios básicos subjacentes ao tratamento da tuberculose pulmonar também se aplicam às formas extrapulmonares da doença. Um curso deterapia de 6 meses é recomendado para o tratamento da tuberculose com envolvimento de qualquer sí�o, exceto das meninges. Para casos de envolvimentodas meninges, recomenda‐se um curso terapêu�co de 9 a 12 meses. O prolongamento da terapia também deve ser considerado em casos de pacientes comtuberculose que respondem lentamente ao tratamento, seja qual for o sí�o afetado.

A adição de cor�costeroides é recomendada para pacientes com pericardite e meningite tuberculosa, porque resulta na melhora do resultado e diminui amortalidade.3,85,86 Foram desenvolvidas diretrizes baseadas em evidência para o tratamento da tuberculose extrapulmonar e uso auxiliar dos cor�costeroides[Tabela 4]. Os cor�costeroides devem ser administrados para tratamento da pericardite tuberculosa durante as primeiras 11 semanas de terapiaan�tuberculose. No entanto, os cor�costeroides não diminuem o risco de desenvolvimento de pericardite constri�va. Para os pacientes com meningitetuberculosa, recomenda‐se o uso adjuvante da dexametasona.

http://www.cdc.gov/nchstp/tb/TB_HIV_Drugs/TOC.htm



Tabela 4. Diretrizes baseadas em evidência para duração da terapia para tuberculose extrapulmonar farmacossusce2vel e uso adjuvante decor�costeroides*3,85

Localização Duração da TerapiaAn�microbiana(Classificação)†

Cor�costeroidesAdjuvantes (Classificação)†

Regimes de Cor�costeroides

Linfonodo 6 meses (A/I) Não recomendado (D/III) Pericardite: prednisona, 60 mg/dia, semanas 1 a 4; 30mg/dia, semanas 5 a 8; 15 mg/dia, semanas 9 a 10; 5mg/dia, semana 11.

Osso e ar�culação 6 a 9 meses (A/I) Não recomendado (D/III) Doença pleural 6 meses (A/II) Não recomendado (D/III) Pericardite 6 meses (A/II) Fortemente recomendado

(A/I)

SNC, incluindo ameningite

9 a 12 meses (B/II) Fortemente recomendado(A/I)

Meningite: dexametasona por 6 semanas; em crianças < 25kg, 8 mg/dia × 3 semanas; em crianças > 25 kg e em adultos,12 mg/dia × 3 semanas; em todos os pacientes, a dose éafunilada no decorrer das próximas 3 semanas.

Doença disseminada 6 meses (A/II) Não recomendado (D/III) Geniturinária 6 meses (A/II) Não recomendado (D/III) Peritoneal 6 meses (A/II) Não recomendado (D/III)

*A duração preferencial da terapia para tuberculose extrapulmonar causada por organismos farmacorresistentes é desconhecida.†Níveis de classificação: A = regime preferido; B = alterna�va aceitável; C = quando A e B não podem ser ins�tuídos; D = geralmente não pode ser ins�tuído; E =jamais deve ser ins�tuído. Níveis de evidência: I = estudo clínico randomizado; II = dados fornecidos por estudos clínicos não randomizados ou que foramconduzidos em outras populações; III = opinião dos especialistas.SNC = sistema nervoso central.

Tuberculose em mulheres grávidas

A tuberculose descoberta durante a gestação deve ser tratada sem demora. Como a tuberculose pode ser transmi�da para o feto, o tratamento dagestante deve ser iniciado sempre que as chances de doença materna serem moderadas a altas.

O regime de tratamento inicial para gestantes consiste na administração de isoniazida, rifampicina e etambutol. A possibilidade de incluir a PZA noregime inicial também deve ser considerada: a PZA não tem sido amplamente u�lizada nos Estados Unidos com a finalidade de tratar gestantes comtuberculose, porém seu uso é recomendado para estes casos pela OMS e pela Interna�onal Union Against Tuberculosis and Lung Disease, bem como poralgumas agências de saúde pública americanas.3,87 A PZA é recomendada para uso em todos os casos de pacientes grávidas infectadas pelo HIV e de pacientesgrávidas consideradas sujeitas a um alto risco de desevolvimento de tuberculose farmacorresistente (resultados do teste de susce�bilidade pendentes). Se aPZA não for incluída no regime, a duração mínima do tratamento é de 9 meses. A suplementação com 25 a 50 mg de piridoxina/dia (vitamina B6) é indicadapara todas as gestantes que estejam tomando isoniazida, com o obje�vo de prevenir o desenvolvimento de neuropa�a periférica. Os aminoglicosídeos e asfluoroquinolonas devem ser evitados durante a gestação, devido aos potenciais efeitos adversos sobre o feto.

Tuberculose farmacorresistente

O tratamento da tuberculose farmacorresistente, em especial da TB‐MFR, é bastante desafiador e deve ser feito diretamente ou sob consultas intensivascom um especialista no assunto. Foram desenvolvidas recomendações para o tratamento da tuberculose farmacorresistente [Tabela 5]. O tratamento daresistência isolada à isoniazida pode ser feito pela ins�tuição de um regime diário à base de rifampicina, PZA e etambutol. O tratamento da resistência isolada àrifampicina requer no mínimo 12 meses de terapia com um regime à base de fármacos como isoniazida, PZA, etambutol e uma fluoroquinolona. O tratamentoda TB‐MFR (resistência à isoniazida e também à rifampicina) exige 18 a 24 meses de terapia, dependendo do padrão de resistência integral, e está associado amorbidade e mortalidade significa�vamente mais altas do que aquelas observadas na doença farmacossusce2vel. O tratamento da TB‐MFR requer o uso defármacos de 2ª linha, que apresentam menor a�vidade in vitro e toxicidade significa�vamente maior do que os fármacos de 1ª linha [Tabela 2]. Tabela 5. Potenciais regimes de tratamento para a tuberculose farmacorresistentePadrão deResistênciaFarmacológica

Regime Sugerido (Escolha Alterna�va) Duração doTratamento(Meses)

Comentários

Isoniazida (±estreptomicina)

Rifampicina, PZA, etambutol; a adição de umafluoroquinolona* pode fortalecer o regime parapaciente com doença extensiva.

6 Um regime de 6 meses está associado a uma taxa desucesso = 95%.

Rifampicina Isoniazida, etambutol e uma fluoroquinolona,*acrescida de PZA durante os primeiros 2 meses; umagente injetável † pode ser incluído durante osprimeiros 2 a 3 meses, em casos de pacientes comdoença extensiva.

12 a 18 O uso de isoniazida, PZA e estreptomicina durante 9meses cons�tui um regime alterna�vo. Entretanto, aterapia prolongada com um agente injetável pode serinviável ou indesejável, sendo que um regime totalmenteoral deve ser igualmente efe�vo. Alguns especialistasmantêm o curso de PZA ao longo de toda a terapia.

Isoniazida erifampicina (±estreptomicina)

Uma fluoroquinolona,* PZA, etambutol e um agenteinjetável,† ± agente alterna�vo.‡

18 a 24 É necessário ins�tuir um tratamento prolongado paradiminuir o risco de recaída; no caso de pacientes comdoença extensiva, a adição de uma agente alterna�vopode ser uma medida prudente para diminuir o risco deaquisição de farmacorresistência. Considerar apossibilidade de realização de uma cirurgia de ressecção,como medida auxiliar à quimioterapia.

Isoniazida,rifampicina (±estreptomicina)e etambutol ouPZA

Uma fluoroquinolona* (etambutol ou PZA, quandoa�va), agente injetável† e dois agentes alterna�vos.‡

24 Usar os agentes de 1ª linha aos quais a cepa é susce2vel.Adicionar 2 ou mais agentes alterna�vos, em casos depacientes com doença extensiva. Considerar uma possívelcirurgia para ressecção, como medida auxiliar àquimioterapia.

Nota: o tratamento da tuberculose farmacorresistente deve ser realizado diretamente ou sob consulta intensiva com um médico especializado e experiente notratamento de doenças resistentes a fármacos [ver as dosagens na Tabela 2].



*Exemplificando, levofloxacina, moxifloxacina, ga�floxacina.†Os agentes injetáveis podem incluir os aminoglicosídeos (estreptomicina, amicacina ou canamicina) ou o polipep2deo capreomicina.‡Os agentes alterna�vos são a e�onamida, cicloserina, ácido para‐aminossalicílico, claritromicina, amoxicilina‐clavulanato e linezolida.PZA = pirazinamida.

Os erros comuns que levam à emergência da resistência farmacológica incluem a adição de um único fármaco a um regime inefe�vo, falha em iden�ficar

uma resistência farmacológica preexistente ou adquirida, iniciação de um regime primário inadequado, falha em iden�ficar e resolver o problema da falta decomplacência, e uso da monoterapia para doença a�va (nos casos em que a terapia para tuberculose latente foi prescrita, mas a doença a�va estavapresente).88 Em casos de pacientes com suspeita de TB‐MFR (p. ex., aqueles que falham em concluir um regime inicial ou que seguem a terapia de maneiraerrada, ou indivíduos recentemente expostos a um caso de TB‐MFR, ou os pacientes que vivem em áreas de risco extremamente alto), o médico deveconsiderar a possibilidade de iniciar a terapia com regimes empíricos estendidos, enquanto espera pelos resultados da cultura. Isto se aplica especialmente aoscasos de pacientes com doença pulmonar extensiva ou doença extrapulmonar, como a meningite tuberculosa ou a doença miliar. A TB‐MFR comprovadarequer tratamento com pelo menos 4 fármacos (e mais 1 fármaco extra, se possível) aos quais os organismos sejam susce2veis, como 3 fármacos orais e 1agente injetável [Tabela 5].

O papel da cirurgia no tratamento da TB‐MFR ainda não foi avaliado por estudos randomizados, mas alguns especialistas acreditam que o procedimentocirúrgico seja benéfico em casos selecionados. Em uma série de casos, a ressecção cirúrgica aliada à terapia com fluoroquinolona foi associada à melhora dosresultados clínicos e microbiológicos de 205 pacientes com TB‐MFR.89 A cirurgia deve ser adiada até que o paciente tenha concluído vários meses dequimioterapia intensiva; e deve ser realizada por um cirurgião experiente.3

Monitoramento da resposta ao tratamento

Em casos de pacientes subme�dos ao tratamento da tuberculose pulmonar, deve ser ob�da uma cultura e um esfregaço de escarro para detecção deBAAR pelo menos a cada mês, até que 2 culturas consecu�vas de amostra resultem nega�vas.3 É essencial realizar uma cultura e um esfregaço de escarro paraBAAR após 2 meses de terapia, devido ao valor destes exames na previsão do risco de recaída. Os testes de susce�bilidade farmacológica devem ser repe�doscom isolados de M. tuberculosis ob�dos de pacientes cujas culturas tenham resultado posi�vas após 3 meses de tratamento.

Em casos de pacientes com tuberculose pulmonar, uma radiografia torácica repe�da deve ser ob�da após 2 meses de terapia. A obtenção de radiografiascom maior frequência não é indicada. Entretanto, uma radiografia torácica ob�da no momento da conclusão da terapia pode ser ú�l para fornecer informaçõesbasais para fins de comparação com as chapas ob�das subsequentemente.

O monitoramento bacteriológico é mais di�cil no caso de pacientes com doença extrapulmonar. Nestes casos, é comum haver necessidade de se avaliarclinicamente a resposta ao tratamento, dada a inviabilidade da obtenção das culturas de seguimento.

Todos os pacientes subme�dos ao tratamento da tuberculose devem ser avaliados mensalmente. Em cada consulta, estes pacientes devem passar poruma avaliação clínica, com o obje�vo de iden�ficar possíveis efeitos colaterais dos medicamentos an�tuberculose e avaliar a aderência. Testes de funçãohepá�ca basal, determinação dos níveis de crea�nina e contagem de plaquetas devem ser ob�dos de todos os pacientes. Para aqueles que estejam tomandoagentes an�tuberculose de 1ª linha, as diretrizes do ATS/CDC/IDSA não recomendam a realização dos testes de função hepá�ca ou renal mensais durante otratamento, a menos que haja anormalidades basais ou mo�vos clínicos para sua obtenção.3 Os pacientes que tomam etambutol devem ser interrogadosmensalmente quanto à ocorrência de perturbações visuais. A realização mensal de testes de acuidade visual e visão colorida é recomendada para os pacientestratados com dosagens superiores a 20 mg/kg/dia ou para aqueles que necessitem de mais de 2 meses de terapia com etambutol.

Investigação de contato e relatos de casos de tuberculose

Nos Estados Unidos, os médicos são obrigados por lei a relatar os casos de tuberculose às agências de saúde pública locais. Em alguns hospitais, estatarefa é realizada pelo departamento de controle de infecções, porém o médico deve garan�r que o caso seja relatado de maneira diligente, para que odepartamento de saúde local entre em contato com o paciente ainda durante o período de internação. Isto deve assegurar que o paciente não seja perdidopara fins de seguimento após receber alta. O plano de liberação deve ser elaborado em forma de colaboração, com envolvimento do departamento de saúdepública, o qual, por sua vez, deve dispor de recursos e capacidade de fornecer TDO aos pacientes com tuberculose, no contexto ambulatorial. A agência desaúde pública local é responsável pela condução de uma inves�gação de contato, com o obje�vo de iden�ficar outros indivíduos que foram expostos a umpaciente infectado (p. ex., em casa, no trabalho e em outros cenários sociais). Isto pode levar à iden�ficação de novos contatos infectados, para os quais otratamento da tuberculose latente seja prioritário, bem como a outras causas em potencial. Além disso, quando o paciente é uma criança, a inves�gação decontato pode levar à iden�ficação de um caso‐fonte. É preciso priorizar as inves�gações de contato nos casos de exposição de bebês ou indivíduos infectadospelo HIV (ou outros pacientes altamente imunocomprome�dos), dada a rapidez da progressão da infecção para doença a�va em tais circunstâncias.

Forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)

A terapia para tuberculose latente pode diminuir acentuadamente o risco de progressão para doença a�va e é recomendada para os pacientes queapresentam alto de risco de evolução da doença. Os pacientes com TBIL (ou seja, aqueles que apresentam resultado posi�vo no TCT ou em outro testediagnós�co, mas cujas radiografias torácicas sejam nega�vas e que não apresentem sinais ou sintomas de tuberculose) sujeitos a um risco aumentado deprogressão para doença a�va devem ser incen�vados a se submeter à terapia.

O CDC e a ATS criaram diretrizes para o tratamento da tuberculose latente [Tabela 6]. O regime preferencial consiste em um curso de 9 meses deisoniazida. Um curso de 6 meses de isoniazida cons�tui uma alterna�va para indivíduos adultos soronega�vos para HIV. A recomendação destas durações deterapia baseia‐se na reanálise de dados fornecidos por estudos an�gos.90 O uso de rifampicina durante 4 meses é uma opção de tratamento para TBIL, sendorecomendado para adultos com suspeita de infecção por cepas de M. tuberculosis resistentes à isoniazida. Tabela 6. Diretrizes do CDC para o tratamento da tuberculose latente em adultos97

Fármaco Dosagem eDuração (DoseMáxima)

Classificação/Nível deEvidência

Comentários

PacientesHIV‐Nega�vos

Pacientes HIV‐Posi�vos*

Isoniazida 5 mg/kg (300 mg),diariamente, por 9meses

A/II A/II Regime preferido para adultos e crianças; indicado para pacientesinfectados pelo HIV e para aqueles que apresentam lesões fibró�casobservadas por radiografia torácica. No caso dos pacientes infectadospelo HIV, o regime pode ser administrado de maneira concomitante aotratamento an�rretroviral. A TDO deve usar uma dosagem de 2x/semana.

900 mg, 2x/semana,durante 9 meses

B/II B/II

Isoniazida 5 mg/kg (300 mg),diariamente, por 6meses

B/II C/I Alterna�va para pacientes infectados pelo HIV. A TDO deve usar umadosagem de 2 x/semana.

900 mg, 2 B/II C/I



x/semana,durante 6 meses

Rifampicina 10 mg/kg (600mg), diariamente,por 4 meses

B/II B/III Regime alterna�vo. Pode ser u�lizado por pacientes com TB resistente àisoniazida e susce2vel à rifampicina. Os pacientes infectados pelo HIVque estejam tomando inibidores de protease ou certos INTR não podemusar rifampicina e, em vez deste fármaco, devem tomar rifabu�na. Acombinação de rifampicina e PZA não é recomendada (D/II) para otratamento da TBIL, devido ao elevado risco de hepatotoxicidade.

*Os dados atuais sobre as interações com fármacos relacionados à infecção pelo HIV são disponibilizados no site h˰p://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines.CDC = Centers for Disease Control and Preven�on; TBIL = infecção latente pelo M. tuberculosis; INTR = inibidores nucleo2dicos de transcriptase reversa;

PZA = pirazinamida; tratamento diretamente observado (TDO).Um regime com duração de 2 meses u�lizando rifampicina mais PZA para tratamento da TBIL não é recomendado, porque apresenta uma taxa de

hepatotoxicidade alta inaceitável nestes pacientes. Uma pesquisa realizada pelo CDC sugere que o risco de morte associado a este regime é de quase 1 emcada 1.000 indivíduos, sendo que a taxa de internações por hepatotoxicidade fármaco‐induzida é de 3 em cada 1.000 indivíduos.91 A combinação derifampicina com PZA, todavia, con�nua sendo importante como componente de um regime mul�fármacos para pacientes com tuberculose a�va. Na TBIL, aisoniazida também pode ser administrada 2 vezes/semana, via TDO, para facilitar a aderência dos pacientes no cenário ins�tucional ou diante dadisponibilidade de recursos.

Os pacientes sob terapia para TBIL devem passar por uma avaliação clínica inicial, seguida de avaliações de acompanhamento realizadas pelo menosmensalmente. Não deve ser fornecido mais de 1 suprimento mensal de medicação por vez. A avaliação clínica mensal deve incluir perguntas acerca dos efeitoscolaterais e uma breve avaliação clínica para detecção de sinais de hepa�te. Embora sejam incomuns, as reações adversas ao uso da isoniazida podem sergraves. A hepatotoxicidade representa o efeito colateral mais importante. Entretanto, em uma clínica especializada em tuberculose localizada em Sea˰le(Estados Unidos), a hepatotoxicidade foi detectada apenas em 0,15% dos pacientes que concluíram uma monoterapia com isoniazida para TBIL – uma taxasignifica�vamente inferior àquelas relatadas por estudos anteriores.92 A taxa de hepatotoxicidade associada ao uso de isoniazida foi es�mada em 1 a 3 paracada 1.000 pacientes. A idade cons�tui um fator de risco: a hepatotoxicidade induzida pela isoniazida é rara em paciente com menos de 20 anos, porém suataxa de incidência aumenta com o avanço da idade. O risco também pode ser alto entre pacientes com doença hepá�ca subjacente (incluindo a hepa�te C),história de consumo pesado de bebidas alcoólicas e durante o período pós‐parto (sobretudo entre mulheres hispânicas). Elevações assintomá�cas egeralmente transientes dos níveis de aminotransferase podem ocorrer em 10 a 20% dos pacientes sob tratamento de TBIL com isoniazida. O risco atualmenterelatado de desenvolvimento de hepa�te fatal associado ao uso da isoniazida varia de 0 a 0,3 (média de 0,04) em cada 1.000 pacientes.91,92 A morte foiassociada à manutenção da administração deste fármaco mesmo com o aparecimento de sintomas de hepa�te. O curso de isoniazida deve ser descon�nuadoquando os níveis de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) excederem o equivalente a 5 vezes os níveis normais em pacientesassintomá�cos ou ultrapassarem o equivalente a 3 vezes os níveis normais em pacientes sintomá�cos.

Os pacientes devem ser alertados para interromper o uso da isoniazida diante da manifestação de sintomas consistentes com hepa�te (p. ex., náusea,perda de ape�te e dor embotada na região média do abdome) e procurar avaliação médica imediatamente. Devem ser realizados testes de função hepá�ca emtodos os pacientes que desenvolvam sintomas suges�vos de hepa�te. Nós recomendamos que os testes de função hepá�ca basais sejam realizados para todosos pacientes adultos, no início da terapia para TBIL. Contudo, as diretrizes do ATS/CDC recomendam a realização de exames laboratoriais basais apenas emcasos de pacientes cuja avaliação inicial tenha sugerido a existência de um distúrbio hepá�co e para aqueles que apresentam risco aumentado dehepatotoxicidade, incluindo os pacientes infectados pelo HIV, gestantes, mulheres em período de pós‐parto imediato (ou seja, dentro do período de 3 mesesapós o parto), pacientes com história de doença hepá�ca crônica (p. ex., hepa�te B, hepa�te C, hepa�te alcoólica ou cirrose), usuários regulares de bebidasalcoólicas e pacientes sujeitos ao risco de desenvolvimento de doença hepá�ca crônica.1 Os exames laboratoriais basais também devem ser realizados emcasos de pacientes que estejam tomando outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos para tratamento de condições médicas crônicas. A hepa�tea�va e a doença hepá�ca em estágio terminal são contraindicações rela�vas ao uso de isoniazida para tratamento da tuberculose latente. O monitoramentolaboratorial de ro�na (p. ex., quan�ficação mensal de AST ou ALT) durante o tratamento da tuberculose latente é recomendado para indivíduos cujos testes defunção hepá�ca basais resultem anormais, bem como para aqueles que apresentam risco de desenvolver doença hepá�ca (ver anteriormente).

A neuropa�a periférica também cons�tui um efeito colateral do uso de isoniazida. Esta condição é rela�vamente incomum, contudo o risco é maior entreindivíduos com deficiência nutricional e também para pacientes com diabetes melito, infecção pelo HIV, insuficiência renal ou alcoolismo, bem como gestantesou mulheres em fase de amamentação. A piridoxina (25 a 50 mg/dia) é recomendada para os pacientes que apresentam estes fatores de risco, para ajudar aprevenir a neuropa�a. Alguns clínicos fornecem ro�neiramente suplementos de piridoxina a todos os pacientes que tomam isoniazida.

Vacinas

A vacinação com BCG consiste no uso de organismos vivos e atenuados de uma cepa de M. tuberculosis. O bene�cio primariamente proporcionado pelaadministração do BCG parece ser a prevenção da tuberculose disseminada e da meningite tuberculínica em crianças pequenas. Para adultos, foram relatadaseficácias variáveis. A vacina BCG produz pouco efeito sobre a epidemiologia global da tuberculose. Seu uso não é recomendado nos Estados Unidos, porém avacina é amplamente u�lizada em outros países, em especial nos países em desenvolvimento. É interessante notar que, nos trópicos, a administração da vacinaBCG foi associada à diminuição do risco de desenvolvimento de lepra.93 A vacina pode produzir resultado posi�vo no teste da tuberculina e, devido à baixaincidência de novas infecções tuberculosas nos Estados Unidos, a descoberta de casos e o tratamento da infecção tuberculosa latente são consideradosestratégias mais eficientes e efe�vas. A interpretação de uma reação do TCT não é alterada em pacientes que tomaram a vacina BCG,1 uma vez que asensibilidade à tuberculina tende a enfraquecer consideravelmente após a vacinação com BCG, e esta vacina é administrada com frequência em áreas onde atuberculose é endêmica. Considerando que muitas pessoas vacinadas com BCG são oriundas de áreas onde a prevalência da tuberculose é rela�vamente alta,torna‐se importante que os indivíduos apresentando reações significa�vas no TCT sejam avaliados quanto à existência da doença e monitorados de acordo. Umseguimento apropriado inclui a obtenção de uma história médica detalhada, obtenção de radiografia torácica para exclusão da doença e avaliação paratratamento da tuberculose latente. Testes diagnós�cos mais modernos são necessários para dis�nguir a infecção por M. tuberculosis da imunização com BCG.

Prevenção hospitalarOs esforços para controlar a infecção tuberculosa, u�lizando a hierarquia de medidas recomendadas pelo CDC, mostraram‐se efe�vos na prevenção da

transmissão nosocomial da tuberculose.22,93,94 Além desta hierarquia, existem os controles administra�vos, que incluem a forte suspeita de tuberculose,triagem cuidadosa dos pacientes, adoção de medidas preven�vas contra infecções transmissíveis pelo ar em casos de pacientes com suspeita de tuberculose, ediagnós�co imediato com iniciação de uma terapia efe�va. Os controles de engenharia e proteção respiratória cons�tuem a 2ª e a 3ª camadas da hierarquia demedidas de controle. Foram publicadas diretrizes para implementação de um programa de controle da infecção tuberculosa em estabelecimentos deassistência médica.95

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

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Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr