(étude CESSIM, IPSOS 2015) Rhumatos

SEPTEMBRE 2017 • VOLUME 14 • N° 127 • CAHIER 1 • 13 e

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la Pratique quotidienne en RHUMATOLOGieRhumatos

No1 première revue en audience hôpital + ville (étude CESSIM, IPSOS 2015)

DPCDéveloppementProfessionnelContinu

REVUE INDEXÉE DANS LA BASE INTERNATIONALE

Compte-rendu exclusif

JOURNéES NatiONALESDE RHUMATOLOGIE

18-20 mai 2017, Lyon

Entretiens avec les organisateursPr Jacques Tébib, Pr Roland Charpulat

Fragilité osseuse, hormones dans l’ostéoporose, microarchitecture

Pr Bernard Cortet, Pr Véronique Breuil, Dr Michel Bodin, Dr Éric Lespessailles

Les effets de l’IL17 sur l’os inflammatoire Pr Roland Chapurlat, Dr Michel Bodin

Interface SFR-SFBTM : hypnose et sarcopénie

Dr Michel Bodin

La goutte : la nouvelle approche du XXIe siècle

Pr Jacques Tebib

Arthrose : traitements non pharma co-logiques, biomarqueurs et perspectives

Pr Pierre Bourgeois, Pr Gérard Chalès

Rhumatologie et cancer : des effets secondaires à connaître

Pr Françoise Debiais

Sclérodermie, vascularites et lupusPr Daniel Wendling

Sous l’égide de la

SOMMAIRESEPT2017

cahier 1 Vol. 14N° 127

ACTUALITÉS .........................................................P. 158 AGENDA ................................................................P. 158 RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE .....................P. 158 BULLETIN D’ABONNEMENT ..............................P. 199

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DOSSIER

Cette publication comporte deux cahiers : cahier 1 (52 pages) et cahier 2 (12 pages). Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages chacun), 1 formulaire ACR (2 pages) et 1 programme La main rhumatologique (4 pages). Crédit de couverture : © vichie81 - iStock.

Journées nationales de rhumatologieDu 26 au 29 mai 2017, à Lyon

Entretiens avec les organisateurs .........................P. 160 Pr Jacques Tebib (Lyon), Pr Roland Chapurlat (Lyon), Dr Michel Bodin (Griselles)

Conférences d’actualité ............................................. P. 164 • Les effets de l’IL17 sur l’os inflammatoire

Pr Roland Chapurlat (Lyon), Dr Michel Bodin (Griselles) • La goutte : la nouvelle approche du XXIe siècle

Pr Jacques Tebib (Lyon)

Symposia - partie 1 .......................................................... P. 166Comptes rendus par le Dr Michel Bodin (Griselles)

Rhumatologie et cancer ...............................................P. 173 • Des effets secondaires rhumatologiques à connaître

Pr Françoise Debiais (Poitiers)

Pathologie osseuse .........................................................P. 178 • Fragilité osseuse et syndrome métabolique

Pr Bernard Cortet (Lille) • Quelles sont les hormones importantes dans l’ostéoporose ?

Pr Véronique Breuil (Nice), Dr Michel Bodin (Griselles) • Perspectives d’application clinique de la microarchitecture

Dr Éric Lespessailles (Orléans)

Symposia - partie 2 .......................................................... P. 185Comptes rendus par le Dr Michel Bodin (Griselles)

interface sfr/sfbtm ......................................................... P. 191 • Traitement des maladies ostéoarticulaires par l’hypnose • La sarcopénie : nouvelle frontière en rhumatologie

Dr Michel Bodin (Griselles)

arthrose ............................................................................. P. 194 • Traitements non pharmacologiques

Pr Pierre Bourgeois (Paris) • Les nouveaux biomarqueurs • Les perspectives thérapeutiques

Pr Gérard Chalès (Rennes)

Lupus et vascularites ................................................. P. 200 • Les perspectives thérapeutiques de la sclérodermie systémique • Nouvelles thérapeutiques dans les vascularites • Actualités dans le traitement du lupus

Pr Daniel Wendling (Besançon)L’équipe de rédacteurs scientifiques intégrée à la rédaction et la validation systématique par les auteurs et le rédacteur en chef garantissent la qualité des articles de la revue Rhumatos. Rhumatos répond aux critères d’exigence de la presse :- Distinction des espaces publicitaires et des publirédactionnels par rapport aux articles scientifiques.- Déclaration des liens d’intérêts demandée aux auteurs.- Membre du SPEPS (Syndicat de la presse et de l’édition des professionnels de santé).- Accréditation par la CPPAP (Commission paritaire des publications et agences de presse).

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Rédactrice : Gaëlle Monfort • Secrétaire de rédaction : Valérie Bansillon • Directrice des opérations : Gracia Bejjani • Assistante de production : Cécile Jeannin • Rédacteur graphiste : Élodie Lecomte • Directrice de clientèle/projets : Catherine Patary-Colsenet • Service abonnements : Claire Voncken • Impression : Imprimerie de Compiègne - 2, avenue Berthelot - ZAC de Mercières - BP 60524 - 60 205 Compiègne Cedex

e RÉDACTEURS EN CHEF

Dr Dominique Clerc (Paris) et Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux).

e COMITÉ DE LECTURE

Dr Didier Alcaix (Le Havre), Pr Yannick Allanore (Paris), Dr Laure Artru (Le Mans), Dr Laurence Bellaïche (Paris), Dr Michel Bodin (Griselles), Pr Valérie Bousson (Paris), Dr Olivier Brocq (Monaco), Dr Agnès Chabot (Paris), Pr Gérard Chalès (Rennes), Pr Arnaud Constantin (Toulouse), Dr Philippe Dieudé (Paris), Dr Patrick Djian (Paris), Pr Hang-Korng Ea (Paris), Dr Olivier Fichez (Saint-Raphaël), Dr Gilles Hayem (Boulogne-Billancourt), Pr Éric Houvenagel (Lomme), Dr Frédéric Jacq (Paris), Dr Alain Karneff (Versailles), Pr Isabelle Koné-Paut (Le Kremlin- Bicêtre), Dr Frédéric Lavie (Le Kremlin-Bicêtre), Pr Thierry Lequerré (Rouen), Pr Frédéric Lioté (Paris) , Dr Bernard Maillet (Moulins), Pr Yves Maugars (Nantes), Pr Bernard Mazières (Toulouse), Dr Henri Nataf (Mantes-la-Jolie), Pr Souhaïbou Ndongo (Dakar), Dr Édouard Pertuiset (Pontoise), Dr Éric Roulot (Paris), Dr Didier Rousseau (Paris), Dr Philippe Thelen (Paris), Dr Philippe Thomas (Metz), Dr Anne Tournadre (Clermont-Ferrand), Dr Jean-Marc Ziza (Paris).

e COMITÉ SCIENTIFIQUE

Pr Bernard Bannwarth (Bordeaux), Pr Thomas Bardin (Paris), Dr Karine Briot (Paris), Pr Alain Cantagrel (Toulouse), Pr Bernard Cortet (Lille), Pr Valérie Devauchelle-Pensec (Brest), Dr Henri Dorfmann (Paris), Pr Jean- Denis Laredo (Paris), Pr Frédéric Lioté (Paris), Dr Catherine Marty (Garches), Pr Bernard Mazière (Toulouse), Pr Thao Pham (Marseille), Pr Pierre Quartier (Paris), Pr Anne Redondo (Clichy), Dr Jacques Rodineau (Paris), Pr Christian Roux (Paris), Pr Alain Saraux (Brest), Pr Richard Trèves (Limoges), Pr Daniel Wendling (Besançon), Pr Pierre Youinou (Brest).

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en audience* (hôpital + ville)*Étude 2015 IPSOS-CESSIM (Centre d’études sur les supports de l’information médicale)N°1

ACTUALITÉS

158 RHUMATOS • septembre 2017 • vol. 14 • numéro 1273

Polyarthrite rhumatoïde

Succès du 1er MOOC sur la polyarthrite rhumatoïdeLe premier MOOC (ou cours ouvert en ligne) francophone pour les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et leurs proches, créé par des patients et pour les patients a démarré sa première ses-sion en mai dernier ! Déjà 150 personnes ont suivi activement ce parcours qui s’étale sur 5 à 6 semaines autour des 4 thématiques : Mieux comprendre la polyar-thrite rhumatoïde, se repérer dans le parcours de soins et identifier les traitements disponibles, mieux vivre au

quotidien avec une polyar-thrite rhumatoïde et gérer la douleur et la fatigue.L’ANDAR met ainsi à la dis-position de tous un support supplémentaire pour aider les malades, leurs proches, mais aussi les soignants à mieux comprendre la mala-die et sa prise en charge pour mieux vivre avec chaque jour. • + Pour en savoir plus :www.polyarthrite-andar.org et au 0 800 00 11 59 (appel gratuit depuis un poste fixe)

Radiologie

Journées de radiologieLes prochaines Journées francophones de radiologie auront lieu les 14 et 15 oc-tobre prochains. Au pro-gramme : l’estimation de l’âge des vivants en 2017, la

maltraitance chez l’enfant, l’imagerie médico-légale, la balistique… •

+ Pour en savoir plus :http://jfr.radiologie.fr/

interventionnel rhumatologique

Congrès MIRESuite au succès du 1er congrès MIRE 2017 qui a réuni près de 200 parti-cipants en janvier dernier sur le syndrome du canal carpien et la maladie de Dupuytren, la 2e journée MIRE aura lieu le vendredi 19 janvier 2018, à Paris.

Une fois encore, les nou-velles techniques d’écho-chirurgie en pathologie de la main et de l’épaule seront à l’honneur. •

+ Pour en savoir plus :http://www.mire-echochi-rurgie.com/

Par Gaëlle

Monfort

RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE

AGENDA

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Biogaran : Truxima©, premier biosimilaire du rituximab

Depuis septembre 2017, Truxima est le premier biosi-milaire d’anticorps monoclonaux de Mabthera© (ri-

tuximab), lancé par Biogaran. Il est indiqué dans la poly-arthrite rhumatoïde, dans le lymphome non hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique.

✖ D’après le communiqué de presse de Biogaran de septembre 2017.

JOURNÉE « ENSEMBLE CONTRE LES RHUMATISMES »

• 12 octobre, Paris

ACR/ARHP 2017

• 3-8 novembre, San Diego, États-Unis

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Lilly : Olumiant© (baricitinib) remboursé

Les laboratoires Lilly ont obtenu le remboursement de leur spécialité Olumiant© 2 mg et 4 mg. Ce traitement

inhibiteur de JAK est indiqué en prise quotidienne pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère. Il peut être utilisé en monothérapie ou en asso-ciation avec le méthotrexate.

✖ D’après le Journal officiel du 12/09/2017.

XXVIIIE JOURNÉE DE RHUMATOLOGIE - MÉDECINE DE L’APPAREIL LOCOMOTEUR

• 14 octobre, Nice

30e CONGRÈS FRANÇAIS DE LA SFR

• 8-10 décembre, Paris



( JOURNÉES NATIONALES DE RHUMATOLOGIE 2017 )

*Griselles**Service de rhumatologie, Hospices Civils, Lyon

Michel Bodin : Comment s’est faite la gestation de cette mani-festation qui, aux yeux de la plu-part des participants consultés, s’est révélée être particulière-ment intéressante ?

Jacques Tebib : Trois éléments, à mon sens, ont fait que nous avons réussi notre pari : tout d’abord, l’ap-pui sans réserve de la SFR, dont les connaissances en matière d’organi-sation font référence. Ensuite, le ju-melage avec le Congrès du Groupe d’études du minéral osseux. Enfin, l’implication toute particulière de nos jeunes internes. Nous croyons beaucoup, au sein de la SFR, à l’ap-port d’un œil neuf, et nous sommes particulièrement sensibles aux idées, aspirations et projets des gé-nérations montantes. Pour organi-ser le programme, nous avons tenté de concerner toutes les disciplines importantes en rhumatologie : l’os, l’inflammatoire, le dégénératif, et

entretiens avec les organisateursIls sont à l’origine des Journées nationales de rhumatologie qui se sont déroulées cette année à Lyon du 18 au 20 mai.

Entretien avec le Pr Tebib

« Nous sommes sensibles aux idées, aspirations et projets des générations montantes »Dr Michel Bodin*, Pr Jacques Tebib**

puis nous avons décidé de présen-ter un certain nombre de mises au point, très rapides, mais très poin-tues, comme celle que j’ai réalisée concernant le pet-scan. Les rhu-matologues doivent apprendre à lire les pet-scans comme ils lisent les radios standard, et ils en sont bien conscients, puisque, lors de notre présentation, la salle de confé-rence s’est avérée trop juste pour l’accueil des médecins intéressés. Par ailleurs, l’attractivité de la ville est un argument supplémentaire, et l’ensemble des participants a apprécié la partie réservée au pro-gramme social, avec une mention particulière pour ce dîner de gala se déroulant dans le merveilleux cadre d’une ancienne chapelle.

M.B. : Une fois refermée cette page des JNR, vers quel do-maine de recherche allez-vous vous orienter ?

J.T. : Pour tout vous dire, ceci est mon dernier congrès, car j’ai l’in-tention de partir à la retraite ! J’ai

déjà progressivement interrompu depuis deux ans tous mes pro-grammes de recherche clinique et thérapeutique. Je ne souhaite pas me maintenir à tout prix, comme certains de mes collègues, amar-rés à des fonctions hospitalières dont ils ont le plus grand mal à se défaire (je ne citerai personne, tous sont connus !). Comme je suis pied-noir d’origine, je suis impliqué dans une association franco-algé-rienne de soutien et de formation pour la rhumatologie auprès des médecins algériens. J’ai un autre projet, plus personnel celui-là, que je n’ai jamais eu le loisir de finali-ser : celui de réaliser, en une fois, sac au dos, le pèlerinage de Saint-Jacques-de-Compostelle, en une soixantaine d’étapes au départ de mon domicile.

M.B. : Bonne route ! n

✖ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’inté-rêt en relation avec cet article.



*Griselles**Service de rhumatologie, Hospices Civils, Lyon

Michel Bodin : Comment avez-vous procédé pour échafauder et mettre au point le programme de ces JNR ?

Roland Chapurlat : La tenue de ces Journées est l’aboutissement d’une longue année de travail… qui fut également un plaisir. Nous avons longuement réfléchi au pro-gramme, à sa faisabilité, puis à sa réalisation. Je tiens d’abord à remercier la SFR (et plus parti-culièrement Véronique Gordin et Catherine Reillat) qui nous a fait bénéficier d’un soutien logistique robuste et rompu à ce genre de manifestation. Nous avons eu la chance que tous les orateurs sol-licités nous donnent très vite une réponse positive. Par ailleurs, tous nos partenaires de l’indus-trie nous ont soutenus, et in fine, nous avons pu profiter d’une très importante participation et d’une forte présence en salle des audi-teurs inscrits.

Entretien avec le Pr Chapurlat

« Nous avons choisi de diversifier les sujets au maximum »Dr Michel Bodin*, Pr Roland Chapurlat**

M.B. : Le succès est également dû à la qualité du programme si l’on en croit les nombreux com-mentaires élogieux ?

R.C. : Il faut dire que nous avons essayé de diversifier les sujets au maximum : nous avons parlé classiquement de dégénératif et d’inflammatoire, mais aussi de métabolisme, de maladies rares, du pet-scan, de l’ostéoporose, des filières-fracture, de la goutte, des rhumatismes de l’enfant, en ten-tant d’aborder un nombre élevé des différentes facettes qui com-posent notre discipline. L’intérêt a été maintenu jusqu’au bout, puisque plus de cent personnes étaient encore présentes après la dernière présentation !

M.B. : Indéniable réussite, donc. De manière plus personnelle, quelle est l’orientation de vos travaux de recherche actuels ?

R.C. : Nous poursuivons nos tra-vaux engagés depuis longtemps dans le domaine de la patho-

logie osseuse et gérons plusieurs cohortes de patients afin d’affi-ner la prévision des fractures. Par exemple, nous développons l’uti-lisation du scanner périphérique à haute résolution. Nos premiers travaux publiés dans ce domaine nous permettent de faire état de résultats très nettement supé-rieurs à ceux obtenus avec les scores type FRAX. D’autres travaux sont en instance de publication, et nous promettent encore plus de précision pour la prédiction des fractures. Dans le domaine de l’arthrose, nous nous intéressons beaucoup aux microARN. Ce do-maine est une entité à part, avec une physiopathologie spécifique pour chaque articulation, tous les jours on soulève un petit coin du voile, et à chaque fois l’on s’aper-çoit que l’on a encore beaucoup à apprendre. Cette recherche est passionnante, et tout à fait pro-metteuse… n

✖ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’inté-rêt en relation avec cet article.



*Griselles*Service de rhumatologie, Hospices Civils, Lyon

LES EFFETS DE L’IL17 SUR L’OS INFLAMMATOIRE D’après la communication du Pr Pierre Miossec (Lyon) Dr Michel Bodin*, Pr Roland Chapurlat**

Michel Bodin : La première com-munication de ces JNR 2017 a été présentée par le Pr Pierre Miossec, enseignant d’immuno-logie à Lyon, qui travaille depuis très longtemps sur les cyto-kines, au départ sur l’IL1, et de-puis quelques années sur l’IL17. Quels sont les points forts de cet exposé ?

Roland Chapurlat : Il nous a in-discutablement permis d’appré-cier l’importante évolution des connaissances sur ce sujet, et les conséquences pratiques de ces découvertes pour l’exercice de notre profession. Si l’on veut résumer cette présentation, on

thérapeutiques, mais leur déve-loppement est aujourd’hui certai-nement plus difficile : on ne peut plus se contenter de comparaison versus placebo, comme lorsque l’on a étudié les anti-TNF-alpha ; il faut actuellement se position-ner en fonction d’approches mé-thodologiques différentes et plus complexes. On peut cependant espérer que le développement des anti IL17 permettra d’induire un certain ralentissement des ossifi-cations en matière de spondyloar-thrites. Actuellement, l’emploi de ce type de produit n’est souvent envisagé qu’en seconde intention, mais il n’est pas exclu qu’il puisse apparaître plus rapidement dans l’arsenal des produits en première ligne. Il faudra toutefois certaine-ment un peu plus de recul pour évaluer les effets positifs et délé-tères de cette nouvelle famille de biothérapies. n

✖ Les auteurs n’ont pas indiqué leurs éventuels liens d’intérêt.

Conférences d’actualitésIL17 et l’approche de la goutte au XXIe siècle

peut dire que l’IL17 est une mo-lécule qui peut être considérée comme une sorte d’amplifica-teur : ce n’est certainement pas la plus puissante des cytokines pro- inflammatoires, mais elle est indispensable pour l’action des autres cytokines et plus particu-lièrement le TNF-alpha. L’étude de la physiopathologie de celle-ci permet d’expliquer son action dans des pathologies aussi diffé-rentes que la polyarthrite rhuma-toïde et les spondyloarthrites. Dans la PR, l’IL17 par l’intermé-diaire du TNF favorise la résorption osseuse, les érosions et même la perte osseuse systémique, en rai-son de la présence d’une protéine osseuse qui permet le lien entre les différentes cytokines. Cette protéine osseuse ne figure pas en cas de spondyloarthrite, et l’action de l’IL17 se traduit alors par un processus de formation osseuse plutôt que de destruction. Il existe d’ores et déjà des implications

LA GOUTTE : LA NOUVELLE APPROCHE DU XXIE SIÈCLED’après la communication du Pr Pascal Richette Pr Jacques Tebib**

La podagre représente aujourd’hui une vision limitée d’une patholo-gie bien plus sévère, car impliquée

dans la morbimortalité cardiovas-culaire, surtout avec les modifica-tions récentes de nos styles de vie et notamment l’émergence du syn-drome métabolique. En effet, toutes les études épidémiologiques confir-ment une nette augmentation de la prévalence de la goutte entre 1 et 4 %, alors qu’elle avait diminué tout au long du XXe siècle (1, 2). D’impor-tantes avancées dans la physiopa-thologie de l’hyperuricémie ont été réalisées ces dernières décades,

en impliquant ce désordre métabo-lique dans la genèse du risque car-diovasculaire. La goutte stricto sensu n’existe que parce que la solubilité de l’acide urique est médiocre, et surtout très proche de taux sanguin. La préci-pitation physique en microcristaux va déclencher une réaction inflam-matoire essentiellement médiée par les polynucléaires neutrophiles (PNn), qui dégranulent en utilisant le processus de Nétose et pro-

Rhumatos • septembre 2017 • vol. 14 • numéro 127 1651


voquent ainsi une réaction inflam-matoire locale importante. Cepen-dant, il a été montré récemment qu’avant de déclencher ce proces-sus et de provoquer la crise, les PNN avaient aussi une capacité de temporisation, en phagocytant une certaine quantité de cristal et, par le biais de leur propriété de mobili-sation, de les emporter loin du site, sans doute dans des organes de détoxication comme le foie, et ainsi possiblement limiter la réaction inflammatoire (3).

L’uricémie est directement dépen-dante des capacités rénales à excréter l’acide urique, et il faut rappeler encore que la goutte est avant tout une maladie rénale. Chez l’homme, les capacités d’excrétion sont justes suffisantes et, surtout, leurs amplitudes sont fortement liées à l’hérédité, notamment pour le transporteur tubulaire de l’anse (urat 1/SLC22A13). Chez des indi-vidus dont les capacités d’excrétion sont génétiquement limitées, un excès d’apport va immédiatement augmenter l’uricémie et précipiter la crise physiquement, ce qui donne un rationnel d’une part à l’usage des médicaments bloquant la pro-duction de l’acide urique (allopuri-nol, fébuxostat), mais aussi d’autre part apporte un regain d’intérêt aux urico éliminateurs modernes (4).

Le rôle de l’hyperuricémie dans les conséquences notamment car-diovasculaires du syndrome méta-bolique est classiquement consi-déré comme un facteur associé, mais pas directement incriminé dans le processus pathologique. Cependant, un certain nombre de travaux récents, essentiellement basés sur des essais vi-sant un effet d’amélioration des paramètres cardiovasculaires de

morbidité en contrôlant exclusive-ment le taux d’acide urique, repo-sitionnent l’acide urique au centre du modèle métabolique. Plusieurs études épidémiologiques ont ainsi montré l’impact de l’hyperuricé-mie (5) (mais aussi d’ailleurs de l’hypouricémie, probablement par le biais connu des graves altéra-tions conséquentes du déficit en hypoxanthine-guanine phosphori-bosyl-transférase [6]) comme fac-teur intervenant indépendant des autres plus classiques, comme le tabac ou l’hypertension dans la mortalité d’origine cardiovascu-laire. Le rationnel de cet impact n’est pas aujourd’hui encore clai-rement élucidé, mais certaines pistes sont explorées, comme le rapport entre l’hyperuricémie et les calcifications délétères coro-nariennes (7), suggérant un effet pro-inflammatoire local de l’acide urique par le biais de l’activation de l’inflammasome NALP3, lui-même fortement impliqué dans la consti-tution de la plaque athéromateuse (8). Ce rapport entre hyperuricé-mie, goutte et risque cardiovas-culaire a donné lieu à plusieurs essais thérapeutiques, visant à analyser l’effet du contrôle de l’hyperuricémie généralement par l’allopurinol (9), voire par l’usage de la colchicine (10) sur le risque cardiovasculaire. Tous ces essais montrent un effet positif favorable sur le risque cardiovasculaire, par des mécanismes directs (effet anti-inflammatoire de la colchicine sur la plaque ?) ou indirects (diminu-tion de l’hyperuricémie).

L’utilisation plus généralisée de l’al-lopurinol et de la colchicine ont ame-né un certain nombre de recadrages dans l’usage de ces 2 traitements, avec des retombées pratiques. Une posologie de colchicine de l’ordre

de 1 à 1,5 mg/j a la même effica-cité que les posologies classiques plus élevées, dégressives, utilisées dans le contrôle de crise de goutte avec une tolérance très significati-vement améliorée (11), si bien que la prescription de la colchicine dans les recommandations internatio-nales ne dépasse plus 1,5 mg/j. De même, des études génétiques ont montré un fort lien entre le groupe HLA B58 : 01 et le risque d’allergies cutanées menaçant (12), dépendant de l’allopurinol, laissant entrevoir, au moins en Asie où ce génotype est fréquent, une stratégie de traitement “à la carte” où le fébuxostat pourrait remplacer l’allopurinol en cas de présence du gène.

Ainsi, l’ensemble des progrès réalisés dans le maniement des traitements de la goutte, de l’effet délétère de l’hyperuricémie sur la survie à l’efficacité de son contrôle dans la mortalité cardiovascu-laire, ont fait partie des considé-rations amenant à revisiter les re-commandations du traitement de l’hyperuricémie. L’objectif est de contrôler plus rapidement et plus efficacement de manière adaptée non seulement l’hyperuricémie, mais aussi la crise de goutte, qui devient alors, dans cette perspec-tive préventive, une alarme dans la gestion du risque cardiovascu-laire (13). n

✖ L’auteur n’a pas indiqué ses éventuels liens d’intérêts.

« Un certain nombre de travaux récents repositionnent l’acide urique au centre du modèle méta bolique. »



1. Bardin T, Bouée S, Clerson P et al. Prevalence of Gout in the Adult Population of France. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016 : 68 ; 261-6. 2. Zhu Y, Pandya BJ, Choi UK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthhritis Rheum 2011 ; 63 : 3136-41.3. Pieterse E, Jeremic I, Czegley C et al. Blood-borne phagocytes internalizeurate microaggregates and prevent intravascu-lar NETosis by urate crystals. Nature Scientific Reports 2016 ; 6 : 38 229. 4. Miner JN, Tan PK, Hyndman D et al. Lesinurad, a novel, oral compound for gout, acts to decrease serum uric acid through inhibition of urate transporters in the kidney. Arthritis Research & Therapy 2016 ; 18 : 236.5. Chen JH, Chuang SY, Chen HJ et al. Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause, cardiovascular, and ischemic stroke mortality: a Chinese cohort study. Arthritis Rheum 2009 ; 61 : 225-32. 6. Kuo CF, Yu KH, See LC et al. Risk of myocardial infarction among patients with gout: a nationwide population-based study. Rheumatology (Oxford) 2013 ; 52 : 111-7. 7. Andres M, Quintanilla MA, Sivera F et al. Silent Monosodium Urate Crystal Deposits Are Associated With Severe Coronary

Calcification in Asymptomatic Hyperuricemia: An Exploratory Study. Arthritis Rheumatol 2016 ; 68 : 1531-9.8. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006 ; 440 : 237-41.9. Soletsky B, Feig DI. Uric Acid Reduction Rectifies Prehypertension in Obese Adolescents. Hypertension 2012 ; 60 : 1148-56. 10. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. Journal of the American College of Cardiology 2013 ; 61 : 404-10.11. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-compari-son colchicine study. Arthritis Rheum 2010 ; 62 : 1060-8. 12. Ko TM, Tsai CY, Chen SY et al. Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan: national prospective cohort study. BMJ 2015 ; 351 : h4848 13. Richette P, Doherty M, Pascual E et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2016. doi : 10.1136/annrheumdis-2016-209707

Bibliographie

LES ANTI-RÉSORBEURS, UNE FAMILLE ? RETOUR SUR LES FONDAMENTAUXD’après la communication du Pr Thierry Thomas, Saint-Étienne

Il a fallu plusieurs années pour comprendre le mécanisme des anti-résorbeurs, et notamment celui des bisphosphonates (Bis-Ph). Ceux-ci sont inclus au niveau intracellulaire de l’ostéoclaste et, par l’intermédiaire d’une en-zyme qui inhibe la prénylation des protéines, induit une atteinte du cytosquelette de la cellule et conduit à son apoptose. Par ail-leurs, les BisPh sont adhérents à la matrice de manière variable selon les molécules, variant se-lon la conformation de la molé-cule. La classification des BisPh

Le dénosumab, apparu plus ré-cemment, est un produit circu-lant ; il va non seulement agir sur les ostéoclastes matures, mais aussi sur les différentes étapes de leur formation, au niveau des pré-ostéoclastes, en bloquant la voix du Rank ligand. La demi-vie du produit est de l’ordre de 26 jours ; après une injection SC de déno-sumab, on observe une concentration très rapide du produit, puis une diminution progressive. Au bout de 6 mois, il n’y a plus de dé-nosumab circulant chez 1 malade sur 2. L’inhibition du remodelage osseux se constate sur le taux de CTX. Cette capacité d’inhibition se retrouve également chez les ma-lades préalablement traités par BisPh, avec un effet réversible et une nouvelle élévation du taux des marqueurs de remodelage.

a été faite en fonction de 2 para-mètres : l’adhérence à la matrice (hydroxy-apatite), d’une part et la capacité d’inhibition de la FPPS (farnesyl pyrophosphate synthe-tase), d’autre part. L’acide zolé-dronique, extrêmement adhérent à l’hydroxy-apatite, très rémanent, et très inhibiteur de la FPPS, est différent du risédronate, doté d’une adhérence modérée à la matrice et d’une moindre capacité d’inhibition de la FPPS. Avec une seule perfusion de 5 mg d’acide zolédronique, on observe encore, 5 ans plus tard une réduction de 50 % des marqueurs de remode-lage. Le risédronate est beaucoup moins rémanent : dès l’arrêt du traitement, le retour à un niveau de remodelage comparable à celui du placebo se fait dans un délai d’un an.

Place des anti-résorbeurs dans la prise en charge

de l’ostéo porose post-ménopausique

De la pharmacologie à la pratique

D’après un symposium AMGEN



L’effet positif sur la minéralisation pendant les premières années de traitement sous BisPh était-il le res-ponsable de l’amélioration consta-tée après 5 à 10 ans de traitement par dénosumab ? Des résultats de biopsie osseuse ont été publiés fin 2016, émanant d’études transver-sales ; il existe une augmentation du niveau de minéralisation moyen jusqu’à 5 ans, puis, par la suite, les résultats de biopsie à 5 et 10 ans sont identiques. Si l’on examine les modifications structurelles, on constate que le volume trabéculaire osseux augmente sous anti-résor-beurs, mais la variation est faible. Une autre explication semble plus pertinente : le dénosumab est un produit circulant et se répartirait mieux dans l’ensemble des com-partiments du tissu osseux, dans l’os trabéculaire et dans toutes les couches de l’enveloppe corticale, ce qui n’est pas le cas avec les BisPh. Les analyses au scanner de l’épais-seur corticale, effectuées à l’occa-sion de l’étude Freedom, montrent un gain d’épaisseur et une charge minérale accrue dans tous les com-partiments, de l’os trabéculaire aux corticales. Une étude faite dans la région lyonnaise avec un scanner haute résolution comparant les résultats sous dénosumab, alen-dronate, et placebo, pendant une durée d’un an, donne des résul-tats similaires : augmentation de l’épaisseur corticale du radius sous dénosumab et alendronate, mais sous dénosumab, régression de la porosité intra corticale, alors qu’elle augmente sous placebo ; sous alen-dronate il n’y a pas de modification significative de celle-ci. Un autre mécanisme pourrait également être en cause, celui permettant un remodelage, une restructuration de l’os, mais rien ne permet d’affir-mer que cette action soit spécifique

au dénosumab : pas d’étude chez l’Homme, études animales non signifiantes. Dénosumab et Bis-Ph appartiennent bien à la même famille d’anti-résorbeurs, mais diffèrent profondément par leurs propriétés : le dénosumab est à la fois circulant et possède une action réversible, les BisPh sont adhérents et possède un effet rémanent.

INHIBITION DU RANK LIGAND : QUELLE PLACE AU SEIN DES DERNIÈRES RECOMMANDATIONS DE LA PRISE EN CHARGE DE L’OSTÉOPOROSE POST-MÉNOPAUSIQUE ? D’après la communication du Dr Emmanuelle Vignot, Lyon

Les recommandations pour la prise en charge de l’ostéoporose post-ménopausique ont été présentées aussi bien à la SFR qu’au GRIO. Il s’agit d’une actualisation des recommandations de 2012, néces-saire du fait de nouvelles données concernant l’épidémiologie, de modifications des durées de trai-tement, d’éléments plus récents concernant la tolérance, et surtout de l’insuffisance de prise en charge actuelle de cette maladie. Il y a quelques années, la prise en charge était en amélioration constante ; aujourd’hui, on assiste plutôt à une régression, en particulier chez les patientes fracturées.

Le concept de fractures sévères est capital. Qu’il s’agisse de l’extrémité supérieure du fémur, de l’humérus, des vertèbres, ou du bassin, elles sont responsables d’un excès de mortalité. Elles doivent donc être formellement identifiées et prises en charge le plus tôt possible (le risque de refracture est multiplié

par 5 les 2 années suivant la pre-mière fracture). Ce surrisque se prolonge une dizaine d’années avant de s’atténuer. Cet impératif de trai-ter énergiquement et rapidement a induit en erreur certains médecins, estimant que, de ce fait, il était inu-tile de recourir à la densitométrie (DXA). Celle-ci reste pourtant capi-tale, car elle permet de quantifier la perte osseuse sous-jacente, de confirmer le caractère de fragilité de la récente fracture ; elle aura de plus une valeur pronostique pour la prise en charge et la conduite des séquences thérapeutiques propo-sées par la suite.

L’objectif de la prise en charge est la réduction du risque de fracture, avec l’obligation d’éliminer les autres causes d’ostéopathies fragilisantes, de penser d’emblée aux séquences et à leur rotation, de prévenir le risque de chute, et d’informer le patient en le faisant participer à la décision thérapeutique. Un tableau des indications thérapeutiques a été établi, véritable guide pour la conduite à tenir. Pour le choix des traitements, il n’y a pas d’études comparatives disponibles de l’effi-cacité anti-fracturaire. Les recom-mandations sont en faveur d’une administration parentérale d’acide zolédronique ou de dénosumab en cas de fracture de l’extrémité supé-rieure du fémur, de DMO très basse, de comorbidités, de troubles mné-siques, de défaut d’observance, de polymédications. En cas de fracture de l’ESF, on initiera un traitement par l’acide zolédronique ; s’il y a une fracture vertébrale prévalente, on prescrira le tériparatide. Chez les femmes de moins de 65 ans avec un faible risque de fracture, et en absence de risque de chute, d’antécédent de fracture non verté-brale, d’un Tscore bas à la hanche,



LE TRAITEMENT DES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES : DES ESSAIS CONTRÔLÉS AUX ÉTUDES OBSERVATIONNELLES, LA VRAIE VIE…D’après la communication du Pr René-Marc Flipo (Lille)

La persistance ou adhérence au traitement désigne le taux de survie d’un traitement. En France, l’obser-

ment, faute d’études «face-face», doit compléter son évaluation par des études observationnelles. Il existe toutefois des comparateurs actifs, par exemple MTX + biothé-rapie (souvent l’adalimumab), mais il s’agit d’études pour lesquelles la puissance statistique prévue s’avère insuffisante. Il s’agit alors de com-paraisons indirectes, avec souvent des études en réseau, générale-ment admises aujourd’hui par les autorités. Les études «face-face» proprement dites restent très peu

vance désigne l’adhésion au traite-ment. Parmi les essais cliniques, les essais contrôlés sont considé-rés comme le gold standard, tant pour l’évaluation de l’efficacité que de la tolérance. Néanmoins, ils ne sont pas exempts de biais : le com-parateur n’est pas toujours adapté au protocole de la recherche. Cer-taines biothérapies sont compa-rées au méthotrexate (MTX) utilisé seul, alors qu’elles devraient être comparées à une trithérapie. Au-jourd’hui, chaque nouveau traite-

Anti-TNF et RIC : quel maintien thérapeutique espérer ?

De la pharmacologie à la pratique

D’après un symposium MSD France

on prescrira le raloxifène. Chez une femme âgée de moins de 60 ans présentant des troubles climaté-riques et une ostéoporose sans fracture sévère, on peut envisager un THM. En cas de DMO très abais-sée (T < ou = -3), on privilégie les moyens thérapeutiques injectables pour atteindre une cible densitomé-trique minimum (T > -2 ou - 2,5 à la hanche) : acide zolédronique, dé-nosumab, ou séquence thérapeu-tique tériparatide + anti-résorbeur. D’autres séquences thérapeutiques existent, par exemple dénosu-mab suivi par BisPh pendant 1 an. L’interruption du traitement après 3 à 5 ans est recommandée, si les conditions suivantes sont réunies : pas de fracture sous traitement, pas de nouveau facteur de risque, pas de diminution de la DMO, et T-score fémoral > -2,5, voire -2. Après 2 ans d’arrêt, une réévaluation est recommandée.

Aussi bien au niveau vertébral que non vertébral, le traitement par inhi-bition du Rank Ligand apporte une amélioration de la DMO de plus de 20 % en 10 ans, qui s’accompagne d’une diminution de l’incidence des nouvelles fractures. Au niveau fémo-ral, on constate également une amé-lioration constante de la DMO, attei-gnant plus de 9 % à 10 ans, avec une réduction de l’incidence fracturaire. Dans l’étude FREEDOM, si on exa-mine les données à 8 ans, 80 % des patientes traitées ont atteint le T-score cible de -2,5. Si l’on vise un T-score à -2, le chiffre est de 50 %. Dans cette étude, il existe bien à 10 ans une relation inverse entre l’évolution du T-score et la diminution du risque de fracture non vertébrale. Dans la pratique, il est recommandé de trai-ter par le dénosumab après admi-nistration de BisPh : après 6 mois d’alendronate par exemple, la DMO à la hanche augmente, puis se sta-

bilise ; au niveau vertébral, l’amélio-ration se maintient plus longtemps, tandis qu’au niveau radial, la stabi-lisation est plus précoce. Si après le traitement par dénosumab, on traite par une séquence de BisPh, le gain de DMO est constant et persistant sur tous les sites de mesure. Si l’on arrête le dénosumab, les marqueurs de remodelage repartent à la hausse avec un retour à la ligne de base en 48 mois. Parallèlement, il existe une baisse de la DMO avec un retour à l’initiale dans le même délai. En cas de fractures prévalentes au niveau vertébral, il existe un surrisque de fractures multiples à l’arrêt des trai-tements. n

Dr Michel Bodin

✖ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt.

Mots-clés Anti-résorbeurs, Ostéoporose, Inhibition du Rank Ligand



nombreuses, et la plupart d’entre elles ne sont pas probantes : ainsi, les 3 études récemment effectuées avec des inhibiteurs de l’IL6 (ADAC-TA, avec le tocilizumab, MONARCH, avec le sarilumab et SIRROUND-H avec le sirukumab) sont tout à fait discutables, dans la mesure où elles ont été faites versus adalimu-mab tout seul, alors que l’on sait que ce produit doit être utilisé en association. En revanche, l’étude AMPLE et l’étude EXCELERATE ont été réalisées selon un protocole rigoureux et avec des comparateurs adaptés.

■n LE BIAIS DU PAYS DE RECRUTEMENTLe pays de recrutement est éga-lement important. Il y a 20 ans, les études étaient réalisées soit aux États-Unis, soit en Europe. Aujourd’hui, le recrutement se fait dans les pays de l’Est et l’Amérique du Sud, et, dans ces pays, il n’est pas rare que le placebo soit efficace dans 25 à 40 % des cas, et, de ce fait, les résultats peuvent être faussés. Dans ces pays, les médicaments sont achetés par les malades, mais quand ils sont inclus dans une étude, tout leur est fourni. Il en va de même avec les études d’exten-sion en ouvert : le fait pour un ma-lade d’être inclus dans une étude implique qu’il est intégralement pris en charge, et le traitement ne lui coûte rien : aussi bien le patient que le thérapeute (qui est payé) ont intérêt à ce que l’étude se poursuive le plus longtemps possible.

■n LE BIAIS DE LA SÉLECTION DES PATIENTSAutre source d’erreur : dans les es-sais contrôlés, la sélection de ma-lades ne représente pas la popula-tion que l’on voit réellement dans la vraie vie. On pense que seulement

1 patient sur 3 à 1 patient sur 5 vus au quotidien aurait pu être inclus dans une étude contrôlée. Le coût est également un élément détermi-nant : au Japon, où le malade inclus dans un essai doit payer une partie du traitement, il est clair que les séquences ont tendance à être di-minuées, espacées, voire stoppées dès que le malade présente une tendance à l’amélioration.

■n L’IMPORTANCE DE COMBINER LES ESSAIS ET ÉTUDES Si l’on veut donc avoir une image précise du rapport bénéfice-risque d’un traitement, il est nécessaire de combiner des essais contrô-lés, des études d’extension (pour la tolérance) et des études observa-tionnelles, qui sont indispensables. Il peut s’agir d’études de phase IV post-AMM, de données issues des cohortes et registres, ou des bases de données de l’Assurance maladie.

Pendant plus d’un an, les labora-toires MSD et la HAS ont discuté la possibilité de mise en place d’une étude observationnelle (GO-PRAC-TICE) avec Simponi® (golimumab) afin d’observer dans la vraie vie l’ef-ficacité, et la tolérance du produit. Le critère principal retenu est le maintien du traitement 2 ans après la prescription du golimumab. Les premiers résultats sont connus depuis quelques mois : 134 centres ont participé à l’étude ; l’effectif cal-culé devait être entre 700 et 800, 754 patients ont été inclus. 64 % sont des SPA axiales, 22 % des PR, et 13 % des rhumatismes psoria-siques. Il est plus facile de trou-ver des spondylarthrites naïves de toute biothérapie, plutôt que des PR qui sont souvent au 3e ou 4e médi-cament biologique. À un an, le taux de maintien thérapeutique relevé est de 56,4 %. Comme il s’agit d’une

étude dans la vraie vie, il est normal que ces chiffres soient plutôt infé-rieurs à ceux publiés par d’autres laboratoires, qui sont souvent de 65 à 70 %.

ÉTUDE RIC-SNIRAM OU LES RIC DU POINT DE VUE DE L’ASSURANCE MALADIE D’après la communication du Pr Bruno Fautrel (Paris)

L’étude norvégienne de cohorte Nor-DMARD portant sur 6 218 PR montre que, sur la période de 2000 à 2010, la facilité à atteindre la rémission s’est accrue. La mainte-nance des traitements passe, avec le MTX, de 18 % à 38 % ; si l’on uti-lise en plus les biothérapies, les résultats sont encore meilleurs. L’afflux de nouvelles molécules bio-logiques semble un facteur d’inci-tation des prescripteurs au chan-gement, cependant, lorsque l’on utilise le MTX dans les meilleures conditions, après optimisation, on constate qu’il s’agit d’une molécule redoutablement efficace.

■n SYSTÈME SNIRAM Le SNIRAM (système national fran-çais d’information inter-régimes de l’Assurance maladie) est une base de données lancée en 1999, acces-sible aux divers régimes d’Assu-rance maladie, aux services de l’État ainsi qu’aux unités Inserm. Son but est d’améliorer la qualité des soins, par la comparaison des pratiques et l’évaluation des comportements de consommation de soins ; par ail-leurs, elle contribue à une meilleure gestion de l’Assurance maladie par une connaissance accrue de l’en-semble des régimes. Elle contribue à la bonne gestion des politiques de santé, par identification des par-



cours de soins, le suivi et l’évalua-tion de l’état de santé des patients. L’élaboration de ce système s’est étalée entre 1998 et 2013, en raison d’importants blocages culturels : pour les partenaires sociaux, le but de l’Assurance maladie est d’aider la population à se soigner, et non d’établir des statistiques exploi-tables de manière restrictive pour la bonne distribution des prestations de santé. Le début de la collecte des données n’a eu lieu qu’en 2005. Bases principales : EGB 1/97e de la population, environ 600 000 assurés, SNIRAM, données sur 63 millions d’assurés, accessibles sur 2 ans et plus si autorisation spécifique. Les données regroupent l’ALD, les consultations, les actes médicaux et hospitalisations, les actes de biolo-gie, la délivrance de prescriptions, les remboursements, les indemni-tés journalières.

■n CAS DES MALADES SUIVIS POUR RIC Pour les malades suivis pour RIC, on dispose des hospitalisations, des ALD pour PR, SPA et Rh Pso, des délivrances de biothérapies, sur la période 2011-2014, et des données de consommation pour 329 032 pa-tients affiliés au régime général. Une cohorte spécifique a été créée pour la PR (53,5 % des patients), pour la SPA (26,7 %) et pour le RH Pso (7,4 %). 40 829 patients ne sont affectés dans aucune cohorte. On peut ainsi apprécier la consomma-tion de soins, mais beaucoup de données sont incomplètes : seule la moitié des patients ont un suivi rhu-matologique identifié, et de nom-breux établissements ne sont pas répertoriés par spécialités.

Pour chaque pathologie, on peut bénéficier de données sur la dé-

mographie, les comorbidités, les traitements prescrits (convention-nels et biothérapies), le nombre de patients naïfs, la persistance du traitement et les déterminants de la non-persistance du traitement. Les premiers éléments recueillis montrent que la persistance aux biothérapies est plus faible qu’at-tendu. En fait, dans l’ensemble, le système manque de façon majeure d’information médicale, sur l’acti-vité de la maladie, sur les comor-bidités hors ALD, sur les raisons d’arrêt de traitements (rémission ? intolérance ?)…

Dr Michel Bodin


Mots-clés Anti-TNF, Traitement, RIC, Assurance maladie

L’ENTHÉSITE : DU CONCEPT PHYSIOPATHOLOGIQUE À L’IMAGERIE CLINIQUE : L’EXEMPLE DU RHUMATISME PSORIASIQUE D’après la communication du Dr Cyrille Confavreux (Lyon)

Le rhumatisme psoriasique (Rh Pso) est une atteinte inflamma-toire chronique, il est rattaché à la nébuleuse des spondyloarthrites. Une observation caractéristique de

intéresse 3 % de la population en France. Dans cette population, un tiers aura des manifestations arti-culaires. L’atteinte cutanée précède l’atteinte articulaire dans 80 % des cas. La première hypothèse physio-pathologique retenue est celle de l’enthésite. L’enthèse, le site d’in-sertion dans l’os des tendons et des capsules, existe sous 2 formes : enthèses directes, avec le seul tissu conjonctif comme élément intermé-diaire ; les enthèses fibro-cartilagi-neuses, faites de 4 zones : l’extré-mité distale du tendon, une zone de

l’apparition d’un Rh Pso a été pré-sentée, débutant par une simple atteinte d’un doigt, prenant ensuite un caractère fortement érosif, em-pêchant le patient d’exercer sa pro-fession de musicien. Le diagnostic est souvent retardé, ce qui prive le malade d’un traitement, très efficace à condition d’être mis en route tôt. La maladie apparaît vers 40 ans. Il n’y a pas de différence entre les hommes et femmes. Des formes familiales existent avec at-teinte de plusieurs ascendants ou descendants. Le psoriasis cutané

Les spondyloarthrites : une histoire d’enthèse ?

De l’imagerie dans le diagnostic à la prise en charge

D’après un symposium Novartis



fibrocartilage avec des fibroblastes et des chondrocytes, puis une zone de minéralisation du fibrocartilage, et enfin une insertion au sein de l’os trabéculaire.L’ongle est un cas particulier. À sa partie dorsale s’insèrent les fibres du tendon extenseur, qui se pro-longent jusqu’à la racine et forment un appareil en continu entre la zone d’insertion du tendon, la matrice, et l’os. Le Rh Pso implique le système immunitaire, plus particulièrement le lymphocyte T. Celui-ci est activé, dans le Rh Pso, par un profil de type TH1, à la source de production de cytokines pro-inflammatoires (Il1, Il6, TNF alpha). Le profil TH17 et le profil TH23 sont également concer-nés : l’installation de l’enthésite cor-respond à une production d’IL23. Ces 3 cytokines sont en cause dans la destruction des systèmes ostéo-articulaires, par augmentation de la production d’ostéoclastes. Mais le Rh Pso se caractérise également par un processus de construction, avec syndesmophytes et calcifications diffuses. En 2012 a été identifiée une nouvelle population de cellules T, résidentes dans l’en-thèse, en faveur de l‘existence d’un facteur auto immun de l’inflamma-tion. Ces cellules sont capables de répondre à une production d’Il23 en raison de la présence d’un ré-cepteur spécifique, et peuvent être considérées comme responsables de l’inflammation, de la destruction osseuse et de la prolifération.Le diagnostic de Rh Pso passe par la recherche de l’atteinte dermato-logique au niveau des téguments, notamment du cuir chevelu et des plis. Au niveau de l’ongle, en dehors des atteintes punctiformes bien connues, on recherche l’onycholyse, qui trahit l’atteinte de l’enthèse. Les arthrites sont de type inflam-matoire, au niveau des grosses

articulations, au niveau des doigts, asymétriques, ou en rayon. Les sy-novites même débutantes doivent être dépistées par l’imagerie. L’at-teinte axiale se caractérise par le rythme des douleurs, très inflam-matoire, et le siège de la douleur, au niveau de la charnière dorso-lom-baire, et confirmée par la radiogra-phie (syndesmophytes). L’examen physique du rachis doit se conclure par la mesure de l’expansion tho-racique et de la distance main-sol. Les RX standard confirment le dia-gnostic ; pour les enthèsites, un bilan RX et écho est nécessaire.

■n SIGNES D’ACCOMPAGNEMENTDes signes d’accompagnement existent (uvéites, lésions tendi-neuses, tendinite achilléenne) et le terrain métabolique peut orienter (obésité, désordres glycémiques, dyslipidémiques, cardiovasculaires comme hypertension). Sur le plan biologique, le diagnostic de Rh Pso n’est pas toujours évident. On s’ap-puie sur la présence d’un psoriasis cutané présent, ou passé, ou fami-lial, d’une onycholyse, de dactylites, de l’absence de signes biologiques et de RX caractéristiques. Si 3 de ces éléments sont positifs, le dia-gnostic peut être alors retenu. Le diagnostic différentiel doit éliminer la SPA sans atteinte psoriasique, la PR et la goutte dont les atteintes digitales peuvent être trompeuses. La précocité d’atteintes interpha-langiennes distales doit interpeller, surtout s’il existe déjà une ony-cholyse. Une étude a été réalisée chez des patients porteurs d’une onycholyse et d’un psoriasis, avec l’aide d’un scanner haute résolu-tion, mettant en évidence à ce stade une excellente image de l’interpha-langienne distale. À ce niveau tech-nique, on est même en mesure de mettre en évidence des érosions.

Cette machine peut différencier les patients présentant des Rh Pso et ceux qui présentent d’autres lésions. L’importance d’obtenir un diagnostic précoce a un intérêt thé-rapeutique : une onycholyse à un stade d’évolution modérée peut être traitée avec efficacité par inhibition de l’IL17, avec, de surcroît, un ex-cellent blanchissement des lésions cutanées.

PLACE DE L’IMAGERIE DANS LE DIAGNOSTIC ET LE SUIVI DE L’ENTHÉSITE DES SPONDYLOARTHRITES D’après la communication du Dr Gaël Mouterde (Montpellier)

Les examens d’imagerie ont per-mis de mieux connaître les SPA, qu’il s’agisse d’établir le diagnos-tic, d’évaluer le potentiel érosif, ou d’apprécier l’efficacité d’un traite-ment. Ils permettent en outre de bien analyser l’enthèse, en utilisant en IRM la séquence d’hyposignal en T1 et les séquences STIR en hyper-signal, avec ou sans gadolinium ; d’autres séquences sont actuellement en évaluation, telle l’écho de gradient avec saturation de graisse.

Les lésions élémentaires concernent soit l’inflammation (œdème de l’enthèse, épanche-ments liquidiens, œdème des tis-sus mous, œdème osseux), soit les dommages structuraux (érosions, irrégularité corticale, enthèso-phytes). L’avenir est sans doute à l’emploi de l’IRM corps entier, per-mettant une évaluation globale du rachis, des sacro-iliaques, des en-thèses. L’échographie apporte éga-lement des résultats intéressants : le tendon ou le ligament dispose d’une écho structure en parfaite



continuité avec l’enthèse. En écho, on note des signes d’inflammation (hypoéchogénicité, épaississement) et signes d’activité en Doppler puis-sance (enthèsite aigue active) ; les lésions structurales sont carac-térisées par des érosions, des enthèsophytes, des calcifications et une irrégularité corticale (enthé-site chronique inactive). Toutefois, l’échographie peut être perturbée par un artefact (anisotropie), et cer-taines structures sont d’accès limi-té. L’examen est peu reproductible mais très bon marché. L’IRM per-met une bonne évaluation des sur-faces articulaires, mais peut être perturbée si le malade bouge. C’est un examen reproductible, mais plus difficile à mettre en œuvre, et plus cher que l’écho. Les deux examens bénéficient de la même place dans les recommandations EULAR pour la prise en charge de l’imagerie de la SPA. Si le malade n’a pas de SPA connue, l’imagerie a pour but de confirmer ce diagnostic ; dans ce cas, il peut exister une SPA à forme axiale avec une imagerie négative, ou une SPA à forme périphérique ou enthèsitique : l’imagerie sera alors un élément déterminant du dia-gnostic. Il existe souvent une dou-leur localisée chez un patient avec une SPA connue.

■n CRITÈRES ASASLes critères ASAS ont été définis pour les SPA périphériques : en pré-sence d’une arthrite, d’une enthè-site, ou d’une dactylite, le diagnos-tic est confirmé s’il existe en plus l’un des éléments suivants : uvéite, psoriasis, MICI, infection, HLA B 27 +, sacro-iliite à l’IRM, ou 2 des éléments suivants : arthrite, enthè-site, dactylite, lombalgies inflam-matoires, antécédents familiaux de SPA. Peu d’essais ont comparé les avantages de l’IRM et de l’écho pour

le diagnostic de SPA. Une étude récente, menée chez 18 patients, réalisée à Ambroise-Paré à partir de la cohorte MONOSPA a montré que la présence d’une enthèsite en écho est un facteur particuliè-rement sensible et relativement spécifique du diagnostic de SPA ; la sensibilité de l’IRM est moindre, avec une spécificité un peu plus importante ; les auteurs ont conclu à une supériorité de l’échographie. L’aide au diagnostic passe en géné-ral par l’établissement de scores ; celui de MADRID (Masei) évaluant 6 éléments (épaisseur et structure de l’enthèse, présence de calcifications et d’érosions, de bursite, et d’un si-gnal positif en doppler puissance). Six sites sont examinés, autour du coude, du genou, du talon. Un score est établi de 0 à 136, la SPA est confirmée si le score est > ou = 18. Certaines enthèses doivent être préférentiellement examinées : tendon d’Achille, tendon patellaire distal et proximal, tendon quadri-cipital et GT, aponévrose plantaire. Les résultats sont meilleurs avec le malade au repos, en position relâchée, et si l’on arrête les AINS une semaine avant l’examen. Une étude a été pratiquée lorsque, chez une SPA confirmée, apparaît une douleur localisée au talon. Ni l’IRM ni l’échographie ne différencient la SPA des sujets contrôle ; en re-vanche, la présence d’un œdème osseux à une très forte spécificité (94 %). L’écho et l’IRM sont peu per-formants pour classer les patients, mais plus efficaces pour confirmer l’origine inflammatoire d’une dou-leur localisée. Une étude similaire au coude donne approximativement les mêmes résultats, tout comme à l’épaule, au genou et au bassin. L’échographie en Doppler puis-sance est particulièrement perfor-mante pour le suivi thérapeutique

en cas d’enthèses en rapport avec une SPA : 197 patients sous anti-TNF, suivis 6 mois, ont mis en évi-dence les qualités du Doppler pour mesurer les progrès obtenus.

TRAITEMENT DES ENTHÉSITES DANS LE RH PSO D’après la communication du Dr Muriel Piperno (Lyon)

La prévalence clinique des enthè-sites varie de 8 à 53 % ; les sites les plus fréquemment atteints sont le tendon d’Achille, l’aponé-vrose plantaire, et l’épicondyle. Elles sont favorisées par l’excès de poids, un nombre important d’articulations gonflées, et le jeune âge. Elles sont souvent sous diagnostiquées. Plusieurs outils d’évaluation clinique ont été éta-blis, s’appuyant sur le nombre de sites atteints ; le seul validé dans le Rh Pso est le LEI (Leeds Enthe-sitis Index) établi sur 6 sites, selon un score de 0 à 6.

■n PRISE EN CHARGELa prise en charge du traitement des enthèsites a été codifiée par des recommandations émanant de 2 sociétés savantes, l’une der-matologique, le GRAPPA, l’autre rhumatologique, l’EULAR. Les re-commandations du GRAPPA sont établies en fonction des domaines atteints ; pour les enthèses, les AINS et la physiothérapie sont conseillés en premier ; en cas d’échec, on passe aux traitements biologiques, qui pourront être modi-fiés en cas d’efficacité insuffisante. Les recommandations de l’EULAR sont sensiblement les mêmes : AINS, infiltration de corticoïdes ; en cas d’échec, biothérapies avec une recommandation particulière



pour l’utilisation des anti-TNF, les autres molécules ne devant inter-venir qu’en cas de contre-indica-tion. Des études comparatives sont disponibles : l’une d’elles compare l’efficacité de la sulfasalazine au placebo chez 200 patients pendant 36 semaines : pas de différence de résultat entre les deux produits sur l’un des scores d’enthésite. Un autre essai avec l’infliximab chez 300 patients souffrant d’un Rh Pso actif, en échec de DMARDs montre un nombre de patients porteurs

d’enthèsite moins important dans le groupe infliximab versus placebo. Un autre essai sur 102 patients n’a pas mis en évidence de différence significative à 16 semaines entre les malades traités par adalimumab et placebo. D’autres essais ont permis de repérer les biothérapies actives dans cette indication : en dehors de l’infliximab, le golimumab, le certo-lizumab, et les nouveaux produits plus récents : l’ustékinumab, le sé-cukinumab et l’aprémilast (30 mg 2 x jour). La salazopyrine est inef-

ficace ; les AINS, la physiothérapie l’adalimumab, l’étanercept, le MTX ont été insuffisamment évalués. Les injections de corticoïdes n’ont pas été étudiées dans le Rh Pso.

Dr Michel Bodin


Mots-clés Enthèse, Enthésite, Rhumatisme pso-riasique

Rhumatologie et cancerStratégie de prise en charge et effets secondaires rhumatologiques

Pr Françoise Debiais*

*Service de Rhumatologie, CHU Poitiers

Lors des dernières Journées nationales de rhumatologie, nous avons eu le plai-

sir, avec le Dr Cyrille Confavreux, de modérer la session « Rhuma-tologie et cancer ». Cette session

a permis de rappeler l’importance des réunions de concertation plu-ridisciplinaire (RCP), de rappeler les particularités de la chirurgie des métastases osseuses des os longs, et de préciser ce que

le rhumatologue doit savoir sur les nouvelles thérapies antican-céreuses, ainsi que sur les effets secondaires rhumatologiques de ces nouvelles thérapeutiques.

PRISE EN CHARGE DES PATIENTS AYANT DES MÉTASTASES OSSEUSES OU DES LÉSIONS OSSEUSES AU COURS DU MYÉLOMED’après les présentations de Dr Aurélie Fontana (Lyon), Pr Antoine Feydy (radiologue, Paris), Dr Marie-Hélène Vieillard

(oncorhumatologue, Lille), Pr Cédric Barrey (neurochirurgien, Lyon), Dr Aurélie Bellière (radiothérapeute, Clermont-Ferrand)

La prise en charge de ces patients nécessite une discussion en RCP et la présentation d’observations par Aurélie Fontana a permis d’abor-der certains points discutés habi-tuellement au cours de telles réu-nions. Les observations de patients ayant des métastases osseuses de

cancer pulmonaire, ou des lésions osseuses myélomateuses ont été commentées. Ceci a permis de rappeler l’importance des image-ries diagnostiques, les éléments d’instabilité de lésions vertébrales, les gestes pouvant être proposés en cas d’atteinte des os longs ou des vertèbres, la place de la radio-thérapie, et de souligner la néces-sité de la coordination des différents acteurs intervenant dans la prise en charge de ces patients.



PROBLÉMATIQUES DE LA STRATÉGIE CHIRURGICALE DE PRISE EN CHARGE DES MÉTASTASES OSSEUSES DES OS LONGSD’après la présentation du Dr Julien Wegrzyn (chirurgien orthopédique à Lyon)

Avec une présentation illustrée par de nombreux exemples, le Dr We-grzyn a d’abord rappelé le peu de corrélation entre la douleur, le de-gré d’ostéolyse et le risque fractu-raire. Il est par ailleurs nécessaire d’apprécier l’espérance de vie du patient avec traitement, le risque hémorragique, la possibilité d’une métastasectomie en cas de métas-tase unique, et le protocole théra-peutique est important. La vitesse d’évolution de la pathologie tumo-rale et la nature des localisations extraosseuses sont à prendre en compte. La connaissance de l’ori-gine du cancer primitif est impor-tante, car certaines métastases os-seuses nécessitent des procédures pré-opératoires : par exemple, les métastases osseuses des cancers du rein et de la thyroïde qui sont des tumeurs hypervascularisées doivent être embolisées avant une chirurgie ouverte.Un autre point essentiel est de privilégier la chirurgie préven-tive, les fractures métastatiques consolidant mal. Le risque frac-turaire est difficile à évaluer ; les outils d’évaluation pour ce risque, dont le score de Mirels, restent in-suffisants. Des études concernant la modélisation par éléments finis sont en cours.Le traitement chirurgical vise en général la récupération fonction-nelle, l’antalgie, et la prévention de complications mécaniques. Chez quelques patients ayant une

métastase unique de cancers de thyroïde ou du rein, une métasta-sectomie peut être envisagée. La chirurgie entraîne une suspen-sion des traitements anticancé-reux en pré-opératoire (attention aux traitements anti-néoangio-géniques), et en période post- opératoire (cicatrisation), néces-sitant une bonne coordination de la prise en charge.La radiothérapie postopératoire est par ailleurs fondamentale.

■n EN CAS D’ATTEINTE DES OS LONGS (FÉMURS, TIBIAS, HUMÉRUS)Il est important d’avoir une ima-gerie de l’ensemble du segment osseux. L’ostéosynthèse est la méthode de choix avec, en cas d’atteinte diaphysaire, un en-clouage centro-médullaire ver-rouillé, en cas d’atteinte métaphy-so-diaphysaire, la pose de plaques anatomiques à vis verrouillées ; dans certains cas pourront être réalisées une métastasectomie ou des prothèses intercalaires cimentées. L’enclouage “gamma” sera privilégié par rapport à l’en-clouage conventionnel dans les atteintes diaphysaires fémorales ; la radiothérapie entraîne en effet un risque d’ostéoradionécrose du col fémoral et il est préférable que l’ostéosynthèse extensive concerne aussi le col fémoral.

■n EN CAS D’ATTEINTE PÉRIARTICULAIRE (HANCHE, GENOU, ÉPAULE)Le traitement va dépendre du degré d’ostéolyse et des locali-sations. S’il n’y a pas d’atteinte de l’articulation ou en cas d’atteinte périarticulaire non remplaçable par une prothèse, on va favoriser la fixation interne (plaque et vis) et la cimentoplastie ; un remplacement

articulaire par prothèse cimen-tée est indiqué en cas de fixation interne impossible, de destruction de la surface articulaire, d’atteinte combinée de l’acétabulum et du col fémoral, ou quand une résec-tion est préférable (histologie, métastasectomie).

■n EN CAS D’ATTEINTE DU BASSIN S’il s’agit d’une zone non portante : la radiothérapie ou les techniques de radiologie interventionnelle sont privilégiées (cimentoplastie, cryothérapie, radiofréquence). L’atteinte des zones périacéta-bulaires nécessite un remplace-ment par prothèse ; des implants cimentés et des renforts acéta-bulaires métalliques sont utilisés (croix de Kerboull, cage de Burch-Schneider).La classification de Harrington guide l’indication :- type I : défect cavitaire mineur, toit et arrière-fond intacts ; - type II : défect cavitaire du toit et/ou de l’arrière-fond ;- type III : défect cavitaire combiné et atteintes des colonnes et parois.

Dans les types I et II : cimento-plastie périacétabulaire, renforts acétabulaires métalliques (croix de Kerboull, prothèse cimentée) ; en cas de type III, la prise en charge est plus difficile : cimentoplas-tie périacétabulaire, renfort par vissage multiple, cage de Burch-Schneider, prothèse cimentée.

Ainsi, les gestes chirurgicaux sont avant tout palliatifs (sauf excep-tion), préventifs, synchronisés par rapport au traitement, adaptés à l’état général du patient et à son espérance de vie. Le risque fractu-raire doit être évalué en fonction de la pièce osseuse métastatique (os



portant), du volume et de la loca-lisation de l’ostéolyse, de l’impor-tance de la douleur. La chirurgie doit être adaptée à l’extension de l’ostéolyse, les fixations doivent être extensives ; certains patients

ont plus de risques opératoires (pertes sanguines, infection). Les patients en fin de vie, la localisation sur un os non porteur (aile iliaque, clavicule, scapula…), une hypercal-cémie, une extension métastatique

ostéolytique majeure sont des contre-indications à la chirurgie. La place centrale de la RCP, élé-ment fondamental de la prise en charge, doit être soulignée.

NOUVELLES THÉRAPEUTIQUES ANTICANCÉREUSES D’après la présentation du Pr Nicolas Girard (Lyon/Institut Curie Paris)Les révolutions observées actuel-lement en cancérologie avec les thérapeutiques ciblées et l’immu-nothérapie ont été soulignées, avec comme exemple les cancers du poumon.

■n DES MÉCANISMES DE CARCINOGENÈSE MIEUX CONNUSCes progrès viennent d’une meil-leure connaissance des méca-nismes de la carcinogenèse, qui sont multiples : prolifération incontrôlée de cellules, échap- pement au système suppresseur de tumeurs et à la mort cellulaire, angiogenèse, activation de l’inva-sion, métastases, échappement à la destruction par les cellules immunitaires. Ces mécanismes sont le fruit d’activations de voies de signalisation dans la cellule tumorale ; ces activations étant le résultat d’un certain nombre d’al-térations moléculaires à plusieurs niveaux : au niveau de l’ADN (avec mutations), variation du nombre de copies d’un certain nombre de gènes (qui vont conduire à des amplifications d’oncogènes ou des délétions de gènes suppresseurs de tumeurs), des modifications sur l’expression génique, la méthyla-tion, le profil microARN avec une régulation épigénétique de l’ex-

pression de ces gènes.Les mutations de l’ADN sont bien analysées dans un certain nombre de tumeurs chez l’adulte. On dis-tingue des tumeurs qui ont peu de mutations somatiques obser-vées, des tumeurs intermédiaires (telles que les cancers du sein, du pancréas), et certaines tumeurs hautement mutées (cancer du poumon, mélanome). Au sein de ces mutations, certaines sont oncogéniques, capables à elles seules de transformer une cel-lule normale en cellule tumorale ; d’autres mutations auront une im-portance plus faible dans la proli-fération tumorale. On identifie des altérations oncogéniques au sein de ces mutations pouvant activer certaines voies de signalisation : par exemple, mutations oncogé-niques sur la kinase de EGFR, mais aussi sur les médiateurs de voie de signalisation sous-jacente. En ciblant ces mutations, la cellule peut rentrer en apoptose. Il existe d’autres protéines pouvant faire l’objet d’altérations oncogéniques telles que ALK.

■n LE CIBLAGE DES ALTÉRATIONS MOLÉCULAIRES ONCOGÉNIQUES Ce ciblage est très important. Les cancers du poumon habituelle-ment classés en fonction de l’his-tologie (adénocarcinomes, épider-moïdes, grandes cellules) pourront être désormais reclassés en fonc-tion des altérations moléculaires oncogéniques. On pourra ainsi

avoir des mutations KRAS dans 25 % des adénocarcinomes bron-chiques métastatiques, 10 % de mutations de EGFR, 5 % de ALK, et d’autres groupes plus rares. On peut retrouver ces mutations dans d’autres sous-types tumoraux, par exemple mutation de BRAF dans les mélanomes, plus rarement dans les cancers pulmonaires ; mutation de HER2 retrouvée dans plusieurs tumeurs. Ces mutations oncogéniques peuvent être iden-tifiées à partir de n’importe quel prélèvement tumoral (même sur biopsie osseuse). Cette reclassi-fication moléculaire sur la base de la mutation oncogénique iden-tifiée dans les cellules tumorales va permettre d’obtenir des cibles thérapeutiques. Ainsi, il existe des inhibiteurs de la kinase de l’EGFR, de ALK, de KIT, de RAF ou d’autres voies de signalisation…

Ces thérapies ciblées inhibiteurs de kinase sont des thérapeutiques orales. Il s’agit d’un progrès théra-peutique important et, lorsque l’on utilise ces thérapies ciblées chez les patients ayant la mutation, les réponses sont souvent majeures et rapides, et la survie est augmentée par rapport à la chimiothérapie. Il existe donc un véritable enjeu de l’identification de l’altération molé-culaire. La classification doit donc aujourd’hui être moléculaire sur la base de la mutation en présence ; tous les cancers du poumon adéno-carcinomes au stade métastatique ont désormais une recherche de



« Il existe donc un véritable enjeu de l’identification de l’altération moléculaire. »

mutations, notamment de EGFR, ALK, HER2… Quand on a une altéra-tion moléculaire et que l’on peut la cibler, on a une augmentation de la survie des malades passant de 1 à 3 ans et demi pour un cancer bron-chique non à petites cellules.

■n L’IMMUNOTHÉRAPIE PAR CIBLAGE DES POINTS DE CONTRÔLELa seconde révolution dans les cancers bronchiques est celle de l’immunothérapie par ciblage des points de contrôle. La tumeur va relarguer des antigènes pouvant déclencher une réponse immuni-taire cytotoxique par activation des lymphocytes et détruire les cellules tumorales en cas de tumeur in situ ou de cellules isolées ; mais cela ne marche pas quand la tumeur est constituée, car il existe des points de blocage (blocage au moment de la présentation du néoantigène par la cellule dendritique au lympho-cyte ou à la toute fin de la réponse immunitaire). On peut donc envisa-ger de réactiver la réponse immu-nitaire antitumorale par le ciblage des points de contrôle : CTLA-4, PD-1, PD-L. On peut inhiber ces signaux inhibiteurs de la réponse immunitaire par des anticorps spé-cifiques. Il existe un certain nombre de molécules utilisées ou étudiées dans plusieurs tumeurs comme le mélanome, le cancer bronchique, notamment des anti-PD-1 (nivolu-mab, pembrolizumab) ; des anti-

PD-L1 (durvalumab, atezolizumab, avelumab). Environ 25 % des pa-tients ont une réponse tumorale ; quand il existe une réponse tumo-rale, elle est prolongée.

Ainsi, dans un essai de phase 1 avec le nivolumab au cours de stades avancés de cancer du poumon non à petites cellules, 25 % des patients ont une diminution de la taille de la tumeur ; la réponse peut survenir après une augmentation transitoire de la taille de la tumeur et peut se maintenir après l’arrêt du traite-ment.

■n LES ENJEUXCes 2 révolutions posent des en-jeux de biologie moléculaire : - la caractérisation moléculaire des tumeurs est capitale ; il est né-cessaire de rechercher les muta-tions oncogéniques pour envisager une thérapie ciblée. On utilise des plateformes de séquençage à haut débit pour identifier les altérations moléculaires. - Ceci est à l’origine également d’une nouvelle méthodologie des essais cliniques ; les essais sont enrichis sur le plan moléculaire, plus ou moins compliqués avec un traitement en fonction d’une muta-tion ; ou bien l’inclusion de patients en fonction non pas de l’histologie, mais de l’altération moléculaire ob-servée dans plusieurs cancers (no-tamment avec inhibiteur de BRAF) ; ou bien avec plusieurs mutations,

plusieurs cancers et un traitement (ou plusieurs traitements). - Il existe aussi une hétérogénéité moléculaire des cancers ; des sous-clones tumoraux peuvent se développer avec altérations molé-culaires différentes au cours de l’évolution ; il peut exister aussi des tumeurs avec plusieurs alté-rations moléculaires d’emblée (ces tumeurs auront une résistance plus importante). Quand il existe une charge mutationnelle élevée, l’immunothérapie a un intérêt. L’étude de l’ADN tumoral circulant peut refléter l’ensemble des lésions tumorales des patients. - Les tumeurs sont entourées d’un stroma, majeur dans la réponse immunitaire ; l’immunothérapie est utile quand il y a beaucoup de lym-phocytes dans le stroma. Ainsi, à côté de la chimiothérapie, ayant une efficacité faible chez beaucoup de patients, on a donc actuellement des thérapies ciblées avec une forte efficacité chez un nombre restreint de patients (ceux ayant la cible présente) et l’immu-nothérapie avec une durée de ré-ponse prolongée chez les patients qui répondent.

DES EFFETS RHUMATOLOGIQUES AVEC LES INHIBITEURS DE CHECKPOINT IMMUNITAIRED’après la présentation du Dr Marie Kostine (Bordeaux)

Marie Kostine a précisé cette toxi-cité et a présenté l’expérience de Bordeaux. Le développement des inhibiteurs de checkpoint immu-nitaire anti-CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab), puis anti-PD-1 (atezolimumab, avelumab, durva-

lumab, MDX-1105) et anti-PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, pidi-lizumab, AMP-224) représentent une révolution en cancérologie, initialement pour le traitement des mélanomes, du cancer du poumon et d’autres cancers.



« Le développement des inhibiteurs de checkpoint immu-nitaire représentent une révolution en cancérologie. »

vus en rhumatologie entre sep-tembre 2015 et décembre 2016 en raison d’une symptomatologie rhumatologique apparue lors d’un traitement par immunothérapie parmi les 329 patients traités au total (soit 6,4 %). Il s’agissait es-sentiellement de patients traités pour un mélanome ou un can-cer pulmonaire (un patient traité pour cancer du rein) ; ils avaient une moyenne d’âge de 65 ans et étaient traités par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (4 en première ligne de traitement) et ces effets rhu-matologiques sont survenus en moyenne 90 jours après le début du traitement. Parmi ces 21 pa-tients : 13 présentaient une symp-tomatologie inflammatoire (5 avec polyarthrite et 8 avec symptoma-tologie de PPR) et 8 une patholo-gie mécanique. Les patients ayant un tableau de polyarthrite présen-taient un syndrome inflammatoire dans 3 cas, la présence d’anti-CCP dans 1 cas ; ceux avec un tableau de PPR n’avaient pas tous un syn-drome inflammatoire. Un traite-ment par corticoïdes à la dose de 10-15 mg par jour était en règle générale efficace chez ces pa-tients ayant une symptomatologie inflammatoire. Les 8 patients avec une symptomatologie mécanique présentaient des tendinopathies ou rachialgies.

■n EN PRATIQUE Actuellement, il n’a pas été iden-tifié d’élément permettant de prédire la survenue d’une toxicité rhumatologique. Le bilan à réali-ser (clinique, biologie, imagerie) sera fonction de la présentation (arthrite inflammatoire, syndrome sec, myosite, vascularite). Les effets secondaires seront gradés

(classification CTCAE) : en rhuma-tologie en général grade 1 mineur, 2 modéré, 3 sévère.En pratique, un groupe de travail se met en place pour élaborer des re-commandations concernant la prise en charge de ces patients. Dans l’immédiat, d’après l’expérience bordelaise, on peut noter l’impor-tance de distinguer les problèmes inflammatoires et mécaniques, de proposer une corticothérapie de l’ordre de 10 à 15 mg/j en cas d’at-teinte inflammatoire objective (dose plus importante en cas de myosite) ; la poursuite de l’immunothérapie est en général possible (sauf en cas de myosite ou de Horton). Il existe quelques données dans des études concernant par ail-leurs l’évolution en cas de maladie auto-immune préexistante, avec environ un tiers des patients ayant une poussée de leur maladie, en général contrôlée par l’adaptation de leur traitement ou par une cor-ticothérapie. Cette prise en charge nécessite une étroite collaboration entre oncologues et rhumatolo-gues. n

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêt avec : Amgen et Novartis.

Mots-clés RCP OS, Immunothérapie, Thérapie ciblée, Métastases osseuses, Check-point immunitaire

La toxicité de ces traitements est immunologique, en raison de l’activation lymphocytaire T, sur-venant souvent entre 3 et 6 mois, mais pouvant être plus précoce ou retardée. Des atteintes cutanées, gastro-intestinales, hépatiques et endocriniennes ont été initiale-ment décrites ; cette toxicité peut concerner de nombreux autres or-ganes (effets cardiologiques, oph-talmologiques, neurologiques…). La description des effets rhuma-tologiques est plus récente. Les souris KO CTLA-4 meurent au bout de 3-4 semaines avec un syn-drome lymphoprolifératif majeur ; des synovites et vascularites ont été observées. Les souris KO PD-1 présentent au bout d’un an des atteintes rénales et des arthrites.

■n LES EFFETS SECONDAIRES RHUMATOLOGIQUES Les effets secondaires rhuma-tologiques des inhibiteurs de checkpoint immunitaire retrouvés dans les essais cliniques ont été rapportés dans une revue de la littérature par Capelli LC et al. en 2016 ; sont notés : - des arthralgies (1-43 %), - des arthrites (1-7 %), - des myalgies (2-21 %), - un syndrome sec (3-24 %), - 2 vascularites, - 1 sarcoïdose, - des douleurs rachidiennes. Plusieurs observations ont éga-lement été rapportées depuis 2014 avec des cas de polyarthrite, de rhumatisme psoriasique, de pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR)/Horton, de myosite, de sclé-rodermie.

L’expérience du CHU de Bordeaux a été présentée avec 21 patients



*Service de Rhumatologie et EA 4490, CHU Lille, Université Lille 2, Lille

FRAGILITÉ OSSEUSE ET SYNDROME MÉTABOLIQUEPr Bernard Cortet*

■■ INTRODUCTIONLe syndrome métabolique a vu sa définition évoluer au fil du temps. De manière consensuelle, à l’heure ac-tuelle, il est défini par l’existence d’un certain nombre de critères : obésité abdominale, dyslipidémie (élévation du taux de triglycérides et du taux de HDL cholestérol), hypertension artérielle et enfin par une glycémie > 1 g/l. Trois des quatre critères au moins doivent être présents pour définir le syndrome métabolique (1). Sa prévalence au sein de la population est élevée, mais éminemment variable en fonction des études (de l’ordre de 25 % en moyenne). L’exis-tence d’un éventuel lien entre fragi-lité osseuse et syndrome métabo-lique repose sur un certain nombre d’arguments. D’une part, ces deux affections sont très fréquentes et leur incidence a considérablement augmenté au cours de ces dernières années. En outre, ces 2 affections se rencontrent particulièrement chez les sujets âgés. Enfin, toutes deux partagent des facteurs com-muns : génétiques, environne- mentaux, nutritionnels et hormo-naux. La complexité de cette asso-ciation est liée au fait qu’en fonction de l’élément constitutif du syndrome

676 femmes. Les auteurs ont mis en évidence une diminution de la DMO à la hanche chez les sujets ayant un syndrome métabolique (résultats identiques dans les deux sexes). Ils ont par ailleurs retrouvé une aug-mentation de l’incidence des frac-tures non vertébrales en présence d’un syndrome métabolique. Ces résultats ont été confirmés par un travail plus récent (3). Ce dernier a porté sur une vaste cohorte de sujets atteints de syndrome métabolique dont certains étaient diabétiques. Il existait dans ce travail une diminution de la DMO à la hanche totale comparable chez les sujets atteints de syndrome métabolique et ceux ayant un diabète. D’un point de vue général, il semblerait que le tour de hanche soit le paramètre le plus as-socié à une diminution de la DMO au col fémoral. Enfin, un travail récent (4) a montré une augmentation dis-crète, mais significative du risque de fracture vertébrale chez des sujets ayant un syndrome métabolique.

> Études en faveur d’un effet protecteur du syndrome méta-bolique sur le tissu osseuxDe manière assez étonnante, des travaux publiés à la même période que ceux précédemment mention-nés sont arrivés à des conclusions opposées. Ainsi Kinjo et al. (5) ont mis en évidence dans une vaste population de sujets nord-améri-cains (N = 8 197 dont 22 % avaient un syndrome métabolique) une

Fragilité osseuse, hormones et microarchitectureActualités dans la pathologie osseuse

métabolique pris en considération, l’impact osseux éventuel peut ne pas être le même.

■■ DONNÉES ANIMALESIl est assez aisé dans des modèles murins de reproduire un syn-drome métabolique en utilisant un régime riche en sucre et/ou en graisse. Globalement, les travaux animaux sont en faveur d’un effet délétère osseux lorsqu’on induit chez l’animal un syndrome méta-bolique. Celui-ci se caractérise notamment par une baisse de la densité minérale osseuse (DMO), mais également des altérations de la microarchitecture osseuse, une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et une augmenta-tion de la résorption osseuse (1).

■■ DONNÉES HUMAINESLes données humaines font état de résultats contrastés en ce qui concerne le lien existant entre syndrome métabolique et fragilité osseuse.

> Études en faveur d’un effet délétère osseux du syndrome métaboliqueÀ partir d’une étude de cohorte, Rancho-Bernardo von Muhlen et al. (2) ont noté une fréquence du syn-drome métabolique de 23,5 % dans la population masculine et 18,2 % dans la population féminine. La cohorte était âgée de 74 ans en moyenne et comprenait 420 hommes et



augmentation de la DMO au col fé-moral. Cet effet protecteur pourrait aussi être lié à une augmentation de la masse musculaire. Les résultats discordants peuvent en partie être expliqués par le fait que dans cer-taines études les populations sont relativement restreintes et que bon nombre d’études sont transver-sales et non longitudinales.

> Méta-analysesD’une façon assez générale, lorsque les données sur un sujet apparaissent contradictoires, le re-cours aux méta-analyses est sou-haitable afin de pouvoir conclure de manière plus formelle. Xue et al. (6) ont réalisé un tel travail en 2012. La méta-analyse a porté sur 11 études correspondant à l’inclu-sion de 13 122 sujets. Les auteurs ont conclu à une augmentation significative de la DMO au rachis lombaire. En revanche, il n’y avait pas de différence pour ce qui concerne la DMO au col fémoral.

> Études prospectivesUne des critiques formulées précé-

demment, pouvant en partie expli-quer les résultats contradictoires des études, est d’ordre méthodolo-gique : en effet, beaucoup de résul-tats reposent sur des études trans-versales et non longitudinales. Àpartir de la cohorte de Rotterdam, Muka et al. (7) ont mis en évidence une augmentation de la prévalence de l’ostéoporose (densitométrique) en présence d’un syndrome méta-bolique. Les résultats étaient très significatifs après ajustement pour l’âge, ils l’étaient également, mais dans une moindre mesure, après ajustement pour l’âge et l’indice de masse corporelle (IMC).

> Syndrome métabolique et perte osseuseUn travail coréen s’est intéressé à cette question (8). L’étude a porté sur des femmes ménopausées (N = 1 218 dont 22 % avaient un syndrome métabolique). Dans le modèle de base, les auteurs ont constaté une diminution de la perte osseuse chez les sujets atteints tant au rachis lombaire qu’au col fémo-ral. En revanche, après ajustement

pour le rapport entre le poids et la taille, la perte osseuse n’était pas différente dans les deux groupes.

> Syndrome métabolique et risque fracturaireSun et al. ont mené une méta-ana-lyse (9). Celle-ci a inclus 8 études correspondant à près de 40 000 su-jets. La conclusion est l’absence d’augmentation du risque fractu-raire que l’on prenne en considé-ration les fractures prévalentes ou les fractures incidentes.

■■ HYPOTHÈSES PHYSIOPATHOGÉNIQUESLes résultats des études, comme indiqué précédemment, étant as-sez contradictoires, il est difficile d’émettre des hypothèses physio-pathologiques. Ces résultats contra-dictoires sont notamment liés au fait que le retentissement osseux du syndrome métabolique n’est vrai-semblablement pas le même en fonction de la prédominance de tel ou tel critère pour le définir. Si l’on s’intéresse au statut pondéral, on sait qu’une augmentation de l’IMC

Dyslipidémie(Métabolisme lipidique

désordonné)

Cellules souches mésenchymateuses

Hyperglycémie

macrophage

Préadipocyte

Adipocyte

Accumulation des graisses

Obésité

Runx2

�C/EBPα

�TNF-α�IL-6

�IL-8β�TNF-α�IL-8β�IL-6

�OPG

�Leptine�Adiponectine

Voie Wnt-b-catenin

�sFRP-1Oxydation des lipides

�PPAR-γ

Ostéoporose

Préostéoblaste

Syndrome métabolique

Glucocorticoïdes

�RANKL

Cellules souches hématopoïétiques

Préostéoclastes

Ostéoclastes

Résorption osseuse

Ostéoblaste

VoieRANKL/RANKOPG

Formation osseuse

�IL-6

FIGURE 1 - Physiopathologie du retentissement osseux du syndrome métabolique (en dehors du diabète et de l’hyper-tension artérielle).



est à l’origine d’une augmentation de la DMO pour différentes raisons. Parallèlement, il est bien démontré que le tissu adipeux a une activité sécrétoire importante. Les sujets obèses ont ainsi comparativement à des sujets non obèses une augmen-tation du taux d’un certain nombre de cytokines pro-inflammatoires : TNF-α, IL1β, IL6. Ces cytokines pro-inflammatoires ont un effet activa-teur sur la voie RANK-L. En outre, le tissu adipeux sécrète de manière élective des adipokines. Certaines d’entre elles peuvent interférer avec le métabolisme osseux. C’est notamment le cas de la leptine dont le taux est augmenté chez les sujets obèses, mais aussi l’adiponectine dont le taux est plutôt diminué.

> Altérations du métabolisme lipidique et adipocytaireLe syndrome métabolique va conduire à une oxydation des lipides avec une différenciation qui va se faire plutôt vers la voie adipocytaire que vers la voie ostéoblastique. Ceci va conduire à une diminution du ratio ostéoprotégérine (OPG)/RANK-L. En effet, les ostéoblastes stimulés par les facteurs sécrétés par les adi-pocytes vont surexprimer RANK-L et sous-exprimer l’OPG. Enfin, un des antagonistes de la voie WNTβ-catenine, à savoir SFRP-1 (secreted-frizzled related protein), est surexpri-mé chez les sujets obèses (Figure 1).

> Altérations du métabolisme glucidiqueD’un point de vue général, l’hyper-glycémie va induire une augmenta-tion de la réponse inflammatoire et occasionner des troubles du méta-bolisme calcique (Figure 2). La dimi-nution de l’insulinosécrétion ou de l’insulinorésistance est à l’origine d’une augmentation de la sécrétion de TNF-α et d’IL6. De même, chez

l’animal, lorsqu’on induit un dia-bète en utilisant la streptozotocine, on va induire dans le même temps une augmentation de la synthèse du mRNA du TNF-α ainsi que du mCSF et de RANK-L. En outre, l’augmen-tation de la concentration de glu-cose va induire chez l’animal une perte osseuse qui parallèlement s’accompagne d’une diminution de l’expression du mRNA de l’ostéo-calcine, de RUNX2 et une aug-mentation de l’expression PPAR-γ. En dernier lieu, l’accumulation des produits avancés de glycation (AGEs) peut contribuer aux altéra-tions de la qualité osseuse.

> Ostéocalcine et syndrome métaboliqueL’ostéocalcine (OC) n’est pas qu’un marqueur de la formation osseuse. Il s’agit également d’une hormone sécrétée par le tissu osseux, no-tamment dans sa forme décarboxy-

lée qui participe à la régulation de la dépense énergétique. L’OC, de par son effet hormonal, peut ainsi agir sur le pancréas (augmenta-tion de l’insulinosécrétion), mais aussi sur le métabolisme adipocy-taire (augmentation de la sécrétion de l’adiponectine) et enfin testicu-laire (augmentation de la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig). Les souris double KO (OC-/-) ont une diminution de l’insuli-nosécrétion et une augmentation de l’insulinorésistance. Compte tenu de ces éléments, diverses données suggèrent un lien entre la sécrétion d’OC au niveau du tissu osseux et le syndrome métabolique. Cette rela-tion a particulièrement été bien étu-diée par nos confrères lyonnais (10). À partir de la cohorte MINOS consti-tuée d’hommes sains, les auteurs ont étudié le lien entre le taux d’OC et le syndrome métabolique. Globa-lement, ils ont mis en évidence une

Diabète sucré(Hyperglycémie)

Hypertension(Apport élevé en NaCl)

Carence en insuline

Carence en IGF-1 Niveau de glucose

Glycosurie

�réabsorption de Ca2+

�Expression declaudin-2

Partage du site de liaison de claudin-2

par Na+ & Ca2+

�Inhibition par Na+ de la conductance

�excrétion de Ca2+ (�sérum Ca2+)

Activation de PTH

Activation de l’activité ostéoblastiqueInhibition de l’activité ostéoblastique

Ostéoblastes

�Formation osseuse Os �Résorption osseuse

Osteoclast

Ostéoporose

FIGURE 2 - Physiopathologie du retentissement osseux du syndrome méta-bolique : diabète et hypertension.



*Griselles**CHU Nice

QUELLES SONT LES HORMONES IMPORTANTES DANS L’OSTÉOPOROSE ?Dr Michel Bodin*, Pr Véronique Breuil**

Michel Bodin : Pouvez-vous syn-thétiser votre exposé sur les hormones dans l’ostéoporose ?

Véronique Breuil : En fait, il m’a paru important d’insister sur les subs-tances qui interviennent comme

M.B. : Vous avez aussi longue-ment évoqué les œstrogènes.

V.B. : En effet, c’est véritablement le début de l’histoire de l’ostéo-porose. La première publication date de 1940, présentée par Fuller Albright, où il évoque pour la pre-mière fois la relation entre le déclin en œstrogènes et le développement de l’ostéoporose. C’est ce qui va conduire au développement du pre-mier traitement de l’ostéoporose, le traitement hormonal. Ces travaux ont permis de démontrer qu’à la ménopause, la chute en œstro-

traitements de l’ostéoporose. Au premier rang de celles-ci, on trouve bien entendu la vitamine D, proba-blement le traitement le plus pres-crit au monde dans l’ostéoporose. La vitamine D agit par l’intermé-diaire du récepteur nucléaire à la vitamine D, par voie génomique et non génomique. Elle joue un rôle essentiel dans le processus de mi-néralisation de la matrice osseuse, augmente l’absorption intestinale du calcium, diminue la PTH, mais intervient également dans la régu-lation de la sécrétion de RANK-L par les ostéoblastes qu’elle stimule.

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Bibliographie

diminution de la concentration d’OC en présence d’un syndrome méta-bolique. En outre, ils ont démontré que l’abaissement était d’autant plus conséquent que le nombre de critères définissant le syndrome métabolique était élevé.

> Hypertension artérielle et ano-malies du métabolisme calciqueLes anomalies du métabolisme calcique jouent un rôle clé dans l’ostéoporose, mais également au cours de l’hypertension artérielle (HTA). Ainsi, une augmentation de la consommation en sel est à l’origine d’une augmentation de l’excrétion urinaire du calcium. Des modèles murins ont montré que claudine-2 était un élément important de la réabsorption tubulaire du cal-

cium (Figure 2). Des souris KO pour claudine-2 ont une augmentation de l’excrétion urinaire du calcium après administration de NaCl. De manière parallèle, un régime riche en NaCl est à l’origine d’une dimi-nution de l’expression de claudine-2 qui elle-même va induire une dimi-nution de la réabsorption tubulaire et une augmentation de l’excrétion urinaire du calcium.

■■ CONCLUSIONIl existe un relationnel important pour concevoir l’existence d’une relation entre fragilité osseuse et syndrome métabolique. En outre, de nombreuses voies de signalisation et des cytokines pro-inflammatoires sont susceptibles d’expliquer cette relation. Les modèles animaux, no-

tamment murins, vont dans le sens d’un retentissement osseux du syn-drome métabolique. Les données humaines cependant sont nette-ment moins convaincantes. Ainsi, les études transversales n’ont pas mis en évidence de diminution de la DMO chez les sujets ayant un syndrome métabolique. La perte osseuse dans un ordre d’idée comparable n’est pas augmentée (elle est même plutôt di-minuée). Enfin, il n’existe pas d’aug-mentation du risque fracturaire au cours du syndrome métabolique. ■


Mots-clés Fragilité osseuse, Syndrome métabo-lique



gène est responsable d’une perte de masse osseuse importante. Le traitement hormonal substitu-tif prévient cette perte osseuse et réduit le risque de fracture ostéo-porotique. De ce fait, la prescription du traitement par les œstrogènes a été extrêmement répandue, jusqu’à la publication de l’étude WHI. Cette étude a démontré de manière indis-cutable l’efficacité anti-fracturaire des œstrogènes aussi bien sur les fractures vertébrales que périphé-riques (incluant la hanche). Hélas, la mise en évidence d’une augmen-tation des accidents cardiovascu-laires dans cette étude a marqué un coup de frein énorme à sa prescrip-tion, alors même que ce surrisque semble être en rapport avec le type de traitement hormonal utilisé dans cette étude (mais le débat serait trop long pour en discuter ici).

M.B. : Chez l’homme, la cause classique d’ostéoporose est l’hy-pogonadisme.

V.B. : Oui, il peut être primitif ou plus souvent secondaire, médicamenteux ou chirurgical, notamment dans le cadre du traitement du cancer de la prostate. Il existe une relation indis-cutable entre le déficit en testosté-rone, dose dépendante, et l’augmen-tation du risque de fracture.

M.B. : Quel est le mode d’action des différents traitements ? Com-ment agissent les œstrogènes ?

V.B. : Il existe deux types de récep-teurs aux œstrogènes : ER alpha et ER béta, présents sur les cellules osseuses et leurs précurseurs, qui sont dotés d’une action à la fois gé-nomique et membranaire. Les effets osseux des œstrogènes sont prin-cipalement médiés par leur liaison à ER alpha qui inhibe la résorption

ostéoclastique, diminue l’apoptose des ostéoblastes et le stress oxyda-tif. Les androgènes vont également agir via la liaison à un récepteur spécifique présent sur les cellules osseuses et sur les précurseurs, avec un effet puissant sur la forma-tion des ostéoblastes et une moindre diminution de la résorption osseuse. Les androgènes ont un effet marqué sur l’os trabéculaire, et quasi nul sur l’os cortical. Ainsi, tout semblait simple : les œstrogènes impor-tant pour l’os chez la femme et les androgènes pour l’homme. Mais, en 1994, il a été constaté une ostéopo-rose sévère chez un jeune homme de 28 ans malgré une testostérone normale ; cette ostéoporose était en en rapport avec une résistance aux œstrogènes due à une mutation du récepteur, mettant en évidence un rôle important des estrogènes chez l’homme. En effet, l’homme a aussi une imprégnation œstrogénique, issue à 15 % des testicules, et 85 % par aromatisation des androgènes en œstrogènes. Chez les hommes, avec un taux d’estradiol bas (<18 pg/ml) le risque de fracture de l’extré-mité supérieure du fémur est prati-quement multiplié par deux.

M.B. : La parathormone est-elle à la fois une cause d’ostéopo-rose et un possible traitement ?

V.B. : Absolument. L’élévation conti-nue des taux sériques de PTH au cours de l’hyperparathyroïdie pri-mitive est responsable d’une aug-mentation de la résorption ostéo-clastique et d’une déminéralisation osseuse, alors qu’une administration intermittente, utilisée main-tenant en pratique courante pour le traitement de l’ostéoporose (téri-paratide) augmente le nombre et l’activité des ostéoblastes. Elle agit à travers la liaison à un récepteur spé-

cifique : il existe 2 récepteurs PTH-R1 et PTH-R2. Ses effets osseux sont principalement médiés par la liaison à PTH-R1, avec une stimu-lation des ostéoblastes matures et leurs précurseurs, mais également une stimulation des ostéoclastes. Elle diminue l’expression des gènes adipocytaires et l’apoptose des ostéoblastes, diminue la sécrétion de sclérostine par les ostéocytes et stimule la sécrétion d’IGF-1 par le micro-environnement. À l’échelon tissulaire, on observe une augmen-tation de la formation osseuse bien supérieure celle de la résorption, aboutissant à une augmentation de la masse osseuse et pour l’individu une réduction du risque de fracture. L’actualité récente est la mise en évidence des effets bénéfiques de la PTHrP (parathyroid hormone rela-ted peptide) sur le tissu osseux. La PTHrP a été découverte en 1982, se-crétée par les tumeurs en contexte d’hypercalcémie. Elle est synthétisée par divers tissus normaux et tumo-raux : l’os, le cartilage, les muscles lisses, la glande mammaire, la peau, le pancréas, le placenta, les glandes parathyroïdes. C’est un analogue de la PTH sur la partie N terminal, qui active la voie de signalisation du ré-cepteur PTH-R1, même en l’absence de liaison G protéine, avec une liaison moins forte et moins prolongée que la PTH. Elle possède une action au-tocrine, paracrine (liaison PTH-R1) et intracrine, restant dans le noyau, et indépendante de PTH-R1. Ainsi, la PTHrP présente une forte action ostéoformatrice sur les ostéoblastes et les précurseurs, mais n’agit pas

« Les androgènes ont un effet marqué sur l’os trabéculaire, et quasi nul sur l’os cortical. »



sur les ostéoclastes, probablement en raison du caractère intracrine de son action et des différences d’affi-nité pour le récepteur. La PTHrP favorise la formation osseuse en-chondrale et stimule la formation du cal cortical après fracture péri-phérique. Les résultats récents de l’étude de phase III avec un analogue de la PTHrP (l’abaloparatide) dans l’ostéoporose post-ménopausique montrent, outre une augmentation drastique de la densité osseuse à tous les sites de mesure, une dimi-nution très significative des fractures vertébrales et périphériques.

M.B. : Quel est le rôle des hormones hypothalamo-hypophysaires ?

V.B. : Nous ne parlons plus des hor-mones utilisées dans le traitement de l’ostéoporose, mais plus des pistes d’investigation pour le futur. Un effet osseux a été montré dans des études expérimentales pour de nombreuses hormones hypo-thalamo-hypophysaires. J’ai parlé

aujourd’hui plus spécifiquement de l’ocytocine qui m’intéresse plus spé-cialement. L’ocytocine a des effets connus de longue date dans la déli-vrance, l’allaitement, les compor-tements sociaux avec en particulier un rôle dans le désir, la jouissance et l’attachement maternel. Elle est même appelée hormone de l’amour. En 1982, la présence des récepteurs à l’ocytocine à la surface des ostéo-blastes, des ostéoclastes et des adipocytes a été mise en évidence. De manière plus récente, il a été démontré que l’ocytocine oriente la différenciation des cellules souches mésenchymateuses vers les ostéo-blastes au détriment des adipocytes. Chez l’animal, l’injection d’ocytocine diminue l’adipogenèse médullaire et augmente l’ostéoblastogenèse et la formation osseuse ; elle prévient et restaure la perte osseuse induite par l’ovariectomie. Si l’on invalide soit le gène de l’ocytocine, soit le gène de son récepteur, on induit une ostéoporose par défaut de formation osseuse. Parallèlement, chez les

femmes ménopausées de la cohorte OPUS, les taux sériques d’ocyto-cine sont corrélés positivement à la densité osseuse, mais cette corré-lation n’est pas retrouvée chez les hommes de la cohorte MINOS. En revanche chez ces hommes âgés de la cohorte MINOS, il existe une corré-lation entre les taux sériques d’ocy-tocine et le syndrome métabolique. Récemment, de nombreux travaux suggèrent le rôle de l’ocytocine dans d’autres domaines : amélioration des contacts sociaux dans l’autisme, renforcement de l’empathie et la confiance en soi, effets bénéfiques dans la schizophrénie, réduction de l’appétence pour les aliments gras, diminution de l’obésité et correction de l’état prédiabétique. Serait-ce l’hormone du vieillissement heu-reux... ? ■

✖ Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt.

Mots-clés Hormones, Ostéoporose, Parathor-mone, Hypogonadisme

*EA 4708 – I3MTO Service de Rhumatologie –CHR d’Orléans

PERSPECTIVES D’APPLICATION CLINIQUE DE LA MICROARCHITECTUREDr Éric Lespessailles*

■■ L’ÉVALUATION PAR HRPQCTLe début des années 2000 a vu l’avè-nement de l’évaluation in vivo de la microarchitecture des os grâce au scanner périphérique à haute résolution (HRpQCT). Du fait que la DMOsurfacique (DMOs) a une sen-sibilité insuffisante, la mesure de la microarchitecture par HRpQCT pour-rait présenter des avantages pour

l’évaluation du risque fracturaire chez la femme ménopausée. Parmi les aspects microarchitecturaux de la résistance de l’os, l’évaluation de la compétence osseuse doit pouvoir quantifier, de manière non invasive et distincte, les compartiments cor-ticaux et trabéculaires (Fig. 1).

■■ FRACTURES PRÉVALENTES ET MICROARCHITECTURECe sont des études cas-témoin et transversales qui ont apporté le plus grand nombre d’éléments de preuve. Ainsi, dans une analyse cas-témoin sur la cohorte OFELY, des femmes, présentant une ostéopénie avec fracture de fragilité prévalente, avaient également une densité tra-

béculaire plus faible et une distribution plus hétérogène des travées que des femmes sans fracture ayant la même DMOs dans la colonne ver-tébrale et la hanche. De même, dans une étude cas-témoin menée sur des femmes ménopausées présen-tant une fracture récente du poignet ou de la hanche, les mesures réali-sées par HRpQCT, et en particulier les paramètres corticaux au tibia distal, ont permis de discriminer les femmes avec et sans fracture. La mesure de la porosité corticale par une méthode sans seuil a permis de distinguer les femmes ménopau-sées présentant une ostéopénie qui avaient ou non des antécédents de fracture du poignet.



alternatifs non invasifs de fragilité osseuse chez les femmes méno-pausées, diabétiques de type 2, pré-sentant des fractures de fragilité.

■■ ÉVALUATION DES ÉROSIONS OSSEUSESDes études sur le scanner HRpQCT sont également réalisées dans le domaine des rhumatismes inflam-matoires chroniques. Les mesures quantitatives des érosions, largeur, profondeur et volume, ont été défi-nies en vue de suivre la réponse aux agents thérapeutiques dans les rhumatismes inflammatoires chro-niques. Parallèlement à la mise au point des indicateurs d’érosions osseuses, des mesures tridimen-sionnelles de la largeur de l’inter-ligne, en cours d’étude, pourraient permettre d’évaluer l’autre indica-teur de référence des rhumatismes

inflammatoires chroniques, c’est-à-dire le pincement de l’interligne.

■■ PERSPECTIVES DE L’IMAGERIE ARTICULAIREL’arthrose pourrait devenir un nou-veau champ d’investigation pour décrire la prolifération osseuse. La véritable avancée dans ce domaine réside cependant dans les nouvelles caractéristiques de la dernière gé-nération d’appareils de HRpQCT qui combinent un champ de vision élargi et un portique rallongé permettant d’évaluer le genou et le coude. ■

✖ L’auteur n’a pas indiqué ses éventuels liens d’intérêt.

Mots-clés Scanner périphérique à haute résolu-tion, microarchitecture osseuse, Ostéo-porose, Fracture de fragilité, Thérapie, Érosion, Porosité

FIGURE 1 - Les compartiments corticaux et trabéculaires. Images HRpQCT transversales du radius distal et du tibia distal (A et B). Rendus tridimen-sionnels des compartiments osseux cortical et trabéculaire et porosité in-tracorticale en rouge (processus de segmentation par un modèle de double contour actif) (C et D).

■■ PRÉDICTION DES FRACTURES INCIDENTESLe rôle clinique du scanner HRpQCT dans la prédiction des fractures de fragilité nécessite des études pros-pectives montrant que cette pré-diction peut être meilleure avec la méthode HRpQCT qu’avec les para-digmes existants, notamment la DMOs ou le score FRAX. Dans une étude prospective menée sur des femmes françaises ménopausées, après ajustement selon l’âge, les femmes présentant une fracture incidente avaient des densités volu-métriques (DMOv) totale et trabé-culaire, des paramètres corticaux (aire et épaisseur au radius, DMOv au tibia), un nombre de travées (Tb.N), une densité de connectivité, une rigidité et une charge maximale estimée avant rupture significativement plus faibles sur les deux sites que ceux du groupe témoin.

■■ HRPQCT ET SUIVI DES TRAITEMENTS DE L’OSTÉOPOROSEL’imagerie par HRpQCT pourrait aider à comprendre les change-ments microarchitecturaux sous-jacents associés à des augmen-tations de la DMOs, mesurées par DXA, et observées dans des essais cliniques thérapeutiques.

■■ INTÉRÊT DANS DES POPULATIONS SPÉCIFIQUESDes études utilisant la méthode HRpQCT ont permis de souligner la contribution des manifestations corticales, essentiellement la poro-sité, pour la compréhension de la fragilité osseuse diabétique, la fra-gilité osseuse associée à l’insuffi-sance rénale chronique ou à la ma-ladie cœliaque active. Par exemple, la porosité corticale au tibia et la surface de l’os cortical pourraient constituer des biomarqueurs



COMMENT UTILISE-T-ON LE MÉTHOTREXATE (MTX) EN 2017 EN MILIEU HOSPITALIER ? D’après la communication du Pr René-Marc Flipo (Lille)

Le MTX est le traitement de pre-mière intention le plus employé notamment dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et dans la spon-dyloarthrite (SPA), dans environ 80 à 90 % des cas. Même si certains emploient encore de manière régulière la salazopyrine et le leflunomide. La posologie initiale doit tenir compte de l’âge en rai-son de la diminution de la clai-rance. Le poids a beaucoup moins d’importance que l’on ne le dit et, quant aux traitements associés, il convient d’éliminer ceux qui sont trop hépatotoxiques.

Avec le soutien des laboratoires Nordic-Pharma, a été mise en route en 2015 à Lille une étude comparative de 2 stratégies thé-rapeutiques du MTX (STRATEGE), incluant plus de 700 patients. L’initiation du traitement se fait par voie orale dans plus de 80 % des cas, à la posologie de 12,5 mg, avec une dose maximale dans cet essai ne dépassant pas 15 mg. Le MTX doit être optimisé dans le cadre d’une approche “treat to target”, à la recherche de la rémission. En milieu hospitalier, nous réajustons le traitement en moyenne tous les 3 mois. Si l’on optimise le traitement en l’aug-

arrête le produit de manière bru-tale. Le MTX reste bien le traite-ment de fond de référence avant le recours aux biomédicaments, avec un éventail posologique et une multiplication des voies d’abord qui facilitent son emploi.

COMMENT UTILISE-T-ON LE MTX EN 2017 EN RHUMATOLOGIE LIBÉRALE ?D’après la communication du Dr Jeanne Charrin (Lyon) En pratique libérale, le MTX est très largement utilisé depuis plus de 20 ans et constitue une référence mondiale dans la prise en charge de la PR. Le but est d’atteindre une rémission en 3 à 6 mois. Il est plus facile à em-ployer que les biomédicaments et coûte moins cher. On l’emploie en monothérapie ou en asso-ciation. Les indications couvrent l’ensemble des rhumatismes in-flammatoires. Le bilan préthéra-peutique est facilement réalisable en libéral. Il ne faut pas oublier de vérifier l’absence de grossesse. Il est recommandé de débuter à 15 mg par semaine par voie orale, mais nombre de prescripteurs timides commencent à 10 mg. L’augmentation recommandée de 5 mg toutes les 2 à 4 semaines n’est pas toujours suivie. La pra-tique personnelle de l’auteur est plutôt en faveur d’une posolo-gie assez forte, à augmenter de

mentant de 5 mg/semaine jusqu’à une dose de 30 mg/semaine, on observe en 1 à 2 ans sous MTX deux fois plus de malades en ré-mission. L’analyse des données de l’étude BeST montre des résultats similaires.

Pour les malades insuffisamment répondeurs, le rhumatologue doit augmenter la posologie, ou recou-rir à la voie sous-cutanée. Dans ce cas, la mise sous traitement bio-logique ne s’impose que dans 7 % des cas.L’emploi simultané du MTX et des biomédicaments est une associa-tion recommandée, voire, dans certains cas, obligatoire. Elle conduit à un meilleur maintien thérapeutique en raison d’une efficacité supérieure. La mise en association avec le biologique n’impose aucune modification de la posologie du MTX, mais on peut discuter de l’opportunité d’un changement de voie d’administration. L’observance du MTX reste un élément clé, or elle est loin d’être optimale : 1 malade sur 3 souhaiterait arrêter ce traitement si ceci pouvait être envisagé.

En cas de rémission prolongée, selon les recommandations, une diminution des différents traite-ments (corticoïdes, biothérapies, MTX) s’impose. D’après l’enquête 3P de 2013, la majorité des thé-rapeutes diminuent le MTX par paliers de 2,5 mg toutes les 2 se-maines. Un rhumatologue sur 10

Comment est utilisé le Méthotrexate aujourd’hui ?

Regards croisés ville/hôpital

D’après un symposium Nordic Pharma



manière plutôt rapide. Le MTX SC est environ 10 fois plus cher que le MTX per os, mais 10 fois moins cher qu’un biomédicament. La bonne formule peut être de com-mencer per os, de passer à la même dose dans un second temps par voie SC, ou l’injection au sty-lo, cette forme apportant un gain de biodisponibilité de 30 %, sans tenir compte du poids du patient. L’observance du produit n’est que de 40 %. L’efficacité est manifeste sur la douleur articulaire, la fonc-tion, le gonflement, la fatigue, sur le syndrome biologique. Le but est d’atteindre la rémission après 3 à 6 mois de traitement. La prescrip-tion avec l’acide folique est habi-tuelle, avec une grande variabilité dans les prescriptions. 5 mg par semaine sont suffisants. Il existe des interactions entre le MTX et les AINS, notamment au niveau rénal. En traitement rhumatolo-gique, l’association MTX + AINS est possible, ce qui n’est pas le cas à une posologie de cancéro-logie. La surveillance clinique et biologique du traitement ne pose aucun problème. Les effets secon-daires sont peu fréquents, comme la dyspnée, la perte de cheveux et l’asthénie ; le plus grave est la cy-tolyse hépatique, qui nécessite au minimum de diminuer les doses pour adapter le traitement. En cas de désir de grossesse, l’arrêt du traitement doit se faire sur 1 mois chez la femme et 3 mois chez l’homme. En cas d’intervention chirurgicale, aucune recomman-dation n’est officiellement formu-lée, sauf en cas de chirurgie sep-tique, où le MTX doit être arrêté dès que possible ; en cas de soins dentaires, l’hygiène buccale doit être particulièrement respectée. Les vaccins antitétaniques, anti-grippe, et surtout antipneumococ-

cique sont conseillés. Le vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiqué, mais la prophylaxie anti-paludéenne est autorisée en cas de voyage en zone endémique.

DISPOSITIFS DE TRAITEMENT SOUS-CUTANÉ PAR MÉTHOTREXATE D’après la communication du Pr Alain Saraux (Brest)

Depuis une dizaine d’années, de nombreux stylos auto-injecteurs sont apparus sur le marché no-tamment pour les biothérapies (Metoject® Medac et Nordimet® Nordic Pharma). Le stylo Nor-dimet® se déclenche lorsqu’on met le dispositif en contact avec la peau, généralement au niveau de l’abdomen ou des cuisses. Il y a peu d’études publiées sur les qualités comparatives des dif-férents stylos, et leurs résultats sont discutables (le dernier stylo en date, qui bénéficie de quelques progrès techniques, est toujours considéré comme plus efficace). Il n’y a pratiquement pas d’études comparant le stylo-injecteur et la présentation SC classique.

Le stylo injecteur doit bénéficier d’une grande facilité d’emploi et d’une compréhension immédiate par le patient de la procédure d’in-jection. Il serait intéressant de vé-rifier si l’observance est meilleure avec cette forme d’administration, et si la tolérance est bonne. Deux études réalisées par Nordic-Phar-ma à propos de Nordimet® nous ont semblé particulièrement inté-ressantes en raison de leur pro-tocole. La première a réparti les patients en 3 groupes : un groupe de 12 patients présentant un han-

dicap manuel modéré à sévère (score de Cochin > ou = 20) ; un groupe de 15 patients présentant un handicap manuel léger ou une fonction manuelle normale à peu sévère (score de Cochin < 20) ; un groupe composé de 15 proches, soignants du patient ou d’infir-mières. Les malades ayant déjà utilisé des auto-injecteurs étaient exclus de l’étude. Après avoir lu le mode d’emploi, les sujets de l’étude devaient s’autoinjecter. Le bon déroulé de l’opération était contrôlé par un observateur extérieur et, après l’injection, on demandait au sujet s’il pensait avoir pratiqué l’injection telle que le mode d’emploi l’avait indiqué. Dans une deuxième phase, dite de formation, on répondait aux ques-tions éventuelles du sujet sur la manière de s’injecter, disposant ainsi et de l’avis du patient et de l’avis de l’observateur extérieur.

Globalement, 90 % des sujets ont pratiqué l’injection correctement, sans explications additionnelles. Après des informations complé-mentaires, 100 % des sujets réus-sissent la deuxième injection. La facilité est appréciée à 85 % chez les patients du premier groupe, le plus handicapé, tandis qu’elle est cotée à 100 % dans le groupe des infirmières et témoins. Il n’y a pas eu de problème de tolérance. Ainsi, pour 90 % des patients, la première injection se pratique facilement après lecture du mode d’emploi. Le score général pour-rait être amélioré si une infirmière expliquait le mode d’emploi au pa-tient avant sa première injection.

La deuxième étude (SELFI) est encore en cours. C’est une étude de phase III nationale, randomi-sée, en ouvert, comparant l’obser-



BARICITINIB (BARI), MÉCANISMES D’ACTION D’après la communication du Pr Arnaud Constantin (Toulouse)

La PR se caractérise par un désé-quilibre du réseau des cytokines qui ont un effet pro-inflammatoire (comme le TNF) et celles qui ont un effet anti-inflammatoire (comme IL10 et IL 23). Le traitement de la PR vise à restaurer l’équilibre dé-faillant. On peut libérer la cytokine dans le milieu extracellulaire, et la bloquer avec un anticorps mono-clonal. On peut aussi synthétiser des protéines de fusion, ce que l’on fait avec l’étanercept par exemple. On peut agir au niveau du récep-teur, inhiber le signal de transduc-tion entre la membrane cellulaire et le noyau, et neutraliser la trans-cription des gènes. Les principales kinases des voies de signalisation intracellulaires ont été explorées

l’hématopoïèse, l’inflammation et la fonction immunitaire. Dans la voie de signalisation intracellulaire, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription (STATs), qui stimulent l’expression des gènes dans la cellule. Le bari module ces voies de signalisation par inhibition partielle de l’activité enzymatique de JAK1 et de JAK2, réduisant ainsi la phosphorylation et l’activation des STATs. De nom-breux mécanismes interviennent en fonction des différentes pro-téines mises en jeu ; au niveau intracellulaire, par exemple, existe une protéine (SOCCS), qui sup-prime le signal des cytokines ; par ailleurs, existent des molécules susceptibles de phosphoryler ou de déphosphoryler les cytokines. Toutes ces actions sont soumises à de nombreux mécanismes de régulation.

ces dernières années : l’inhibiteur de la voie P38 mab-kinase, l’inhi-biteur de tyrosine kinase (TYK), les inhibiteurs de la voie NFkappaB qu’on utilise lorsqu’on prescrit des corticoïdes et, plus récemment, des inhibiteurs de la voie des janus kinases JAK/STAT.

Ceux-ci agissent sur la voie de transduction du signal. Un groupe de cytokines comprend l’IL2, l’in-terféron gamma, l’IL6, l’IL12, l’IL23. Il existe des récepteurs mem-branaires qui ne peuvent être le siège d’une phosphorylation, et qui doivent faire appel à des cytokines présentes dans le cytoplasme, comme les JAK, capables de phosphoryler d’autres protéines. Les JAK sont impliquées dans la transduction des signaux intracel-lulaires provenant de récepteurs membranaires pour les cytokines et les facteurs de croissance, dans

Table ronde sur les JAK inhibiteurs

Le point sur le baricitinib

D’après un symposium Lilly

vance et l’évolution de la capacité fonctionnelle des patients atteints de PR traités par MTX, administré par auto-injecteur versus injection SC conventionnelle. Le nombre de patients prévus est de 290 ; tous sont déjà traités par MTX ; on leur propose de participer à un tirage au sort, afin d’être inclus soit dans un bras de patients traités par stylos auto-injecteurs, soit un bras de patients poursuivant leur traitement tel qu’il a été initié. D’autres éléments feront l’objet

d’une appréciation au cours de l’étude : la qualité de vie, l’accep-tabilité des 2 modes d’injection, la tolérance au point d’injection, et la préférence des patients qui auront bénéficié des 2 traitements. Le dé-roulé de l’étude se fait sur 6 mois. La fin était prévue pour mars 2017, et les analyses sont en cours. Quelques résultats sont déjà dis-ponibles : ainsi, on peut constater qu’il existe une différence entre le groupe préalablement traité par comprimés et celui traité par

injection : ceux traités per os ont un dosage plus faible, une maladie plus active, plus de handicap, une moins bonne qualité de vie et aug-mentent la posologie au moment du passage au stylo.

Dr Michel Bodin


Mots-clés Méthotrexate, Traitement



Le métabolisme des protéines est modulé dans un but thérapeutique par les systèmes inhibiteurs de ki-nases, comme le bari. Cette petite molécule agit en se fixant de ma-nière compétitive là où devrait se lier une adénosine triphosphate (ATP) sur la JAK1 et JAK2. Elle remplace l’ATP, et inhibe donc de manière transitoire et réversible la production de phosphore et la phosphorylation. L’élimination du produit se fait par voie rénale, en une douzaine d’heures. L’action du produit ne devrait donc être effec-tive que quelques heures par jour.

BARICITINIB, DONNÉES CLINIQUES D’après la communication du Pr Philippe Goupille (Tours)

Olumiant® (bari) est indiqué dans le traitement de la PR, modérée à sévère, chez les patients adultes présentant une réponse inadé-quate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX. La dose recommandée est de 4 mg 1 fois par jour. Cette dose peut être diminuée à 2 mg par jour chez les patients fragiles ou âgés, ou en cas de rémission. Le programme d’études phase III dans le cadre de l’AMM a comporté 3 études : RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON.

L’étude RA-BEAM était une étude clinique d’une durée de 52 se-maines portant sur 1 305 patients douloureux, malgré un traitement de fond par MTX. Les patients ont été randomisés dans l’un des 3 groupes suivants : placebo (n = 488), bari 4 mg 1/j (n = 487), adalimumab 40 mg/2 semaines (n = 330), avec traitement de fond

par MTX. À la semaine 24, tous les patients sous placebo sont passés sous bari, toujours en association au MTX. Le taux de réponse ACR20 avec bari a été supérieur à celui observé avec le placebo à 12 se-maines. Les résultats issus d’ana-lyses secondaires ont montré une supériorité statistiquement signi-ficative de bari par rapport à ada-limumab après 12 semaines de traitement sur plusieurs critères de mesures d’activité de la PR.RA-BUILD est une étude de phase 3, randomisée en double aveugle contrôlée par placebo. (182 hôpitaux, 22 pays). Patients adultes atteints de PR active ayant une réponse insuffisante, ou into-lérants à un traitement DMARDs, naïfs de tout traitement par DMARDb. Les participants ont été randomisés (1:1 : 1) entre un trai-tement par bari 2 mg, 4 mg ou un placebo, après stratification selon la région et la présence d’érosions osseuses. Traitement de secours (bari 4 mg) en cas de besoin pour le groupe placebo après 16 semaines. Après 24 mois, critère primaire d’évaluation : réponse ACR20 à la 12e semaine. Critères secondaires d’évaluation : indice fonctionnel (HAQ-DI), activité de la maladie (DAS28, DAS28-ESR, SDAI, CDAI), taux de réponse ACR50/70. Résul-tats : 684 patients randomisés. 16 sous traitement de fond sans MTX. Traitement de secours pour 7 %, 9 % et 24 % des patients trai-tés par 2 mg, 4 mg et par placebo. À la 12e semaine, taux de réponse ACR20 de 62 % dans le groupe bari 4 mg, 39 % dans le groupe placebo (p ≤ 0,001). Les valeurs du HAQ-DI, du SDAI et DAS28 étaient statisti-quement améliorées. La progres-sion des lésions RX était réduite dans les groupes sous produit actif, versus placebo à la semaine 24. Le

taux d’événements indésirables graves était identique dans les 3 bras de l’étude (3 % et 5 % sous bari 2 mg et 4 mg, et 5 % sous pla-cebo). Dans le groupe bari 4 mg, un cas de tuberculose et une tumeur cutanée ont été notifiés. Meilleure efficacité dans les bras expérimen-taux vs placebo. Réponse plus ra-pide avec le dosage de 4 mg.RA-BEACON : cette étude a éva-lué le bari (2 et 4 mg/j) par rap-port au placebo en 3e ligne, chez des patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un anti-TNF. La pro-portion de patients ayant terminé les 24 semaines de l’étude a été de 87,1 %. Le nombre d’arrêts de traitement a été de 19 dans le groupe bari 4 mg et de 17 avec le dosage de 2 mg, vs 32 avec le pla-cebo. Principales raisons d’arrêt du traitement : souhait du patient (1 dans le groupe bari 4 mg, 6 avec le dosage de 2 mg, vs 7 avec le placebo), effets indésirables (EI) : 10 avec le 4 mg et 7 avec le 2 mg, vs 7 avec le placebo, manque d’ef-ficacité : 4 avec le 4 mg, et 4 avec le 2 mg, vs 16 avec le placebo. Ré-sultats : réponse ACR 20 (semaine 12) dans le groupe 4 mg en asso-ciation à un traitement de fond classique (csDMARD) supérieure à celle du groupe placebo + csD-MARD. Supériorité des posologies de 4 mg et de 2 mg sur le placebo démontrée sur les autres critères de jugement évalués selon l’ordre hiérarchique préétabli (HAQ-DI et DAS 28), mais pas sur la propor-tion de patients en rémission se-lon le CDAI.En matière de tolérance, au 1er jan-vier 2016, plus de 3 500 patients avaient reçu au moins 1 dose de bari ; 2 500 patients ont eu au moins 1 an de traitement. Les in-fections des voies aériennes supé-



EXEMPLE D’IMPACT ÉCONOMIQUE D’UN BIOSIMILAIRE HOSPITALIER D’après la communication d’Arnaud Bresson (responsable de l’accès aux marchés, laboratoire Biogen)

En juin 2017, ce sont près de 30 mo-lécules qui bénéficient de formes biosimilaires en France, dont un certain nombre dans le domaine rhumatologique. Une vingtaine de molécules sont actuellement en cours d’examen à l’EMEA, soit une cinquantaine de molécules pro-chainement disponibles. Les enjeux économiques sont considérables : la mise en place d’un biosimilaire s’accompagne d’une baisse de prix du produit d’origine, volontaire ou imposée ; de plus, il existe une dif-férence de prix entre le biosimilaire et le médicament princeps, soit une

d’achat choisissent “le mieux- disant”. Il existe un mécanisme de régulation pour les médicaments hospitaliers, l’EMI (écart médica-ment indemnisable) : 50 % de la différence entre le prix de rem-boursement et le prix négocié lors des appels d’offres est reversé à l’hôpital, ce qui constitue une très forte incitation à la recherche d’éco-nomies substantielles. Malgré ces différentes incitations, la France est particulièrement en retard pour l’introduction des biosimilaires, en raison de la décision de l’ANSM, jusqu’en 2016, de réserver ces pro-duits aux patients naïfs ; les modi-fications ultérieures de la loi ont permis à la France de rattraper une partie de son retard.Le deuxième type de prescription concerne les biosimilaires pres-crits en ville ; lorsque le médica-ment d’origine perd son brevet,

économie plus ou moins impor-tante en fonction de la pénétration du biosimilaire sur le marché. Les économies réalisées par la mise à disposition des biosimilaires sur le marché étaient estimées, en Eu-rope, entre 2007 et 2020, entre 12 et 33 milliards d’euros. Si, à brève échéance, 50 molécules devaient être disponibles, ceci représenterait un potentiel d’économie colossal. La mise sur le marché des biosimi-laires en France représente, pour les prescriptions hospitalières, une économie d’un milliard d’euros, et autant pour les prescriptions en ville.Il y a actuellement 3 types de pres-criptions de biosimilaires, et donc 3 sortes de régulation : la première est faite à l’hôpital, avec un tarif de responsabilité fixé par les autori-tés de santé ; après appel d’offres, les hôpitaux ou les groupements

Biosimilaires et impact économique

Impact économique et switch en pratique

D’après un symposium Biogen

rieures, à un taux de 3 % patients par année, sont comparables à ce qu’on observe avec d’autres bio-thérapies. À signaler la survenue de zonas en général non graves, dont l’incidence reste raisonnable si l’on exclut la population japo-naise qui classiquement présente 3 fois plus de zonas que la popu-lation européenne. En matière de cancer, pas de signal inquiétant, notamment pour les cancers de la peau non mélaniques ; pas d’alerte prévue sur le plan cardio-vasculaire.

Sur le plan biologique ont été no-tés quelques cas de neutropénie (< 1 000), de lymphopénie (< 500), et d’anémie (< 8 g) ; si les anoma-lies sont présentes avant l’inclu-sion, il est conseillé de surseoir à celle-ci jusqu’à la normalisation des chiffres. Chez moins de 1 % des patients, il a été noté une aug-mentation des ASAT et ALAT à 5 ou 10 fois la normale. Les constantes lipidiques peuvent également être modifiées : élévations dose-dépen-dantes, sans modification sensible du rapport HDL/LDL, augmentant

jusqu’à la 12e semaine et se stabi-lisant par la suite. Un bilan lipidique sera donc fait avant traitement et 12 semaines après la mise en route de celui-ci. À noter qu’une fiche d’information du CRI sur ce produit est en cours d’établissement et sera disponible dans quelques mois.

Dr Michel Bodin


Mots-clés Baricitinib, JAK inhibiteurs



les autorités imposent une baisse de 15 % du prix du médicament d’origine, et lors de la commercia-lisation du biosimilaire, demandent que le prix de celui-ci soit inférieur de 30 % à ce prix, soit un écart final entre le prix d’origine du médica-ment et le biosimilaire de 17 %. Malgré cette différence de prix, il n’existe aucune incitation pour le médecin à prescrire le biosimilaire, et cette mesure ne fonctionne pas. Il a donc été décidé pour 2017 et les années suivantes, de prévoir une incitation financière pour le méde-cin prescripteur.Le troisième type de prescription concerne les médicaments hospi-taliers utilisés en ville. Ces produits sont soumis aux mêmes régulations autoritaires que la catégorie précé-dente. Cette fois encore, l’élargisse-ment de la part de marché du bio-similaire n’est pas au rendez-vous. Pour le biosimilaire de l’étanercept, le taux de prescription en France sur les 6 derniers mois est de 2,7 %, et de 88 % sur la même période en Europe… La Suède et l’Allemagne ont des systèmes de santé proches du nôtre, et étaient confrontés aux mêmes défauts de pénétration des biosimilaires. Les deux pays ont mis au point des systèmes d’incitation et de révision des prix et avantages fournis, qui ont permis le déve-loppement plus rapide du taux de pénétration des biosimilaires sur le marché.Actuellement, un certain nombre de réévaluations sont en cours. Une bonne incitation à la prescription d’un biosimilaire pourrait être le reversement d’une partie des éco-nomies réalisées au service pres-cripteur. Des campagnes de sensi-bilisation au prix des médicaments seront conduites dans différentes structures, auprès des médecins. Divers contrats tripartites d’amélio-

ration de la qualité des soins, entre l’ARS, la CPAM et les hôpitaux, se-ront vraisemblablement renégociés en 2018.

ENVISAGER SEREINEMENT LE SWITCH EN PRATIQUE D’après la communication du Pr Hubert Marotte (Saint-Étienne)

Lancer un biosimilaire impose une analyse extensive et comparée des propriétés physico-chimiques, bio-logiques, pharmacodynamiques, toxicologiques, mais aussi cli-niques en matière d’efficacité et de tolérance. En 2013, l’ANSM ne se déclarait pas favorable au rempla-cement d’un médicament princeps par son similaire. Cette position a été revue en 2016, avec la possi-bilité, chez un malade qui va bien, de remplacer le médicament d’ori-gine, en informant le patient et en suivant de près l’efficacité et la tolérance du médicament substi-tué. La loi a été changée en consé-quence en 2017. Le médecin reste décisionnaire du traitement mis en œuvre, sans toutefois que soit tota-lement éliminée la décision d’une substitution autoritaire, comme il en existe pour les médicaments génériques.Comment substituer ? Dans le ser-vice de Saint-Étienne, a été décidé de proposer, à date fixe, à tous les malades sous traitement par inflixi-mab la substitution par le similaire, avec accord du patient. 80 % des malades ont accepté. On peut éga-lement procéder selon le choix de chaque prescripteur, après décision collégiale au sein du service, par exemple en fonction des économies susceptibles d’être réalisées. Le point de vue du patient est clair : il désire un produit de même qualité,

avec une efficacité et une tolérance identique ; la communication pour le convaincre n’est pas toujours évi-dente. Il faut redéfinir avec lui la no-tion de biosimilaire en insistant sur le caractère bio qui signifie vivant, et similaire pour lequel les syno-nymes sont nombreux (identique, équivalent, comparable, etc.). Il faut éviter le terme de patient naïf qui peut être mal compris. Il faut rap-peler l’exacte similitude d’efficacité, de tolérance, de qualité, confirmer qu’un médicament moins cher n’est pas systématiquement moins effi-cace, que le produit a été évalué par une étude de phase III, avec l’aval des agences de médicaments aussi bien françaises qu’étrangères.Le message peut être porté par le spécialiste ou son équipe, le pharmacien, les associations de patients, voire les autorités com-pétentes (ANSM). Le traçage est indispensable, par l’information du patient, par la prescription infor-matisée, par un entretien préalable avec le pharmacien et la consi- gnation au dossier du patient (les logiciels informatiques facilitent grandement ce traçage). Comme tout nouveau médicament, il doit faire l’objet d’un suivi sur l’efficacité et la tolérance, et surtout la phar-macovigilance. Aux États-Unis, il existe un système de suffixe codé, rajouté au nom du produit et per-mettant de savoir l’origine de celui-ci, et sa date de fabrication.On dispose désormais des résultats d’une étude norvégienne compara-tive du l’infliximab, et du switch vers son biosimilaire (étude NOR-SWIT-CH), comparativement à l’inflixi-mab poursuivi seul, dans une large gamme de rhumatismes inflamma-toires : PR, SPA, Ph Pso, RCH, MC ou Pso. Le critère principal d’éva-luation était l’absence d’aggravation de la maladie. Il n’a pas été noté



d’aggravation significative de l’état du patient (critère principal), mal-gré une légère augmentation du DAS 28 pour la PR, et de l’ASDAS pour les SPA. Il n’a pas été noté de différence significative en matière d’effets secondaires. Ces résultats sont cohérents avec les données du registre DAN BIO, qui évalue l’état des patients 3 mois avant le switch,

puis le devenir des patients 3 mois après celui-ci : il n’a pas été consta-té de différence d’activité ni pour la PR, ni pour le groupe des SPA. Le nombre d’arrêts de traitement avec le biosimilaire n’est pas différent de celui constaté avec l’infliximab prin-ceps. La législation devient favo-rable à l’emploi des biosimilaires, à condition qu’ils soient prescrits

avec l’accord du malade et suivis de près en matière d’efficacité et de pharmacovigilance.

Dr Michel Bodin


Mots-clés Biosimilaires, Economie, Switch

TRAITEMENT DES MALADIES OSTÉOARTICULAIRES PAR L’HYPNOSED’après la communication du Dr Éric Gibert (Ivry-sur-Seine, Pitié-Salpétrière, Paris)

Pour le Pr Allan Young, anthropo-logue à McGill Montréal, il existe plusieurs façons d’être malade : la maladie “disease” correspond à un concept objectif biomédical ; la maladie “illness” correspond à l’expérience subjective vécue par le malade ; la maladie “sickness” est l’affection telle qu’elle est vécue en tant que phénomène culturel et social. Dans la pratique, les méde-cins s’arrêtent très souvent à la pre-mière définition, moins souvent à la seconde, très rarement à la troi-sième, et c’est souvent une cause d’échec notamment dans la prise en charge de la douleur chronique.

périodes de quelques secondes à quelques minutes et qui corres-pond à des moments de rêverie, de distraction ou à l’inverse de grande concentration. La thérapie par hypnose consiste à recréer cette situation en pro-duisant un vécu ou une perception nouvelle, qui modifie le lien aux symptômes (recadrage d’Erick-son). Une mise en condition hyp-notique passe par une fixation de l’attention, une diminution des champs perceptifs, une baisse du fonctionnement intellec-tuel, une dépotentialisation de la conscience, et la mise en priorité du fonctionnement figuratif. Le but est de faire entrer le patient à traiter dans un processus de changement en faisant “circuler” l’individu dans son monde inté-rieur, où il est susceptible de trou-ver un mécanisme de défense qui l’aidera à traiter son problème.Cette révélation de l’inconscient permet un fonctionnement par ana-

Hypnose, Sarcopénie...Interface SFR-SFBTM

Dr Michel Bodin*

■■ DOULEURS CHRONIQUES ET HYPNOSEL’hypnose tente de remédier à ce défaut. Beaucoup d’individus for-mulent contre cette thérapeutique un avis négatif, lié à des idées re-çues tenaces (perte de conscience, soumission au pouvoir de l’hypno-tiseur, susceptible de vous faire agir contre votre volonté, etc.). Or, ce moyen de traitement est parti-culièrement bien connu, notam-ment aux États-Unis ; il est intégré à l’arsenal thérapeutique depuis 1958, et recommandé pour le soulagement des douleurs chro-niques par le NIH depuis 1996.Le phénomène hypnotique dé-place l’attention et autorise une mise en sommeil de la conscience, permettant à l’imagination de la personne traitée de sortir de la réalité et d’en inventer une nou-velle. Ce n’est que l’exploitation d’un phénomène naturel surve-nant pour certains auteurs toutes les 60 à 90 minutes, et pour des *Griselles



logie, et non par analyse ; l’analogie conduit à la notion d’inférence, qui porte notre attention vers un concept masqué par notre fonctionnement mental habituel. On aboutit ainsi à une transformation de la douleur qu’on appelle réification, et qui per-met de transformer des concepts abstraits en une réalité concrète ou en objets. Cette pratique permet au sujet de parler autrement de sa douleur, conduit souvent à une ré-duction du symptôme et à un chan-gement dans ses comportements. Il construit aussi sa propre histoire, que le thérapeute doit apprendre à percevoir avec précision afin de le traiter. L’exploitation de cet imagi-naire en hypnose, qui donne sa réa-lité aux métaphores, est bénéfique pour le changement dans la façon dont le patient appréhende la mala-die. L’hypnose permet de contour-ner les résistances, barrages que le patient élabore inconsciemment pour sécuriser ses lieux psychiques à risques émotionnels.

■■ QUELLES INDICATIONS POUR L’HYPNOSE ? Théoriquement, toutes les affec-tions devraient être sensibles à cette thérapeutique, mais à des degrés divers pour chaque individu. Toute-fois, il peut exister des souffrances profondes, bien cachées, qui justi-fient une prise en charge multidis-ciplinaire. Les meilleures indications sont les atteintes psychosomatiques, dépression, anxiété, insomnie, né-vroses phobiques et post-trauma-tiques, addictions, voire le domaine sportif. En général, l’hypnose per-met un contrôle de la douleur que les malades continuent de percevoir, mais qui n’a plus d’emprise sur eux. Les terrains paranoïaques et psy-chotiques constituent des contre- indications formelles. Au cours des séances d’hypnose,

le thérapeute installe l’apprentis-sage de l’auto-hypnose, qui permet au patient une autonomie face à sa douleur et un contrôle de son sen-timent d’impuissance. Bien enten-du, le thérapeute devra poursuivre une surveillance et décider en fonction du résultat si les séances peuvent être suspendues ou défi-nitivement arrêtées. En théorie, la thérapie hypnotique doit se conce-voir sur une brève période.

La capacité à ressentir la douleur est hautement variable selon les indivi-dus, selon le contexte pathologique, les facteurs ethniques et culturels ou les facteurs psychologiques. La douleur est classiquement ca-ractérisée par une composante sensorielle, une composante af-fectivo-émotionnelle et une compo-sante cognitivo-comportementale. La douleur est souvent perçue comme une preuve d’existence et une composante incontournable de la vie, qui peut même être proche du plaisir. Elle est toujours sous-ten-due par les processus de la pensée (attention, imagination, suggestion du contexte environnemental, auto-suggestion, mémoire du passé dou-loureux). La relation entre le signal nociceptif entrant et la douleur qui en résulte est relativement faible. Le processus hypnotique diminue la sensation et l’inconfort d’une stimu-lation nociceptive. En règle géné-rale, on se souvient plus du contexte émotionnel de la douleur que de son intensité réelle.

Les buts de l’hypnose sont d’amé-liorer l’effet du traitement médica-menteux, d’augmenter la capacité à faire face, de rechercher et de lutter contre les “histoires” que le patient se raconte, d’améliorer le sommeil, de favoriser le retour à l’activité, et de réduire la dépendance médica-

menteuse. On parvient ainsi par la réification à modifier l’appréciation de l’intensité de la douleur. « Celle-ci n’a de réalité que par l’isolement qu’elle a construit pour se soustraire à la vie alentour. Il faut que cesse cette mise à l’écart pour que le syndrome puisse disparaître, » pour reprendre les mots de François Roustang. En cas de douleurs aiguës, si l’origine est connue, les conséquences et les interrogations y sont systématique-ment associées. Si l’origine de la douleur est inconnue, un contexte d’angoisse souvent profonde peut s’installer, et il est impératif de re-chercher la cause de la douleur. En cas de douleur chronique, il existe un phénomène d’enracinement, avec la création par le patient d’en-veloppements successifs analogues à ceux de l’oignon, que le médecin doit s’attacher à supprimer les uns après les autres. Pour ce faire, il doit impérativement trouver le point d’appui permettant de faire bascu-ler le patient vers un changement.

Plusieurs exemples ont été fournis dans le domaine rhumatologique, sous forme de cas cliniques, mon-trant l’adaptation de la pratique hypnotique en fonction des patho-logies rencontrées, avec une men-tion spéciale pour la fibromyalgie, où un protocole bien conduit peut permettre d’obtenir un “lâcher-prise”, avec une diminution des phénomènes douloureux et une amélioration de la qualité de vie. ■

Mots-clés Hypnose, Maladies ostéoarticulaires

« En théorie, la thé-rapie hypnotique doit se concevoir sur une brève période. »



LA SARCOPÉNIE : NOUVELLE FRONTIÈRE EN RHUMATOLOGIED’après la communication du Pr Olivier Bruyère (Liège)

La sarcopénie est un syndrome gé-riatrique se caractérisant par une perte de la masse musculaire asso-ciée à une diminution de la force musculaire et/ou des performances physiques. Toutefois, ce méca-nisme physiologique n’est pas aussi simple qu’il n’y paraît. En effet, on observe chez la personne âgée une diminution de la puissance muscu-laire beaucoup plus importante que la diminution de la masse muscu-laire. Il existe une très grande varia-bilité selon les individus, avec un seuil au-dessous duquel peuvent apparaître des complications plus ou moins importantes. Toutefois, la définition même du niveau de ce seuil n’est pas simple. De nom-breuses études ont été effectuées, dont une très importante réalisée en Grande-Bretagne sur près de 50 000 sujets et concernant la force de préhension. Une autre étude a mis en évidence la corrélation entre la diminution de la force musculaire et la mortalité après 40 ans. Il en va de même pour la diminution de la vitesse de marche, elle aussi cor-rélée avec la notion d’une médiane de vie diminuée. Indépendamment de ces seuils, une méta-analyse récente a montré que la sarcopénie a des conséquences néfastes : les personnes atteintes ont une aug-mentation du risque de décès mul-tipliée par 3,5. De même, il existe un risque de perte des capacités fonc-tionnelles multiplié par 5.La notion de sarcopénie est appa-rue en 1989. Initialement, on défi-nissait la sarcopénie uniquement en se basant sur la diminution de la masse musculaire ; mais celle-ci est

La difficulté des études épidémio-logiques dans la sarcopénie réside dans la définition même de la ma-ladie et des éléments à prendre en compte pour en préciser les contours. Certaines définitions ne prennent en compte que la masse musculaire, d’autres la fonction musculaire, d’autres la force mus-culaire et les performances phy-siques. Selon les données de la cohorte SarcoPhAge, à Liège, la prévalence de la sarcopénie peut varier de 4 % à 32 % en fonction des critères pris en compte. Il conviendrait donc de standardiser les moyens d’évaluation de cette affection. Cela semble cepen-dant difficile, surtout en pratique clinique, comme le suggère une enquête menée en 2015 auprès de médecins généralistes, d’endocri-nologues, de rhumatologues et qui a mis en évidence une très forte va-riabilité des moyens d’appréciation de la sarcopénie, qu’il s’agisse de mesures physiques, radiologiques, physiologiques ou autres. Le terme même de masse musculaire n’est pas convenablement défini. En fait, les outils les plus performants pour la quantifier seraient ceux qui per-mettraient d’apprécier l’infiltration graisseuse de la masse musculaire. La variabilité de ces mesures peut de plus atteindre 1 à 3 %, et davan-tage si l’on tient compte du fait que la masse musculaire peut varier avec l’heure de la journée.

■■ PROJET SARQOLEn collaboration avec un certain nombre de gériatres, internistes, rhumatologues et épidémiologistes a été développé un outil appelé Sar-Qol. Il s’agit d’un auto-questionnaire de qualité de vie en 22 questions et 55 items, développé en français, traduit dans plusieurs langues et dont on peut disposer d’une appli-

relativement peu importante, face aux diminutions des performances physiques et de la force muscu-laire. Aujourd’hui, on considère que la sarcopénie est une diminution généralisée de la masse, de la force musculaire, et/ou des performances physiques. La définition opération-nelle de la maladie la plus fréquem-ment utilisée, celle de l’EWGSOP, actuellement plus ou moins remise en question, est basée sur un algo-rithme des performances physiques, de la force et de la masse muscu-laire après 65 ans. Les autres cri-tères d’évaluation sont dépendants du choix des expérimentateurs, en fonction des paramètres que l’on veut étudier : qualité de la marche, équilibre, nutrition, etc. La notion de critère d’évaluation, notamment dans les études cliniques, est aussi sujette à débat : doit-on mesurer la masse musculaire, la force ou les performances physiques, les chutes, les fractures, les décès, les hospita-lisations, ou autre chose ? Actuel- lement, un groupe de travail se penche sur le meilleur critère d’éva-luation de la sarcopénie avec la méthode du ”discrete choice experi-ment”.

Quel est le nombre de personnes qui risquent d’être touchées par cette affection en utilisant la défi-nition de l’EWGSOP ? En se basant sur les projections démographiques qui estiment que la population euro-péenne de plus de 65 ans risque de s’accroître dans les 30 prochaines années de 30 % chez les femmes et de 37 % chez les hommes, un travail effectué dans le service de l’orateur a permis de faire des projections sur l’incidence de la sarcopénie : le nombre de cas devrait augmenter de 60 à 70 %, et la prévalence chez les plus de 65 ans pourrait atteindre 21 à 22 %.



cation sur smartphone. Cet outil permet une meilleure appréciation de la maladie, des moyens de l’éva-luer et de son retentissement sur la qualité de vie du patient.

Il n’y a pas de traitement propre-ment dit de la sarcopénie, faute d’une définition convenable de cette maladie. Il y a toutefois un certain nombre de pistes pour la prise en charge : la simple activité physique de la vie quotidienne est proba-blement insuffisante pour contrer la sarcopénie ; il faut s’attacher à pratiquer des exercices physiques contre résistance avec le port de charges plus ou moins lourdes. Plusieurs études montrent que les activités sportives comme la natation, le vélo, la course à pied, la musculation, les sports de balle ou le training en salle sur tapis de marche peuvent être bénéfiques à la santé musculaire. Les meilleurs résultats sont obtenus par la répéti-

tion des exercices, et leur poursuite sur le long terme. À l’inverse, l’arrêt total pendant plusieurs mois induit une régression relativement rapide de la masse musculaire. À la de-mande de l’Organisation mondiale de la santé, il a été procédé dans le service de santé publique et d’épi-démiologie de l’université de Liège à une étude de l’intérêt des complé-ments alimentaires sur le muscle. Sur les 23 études randomisées contrôlées, d’assez bonne qualité malgré de fortes divergences dans les protocoles utilisés, aucun type de complément n’a montré systé-matiquement d’amélioration de la masse musculaire, ni de la force musculaire. Compte tenu des don-nées disponibles, l’efficacité de ces compléments paraît donc tout à fait limitée.

■■ VITAMINE DLes travaux concernant la vita-mine D (30 essais contrôlés) ont

mis en évidence un effet limité, mais significatif sur la force mus-culaire (notamment au niveau des membres inférieurs, chez les gens âgés de plus de 65 ans et présen-tant un taux de vitamine D bas [< 30 nmol/l]), mais aucun effet sur la masse musculaire et les per-formances physiques. La combi-naison des compléments alimen-taires et de l’exercice physique ne donne pas de résultats supérieurs à l’activité physique seule. Au niveau européen, deux études de large envergure concernant la sarcopé-nie seront développées dans les prochains mois : étude DoHealth, et étude Sprint. Elles devraient per-mettre une meilleure appréciation de la maladie et des moyens de la prendre en charge. ■


Mots-clés Sarcopénie, Vitamine D

du neuf dans l’arthroseTraitements, nouveaux biomarqueurs et perspectives

Pr Pierre Bourgeois*, Pr Gérard Chalès**

* CHU Paris-GH La Pitié Salpêtrière-Charles Foix, Paris**Professeur émérite de rhumatologie à la Faculté de médecine de Rennes

TRAITEMENTS NON PHARMACOLOGIQUES DE L’ARTHROSEPr Pierre Bourgeois*D’après une communication du Pr Francis Berenbaum (Paris)

La prise en charge de l’arthrose est essentielle, car l’arthrose est

fréquente et elle peut être grave.Elle touche en France 6 millions de personnes. Près de 50 % des femmes risquent de faire une arthrose douloureuse du genou et/ou de la main. 140 000 prothèses de hanche et 40 000 prothèses de genou sont mises en place par an en France. L’arthrose est respon-sable de près de 14 millions de consultations, de 17 millions de prescriptions médicamenteuses, de

127 000 admissions en court séjour et 175 000 en soins de suite réa-daptation. On attribue à l’arthrose 5 millions de journées d’arrêt de travail. L’arthrose peut être grave. Des données récentes montrent une surmortalité de 40 % chez les personnes sédentarisées du fait de leur arthrose du genou. On peut maintenant avoir un message positif : le meilleur traitement non pharmacologique de l’arthrose est



la prévention. Il faut agir sur les facteurs de risque que sont l’obé-sité, les traumatismes et l’inactivité, et cela depuis le jeune âge. L’obésité est en constante augmentation non seulement aux États-Unis où elle peut atteindre 80 % de la population, mais aussi en Europe et en France. Sur 100 Français, 14 sont obèses et 32 en surpoids. Une petite perte de poids peut diminuer nettement le risque de survenue de gonarthrose dans les années qui suivent. Il faut prévenir les traumatismes spor-tifs. Il est clairement démontré que le sport à un niveau professionnel favorise la survenue d’arthrose à terme, et ce d’autant qu’il y a eu des traumatismes sévères. Pour pré-venir les traumatismes sportifs, on insiste sur la nécessité d’un échauf-fement dynamique.

Il y a beaucoup de raisons médi-cales, en dehors de l’arthrose, de lutter contre l’inactivité. L’aug-mentation de l’activité ne risque pas de favoriser la survenue d’arthrose. Les grandes séries publiées semblent montrer que

l’activité physique n’est pas mau-vaise pour les articulations.

Au stade symptomatique, la prise en charge de l’arthrose est main-tenant bien codifiée : les différentes recommandations (EULAR, etc.) insistent toutes sur la nécessité d’associer aux traitements phar-macologiques les traitements non pharmacologiques de l’arthrose. Il faut donc continuer à agir sur les facteurs de risque, stabiliser l’arti-culation, soulager les douleurs et éduquer le malade. Au stade symptomatique, une étude récente a objectivé l’intérêt de la perte de poids. Une perte de poids de plus de 10 % améliore la fonction et la douleur à 3 ans. Une prise de poids de plus 10 % aggrave franchement la fonction et la douleur à 3 ans. En kinésithérapie, c’est le renforcement musculaire et la proprio-ception qui sont les plus efficaces. Il a été mis en évidence que l’amélio-ration de la force musculaire dimi-nue la douleur d’arthrose.L’exercice physique est essentiel. En gros, une marche de 6 000 pas par

jour semble être le but à atteindre. Il a été montré que l’exercice phy-sique pouvait permettre de retar-der de 2 ans la pose de prothèse de hanche. En présence de patients en surcharge pondérale, l’association du régime et de l’exercice physique est encore plus efficace.

Bon nombre de traitements non prouvés sont préconisés dans l’ar-throse. C’est certainement lié au fait que le placebo est reconnu comme très efficace dans l’arthrose et ce, d’autant que le traitement n’est pas donné par voie orale. Il semble intéressant, par ailleurs, d’utiliser les différentes tech-niques d’éducation thérapeutique et d’autogestion, mais elles sont difficiles à analyser, car les pro-grammes sont très différents et que la définition des objectifs n’est pas évidente.

En résumé, Francis Berenbaum insiste sur la notion de capital arti-culaire. Il faut viser par toutes ces techniques à essayer au maximum de préserver ce capital articulaire.

LES NOUVEAUX BIOMARQUEURS DANS L’ARTHROSE Pr Gérard Chalès**D’après une communication du Dr Jérémie Sellam (Paris)

Le traitement de l’arthrose com-porte des traitements pharmacolo-giques et non pharmacologiques, et des méthodes chirurgicales.Le retentissement de l’arthrose, no-tamment des membres inférieurs, est considérable quand on sait qu’entre 2005 et 2030, aux États-Unis, on a estimé que la demande de prothèse totale de hanche (PTH)

augmenterait de 174 % et celle de la prothèse totale de genou (PTG) de 673 %. On manque cruellement de trai-tements innovants ou en voie de développement dans l’arthrose en comparaison avec l’arsenal thé-rapeutique des maladies inflam-matoires. Plusieurs raisons sont invoquées : cibles inopérantes, sélection des patients et critères d’évaluation inadaptés. Si le diagnostic d’arthrose est fa-cile, les biomarqueurs, qu’ils soient biologiques ou tirés de l’imagerie, peuvent être utiles pour plusieurs raisons : diagnostic positif précoce,

diagnostic de sévérité (recours à la prothèse, potentiel de progression), marqueur de substitution (réponse dans les essais cliniques), prédic-tion de la réponse au traitement, compréhension de la physiopatho-logie, identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Le processus arthrosique com-mence 20 ans avant l’apparition du pincement articulaire, compor-tant plusieurs stades : moléculaire (biomarqueurs), préradiographique (IRM, scanner, échographie), radio-graphique (pincement), prothé-tique. Le challenge est d’identifier précocement les patients à risque



de progression clinique et/ou struc-turale. Il y a aussi un parallélisme entre le développement d’un bio-marqueur et le développement d’un médicament (lier un biomarqueur à un critère d’évaluation d’une molé-cule, identification des répondeurs et des non répondeurs, des patients à risque…). Les biomarqueurs peuvent être classés (BIPED) selon leur intérêt (morbidité, enquête, diagnostic, pronostic, efficacité du traitement). Les études concernant les biomarqueurs dans l’arthrose diffèrent selon leurs approches (physiopathologie, technologies omiques, exploratoires, perfor-mances).

■■ L’APPROCHE PHYSIOPATHOLOGIQUEL’approche physiopathologique (biomarqueurs ciblés) peut être phénotypique (âge, métabolisme, traumatisme, cartilage, os sous-chondral, synoviale) en distinguant les biomarqueurs par tissu (reflet de la dégradation ou de la synthèse) qu’ils soient cartilagineux [collagé-nique comme le CTX-II (C-télopep-tide de collagène II), non collagé-nique comme le COMP (cartilage oligomeric matrix protein), enzyma-tique comme les MMP (métallopro-téase matricielle) et TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteases)], os-seux [collagénique comme le PINP (N-terminal propeptide du colla-gène I), non collagénique comme l’ostéocalcine], ou d’origine syno-viale [acide hyaluronique, glycopro-téines]. On a montré que le COMP sérique, biomarqueur de la dégradation du cartilage, était augmenté dans l’arthrose (vs témoins) et corrélé à la sévérité radiographique, l’appa-rition d’ostéophytes et d’un pince-ment articulaire ; diminuait avec la perte de poids induite par la chirur-

gie bariatrique dans la gonarthrose des obèses ; variait après stimulus mécanique, associé à une dégra- dation du cartilage (IRM) à long terme. La périostine, protéine matricielle du périoste, des tendons et du car-tilage, exprimée dans le cartilage (corrélée à la sévérité de l’arthrose) et l’os sous-chondral était asso-ciée à la prévalence et au risque de développement/progression de la gonarthrose chez la femme.L’arthrose est une maladie méca-nique, mais aussi systémique du cartilage (rôle des adipokines). Le nombre de composants du syn-drome métabolique était associé à la survenue et à la progression de la gonarthrose. Parmi les adipo-kines, la visfatine est présente dans tous les tissus humains arthro-siques (surtout la synoviale), mais son taux n’était pas corrélé aux symptômes et à la dégradation de la coxarthrose/gonarthrose de la cohorte KHOALA, contrairement à l’adiponectine diminuée chez les hommes et les femmes les plus symptomatiques (biomarqueur ex-plicatif). Tout comme il a été montré chez des patients VIH (caractérisés par un vieillissement accéléré et un syndrome métabolique) que l’arthrose des mains était plus fré-quente en cas de syndrome méta-bolique où le biomarqueur sCD14 (reflet de l’activation du macro-phage dans le tissu adipeux) était le facteur explicatif du lien entre syndrome métabolique et arthrose. Le rôle de la composante inflam-matoire dans l’arthrose est illustré par l’augmentation de la CRP dans l’arthrose digitale érosive, la gonar-throse (cohorte australienne) avec prédiction de la progression des symptômes (WOMAC) à 5 ans, tout comme le TNF-α et l’IL6 qui prédit la perte du cartilage évaluée par

IRM (biomarqueur explicatif). Les cytokines pro-inflammatoires (IL6, IL8, IL1, chimiokines) qui peuvent être quantifiées par une approche multiplex, sont surexprimées chez les patients arthrosiques.

■■ APPROCHE PAR TECHNOLOGIES OMIQUES ET/OU EXPLORATOIRESCette approche consiste à tester des protéines impliquées dans le métabolisme du cartilage pour dif-férencier patients arthrosiques et témoins, patients PR et témoins, arthrose et PR. Après une phase de screening et une phase de vérifica-tion, il ressortait que 3 protéines (sur 78 testées) permettaient de différen-cier arthrose et témoins [fraction 3 du complément, S100A6 (alarmine), ITIH1 (inter alpha trypsine inhibiteur)]. Les ARN non codants (miRs) ont été étudiés dans l’arthrose, chez 10 femmes ménopausées avec une gonarthrose et une arthrose à d’autres sites vs 10 femmes méno-pausées sans arthrose : sur 22 miRs quantifiés par amplification clonale, 3 étaient associés significativement à l’arthrose.

■■ PERFORMANCE RESPECTIVE DES BIOMARQUEURS ET UTILITÉ DE LES COMBINERComment trouver les bons mar-queurs pour les essais cliniques randomisés ? Pour étudier la per-tinence de 18 biomarqueurs (san-guins, urinaires, osseux ou carti-

« La qualification d’un biomarqueur est une mission com-plexe nécessitant une réplication et une validation. »



lagineux) comme prédicteurs de la progression d’une arthrose, on a utilisé les données de la cohorte OAI (osteoarthritis initiative) com-prenant 4 796 patients ayant une gonarthrose ou à risque de go-narthrose, suivis 8 ans (clinique, radios, IRM) pour identifier des marqueurs associés aux patients progresseurs (clinique, radio) vs té-moins non progresseurs, optimiser les inclusions dans les essais cli-niques et envisager des essais cli-niques plus courts ; la combinaison de marqueurs la plus performante pour identifier les progresseurs

associait le CTXII urinaire, l’acide hyaluronique sérique et le NTXI (cross-linked N-telopeptide of type I collagen) sérique, avec une perfor-mance modeste (AUC à 0,63).

■■ CONCLUSIONLa recherche de biomarqueurs s’intègre dans celle de nouveaux traitements de l’arthrose ; il n’y a pas de biomarqueur unanime-ment reconnu dans l’arthrose pour les essais cliniques et la pratique (OARSI/FDA) ; la qualification d’un biomarqueur est une mission com-plexe nécessitant une réplication

et une validation (seuil, perfor-mance) ; un biomarqueur “expli-catif” n’est pas synonyme d’un bio-marqueur “appliqué” ni d’une cible thérapeutique ; il faut éliminer les facteurs de confusion (sexe, activité physique, autres maladies ostéo-articulaires, autres localisations arthrosiques) ; la meilleure perfor-mance viendra de la combinaison de marqueurs sanguins/urinaires et de l’IRM, sachant qu’il existe de nombreux outils et de nouvelles approches (microbiote, miRs), en tenant compte du phénotype de l’arthrose (post-traumatique, mé-tabolique, vieillissement).

LES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUESPr Gérard Chalès**D’après une communication du Pr Xavier Chevalier (Paris)

Il faut tourner la page et ne plus penser que l’arthrose est une ma-ladie incurable du sujet âgé.

■■ CONTRÔLER LA DOULEURIl existe des médicaments ciblés, im-pliqués dans les voies nociceptives ; par exemple, les anti-NGF (nerve growth factor) qui bloquent en partie le récepteur de la douleur, avec une efficacité notable (un tiers des pa-tients n’avait plus de douleurs), mais des effets indésirables importants à type d’arthropathies rapidement destructrices ayant conduit à un arrêt temporaire des études qui ont repris, avec des doses plus faibles, en sous-cutané, et en éliminant l’association à des AINS. D’autres anticorps anti- chimiokines sont en voie de dévelop-pement.

■■ ARTHROSE PRÉCOCE : TRAITEMENT PRÉCOCE POUR RESTAURER L’ANATOMIE LÉSÉE

Si l’on veut envisager un traite-ment préventif de l’arthrose, il faut savoir quand commence le processus arthrosique. En cas de traumatisme (ménisque, rupture du croisé), l’arthrose se développe progressivement, mais quand elle devient symptomatique, il est trop tard. L’arthrose commence-t-elle au moment du traumatisme ? La prévention passe par la restaura-tion de l’anatomie que ce soit le mé-nisque ou le ligament croisé. Cepen-dant, une méta-analyse récente a montré qu’une lésion du croisé, opé-rée ou non, entraîne une arthrose radiologique au bout de 14 ans (res-pectivement dans 32 et 35 % des cas) : pour quelles raisons ? Il existe peut-être une lésion infraradiolo-gique du cartilage, mais aussi de l’os sous-chondral non détectable (mi-crocrack, hyperpression osseuse) qu’il faudrait pouvoir traiter. En particulier chez des sujets jeunes, ayant un genou doulou-reux post-méniscectomie ou une lésion très importante du mé-nisque (lésion du croisé associée), sans arthrose, on a commencé à proposer une allogreffe méniscale

avec un bon résultat fonctionnel et clinique (recul de 7 à 14 ans), un taux d’échec variable (10-30 %) et surtout un effet préventif à 10 ans sur la progression de l’arthrose : 50 % des patients (données radio-graphiques) et 45 % (IRM) ne pro-gressent pas. En cas de lésion focale (condyle fémoral par exemple) avec un environnement du cartilage sain chez un jeune sportif, on a montré (prélèvements sériques et syno-viaux) que la production de TNF et d’agrécanes (fragments dégradés du cartilage) est encore notable 1 000 jours après le traumatisme (rupture du croisé) ; on est déjà au stade d’arthrose débutante qui évolue pour son propre compte, stade idéal pour la médecine régé-nérative (ingénierie tissulaire) per-mettant de combler un défect du cartilage avec des hydrogels natu-rels (protéique ou polysaccharide) ou synthétiques avec transplan-tation de cellules souches et de chondrocytes et ajout de facteurs de croissance, en n’oubliant pas que la lésion est le plus souvent ostéochondrale. On a montré chez



l’homme que le comblement de la lésion s’améliorait au bout de 2 ans lorsqu’on ajoute des cellules souches mésenchymateuses ; il existe cependant des échecs. Une étude récente de prélèvement et de greffe de chondrocytes du cartilage nasal transplantés dans le défect cartilagineux a montré chez des patients jeunes, sur des lésions avancées de stade IV (+ lé-sions associées du ménisque et du croisé) qu’à 2 ans d’évolution, il semble qu’il y ait un phénomène de réparation sur l’IRM (quantité de glycoaminoglycanes). Enfin, une équipe strasbourgeoise a mis au point un implant hybride pour réparer à la fois l’os sous-chondral (membrane nanofibreuse avec des nanoréservoirs contenant des facteurs de croissance pro-os-téogénique et des cellules souches mésenchymateuses) et le cartilage (couche hydrogel d’alginate avec acide hyaluronique et CSM) ; les résultats sont préliminaires.

■■ ARTHROSE AVANCÉELes objectifs sont plus modestes : on parle de rémission et non pas de guérison, car les lésions ostéo-chondrales sont trop avancées ; il s’agit plus d’une maladie d’organe que d’une maladie d’un seul tissu et on comprend bien qu’un traite-ment ciblé ne peut espérer traiter tous les tissus. Faut-il traiter l’arthrose (ostéoar-thrite des Anglo-Saxons) comme une arthrite ? En donnant des AINS et des traitements de fond ? Mais le méthotrexate dans l’arthrose est peu convaincant (peu d’essais, peu de malades) et les biothérapies anti-cytokine sont un échec (anti-IL1 par voie systémique ou locale dans la gonarthrose, plusieurs essais anti-TNF dans l’arthrose digitale, double inhibition IL1-α

et IL1-β dans l’arthrose digitale) : pour quelles raisons ? Mauvaise cible, traitement trop court, voie d’administration inadaptée ? Faut-il bloquer l’IL6 (modèle chez la souris avec une molécule inhibant Stat 3, essai en cours [TIDOA] chez l’Homme avec perfusion de Roac-temra® dans l’arthrose synoviale érosive réfractaire) ? Dans une arthrose touchant les grosses articulations portantes, il est pertinent d’avoir une dis-tribution locale, intra-articulaire des molécules si l’on veut espérer “noyer” la synoviale et pénétrer la couche superficielle du cartilage, ce qui permet de s’affranchir des effets systémiques ; il y a un grand nombre de possibilités, y compris la thérapie génique et l’utilisation de vecteurs (synoviocytes transfec-tés par un adénovirus AAV-IL1ra) qui permettent d’avoir une distri-bution prolongée dans l’articulation (inhibiteurs de l’IL1).Faut-il complètement inhiber la ré-action inflammatoire, notamment en cas d’arthrose débutante ? Peut-être pas, car la réaction inflammatoire peut avoir un effet bénéfique (mo-dèle de la salamandre : si l’on sup-prime la réponse inflammatoire par du clodronate intoxiquant les macro-phages, on empêche la régénération spontanée de la patte amputée). Comment peut-on favoriser la pro-tection du cartilage, maintenir la rémission et éviter l’évolution ana-tomique en dehors des poussées inflammatoires ? - Il faut maintenir la qualité du liquide synovial en proposant un mélange des 3 composants de la lubrification du cartilage : l’acide hyaluronique (sucre), la lubricine (microprotéine) et une couche de phospholipides qui vient protéger la surface du cartilage (nouveau concept de lubrification).

- On pourrait stimuler la répa- ration du cartilage par admi-nistration locale de facteurs de croissance, mais les risques sont importants (différenciation de chondrocytes normaux vers un phénotype hypertrophique et risque d’ossification secondaire, risque de dissémination à distance des fac-teurs de croissance…). • Quels sont les autres facteurs anaboliques ? Le PRP (plasma riche en plaquettes) apporte des facteurs de croissance et des facteurs anti-inflammatoires tout comme lors de l’injection de cellules souches en intra-articulaire (IA) ; • On peut aussi bloquer sélecti-vement l’expression de certains facteurs de croissance qui ont un rôle paradoxal, parfois bénéfique comme le TGF-β sur le chondro-cyte, parfois délétère si mis dans les couches profondes de l’os sous-chondral : tout dépend de la cible et du tissu auxquels s’adresse la cytokine ; le FGF 18 (sprifermine) en IA n’a montré aucun effet sur l’interligne en radiologie standard à 1 an et un effet très modeste sur le volume du cartilage en IRM ;• L’injection IA de cellules souches d’origine adipeuse (CSM) est à la mode ; une petite étude de preuve de concept (18 patients) a montré une réduction de la taille des de-fects du cartilage dans le comparti-ment interne condylien (32 %) et le

« Dans une arthrose touchant les grosses articulations por-tantes, il est per-tinent d’avoir une distribution locale, intra-articulaire des molécules. »



plateau tibial interne (64 %), mais l’analyse histologique n’était pas en faveur d’un vrai cartilage hyalin (fi-brocartilage) ; beaucoup de cellules souches injectées massivement disparaissent (taux d’apoptose im-portant), car elles sont sorties de leur niche, larguées dans un envi-ronnement hostile, ce qui leur fait perdre leur capacité de réparation. L’avenir passera par un encapsu- lement des CSM ; • La voie de signalisation Wnt, sti-mulant les ostéoblastes, est inté-ressante, car certains composés de la famille des Wnt ont un effet pro-catabolique sur le chondro-cyte, inhibent la chondrogenèse, et sont présents dans la membrane synoviale ; en inhibant le système Wnt, on peut améliorer l’arthrose expérimentale (modèle de souris) ; il y a un 1er essai chez l’Homme d’un inhibiteur Wnt (SMO4690) en IA qui a montré chez 455 patients (3 groupes d’inhibiteur Wnt et groupe placebo) une petite amélio-ration sur le pincement articulaire à 26 semaines. Il faut cependant rester vigilant, car Wnt (administration systémique) est impliqué non seulement dans le métabo-lisme osseux, mais aussi dans la cancérogenèse.

- Enfin, comment préserver l’os sous-chondral et la barrière os-cartilage ? De nombreux essais ont pris comme cible l’os sous-chondral dont l’atteinte précéderait peut-être l’atteinte du cartilage ; plus que l’effet anti-porotique, il faudrait s’intéresser aux effets anti-angiogéniques de ces médicaments puisqu’un des mécanismes majeurs qui débute dans l’arthrose et qui a lieu dans la profondeur du cartilage est la pénétration de vaisseaux qui vont de l’os sous-chondral dans le cartilage avec une multiplication de cette ligne de démarcation (péné-tration vasculaire avec dédifféren-ciation des chondrocytes) ; un essai avec le néridronate (bisphospho-nate) par voie IV a montré une amé-lioration clinique, mais surtout une diminution de la taille des lésions osseuses vues en IRM. Chez le sujet âgé, il faut veiller à préserver les ligaments et la masse musculaire (exercices physiques).Reste à savoir, pour tout futur médi-cament de l’arthrose, à quel rythme il faut l’administrer, quand, sur quel phénotype de patient, comment évaluer et surveiller (nouveaux marqueurs, nouvelle imagerie en IRM fonctionnelle) ?Il n’existe pas une arthrose, mais

des phases évolutives d’une même maladie chez un même patient (un biomarqueur à un temps donné peut perdre sa pertinence ultérieu-rement). Le même principe s’ap-plique aux traitements : il y a une grande différence (phénotype dif-férent) entre un patient qui souffre d’hydarthrose à répétition (dimi-nuer la destruction pendant cette phase inflammatoire, car risque de chondrolyse rapide) et un patient qui souffre de douleurs mécaniques avec une importante condensation sous-chondrale (phase non inflam-matoire : stimuler le cartilage et le protéger). Il faudrait donc pouvoir adapter le traitement à l’échelon individuel. ■

✖ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt en relation avec cet article.

Mots-clés Arthrose, Biomarqueurs

« Il n’existe pas une arthrose, mais des phases évolutives d’une même mala-die chez un même patient. »

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RHUM

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*Rhumatologie, CHRU de Besançon

LES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES DE LA SCLÉRODERMIE SYSTÉMIQUED’après une présentation du Dr Jérôme Avouac (Paris) Les perspectives thérapeutiques de la sclérodermie systémique ont été développées par Jérôme Avouac (Cochin) qui a rappelé que la maladie présentait deux com-posantes principales : la fibrose systémique (cutanée, évaluée par le score de Rodnan, et pulmonaire, évaluée par la capacité pulmonaire forcée) et la micro-angiopathie généralisée (à l’origine du phé-nomène de Raynaud, de l’hyper-tension artérielle pulmonaire...). Même si la physiopathogénie reste encore partiellement mal éluci-dée, les connaissances actuelles dégagent des pistes de dévelop- pement d’options thérapeutiques.

■■ LES TRAITEMENTS CIBLÉSParmi les traitements ciblés, le tocilizumab (anti IL-6 récepteur) a montré, dans l’étude faSScinate,

Le fresolisumab est un anticorps monoclonal anti-TGF ß qui a mon-tré un effet sur les marqueurs bio-logiques de fibrose dermique.

■■ LES TRAITEMENTS ANTI-FIBROTIQUESLa voie des PPAR-gamma est im-pliquée dans la fibrose dermique. Un agoniste pan-PPAR IVA-337 prévient et améliore la fibrose dans un modèle murin. Cet agent, administré par voie orale, fait l’objet d’un essai en cours chez l’humain.

■■ LES IMMUNO-SUPPRESSEURS Le mycophénolate mofetil a été évalué lors d’une étude randomi-sée contrôlée versus cyclophospha-mide. Il n’y a pas de différence entre les deux thérapeutiques sur l’effica-cité pulmonaire ou cutanée, mais le mycophenolate est mieux toléré.

■■ LE NINTÉDANIBEnfin, un inhibiteur de tyrosine kinase, le nintédanib, suite à des données précliniques sur la peau et la fibrose pulmonaire idiopa-

Maladies auto-immunes et vascularitesPerspectives et nouveautés thérapeutiques

Pr Daniel Wendling*

Dans son introduction, Jacques Tebib, modérateur de cette session, a insisté sur l’importance de ces affections potentiellement graves et qui font partie intégrante de la rhumatologie. La session était focalisée sur les aspects thérapeutiques de certaines affections emblématiques.

une tendance à l’amélioration du score de Rodnan par rapport au placebo à 24 et 48 semaines, et ceci a débouché sur un essai de phase III, actuellement en cours.

Le CTLA4 soluble est augmenté dans la sclérodermie, en corré- lation avec le score de Rodnan. Par ailleurs, une efficacité de l’abata-cept sur la fibrose dermique et pul-monaire dans les modèles murins a incité à engager un essai de phase II chez l’Homme, en cours (abatacept sous-cutané versus placebo durant 52 semaines). Un anticorps dirigé contre la molécule de costimulation OX40-ligand a révélé des résultats intéressants sur la fibrose dans des modèles animaux précliniques.

Le lymphocyte B (impliqué dans la production d’auto-anticorps et dans le développement de la fi-brose) peut être ciblé par le rituxi-mab. Ce dernier a suggéré des ré-sultats intéressants sur les aspects de fibrose cutanée et pulmonaire lors d’une étude rétrospective du groupe EUSTAR, non randomisée avec des contrôles matchés.


thique, fait l’objet d’un essai en cours dans la sclérodermie.

NOUVELLES THÉRAPEUTIQUES DANS LES VASCULARITESD’après une présentation de Xavier Puéchal (Paris) Les avancées dans le domaine thérapeutique des vascularites ont été abordées par Xavier Puechal (Cochin), dans deux do-maines : les vascularites à ANCA (Anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibody) et les vascularites à cel-lules géantes.

■■ LE RITUXIMABDans les vascularites à ANCA, le rituximab (RTX) a pris une place dominante. En effet, l’essai RAVE avait montré que, en traitement d’induction, le RTX n’était pas inférieur au traitement de réfé-rence (cyclophosphamide), mais supérieur chez les malades en rechute. Globalement, le taux de rechute reste élevé, quel que soit le traitement, d’où l’importance du traitement d’entretien. L’étude MAINRISTAN a montré que, en phase d’entretien, RTX divise par 6 le risque de rechute majeure à M28 par rapport à l’Imurel (aza-thioprine), avec par ailleurs une amélioration du taux de survie sans rechute à 5 ans. Ces études ont permis de reconnaître comme facteur prédictif de rechute la pré-sence d’anti-PR 3 et leur persis-tance. Le RTX devient donc clai-rement le traitement de référence en entretien.

■■ LE TOCILIZUMABDans l’artérite à cellules géantes, l’actualité thérapeutique est domi-née par l’évaluation du tocilizu-mab en traitement d’induction et

de maintien. Les études de Villi-ger (Lancet 2016) sur 30 patients et l’étude GIACTA (présentée à l’ACR en 2016) sur 251 patients, randomisées contre placebo, ont montré clairement une supério-rité en termes de pourcentage de patients en rémission à divers temps d’évaluation, associée à un effet d’épargne cortisonique dans les groupes tocilizumab, montrant l’intérêt de cette option dans l’in-duction et l’entretien de la rémis-sion dans cette pathologie. Cepen-dant, les rechutes sont fréquentes à l’arrêt du traitement, illustrant un effet essentiellement suspensif du ciblage de l’IL-6. Il conviendra éga-lement d’envisager les évaluations médico-économiques et de tolé-rance globale sur ces populations avec comorbidités fréquentes, en particulier si des traitements pro-longés s’avèrent nécessaires.

ACTUALITÉS DANS LE TRAITEMENT DU LUPUSD’après une présentation du Pr Laurent Arnaud (Strasbourg)

■■ L’HYDROXYCHLOROQUINEL’hydroxychloroquine représente le traitement de fond de référence de la maladie lupique, avec la possibilité de dosage sanguin du médicament permettant de détec-ter les défauts d’observance et les insuffisances de posologie, même si actuellement les seuils ne sont pas clairement déterminés (le seuil de 750 ng/ml a été suggéré par une étude sur les atteintes dermatologiques). Le switch de l’hydroxychloroquine à la chloro-quine en cas d’inefficacité (avec alors l’obtention d’une réponse, parfois transitoire, dans plus de 50 % des cas) ou d’intolérance (hors allergie), est possible.

■■ LES BIOMÉDICAMENTSParmi les biomédicaments, deux options font l’actualité. Les inhibi-teurs de Blys avec le belimumab qui a l’AMM en France, et qui a fait l’objet d’études de pratique cou-rante en Allemagne et en Amérique du Nord. Ces études sont concor-dantes et ont montré une amélio-ration de plus de 50 % de l’évalua-tion par le médecin dans un cas sur deux, avec l’individualisation de facteurs associés à une bonne ré-ponse : taux sérique initial de Blys, et surtout du tabagisme qui réduit la probabilité de réponse de 90 %.

L’utilisation de bloqueurs d’in-terféron est sous-tendue par la constatation d’une signature inter-féron au cours du lupus. Quelques molécules anti-interféron-α ont fait l’objet d’études de phase 2.

Le rontalizumab a vu son déve-loppement stoppé pour inefficacité, le sifalizumab n’a montré qu’une efficacité modérée et l’anifrolumab (anti-récepteur de l’interféron-α) a développé une efficacité en cas d’ex-pression de la signature interféron. Ces thérapeutiques sont associées à une augmentation significative du risque infectieux viral (zona). ■

✖ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt avec la rédaction de ce texte.

Mots-clés Lupus, Sclérodermie systémique, Vas-cularite, Interféron, Traitements ciblés, Biomédicaments

« Ces études ont montré une amélio- ration de plus de 50 % de l’évaluation par le médecin dans un cas sur deux. »

Documents

(étude CESSIM, IPSOS 2015) Rhumatos