Türk cocuk hemotoloji dergisi

8/6/2019 Trk cocuk hemotoloji dergisi

1/46

Trk ocuk Hematoloji Dergisi

Sabri Acar Leyla AaoluMehmet Nejat Akar Saadet AkarsuRecep AkdaSerap Aksoylar Davut AlbayrakCanan Uar AlbayrakSema AnakAli Blent Antmen

Yusuf Ziya AralGnl AydoanHilmi ApakAvni AtayYeim AydnokGnl AydoanCan BalkanSu Glsn BerrakBetl Biner zcan Br Duran CanatanCengiz CanpolatTiraje Celkanmran alkanMualla etinNazan etinglDuygu Ukun etinkayaAyhan Dademir mer DevecioluFeride DuruErol Erduran

SahibiTrk Pediatrik Hematoloji Dernei

Turkish Pediatric Hematology Society3 ayda bir yaynlanr.

Mehmet ErtemTun FgnHseyin GlenFatma Gmrknsal GnayAytemiz GrgeyTrkiz GrselGlersu rkenSava KansoyMehmet Kantar

Ceyda KaradenizZeynep KarakaDeniz Ylmaz Karapnar Kaan KavaklRejin KebudiSabri KemahlYurdanur KlnTezer KutlukEmin KrekciAhmet Kolker KoakAdalet MeralLale OlcayNur OlgunAhmet Faik ner Hale renNamk Yaar zbekOkan zcanMehmet Akif zdemir nsal zgenHatice Emel zyrek

Editr

mer Deveciolu

Yayn Kurulu/Editorial Board

LETM ADRESLER EDTR Prof. Dr. MER DEVECOLU - Dergi editr .. .T.F. ocuk Sa. ve Hast. ABD.

Pediatrik Hematoloji/ Onkoloji BD. 34390 ehremini/apa/stanbulTel: (0212) 631 29 44 Fax: (0212) 631 29 44 E-Posta: [email protected]

Editr Yardmclar

Tiraje CelkanDuygu Ukan etinkayaKaan KavaklTrkan Patrolu

Sekreter

nal Ulusoy

Glyz ztrkFigen PeknTrkan PatroluAziz PolatNazan Sarper Betl Sevinir Tansu SipahiMurat Soker Lebriz Yksel Soycanlgen amaz

Tlin Revide aylNurdan TayldzAtilla TanyeliA Murat Tuncer Bahattin TunHayri Bozkurt ToksoyLeyla Zmrt UysalEmel nalSelma nalAyegl nvar Canan VerginNevin YalmanIn YaprakNee YaralNilgn YarGlsan Yavuzdil YenicesuMehmet Akif Yeilipeknci YldzYldz Yldrmak

TPHD YNETM KURULU

Bakan:A. Sabri KemahlII. Bakan:M. Akif YeilipekG. Sekreter: Glyz ztrkSayman:Z. Yldz Yldrmakye:Trkan Patrolu

ye:Mualla etinye:Mehmet Ertem

TPHD OFSTrkoca Cad. stanbul Tabip Odas Binas No: 17/6 PK 34134 Caalolu/Eminn/stanbulTel: (0212) 519 64 19 Fax: (0212) 519 64 20 E-Posta: [email protected] Adres: www.Tphd.org.tr

Ynetim Yeri: LOGOS YAYINCILIK TC. A..Yldz Posta Cad. Sinan Apt. No. 36 D. 66/6734349 Gayrettepe-stanbulTel: (0212) 288 05 41 - (0212) 288 50 22Fax: (0212) 211 61 85www.logos.com.tr [email protected]

Yayn Tr: Yaygn SreliBask Yeri/Matbaa: LOGOS YAYINCILIK


2/46

ocuk Hematolojidergisi Trk Pediatrik Hematoloji Der-neinin resmi yayn organdr. ocuk kan ve kanser hastalkla-

r alanndaki aratrmalar, ilgin olgular ve davetli derlemele-ri yaynlar. Derginin yayn dili Trke'dir. Yazlarn dergideyer alabilmesi iin daha nce baka bir dergide yaynlanmamolmas ve yaynlanmak zere gnderilmemi olmas gereklidir.Sunulan yaz yayn kurulu tarafndan belirlenen en az iki ha-kem tarafndan deerlendirilir. Son karar dergi yayn kurulu-nundur. Yayn kurulu hakem kurulu tarafndan yayn koulla-rna uygun bulunmayan yazlar yaynlamamak, dzeltmekzere yazarna geri vermek, biimce dzenlemek ve dzeltmekya da ksaltmak yetkisindedir. Yayn kurulu bilimsel adanyeterli grlen bir yaznn yaynlanmasn etik nedenlerden do-lay reddedebilir.Yaz kabul edildii takdirde btn bask haklar (copyright)dergiye gemi olur. nsan denekleri zerindeki almalar 1975Helsinki Bildirgesinin 1983'de dzenlenmi ekline uygun ol-mal, her denekten bilgilendirilmi onay ve lokal Etik Kuruldanizin alnm olmaldr. Ayrca ocuklarla ilgili almalarda be-lirlenmi kesin etik standartlar olmadndan yazarlar Arch DisChild 1978; 54: 441-2'de bildirilen politikay ve almalarnhukuki yn iin Arch Dis Child 1978; 53: 443-6 ve Lancet1977; 2: 754-5'de yaynlanan kriterleri benimsemitir.Yazm koullar iin Uniform requirements for manuscriptssubmitted to biomedical journals bal altnda yaynlanankurallar kabul edilmitir.

Yazlarn Hazrlanmas

Yazlar orijinali ve 2 fotokopi olmak zere 3 nsha eklinde

gnderilmelidir. Beraberinde tm yaz ve ekilleri ieren bir disket de bulunmaldr. Disket ieriinin yazs Times NewRoman karakteriyle ve 10 punto byklyle yazlmaldr.Dzeltme istenen yazlarda, yaznn dzeltilmi halini ierenbir disket de tekrar ayrca gnderilmelidir. Derlemeler en fazla10, aratrmalar ise 7 sayfa olmal, olgu bildirileri ise 5 sayfa-y gememelidir.Yazlar bir bavuru mektubu ile gnderilmeli ve bu mektubunsonunda tm yazarlarn imzas bulunmaldr. Yazlarn sorum-luluu yazarlara aittir.Yazlar standart dosya kadna daktilo veya bilgisayar ile,sayfann sadece bir yzne olacak ekilde, iki aralkl olarakyazlmal, sayfann her iki kenarnda yaklak er santim bo-luk braklmaldr.

Yazlar, balk sayfasndan balamak zere ve sa alt kedeolacak ekilde numaralandrlmaldr.Yazlarda bulunmas gereken ksmlar unlardr:A) Aratrmalar iin:1-Balk sayfas, 2-Trke zet, 3-ngi-lizce zet, 4-Giri, 5-Gere ve Yntem, 6-Bulgular, 7-Tart-ma, 8-Kaynaklar, 9-Tablolar, 10-ekil ve Fotoraflar B) Olgu bildirileri iin:1-Balk sayfas, 2-Trke zet, 3-n-gilizce zet, 4-Giri, 5-Olgu bildirisi, 6-Tartma, 7-Kaynaklar,8-Tablolar, 9-ekil ve Fotoraflar.Balk sayfas:almann ad Trke ve ngilizce, bykharflerle olacak ekilde alt alta yazlmaldr. Yazarlarn akad (kk harf)-soyad (byk harf), nvanlar, altklar ku-

rum ve almann yapld kurum belirtilmelidir. Yaz ile il-gili bilgi (kongrede sunulmu olmas, herhangi bir kurum des-tei, ald dl vb) varsa belirtilmelidir. Yazlacak yazarnposta adresi ile telefon, faks ve e-posta adresleri yazlmaldr.

zet: Balk sayfasndan sonra, ayr bir sayfada aratrma vederlemeler iin en fazla 250 kelimeyi, olgu bildirileri iin 100kelimeyi amayan bir zet bulunmal; zetin ama, gere-yn-tem, bulgular ve karmlar alt balklar olmaldr. Trke ze-tin altnda ayn dzendeki ngilizce zet yer almaldr. ngiliz-ce zette aim, methods, results, conclusion alt balklar ol-maldr. Her yazda zetlerin hemen altnda Trke ve ngiliz-ce 3-10 kelime arasnda anahtar kelime verilmeli, anahtar keli-meler Index Medicus'un konu balklarna uygun olmal ve ilkharflerine uygun alfabetik sralanmaldr.

Ana Metin: Giri, gere ve yntem, bulgular ve tartma b-lmlerinden oluur.Varsa teekkr yazs, kaynaklardan nce konulmaldr.

Olgu sunumlar:100 kelimeyi amayan bir Trke ve ngiliz-ce zetten sonra, en az 3 kelimelik bir anahtar kelimeler ksmiermelidir. Ana metin, olgu/ olgular, tartma, kaynaklar b-lmlerinden olumaldr.

ekil ve Fotoraflar:Siyah-beyaz ve parlak kada baslmolmal ve ayr bir zarf iinde herhangi bir kada yaptrlma-dan gnderilmelidir. Grafikler ve teknik resimler ini mrek-kebi ile aydnger kadna veya beyaz kada izilmeli, ya dabilgisayarda yaplmaldr. ekil ve fotoraflar da nsha ek-linde gnderilmelidir. Her eklin arkasna eklin yn, numa-ras ve ilk yazarn ismi kurun kalemle yazlmaldr. ekillerinalt yazlar ayr bir kada, ekil numaras bildirilerek yazlma-l ve ekil numaralar metin iinde mutlaka belirtilmelidir.Mikroskopik resimlerde bytlme oran ve boyama tekniiaklanmaldr.

Tablolar: Ayr bir kada ift aralkl olarak yazlmal, tabloiinde enine ve boyuna blme izgileri kullanlmamaldr. Her tablonun zerine numara (romen rakkam ile) ve balk yazl-maldr. Tablo numaralar metin iinde mutlaka kullanlmal-dr.

Kaynaklarn yazl:Kaynaklar yazda gei srasna gre numaralandrlmal venumaralar parantez iinde olarak, cmle sonunda veya cmle

iinde aratrc ismi varsa bu isimden hemen sonra yazlmal-dr.Dergi isimleri Index Medicus'a uygun olarak ksaltlmaldr.Yazar isimleri alty geiyorsa, ilk isim yazlmal ve sonun-da Trke kaynaklarda "ve ark.", yabanc dildeki kaynaklarda"et al" kelimeleri eklenmelidir.rnek: Pizzo PA, Rubin M, Freifeld A, Walsh TJ. Child withcancer and infection. II. Nonbacterial infections. J Pediatr 1991; 119: 845-57.Yazar verilmemise kaynak aadaki gibi yazlmaldr.rnek: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial).BMJ 1981; 283: 628.

YAZARLARA BLG


3/46

Kaynak kitap ise aadaki ekilde yazlmaldr.rnek: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatic Hematology3rd ed. Massachusetts: Blackwell, 2006: 13-25.

Kaynak kitap iinde blme ait ise aadaki ekilde yazlma-ldr.rnek: Shahlaee AH, Arceci RJ. Histiocytic disorders In: Ar-ceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Pediatic Hematology thirded. Massachusetts:Blackwell , 2006: 340-60.

KsaltmalarBalk ve zette ksaltma kullanlmamaldr. Metin iinde k-saltma ilk kez kullanldnda nne kelime veya kelimeler grubunun tm ak olarak yazlm bulunmaldr.

Yazma adresi:Prof. Dr. mer Deveciolu.. .T.F. ocuk Sa. ve Hast. ABD.

Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD.34390 ehremini/apa/stanbulTel: (0212) 631 29 44Fax: (0212) 631 29 44E-Posta: [email protected]

Yazarlar iin"Kontrol Listesi":1) Tm yazarlarn imzalad bavuru mektubu2) Yaznn 3 kopyas (balk sayfasndan itibaren numaraland-rlmaldr)

* Balk sayfas (almann Trke ve ngilizce ad, ya-zarlarn ak ad, nvanlar, altklar kurum ve alma-nn yapld kurum, yazlacak yazarn posta adresi, tele-fon ve faks numaras, e-mail adresi)* Trke ve ngilizce zet (anahtar kelimeleri ile birlikte)* Giri* Gere ve Yntemler * Bulgular * Tartma* Kaynaklar * Tablolar * ekil ve fotoraflar

3) Yazy ekil ve tablolar ile birlikte ieren bir disket (disket

zerinde almann ad ve ilk yazarn ad bulunmaldr).


4/46

Anormal Hemoglobinler Yurdanur KILIN ...........................................................................................................................

ocukluk a Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelien Maliniteler Sema ANAK, Deniz TUCU ............................................................................................................

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Tedavinin Ge Yan Etkisi Olarak TiroidFonksiyonlarnn DeerlendirilmesiSerap KARAMAN, nci YILDIZ, Oya ERCAN, Murat BOLAYIRLI, Tiraje CELKAN, Hilmi APAK,

Alp ZKAN, Aylin CANBOLAT AYHAN ............................................................................................

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Minimal Rezidel Hastaln Aratrlmas veRelaps ile likisinin GsterilmesiSerap KARAMAN ...........................................................................................................................

Hemoglobin G-Coushatta ile b (IVSI-110) veya S Bileik Heterozigot Riskli Fetus in Prenatal

Genetik Danmanlk Haluk AKIN, Aslhan YILMAZ EKMEK, Asude ALPMAN DURMAZ, Burak DURMAZ,Hseyin ONAY, Yeim AYDINOK, Ferda ZKINAY ..........................................................................

Tannz nedir?Gl Nihal ZDEMR, Tiraje CELKAN ...............................................................................................

Trk Pediatrik Hematoloji Dergisi ayda bir (ylda 4 say) olarak yaynlanr. Bu dergide yaymlanan yazlarn telif haklar Logos Yaynclk Tic. A..ye aitolup, yayncnn yazl izni olmadan hibir ekilde tm veya herhangi bir blm kopya edilemez, herhangi bir dilde tamamen veya ksmen yaynlanamaz.

6

20

28

33

40

45

Bu dergiAcid Free (Alkali)kada baslmaktadr. / This journal is printed onAcid-Freepaper

Trk ocuk Hematoloji Dergisi

NDEKLER


5/46

Merhaba,

2008 ylnn son saysnda yine beraberiz. Aclaryla, tatllaryla youn bir yl bitirmeninsevinci ve burukluu ierisindeyiz. Birok olay beraber yaadk ve en nemlisi Samsundayaptmz ve katlmn ok gzel olduu kemik ilii sempozyumunu baaryla tamamladk.Bu toplanty dzenleyen ynetim kurulumuza ve 19 Mays niversitesi Hematoloji Bilim Da-lna ok teekkr ederiz.

Aralk 2008 saymz hazrlamakta ok zorlandk. Dergimizin gzel olmas ve hatta ksa s-rede Citation index e girebilmesi sizlerin bize gnderecei yazlarla ok ilikili. Bu konuda

sizlere seslenmek istiyoruz. Yazlarnz en iyi dergilere gnderin. Ancak Trkiyenin verile-rininde bir yerlerde yaynlanmas gerekiyor: zellikle ulusal almalara kaynak olabilecekyazlarn bizim dergimizde yayanlanmas hepimiz iin ve dergimiz iin ok nemli. Bu konu-ya gereken hassasiyeti gstereceinizi umut ediyoruz.

Bu saymzda ilk yazmz Ankara Tptan Dr. Elif nal hazrlad.Kiiye zel farkllklar vebunlarn neden olduu tedavi aksamalar yllardr ok aratrld. ok beeneceiniz bu konu-yu gayet anlalr bir ekilde bizlere aktarmlar. Kendisine ve Mehmet Ertem Hocaya ok te-ekkr ediyoruz.

kinci derleme yazmz ok iyi bildiiniz ve ok gncel bir konu olan MRD konusu. Bir okkanserde ve zellikle lsemide hedefli tedaviler asndan son yllarda ok gndemde. Dr. Eb-ru Sarbeyolunun ve Almanyadaki hocas Gnter Henzenin ok emek verdii bu yazyaolumlu eletirilerinizi ve katklarnz bekliyoruz.

Akdeniz niversitesinden Sevilay ney ve ark.nn zgn bir alsmasn eritrosit hastalk-lar ve zellikle talassemiler ile ilgilenenlerin ok beeneciini tahmin ediyoruz. Bu alma-ya katklarndan dolay Akif Yeilipek hocaya ve Antalya ekibine ayrca teekkr ediyoruz.

Sradaki alma stanbul Tp Fakltesi ocuk Hematoloji Onkoloji ekibinden. MerkezinGlanzmann hastal deneyimi denebilir. Arzunun ok emei var. Ayegln katklar okfaydal oldu ve gzel bir alma meydana geldi. Bu merkezimizin Glanzman konusunda tec-rbeleri olduka fazla. Dier merkezlerin deneyimleri de ok nemli. Bu konuyla ilgili bakaalmalar da gelirse ok memnun olacaz.

Dr Zafer alcolu ve ark.nn nadir faktr eksiklikleri almas hem ok sayda hasta ier-

mesi hemde dalm zellii asndan ok deerli. zellikle faktr VII deneyimleri oldukafazla. lgiyle okuduk.Son olarak Harran niversitesi ocuk Hematoloji ekibi ilgin bir olgularn bizimle payla-

tlar. Fe eksiklii ve zellikle ar olan ve tekrarlyan her zaman bamza gelebilir. Dr Zey-nep Canan zdemire emekleri iin teekkr ediyoruz.

Bu say ile ikinci ylmz tamamlam oluyoruz. Gelecek yln ilk iki says kongre yazla-rna ait olacak. imdiden bunun heyecann yaadnz biliyoruz: Hepinize mutlu, salkl vebaar dolu bir yl diliyoruz. Sevgiyle ve salkla kaln.

Prof. Dr. mer Deveciolu

EDTRDEN


6/46

Anormal hemoglobinler veya hemoglobinopatiler kaltsal hastalklar olup, esas olarak he-moglobinin globin genlerini etkileyen mutasyonlardr. Yaklak 1000 hemoglobin mutas-

yonu sonu hemoglobinin yaps, ekspresyonu, globin genlerinin geliimsel dzenlenmesideiir; genelde byk bir ksm klinik hastalk oluturmaz (1). ounluu genetik kod-lamaya gre globin polipeptid zincirlerinde DNA veya mRNA kodonunda tek nkleotid bazdeiimi ile oluur (Hb S, Hb C, HbD, HbE). Bazlarnda iki amino asit yer deiimi vardr (HbC-Harlem, HbS-Travis, Arlington Park). Bilinen hemoglobin variantlarnn ounluu al-

adan ok beta zincir mutantlardr; delta ve gamma zincir mutantlar da tanmlanmtr.Baz hemoglobin variantlarnda, rnein anstabil hemoglobinlerin bazlarnda basit ami-noasit yer deitirmesinden arkl olarak 1-5 amino asit delesyonlar sonucu oluabilirler (Hb Gun Hill, Hb Koriyama). Delesyon ve insersiyonlara ek olarak zyon hemoglobinleri deoluabilir (HB Lepore, Hb Kenya) (1-3).

Hemoglobinopatiler yapsal temellerine gre sonuta bir ksm hibir semptom olmakszn ve hibir klinik bulgu olmakszn seyrederken, bazen ar hemolitik anemi, siyanoz, polisi-temi, sarlk, splenomegali ve retiklositozla seyredebilir. Klinik bulgu oluturan hemoglo-binopatiler hem tansal olarak, hem de hastann prognozu ynnden nemlidirler. Anormalhemoglobinleri oksijene a nite artm ile birlikte olanlar, oksijene a nite azalmas ile bir-likte olanlar, anormal znrle sahip hemoglobinler, anstabil hemoglobinler ve methe-moglobinler olarak gruplandrlabilirler (2-3). Anormal hemoglobinler olu mekanizmasnagre Tablo 1de snfandrlmlardr.

lkemizde anormal hemoglobinlerle ilgili birok toplum taramalar, klinik veya molekler-almalar yaplmtr (5-25). Anormal hemoglobinlerden ukurova Blgesi (Mersin, Adana,Hatay, Kahramanmara) ve lkemiz iin nemli olabilecek olanlar sklk srasna gre HbS,D, E ve lkemizde grlebilen baz nadir hemoglobinlerdir (26-31).

ANSTABL HEMOGLOBNLER

Hemoglobinin, ilgili globin zincirlerinde amino asit rezidlerinin oksidasyona duyarlk ar-tm veya znrlnde azalma ile seyreden anstabil hemoglobinlerin klinik bulgularanormal hemoglobinin miktarna baldr. Hem al a hem de beta globinlerini tutan bozuk-luklardr. 100den azla anstabil hemoglobin mutant tanmlanmtr. Mutasyonlarn % 75

kadar beta zincirinde tanmlanmtr (1).Hemoglobin znrln azaltan mutasyonlar sonucu genelde hidrojen balar bozulur.

Azalm znrle yol aan genel yollar sonuta HEMin globine balanmasn zayfatr.HEM grubu kayb olabilir (Hb Gunn Hill). Helikal segmentler arasnda prolin oluturan mu-tasyonlar heliksle etkileerek HEM grubu evresinde polipeptidlerin normal katlanmasnbozar. Bu grupta bir dier mutasyon grubu globin zincirlerinin tetramerik yapsn deiti-rir. Sadece salam hemoglobin tetramerleri yksek konsentrasyonlarda znmeden geneldolamdaki eritrositlerde kalrlar.

Anormal Hemoglobinler

Yurdanur KILIN *

* ukurova niversitesi Tp Fakltesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Pro . Dr.

6


7/46

Anstabil hemoglobin oluturan mutasyonlar hemoglobin presipitatlar olutururlar. Ennemli yapsal bozukluk hem ve globin arasndaki normal balarn bozulmasdr. Sonutazincirin parsiyel proteolizi sonucu hem serbest kalr, globin moleklnn dier blgeleri-ne nonspesi k olarak balanr, presipite hemikromlar oluturur; sonuta a veya b globinzincirlerini, globin paralar ve hemi ieren presipitatlar Heinz cisimciklerini olutururlar.Heinz cisimcikleri eritrosit membran komponentleri ile etkileir, eritrosit ekil deitirme

yeteneini azaltr, sonuta hemolitik anemi oluur(16,23). Anstabil hemoglobinlerin kalt-m otozomal-dominanttr. Familyal hemolitik eilim bulunduunda poziti aile yks tan-

ya yardmcdr. Anstabil hemoglobinle birlikte klinik hemolitik sendrom Konjenital Heinzbody hemolitik anemi olarak adlandrlr.Anemi, retiklositoz, hepatosplenomegali, sar-lk, ayak lserleri ve erken devrede sa ra talar oluumu anstabil hemoglobin bozuklukla-rn akla getirmelidir.

znrl azalan hemoglobinlerin ayn zamanda oksijene a niteleri de deimitir. r-nein Hb Klnde oksijene a niteyle birlikte doku hipoksisi ve eritropoetin salm arttn-dan hemolizin iddetine gre bu hastalarda hematokrit beklenenden yksektir. Tersine HbHammersmithde oksijene a nite azaldndan oksijen salm artar ve hastann hematok-ritleri dk dzeylerdedir.

Tablo 1. Anormal hemoglobin molekl oluturan mutasyonlar (4).

Rezid

b6

b6

b121b121

a 92

a 141

b89

b99

a 94

a 102

b102

a 58

a87

b28

b63

b67

b92

a 43

a 94

b28

b35

b42

b63

b88

b91

b91-95

b98

Mutasyon

Glu ValGlu LysGlu GlnGlu Lys

Arg Gln Arg HisSer Asn

Asp Asn

Asp Asn Asn Thr Asn Ser

His Tyr

His Tyr Leu GlnHis Tyr

Val GluHis Tyr

Phe Val Asp Tyr Leu GlyTyr PhePhe Ser His ArgLeu ProLeu ProDelesyon

Val met

Adlandrma

SCDLos Angeles , DPunjabO-Arab

J-CapetownSuresnesCreteilKempsey

TitusvilleKansasBeth srael

MBoston , MOsaka

M-IwateSt.LouisM-SaskatoonM-Milwaukee-1M Hyde Park

TorinoSeti ST.LouisPhiladelphiaHammersmithZrichSanta AnaSabineGun HillKln

Molekler Patoloji

PolimerizasyonKristalizasyonHb S/Dde polimer HB S/Ode polimerizasyon

R halinde stabilleir T halinde Asn 126 yokT halinde balar zayfar T hali-birimler aras ba krlr

R hali nitleraras balar deiir R hali nitleraras balar krkR hali nitleraras balar krk

HEMe His yerine Tyr baldr

Heme hem His ve yr baldr HEM paketini aar Tyr ba erri-HEMi stabilletirir (-)yk eri-Hemi stabilize eder His-HEM bal bozuk

HEM temas kaybolur Altbirim temas arklHEM paketinde polar grupDimer ba kayb presipitasyonHEM kaybHEM paketi akHeliks bozulur Heliks bozulur F heliksi ksalr HEM temas deiir

Anormal znrlk

Artm oksijen a fnitesi

Oksijen a fnitesi azl

Methemogobinemi

Anstabilite

7


8/46

Tan: Anstabil hemoglobin varl eritrosit ykm artmasyla kronik veya intermittan hemo-litik anemi veya sarlk, beklenmeyen retiklositozla birlikte erken bilirubin talar oluu-mu veya aklanamayan sa ra yollar hastalklar varlnda phelenilir. Oksidan ajanlarabal hemolitik ataklar olabilir. Koyu idrar yks, geici sarlk veya ayak lserleri oluabi-lir. Laboratuvar tansnda normal hemoglobine gre daha kolay presipitat oluturan mutan-tn tanm yaplr. Kan yaymasnda hemoliz bulgular vardr veya olmayabilir, heinz body po-ziti tir. Heinz cisimcikleri genelde dalakta temizlenir. Is denatrasyon testi ve izopranololinstabilite testleri ile tanya yardmc olunur. Hb elektro orezi mutlaka yaplmaldr, ancakbirok hemoglobinde kritik ntral yke bal olarak anormal band oluturmayabilir (HbKln). Hb Genova ve Hb Terra Hautede olduu gibi hemoglobin okadar anstabildir ki stabildevrede bile elektro oretik band olarak yakalanamaz. Kullanlan tamponun pH, s, zaman-lama ok nemlidir (36-37). zellikle eskimi, bekletilmi rneklerle yaplan almalarda

yalanc poziti sonular alnabilir. Bu durumda tan yalnzca izotop iaretleme veya globingen almalar ile konur. Anstabil hemoglobinler, kliniin ou zaman kart eritrositer G-6-PD eksiklii, eritrosit membran de ektlerinden ayrt edilmelidir. Tedavide hastalarnhemolizi balatc ajanlardan uzak tutulmas iin eitilmesi gerekir. Ar akut hemolitikataklar srasnda trans zyon gerektirebilir.

Anstabil hemoglobinlerin tedavisi genellikle destekleyici tedavi olarak uygulanr. Anemi okseyrek olarak kan trans zyonu gerektirecek dzeylerde derin olabilir, oksidan ajanlardansaknlmaldr. Kronik hemolize bal olarak, hastalarda olat gereksinimi artar, pro laktik

olat desteinden yarar grrler. Ar hemolizi olan olgularda splenektomi gerektirebilir.Splenektomi ilemi, bakteriyel sepsis riskinden korumak iin, ocuk 5 ya doldurana ka-dar geciktirilmeye allmal, mmkn deilse operasyon ncesi pnmokok asnn yapl-mas nerilir (35).

OKSJENE AFFNTES ARTMI HEMOGLOBNLER Hemoglobinle etkin oksijen datm hemoglobin-oksijen a nite erisinin sigmoid ekildekalmasna baldr. Deoksijene ormdan tam oksijene orma gei srasnda balang oksi-

Anstabil hemoglobinopatilerde eritrosit ykm yollar (33) Anstabil hemoglobin

Spontan denatrasyonevresel aktrler Oksidan ajanlar Kimyasal maddeler

HEM kayb Methemoglobin

(Anormal Hb Kompleksi)

ntraselller presipitat (Heinz body)

Membrana balanma ve hasar

Hemoliz Fagositoz (parsiyel veya tam)

8


9/46

jenasyon basamaklar glkle oluur. lk oksijen moleklnn hemoglobine balanmasdaha sonra oksijen balanmaya kar duyarl arttrr ve erinin sigmoid ekli korunur.Deimi oksijen a niteli mutant hemoglobinler a ve b zincirleri aras yzlerde veya hid-rojen balarn veya hidro obik etkileimleri tutan, hemle oksijenin etkileiminde rol alantuz kprleri blgelerinde aminoasit yer deitirmeleri sonucu oluur. Bir dier mutasyongrubunda 2,3-Di os o gliserat(2,3-DPG)a balanma blgesini deitirerek hemoglobine ba-landnda oksijene a niteyi deitirirler.

Oksijene a nitesi yksek olan hemoglobinler (Hb Kempsey) oksijene daha azla balanr-lar ve Hb-oksijen dissosiyasyon erisini saa kaydrrlar. Oksijen hemoglobine normaldendaha kolay balanr ve dk PO 2 dzeylerinde dokuda daha azla oksijen kalr.Dokula-ra oksijen datm bundan dolay normal basn altnda olur, normalden daha az oksijendatlr. Normal hemoglobin dzeylerinde ha doku hipoksisi oluur, eritropoetin artar,eritrosit yapm artar ve polisitemi ile sonulanr. Seyrek olarak hemotokrit deerlerinin% 60-% 65e kadar ykseldii grlebilir. Birok mutasyonlar oksijene a niteyi arttrabilir.Bazlar HEM paketinde etkileimden sonra, dierleri Bohr etkisini bozarak veya tuz ba-

lanma blgelerini bozarak ve bazlar da HbAnn 2,3-DPGa balanmasn azaltarak etkiler-ler. Familyal aklanamayan eritrositoz durumlarnda yksek a niteli hemoglobinler aklagelmelidir. Hemoglobinin onksiyonel olarak llmesi tan anahtardr. Hemoglobinin P 50deerleri normalden dktr. Tedavi: Ha eritrositozlu olgularda tedavi yaklam gerektirmez. Nadiren hematokrit % 55-% 60n zerindedir. Kan viskozitesi febotomi yaplmasn gerektirecek yksek dzey-lere ulaabilir.

OKSJENE AFFNTES AZALMI HEMOGLOBNLER

Hb Kansas da olduu gibi oksijene a nitesi azalm hemoglobin variantlar hemoglobin-oksijen balanmasn azaltan veya yap btnln azaltan hemoglobinlerdir. ou dka niteli hemoglobinler normal akcierde tam satre olabilmek iin yeterli a niteye sahip-tirler. Dk kapiller P0 2de bu hemoglobinler dier dokulara normalden daha azla oksijendatrlar, normal hemoglobinlerden daha azla desatre olurlar. Oksijenin dokulara dat-m olduka etkin olduu iin normalden daha dk hematokritlerde oksijen gereksinimikarlanr ve hastada psdoanemi tablosu olabilir. Yine baz variantlarda kapiller ve venzdolamda desatre hemoglobin miktar 5 g/dlden azla olaca iin bu variantlarla birliktesiyanoz grlr. Genel durumu gayet iyi olduu halde aklanamayan anemisi olan birey-lerde, zellikle aile yks olanlarda oksijene a nitesi dk hemoglobin varl aratrl-maldr (2-4,35).

Oksijene a nitesi dk hemoglobine sahip bireyler genellikle asemptomatiktirler, hibir tedavi gerektirmezler. Dk a niteli hemoglobinlerin hem anemi hem de siyanoz yapabi-leceinden dolay gereksiz tetkiklerden kanmak ve hastay ikna etmek gerekir.

METHEMOGLOBNEMLER

Hb demirinin errz (Fe +2) durumdan errik (Fe +3) duruma oksitlenmesi sonucu methemoglo-bin oluur. Hemoglobinin normal oksijenasyonu demirden bir elektronun trans erine nedenolur; deoksijenasyonla elektron tekrar demire trans er olur, oksijen salnr. Eer elektrondn olmazsa metHb oluur. Normalde metHb total hemoglobinin % 3 kadarn veya daha

9


10/46

azn oluturur; bu ilem metHb rektaz enzimi ile baarlr.

Methemoglobinemi oluturan mutasyonlar (M hemoglobinleri) HEM demirini erik durumdastabilize eden mutasyonlardr. Klasik olarak HEM cebinde histidin tirozin ile yer deitirir,tirozinin hidroksil grubu demiri errik durumda stabilize eden kompleks oluturur. Oksi-de olmu hemoglobin metHb redktaz sistemiyle indirgenmeye rezistandr. Methemoglo-bin oksijene maruz brakldnda krmzya dnemeyen kahverengimsi mavi renktedir.Bundan dolay methemoglobinemili hastalar siyanotik grnmdedir. Gerekten siyanotikbireylerin tersine PaO 2 dzeyleri genelde normaldir. Normal oksijen satrasyonuyla birliktesiyanoz varlnda daima methemoglobinemiden phelenilmelidir. Herediter methemoglo-binemi Methemoglobin redktaz eksiklii (Sitokrom B 5 redktaz eksiklii)ne bal oluur

ve enderdir. Sitokrom b 5 redktaz eksiklii mutasyonlar 2 tiptir. Tip I metHb redktazeksikliinde hastalar yalnzca siyanotiktir;tip II MetHb redktaz eksikliinde hastalar hemsiyanotik hem de mental retardedir. Tip II mutasyonlar NADH veya FAD kritik balanmablgelerinde oluur, klinik daha ardr, bekenen yaam sresi ksadr, genel hipotoni var-dr (33). Tip III metHb redktaz eksikliinde eritrositler, lkositler ve trombositler tutulur,

ancak nrolojik bulgu yoktur. M hemoglobinlerinde olduu gibi, metHb redktaz eksikliiolanlarda psdosiyanoz vardr. Homozigotlarda bile metHb nadiren % 25i aar, bu dzeydesemptomlar yoktur.

Hayat tehdit edici miktarlarda methemoglobinin biriktii tek durum edinsel methemoglobi-nemidir. Hemoglobinin direkt oksidayonuyla, oksijenle etkileerek, biyokimyasal trans or-masyonla akkiz methemoglobinemi oluabilir. MetHb total hemoglobinin % 30undan azsasiyanoz sadece kozmetik etkisiyle nemlidir. MetHb dzeyi % 30un zerine ktnda ok-sijen yetersizlik bulgular rnein halsizlik, ba dnmesi ve mental durum deiiklii olu-abilir. MetHb total hemoglobinin % 50sini geerse uur kayb, koma, lm grlr. Akla-namayan siyanozu olan olgularda methemoglobinemi dnlmelidir. ntihar giriimi olansiyanozlu bir bireyde nitrit alm dnlebilir. Toksik metHb oluumuna yol aan balcaajanlar asetamino en, asetanilid, anilin boyalar, lokal anestetikler (benzokain, lidokain,prilokain) dapson, futamid, i os amid, metaklopramid, nitrik oksit, nitritler, amil nitrit, izo-btl nitrit, sodyum nitrit, nitratlar (nitrobenzen ve nitrobenzoatlar, nitroetan, nitro uranlar,nitrogliserin), parakuat, monolinuron, enasetin, enazopiridin, primakin, sl amethoksa-zol) tansal yaklamda dnlmelidir. Tansal olarak Methemoglobinemi Evelyn-Malloy

yntemiyle llr (34). Spektro otometrik MetHb tepe deeri 630- 631nm absorbansta al-nr. Siyanid eklenmesiyle metHb tamamen siyan metHbe dnr. Halbuki Hb M varlndaabsorbsiyon spektrumu anormaldir ve siyanid eklenmesinden etklenmez. MetHb dzeyleri% 1.5 gr getiinde klinik bulgulara neden olur, sul hemoglobinin % 0.5 grdan yksekoluu klinik siyanoza neden olur (35). EMBED PowerPoint.Slide.8

Edinsel metHb durumlarnda ekzojen ajann ortamdan uzaklatrlmas gerekir. Hastasemptomatik ise spesi k tedaviyi gerektirir. Metilen mavisi 1-2 mg/kg dozda 5 dakikada

verilmesi metHbin NADPHa baml yolda indirgenmesini salar. Yant hzldr, doz bir saat sonra tekrarlanabilir. Yine tedavide vitamin C de verilebilir (2).

10


11/46

ANORMAL ZNRLKLE BRLKTE OLAN HEMOGLOBNLERORAK HCRE ANEMS VE ORAKLAMA SENDROMLARI

HbS normal HbAdan, b zincirinin 6. pozisyonundaki glutamik asit yerine valinin gemesi veya glutamik asiti kodlayan GAT nkleotid dizisinde A T (adenin ile timinin) yer deitir-mesi sonu oluan ve elektro oretik mobilitesi HbAdan arkl bir hemoglobindir. HbSi ho-mozigot veya heterozigot durumda tayan veya dier hemoglobinlerle kombine olarak ta-

yan kiilerde grlen semptomlarn oluturduu tabloya oraklama sendromlar (sicklingsendromlar) ad verilir. HbSi homozigot durumda tayan hastalar iin orak hcre anemi-si (OHA) terimi kullanlr. Gei otozomal resesi Mendel Kanunlarna uyum gsterdiinegre hasta birey domas iin her iki ebeveynin de en azndan tayc olmalar gerekir. HbStayclar hasta deildirler, tetkik veya taramalar srasnda tesad en tannrlar (38-40). HbS Amerika Birleik Devletlerinde A rika kkenli Amerikallarda % 8inde orak hcre ta-ycl vardr. lkemizde yaplan deiik almalarda HbS skl % 0.5-% 30 arasndadeiir (41-42). Doumda beklenen orak hcre hastal (SCD) insidans 1:625 tir. lkemiz-de doum ncesi tan verilerine gre HbS daha ok Mersin, Adana, Antakya kuanda anasorundur (43-49). Deoksi durumundaki indirgenmi HbS polimerize olur. Eritrositteki Hb konsentrasyonu 30g/dLye ulatnda yar kat jel teekkl eder ve oraklama olay artar. HbS oran % 40 a-tnda taktoid cisimcikler lamellar yap oluturur. Oraklam hcrenin damar endotelyu-muna yapmasnn artmas, per zyonun snrlanmasna yol aar. HbSin sv ve kat azlararasndaki dengeyi drt deiken aktr tayin eder. Bunlar oksijen konsentrasyonu, HbS

Hemoglobin M bozukluklarnn zellikleri

Hemoglobin

HbM Boston

HbM Saskatoon

Hb M IwateHb M KankakeeHb M OldenburgHb M SendaiHb M Hyde ParkHb M Miiwaukee

HbM Akita

Hb M Milwaukee

Hb FM Osaka

Hb FMFort Ripiey

Amina AsidSubstitution

a 58(E7)His >> Tyr

b63(E7)His >> Tyr

b92(F8)His >> Tyr

b7(Ell)Val >> Glu

a :63His->> Tyr

a 92His->> Tyr

Oxygen Dissociation vedier zellikler

ok dk O2 a nitesi, hihem-hem etkileimi yok,Bohr e ect yok

Artm O2 a nity, azalmheme-heme etkileimi,normal Bohr e ect, ha unstable

Dk O2 a nitesi, gzardedilebilir heme etkileimi,normal Bohr e ect

Artm O2 a nitesi, azalmheme etkileimi, normalBohr e ect, ha unstable

Dk O2 a nitesi, azalmheme etkileimi, normalBohr e ect, ha unstable

Dk O2 a nitesi,artm Bohr e ect,methemoglobinemi

Ha artm O2 a nitesi

Klinik etki

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanoz

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanozha hemolitik anemi sul onamidlerle artar

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanozha hemolitik anemi

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanozha hemolitik anemi

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanoz

Doumda siyanoz

Doumda siyanoz

11


12/46

konsentrasyonu, s ve HbSden baka hemoglobinlerin varldr. Bu parametreler deiti-inde hastaln klinik iddeti ve gidiide deiir. Orak hcre anemisindeki pato zyolojikdeiiklikler daha ok kan viskozitesinin artm ile ilgilidir. Kann viskozitesi, membrannrijiditesi, hemoglobinin polimerizasyonu ve hcre ii hemoglobin konsentrasyonlarnnartmas oraklamay arttrr. HbF hcredeki polimerizasyonu azaltarak etkiler. Hastalngidii bir tara tan oraklama sonu vazooklzyon, doku iskemi ve in arktna ve organ dis-

onksiyonuna neden olurken; dier tara tan da aneminin sonucu sistemik deiikliklerebamldr (35,38,46). Orak hcre anemisinde b s geniyle balantl DNA polimor zm al-malar sonularna gre tropikal A rikada bamsz mutasyonun grubu:

1. Benin-Santral Bat A rika haplotipi (en yaygn haplotip),2. Senegal-Bat A rika Kys haplotipi,3. Bantu-Santral A rika Cumhuriyeti (CAR) haplotipi

Benin tip ayn zamanda badan, Cezayir, Sicilya, Trkiye, Yunanistan, Yemen ve Gneybat Arabistanda bulunur. Karayibler ve A rika kkenli Amerikan SCD hastalarnda kromozom

almalarnda % 50-70i Benin, % 15-30u Bantu-CAR, % 5-15i Senegal tipindedir. Benin veSenegal tipi hastalarda etal hemoglobin (HbF) dzeyleri daha yksektir ve Bantu-CAR has-talarna kyasla daha az dens eritrositlere sahiptirler. Bantu-CAR haplotipi en ar kliniesahipken Senegal haplotipinde olanlar hastal daha ha geirirler. lkemizde grlenBenin Tip-Haplotip 19dur. Hastalarn byk ounluu haplotip 19a sahiptir (50). Hap-lotiplerden sonra hipersensiti blgeler, daha sonra da hcre-endotel-sitokin konularnda

yaplan birok almayla hastaln klinik iddetini kararlatran aktrler saptanmaya a-llmaktadr (50-54). Klinik Belirtileri: Orak hcre anemili bebeklerde tipik semptomlar ve bulgular ilk alt ay-dan sonra grlr. HbSS enotipinin etal ve erken postnatal devrede klinik olarak belirme-mesi, oraklamay nleyen yeterli miktarda HbF varlna baldr. lk ayda anemi, 6. ay-dan sonra ilk kez splenomegali ark edilir. lk vazo-oklziv kriz olgularn yaklak yarsnda

yaamn 6-12. aynda grlr; byk ounluunda 6 yatan evvel, ok aznda da yetikin yata klinik semptom verebilir (55-57). Hastalarda deimez klinik bulgular hemolize bal sarlk, splenomegali, anemiye sekon-der hepatomegali ve kardiak rmler, kronik eritropoez bozukluuna bal maksiller hi-pertro , ileri yalarda inko eksikliine ve anemiye bal byme ve gelime gerilii, ksaboy, seksel geliim gerilii grlebilir. Hastaln klinik iddetini kararlatran aktrler incelendiinde 12 aylktan evvel daktilitis grlmesi, ortalama hemoglobin dzeyinin 2 ya-ta 7 g/dLden dk oluu, 10 yatan evvel lkositoz (BK>13.700/l) varl hastaln klinikiddetinin ar geeceini belirtir. Hastalarda klinik gidi srasnda birok krizler grlebi-lir. Krizleri balatan aktr deoksihemoglobin miktarnn artmasna bal olarak mikrodola-mda vazooklzyonun balamasdr (2,3,35,38,39).

SCAda Krizler:

Hastaln patogenezinde oraklama ve vazo-oklzyon kilit rol oynar. Vazo-oklzyon dokuper zyon bozukluuna, iskemiye, doku ve organ onksiyon bozukluuna kadar giden de-iikliklere yol aar. Kriz ark edildiinde en ksa srede hidrasyon ve oksijenasyonun sa-lanmas ok nemlidir. Krizler vazo-oklziv kriz, el-ayak sendromu, abdominal tutulum,santral sinir sistemi krizleri (serebro-vaskler olay), pulmoner kriz, splenik sekestrasyon

12


13/46

krizleri,hepatik sekestrasyon krizi,hiperhemolitik kriz, aplastik kriz, megaloblastik krizler olarak adlandrlr.

Vazo-oklziv krizler: Kk damarlarn intravaskler oraklama ile obstrksiyonu szkonusudur. Krizi balatan sklkla en eksiyonlar, ate, dehidratasyon ve asidozdur. El-ayak sendromu: El-ayak sendromunda kk ocuklarda el ve ayaklarda kk ke-mikler tutulur. Tipik olarak el ve ayaklarn dorsal yzleri imitir, noneritematzdr veolduka arldr. Rntgen deiiklikleri balangta yumuak dokuya aittir, kortikal incel-me ve metakarplarda, metatarslarda ve alankslarda belirgin haraplanma semptomlar krizkndan 2-3 ha ta sonra belirir. Daktilit k anidir ve 1-2 ha tada dzelir. Kemik ve Eklem Krizleri: ki- yatan sonra periartikler yaplarda ve byk kemiklerdekan akm yavalar, kemik ve eklem krizlerini oluturur. Kemik ilii sinuzoidleri oraklamaiin ideal bir ortamdr. Eklem arlar romatizmal ate veya romatoid artriti taklit edebilir.Rntgen lminde kemik in arksiyon alanlar ve periostitis bulgular vardr. Ate yoktur.

Genlerde epi zyal haraplanmayla emur bann kollaps grlebilir. Vertebra bymesiirregler olduundan simetrik olarak balk azna benzer ukurlamalar grlr. Uzun s-ren eritroid hiperplaziye bal olarak ka a kemiklerinde ralanma manzaras, rontal veparyetal blgelerde belirginlik gze arpar.

Byme ve gelime ocuklarda ilk 10 ylda yeterlidir. Bundan sonra byme ve gelimedegecikme gze arpar (58). Kemik ya geri kalabilir, menar ve vcutta tylenme gecikir.gonadal steroidlerin yapmndaki eksiklie bal olarak iskelet ve seksel olgunlamadagecikme vardr. Gonadal geliim geriliinde ayn zamanda inko eksiklii de etkendir (59).Erken yalardan itibaren inko desteinin verilmesiyle byme gerilii engellenebilir.

Abdominal kriz: Karacier, dalak, karn len nodlarnda in arkt sonu ar dayanlmaz dere-cede iddetli olabilir. Peritoneal irritasyon olabilir. Abdominal krizler sklkla dk dere-celi atele birliktedir. Arl krizlerin sresi genelde 3-4 gndr.

Akut Gs sendromu: yatan evvel nadirdir. Gs duvarnda, karnn st blgesinde ve torasik spinal kolonda ar vardr. Akcierlerde konsolidasyon alanlar bilateraldir ve ge-nelde bazal yerleimlidir. Yksek ate, takipne ve ksrk ge semptomdur. Fizik muayenebulgular daima akcierde rntgen deiikliklerini izler (37,39). Santral Sinir Sistemi Krizleri: Orak hcre anemili ocularda beyinde iskemi ve in arkt sonu nrolojik bulgularla hemiplejiler geliebilir. Bazlar kalc haraplanma olmakszn ta-mamen dzelirler (60-61). n arksiyon oluan durumlarda kalc nrolojik de sitler olua-bilir. Hasta trans zyonlarla hazrlanmadan, serebral anjiogra k almalar yaplmamaldr (62). Santral sinir sistem krizlerinin tedavisinde acil ve youn hidrasyon, oksijen verilmesi,mmknse eritrosita erez veya kan deiimi yaplmaldr. ok geiren hastalarda bir yl

veya daha azla aralarla tekrarlanan trans zyonlarla vaskler anormalliklerde byk d-zelme olur (35,63). Transkranyal Doppler (TCD) lm: TCD orak hcre anemili hasta ocuklarda beyinakmn saptamada non invaziv bir yntemdir. TCD 2 ya gibi kk ocuklarda tarama

yntemi olarak kullanlabilir ve ylda bir kullanlmaldr. Eer sonular hazrlayc gruptaise (170-200 cm/sn) hasta iki ayda bir muayene edilmelidir. Anormal akm hzna sahip

13


14/46

hastalarda (>200 cm/sn) 2-8 ha tada tekrar anormal hz olumadn gstermek iin TCDtekrarlanmaldr. Anormal TCD olan hastalarda kronik trans zyon rejimi inme riskini %90dan azla azaltr (38,64,65). Periyodik ultrasaund muayeneleri ve selekti trans zyontedavileri ile stroku nlemede ilk adm baarlm saylr (Turgeon ML, 2005). Gnmzdehydrea tedavisi de stroke tedavisinde yerini korumaktadr (57,66-67). Orak hcre anemili ocuklar arasnda ensk lm nedenleri arasnda serebrovaskler olay-lar % 12 sklkla drdnc sradadr (57). Kt sonulanan beyin akut in arkt ocukluk yagrubunda % 7 hastada oluur. Yaamn ilk 20 ylnda insidans % 0.7dir, en yksek hzlara5-10 yalar arasnda ular (60). ukurova Blgesinde SCAl hastalarda stroke skl 320hastada 25 yllk izlemde % 5 olarak bulunmutur (63). Stroke tek bana izole bir olayolabilecei gibi pnmoninin ilerlemesiyle, aplastik krizde, viral hastalklarda, arl krizde,akut gs sendromunda priapizm ve dehidratasyon sonucu da oluabilir (35,60-71).

ORAK HCRE ANEMSnde Tansal Yaklam:

1) yk: Irk, aile yks, k ya, geliim. ykde kardelerde veya yakn akrabalardabenzer hastalk yks verilebilir.2) Klinik muayane: Solukluk, sarlk, hepato ve/veya splenomegali, iskelet de ormiteleri3) Kan saym ve peri erik yayma: Hb, MCV, MCH, retiklosit, kemik iliinde eritroid hi-perplazi vardr. Peri erik yayma yaplrken sodyum metabisl tle oraklama testi Hb elekt-ro orezinden evvel erken devrede tanya yardmcdr.4) Hemoglobin elektro orezi: HbS varl(asit ve alkali pHda elektro orez), HbA2 ve HbF tayini yaplr. Hemoglobin elektro orezinde HbSS rnei grlr, kompansatris HbS azal-masna paralel olarak bir miktar HbF art grlr. Kat elektro orezinde HbS ile aynmobilitede olan dier hemoglobinlerden ayrt etmek iin asit pHda jel elektro orezi ile tandorulanr.5) Aile almas: Ailede heriki ebeveynin HbS taycs olmas orak hcre anemili hasta-nn tannmasna yardm eder. Salt elektro oreze gre karar verilmemelidir, S/ b talassemi ilekarabilir.6) Doum ncesi Tan: Gebe ve ei HbS taycs veya bir e HbS taycs, dier e ta-lassemi veya dier hemoglobinlerin taycs ise doum ncesi tan uygulanr. lkemizde

yurdumuzun zellikle ukurova Blgesi ve Antalya kuanda orak hcre sendromlar yay-gndr (27-29,31,32,43,47,48).

Orak hcre anemisinde rutin klinik-laboratuvar takipTestler

Kan saymPY, Retics %% HbF

Renal onk.(kreatinin, BUN idrar)Hepato-bilyer 12 ay(ALT, bilirubin, dier)

Akcier onk. 12 ay(Transktan O2)

Ya

3 ay-24 ay>24 ay6 ay-24 ay>24 ay12 ay

12 ay

12 ay

Sklk

Her 3 aydaHer 6 aydaHer 6 ayda

Ylda bir Ylda bir

Ylda bir

Her 6 ayda bir

14


15/46

ORAK HCRE ANEMSnde TEDAV:

1-Krizlerin saaltm,2-Trans zyon tedavisi ve kan deiimi,3-Kk hcre transplantasyonu.

1-KRZLERN SAALTIMI: Orak hcre anemisinde kriz varlnda hasta iin hayat kurta-rc olan hidrasyon ve doku per zyonuna yeterli oksijenasyondur. Kronik hemolitik anemiolduu iin olat ve inko verlmesi destekleyicidir. Hasta krizde geldiinde: Orak hcre anemisinde genelde hastalar hipostenriktir. Byk

volmlerde sv gerektirebilirler, 70-100 ml/kg/24 saat sv verilmelidir (Adolesan yatan iti-baren 4 lt/gn sv verilebilir). Abdominal problemi yoksa oral sv denenmelidir. Hayat zor-layc durum yoksa santral venz yaklamdan kanmaldr. Bel arsnda analjezi, gnlksv veriliinin artrlmas, ateliyse pro laktik antibiyotik kullanlmaldr (35).

2-ORAK HCRE ANEMSNDE TRANSFZYON:-Hb konsentrasyonunda 5 g/dlye veya daha aa d varsa (kemik iliinde eritroid hi-poplazi veya aplazi varsa, angina veya yksek debili yetmezlikte, akut hemorajide, akut santral sinir sistemi komplikasyonlarnda, hipoksi ile beraber akut gs sendromunda,sekestrasyon krizinde, genel anestezi ncesi operasyona hazrlamada, vazo-oklziv olayla-r nlemede, dokulara oksijen geiini arttrmada, lkosit ltresi kullanarak trans zyonsrasnda dolama lkosit geiini nlemek gerekir.

ORAK HCRE ANEMSNDE KAN DEM: Serebrovaskler olaylarda, ya embolisin-de, akut gs sendromunda, gz cerrahisinde, yantsz akut priapizmde, ayak lserlerin-de, kontrast madde enjekte edlmezden evvel kan deiimine gidilebilir.-Eer hematokrit % 20den dkse 8 ml/kg trans zyon, daha sonra exchange,-Hasta kan volmnn 1.5-2 kat ile kan deiimi-Deiilecek kan volm= 70 x arlk,-Eer hematokrit >% 20 ise vene girilir ve 2-4-8 niteye kadar kan deitirilir. Orak hcreanemisinde hcre ltrasyon-ayrma sistemleri olan merkezlerde eritrosita erez uygulamasolarak yaplr.

Fetal hemoglobini Uyarc Ajanlar (rnein hidroksire): Bu ajanlar daha ileri inmeyinler. Oraklam eritrositlerin yzeyinde adheziv reseptrleri azaltr (66,67). Arjinin az-dan verildiinde solunan-da verilen havadaki ve plazma nitrik oksit dzeylerini arttrr.

Nitrik oksit (NO): Bu ajan gl bir vazodilatrdr. Akut gs sendromlu SCD hastala-rnda solunmu NO oksijenasyonda dramatik dzelme salar. Trombosit aktivasyonunu, ag-regasyonunu, sekresyonunu ve oraklam eritrositlerin endotele yapmasn inhibe eder;HbS polimerizasyonunu azaltr.

Antikoaglanlar: Minidoz heparin (s.c.) hastanede kal sresini ksaltr. Dk dozdaKumadin trombin jenerasyonunu azaltr. Dk molekler arlkl heparin (LMWH) aktr

VIIa ve FXaya kar spesi k aktivitesi vardr. Antitrombosit ajanlar: 1. Asetil salisilik asitin (ASA) ar krizlerinde hibir spesi k etki-si yoktur. ASA ile birlikte dipiridamol lml ayda salar (72).

15


16/46

Opiatlar bulant, kabzlk, idrar retansiyonu ve solunum depresyonu yapabilirler. Mor nbronkokonstrksiyon ve kantya yol aabilir.

Orak Hcre Anemili Hastann Takibi

Ebeveyn eitimi: Fizik deerlendirme ve deiikliklerin yorumu, karn bulgular, vazo-oklziv krizlerin nlenmesi, ar tedavisi, pro laktik antibiyotik kullanm. Ate: Superpoze en eksiyon, penisilin tedavisi ve pnmokok alar. Ate varlnda CBC,retiklosit, kan kltr, akcier lmi. Atele birlikte en eksiyon varsa komplikasyonlar da dnlmeli: Splenik sekestrasyon, Eritroid aplazi, Akut gs sendromu. Sk vizitler: lk 2-4 yata her 2-3 ayda, 3y.dan sonra 6 ayda bir vizit yaplmal, immnizas-

yon program uygulanmaldr. mmnizasyon: Hepatitis B, kzamk, kabakulak, rubella alar yaplmal.Pnmokokal konjugat a: PCV7 (PREVENAR) 7 valent.Pnmokokal bakteremilerin % 87sini ve menenjitlerin % 83n nler. 5 Yaa kadar ocuk-lar bu a ile alanmaldr.23 valent Pnmokokal polisakkarid a: Konjugat aya ek olarak ve byk ocuklarda kul-lanlabilir. Penisilin proflaksisi.

Orak Hcre Anemisi ve Oraklama Sendromlarnn nlenmesi:

1. Hasta ve ailelerinin eitilmesi ve bilinlendirilmesi, prenatal tan kontrol,2. Okullarda eitim kitaplarnda veya yayn aralaryla konunun neminin anlatlmas, do-urgan yata herkesin kendi Hb rneini bilmesi,

3. ki taycnn evlendii durumda prenatal tan olanaklarnn kullanlmas,4. Doum ncesi tan ve hasta ocuk tan tedavi hizmetlerinin devlet gvencesinde srd-

rlmesi,5. Toplumun eitimi ve bilinlendirilmesi gerekir.

ORAK HCRE ANEMSNDE ARILI KRZDE ANALJEZ

Ha

Orta

Ar

EndikasyonYetikin

Parasetamol AspirinCO-ProksamolNaproksenbupro en

OxycodoneMethadoneMeperidine

MeperidineMor n

1 g/4 saat 600 mg/4 saat 1-2 tablet/4 saat 1-2 tablet/4 saat 1200-2400 mg/gn

Maksimum doz1-2 tablet/doz0.15 mg/kg/doz1.5 mg/kg/doz(maksimum 100 mg)1.5 mg/kg/doz0.15 mg/kg/doz(maksimum 10 mg)

laocuk


17/46

KAYNAKLAR

1. Carver MFH, Kutlar A. International hemoglobin In ormation Center Variants list. Hemoglobin 1995; 19:37.2. Benz JE:Hemoglobin variants associated with hemolytic anemia, altered oxygen a nity, and methemoglobi-

nemias. In Hematology: Basic Principles an Practice, Ho man R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ,silberstein LE, and McGlave P, eds, 4th ed, Elsevier, Churchill Livingston, 2005, ch 38, pp 645-52.

3. Bunn FH. Human hemoglobins:normal and abnormal. In Nathan and Oskis Hematology o In ancy and Child-hood, Nathan DG, and Orkin SH(editors), 5th ed, WB Saunders Company, Philadelphia, 1998, ch 19, pp 729-810.

4. Dickerson Re, Gwis I. Hemoglobin structure, unction, evolution, and pathology, Menlo Park, CA, BenjaminCummings, 1983.

5. Altay , Altnz N, Wison JB, Bolch KC, and Huisman THJ. Hemoglobin Hacettepe (J Antakya) or a 2b2126(H5)Gln-Glu. Biochim Biophys Acta 1976: 434:1-3.

6. Altay , Yetgin S, zsoylu , and Kutsal A. Hemoglobin S and other hemoglobinopathies in Eti-Trks. HumHered 1978; 28:56-61.

7. Kln Y, Grgey A, Kmi M, et al. Hemoglobin O-Padova or a 30(B11)Glu-Lys b observed in members o a Turkishamily. Hemoglobin 1985; 9:621-25.

8. Arcasoy A, Turhanolu I, Gzdaolu S, Our G. First observation o Hb J-Iran [B77(EF1)His-Asp] in Turkey.Hemoglobin 1986; 10:209-13.

9. Bircan I, Gven AG, Yein O, et al. HbN-Baltimore a 2b2 95(FG2)Lys-Glu and Hb J Iran[B77(EF1)His-Asp] observed in a Turkish amily rom Antalya. Hemoglobin 1990; 14:453-57.

10. Yenice S, Kemahl S, Bilenolu O, et al. Two rare hemoglobin variants in the Turkish population(HbG Coushat-ta [B22(B4)Glu-Ala] and HbJ Iran [B77(EF1) His-Asp]. Turkish J Haematol 2000; 17:27-8.

11. Atalay E, Koyuncu H, Turgut B, et al. High incidence o HbD Los Angeles (B121[GH4)Glu-Gln]12. Cin , Akar N, avdar AO, et al. Hb Summer Hill b52(D3)Asp-His. Hemoglobin 1983; 7:467.13. Dinol G, Aksoy M, Dinol K, Kutlar A, Wilson JB, and Huisman THJ. Hb Hamadan [ b56(D7)Gly-Arg]. Hemog-

lobin 1984; 8:423.14. Akar E, zdemir S, Timur IH, Akar N. First observation o homozygous Hb Hamadan [B56(D7)Gly-Arg)] and

beta thalassemia(-29 G>A)-Hb Hamadan combination in a Turkish amily. Am J Hematol 2003; 74:280-82.15. Altay , Grgey A, Wilson JB, Hu H, Webber BB, Kutlar F, Huisman THJ. Hb Bakent A 128(H6)Ala-Thr. Hemog-

lobin 1988; 12:87.16. rk MA, Dimovski AJ, Baysal E, Gu L_H, Kutlar F, Molchanova TP, Webber BB, Altay , Grgey A, and Hu-

isman THJ. Hb Adana or a 259(E8)Glu-Asp 2b2. A severely unstable a 1-Globin variant, observed in combination withthe ( a )20.5Kb a -thal-1 deletion in two Turkish patients. Am J Hematol 1993; 44:270.

17. Dinol G, Dinol K, and Erdem S. Hb G-Coushatta b22(B4)Glu-Ala. 1989; 13:75.18. Kutlar A, Kutlar F, Aksoy M, et al. Hb Knosssos b27(B9)Ala-Ser. Hemoglobin 1989; 13:7.19. Kutlar A, Kutlar F, Aksoy M, et al. Hb City o Hope b69(E13)Gly-Ser. Hemoglobin 1989; 13:7.

20. Dinol G, Dinol K, Erdem S, et al. Hb apa a94(G1)Asp-Gly

. Hemoglobin 1994; 18:57.21. Giordano PC, Fodde R, Amons R, Ploem JE, and Bernini LF. Hb J-Anatolia a 61(E10)Lys-Thr . Hemoglobin 1990;14:119.

22. Yaln A, Avcu F, Beyan C, Grgey A, Ural AU. Hb J-Meerut a 116(GH4)Glu-Gln Hemoglobin 1994; 18:433.23. Grgey A, Altay , Gu-LH, et al. Hb Hakkari or a 2b231(B13)Leu-Arg, a severely unstable hemoglobin variant

associated with numerous intra erythro-blastic inclusions and erythroid hyperplasia o the bone marrow. He-moglobin 1995; 19:165.

24. Dinol G, Elam D, Kutlar A, Kutlar F. Hb Seti [a94(G1)Asp-Tyr(a2)] detected in a Turkish amily. Hemoglobin2003; 27:249-52.

25. Dinol G, Gven S, Elam D, Kutlar A. Hb J-Meerut[ a 120(H3)Ala-Glu(a 1)] in a Turkish amily. Int J Med Sci2006; 3:26-7.

26. Arcasoy A, avdar A, Cin , et al. Trkiyede talassemia ve anormal hemoglobin insidans. TBTAK PediatrikOnkoloji ve Hematoloji nitesi almalarndan, Ankara, Nuray matbaas, 1978.

27. Kln Y, Kmi M, Grgey A, Altay . The survey o alpha-thalassemia, Glucose-6-phosphate dehydrogenasede ciency and the requency o HbS in cord bloods o the newborns in Adana Province. DOA TU J MedicalSciences 1985; 10:162-67.

28. Kln Y, Akmanlar N, Kmi M, et al. The incidence o hemoglobinopathies and thalassemias in the cord bloodin Adana Province. Med Bull stanbul Medical Faculty 1993; 26:43-6.

29. Kln Y. The prevalance o hemoglobinopathies and thalassemia in Tarsus. Pediatrik Hematoloji Yandal Uz-manlk Tezi, Adana, 1994.

30. Altay , Grgey A. Distribution o hemoglobinopathies in Turkey. Turkish J Pediatr 1986; 28:219-29.31. Kln Y. The survey o hemoglobinopathies, thalassemia and Glucose-6-phosphate dehydrogenase enzyme

activity in children in primary and secondary schools in Osmaniye central and aborigine areas. Tarih iindebtn ynleriyle Osmaniye, I.Sempozyum Kitab, 1993.

32. Bircan I, ili S, Gven A, et al. Hemoglobinopathies in the district o Antalya, Turkey. Pediatr Hematol Oncol1993; 10:289-91.

33. Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC(eds). Cecil Textbook o Medicine, WB Saunders, Philadelphia,1992.

34. Evelyn K, and Malloy H. Microdetermination o oxyhemoglobin, methemoglobin and sul hemoglobin in a sing-le sample o blood. J Blood Chem 1938; 126:655.

17


18/46

35. Nathan DG, Orkin SH. Nathan and Oskis Hematology o In ancy and Childhood, Miller DR, Baehner RL (eds),th ed, WB Saunders Company, Phladelphia, 1998, 762-810.

36. Schmidt RM. Abnormal hemoglobin detection by cellulose acetate electrophoresis: H8-T, villanova, Penn,1980, National Committee or Clinical Laboratory Standards.

37. Schmidt RM, Huisman THJ, Lehman H, editors. Standardization o laboratory reagents and methods or thedetection o hemoglobinopathies. Porceedings o the International Con erence on Standardization o Diagnos-

tic Materials, Center or Disease Control and World Health Organization 1973, pp 131-59.38. Lanzkowsky P. Hemolytic anemia. InManuel o Pediatric Hematology and Oncology, 4th ed, Elsevier AcademicPress, 2005, pp 136-81.

39. Turgeon ML. The hemoglobinopathies, In Clinical hematology:theory and procedures, ourth ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Chapter 13, 2005, pp 171-90.

40. Brewer GG, yengar V, and Prasad A. Clinical aspects o hemoglobinopathies, in Bick RL, editor: Haemato-logy: Clinical and laboratory practice, rst ed, St Louis, 1993, CW Mosby Company, Vol 1, 307-13.

41. zsoylu , and ahinolu M. Hemoglobinopathy survey in an Eti-Trk village. Hum Hered 1975; 25:50-9.42. Kln Y. ukurova Blgesinde ilkretim a ocuklarda hemoglobinopati skl. Pediatrik Hematoloji Yan-

dal Uzmanlk Tezi, Adana, 1993.43. Grgey A, Mesci L, Beksa S, nderolu L, Altay . Prenatal diagnosis o hemoglobinopathies. DOA Trk J

Med Sci 1991; 15:419-25.44. Szmen M, Uysal Z, Yeil N, Akar N, Arcasoy A. Screening o abnormal hemoglobins and high HbA2 b-

thalassemia in the province o Denizli. Ankara Tp Mecmuas 1990; 43:959-64.45. Yreir GT, Aksungur P, Burgut R, Solakolu A, Atalay E, Aksoy M. A survey o high HbA2 beta thalassemia,

hemoglobin variants, G-6-PD de ciency and iron de ciency anemia in Karata, ukurova, Southern Turkey.DOA TU J Medical Sciences 1989; 13:203-210.46. Bircan I, ili S, Gven A, ali , Yegin O, Ertu H, Gven AG, Akar N. Hemoglobinopathies in the district o

Antalya, Turkey. Pediatr Hematol Oncol 1993; 10:289-291.47. Attila G, Yaln S, Tuli A, Yaln E, Aksoy K. Prenatal diagnosis o sickle cell anemia in twin pregnancies and

identi cation by VNTRs. Clin Chim Acta 2004; (350):137-142.48. Kln Y. Hemoglobinopatilerde prenatal tan. Trkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2007; 3:11-16.49. zba S. Hemoglobinopathy Control programme. Dept.o Child Health and Family Planning, Ministry o He-

alth, IVth International Thalassemia Summerschool Book, 2006, 49-52.50. Alouch JR, Kln Y, Aksoy M, Yreir GT, Bakiolu I, Kutlar A, Kutlar F, Huisman THJ. Sickle cell anemia

among Eti-Trks: hematolo-gical, clinical and genetic observations. Brit J Haematol 1986; 64:45-49.51. Bailey J, Morris JS, Thomas P, Serjeant GR. HbF and early mani estatiations o homozygous sickle cell disea-

se. Arch Dis Child 1992; 67:517-20.52. Saunthararajah Y, Hillery CA, Lavelle D, et al. E ects o 5-az-2-deoxycytidine on etal Hb levels, red cell adhe-

sion, and hematopoietic di erentiation in patients with sickle cell disease. Blood 2003; 102:3865-70.53. Gonzales-Redondo JM, Kutlar F, Kutlar A, Stoming TA, Pablos JMa, Kln Y, Huisman THJ. HbS (C)

+thalassemia:di erent mutations are associated with di erent levels o normal HbA. Brit J Haematol 1988;70:85-9.

54. Felice A, Kutlar A, Kmi M, Altay , Grgey A, Kln Y. Sickle cell trait in association with HBH. A new patient rom Mediterranean region. Blood 1986; 68:5.

55. Serjeant GR. Sickle Cell Disease, rst ed, Ox ord University Press, New York, 56-Serjeant GR. Natural historyand determinants o clinical severity o sickle cell disease. Curr Opin Hematol 1995; 2:103-10

57. Turgeon ML. The hemoglobinopathies, In Clinical hematology:theory and procedures, ourth ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Chapter 13, 2005, pp 171-90.

58. Evliyaolu N, Kln Y, Sargn . Thyroid unctions in mild and severe orms o sickle cell anemia. Acta Paedi-atr Jpn 1996; l 38:460-3.

59. Kln Y, Kmi M, Ylmaz B, Tanyeli A. Zinc and copper values in serum and erythrocytes in sickle cell ho-mozygous and trait children. Acta Paediatrica Scandinavica 1991; 80:873-4.

60. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, et al. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease:rates andrisk actors. Blood 1998; 91:288-94.

61. Adams RJ. Stroke prevention trial in Sickle cell anemia(STOP):extended ollow-up and nal results. Blood2006; 108:847-52.

62. Ansell G. Radiological contrast media and radiopharmaceuticals, in Meylers side e ects o drugs, 11th ed,MNG Dukes, ed, Elsevier Science Publishers BV, 1988, p 961-98.63. Kln Y, amaz , Antmen B, Kozanolu H, Soyupak S, Altunbaak . Stroke in sickle cell anemia. In Focus

on Sickle Cell Research Plasmar RL(ed), New Biomedical Books, Nova Publishers, New York,2004, chapter 3,pp 59-68.

64. Kugler S, Anderson B, et al. Abnormal cranial magnetic resonance imaging scans in sickle cell disease. Neu-rological correlates and clinical implications. Arch Neurol 1993; 50:629.

65. Lee MT, Piomelli LS, Granger S, Miller ST, Harkness S, Brambilla DJ, Adams RJ. Stroke prevention trial inSickle cell anemia(STOP):extended ollow-up and nal results. Blood 2006; 108:847-52.

66. Gulibs B, Haberman D, Du our D, Christophe C, Vermylen C, Kagambega F, et al. Hydroxyurea or sicklecell disease in children and or prevention o cerebrovascular events. The Belgian Experience. Blood 2005;105:2685-90.

67. Rodgers GP, Dover GJ, Noguchi CT, Schecter AN, Nienhius AW. Hematologic responses o patients with sicklecell disease to treatment with hydroxyurea. N Engl J Med 1990; 322:1037-1045.

18


19/46

68. Platt O. Prevention and management o stroke in sickle cell anemia. American Society o Hematology, Educa-tion Program Book, December 9-12, 2006, 54-62.

69. Russel MO, Goldberg HI, et al. E ect o trans usion therapy on arteriographic abnormalities and on recurrenceo stroke in sickle cell disease. Blood 1994; 84:643-9.

70. Castro O, Brambilla DJ, Thorington B, et al. The acute chest syndrome in sickle cll disease:incidence and riskactors. The Cooperative Study o Sickle Cell Diseaase. Blood 1984; 63:162.

71. Frempong KO. Stroke in sickle cell disease:demographic, clinical and therapeutic considerations. Semin He-matol 1991; 28:213.72. Wang WC. Sickle cell anemia and other sickling disorders. InWintrobes Clinical Hematology, Greer JP, Fo-

erster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskeras F, Glader B, (eds), 11th ed, Lea and Febiger, Philadelphia, 2004,1263-1312.

19


20/46

Giri

ocukluk a kanserlerinde kemoterapiye yantn artmas, ok ilal kombine kemoterapirejimlerinin, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin gelitirilmesi, cerrahi ve anestezi teknikle-rinde ilerlemeler, destek tedavilerin (kan rnleri, geni spektrumlu antibiyotikler, anti un-galler) yaygn ve zamannda kullanm ile sakalmda byk ilerlemeler elde edilmitir veuzun sreli sakalm % 75 lere kadar ykselmitir. 2010 ylnda her 450 erikinden birinin,ocukluk a dneminde kanser tedavisi grm olaca dnlmektedir.

Sekonder Maliniteler:

Primer malinitesi nedeniyle tedavi olup, remisyonu salandktan sonra hayatta kalan hasta-larda sekonder malinite riski normal populasyondan 10 kat azladr ve sakalm arttka buoran solid tmrlerde daha da belirgin olmak zere artmaktadr (Grafk 1) (1,2).

ocukluk a Kanserlerinde TedaviyeSekonder Gelien Maliniteler

Sema ANAK *, Deniz TUCU **

* stanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi ocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Pro . Dr.** stanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi ocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Dr.

ocukluk a Kanserlerinde Tedaviye Se-konder Gelien Maliniteler

ocukluk a kanserlerinin tedavisindeki ilerlemeler ve sakalmn artmas, ge yan etkiler ve sekonder malinitelerin grlmesine neden olmu- tur. ocukluk andaki sekonder malinitelerin zellikleri incelenerek ge yan etkileri nleme

programlarnn gelitirilmesi nerilmitir.

Anahtar kelimeler: ocukluk a, sekonder

malinite, koruyucu nlemler

Malignities Developing Secondary to Tre-atment in Childhood Cancers

Advances in pediatric cancer treatment and increased survival in childhood cancers increased late complications and seconder malignincies. Follo- wing the investigation of the childhood secondary tumors, preventive measures for the development of secondary malignancies are programmed.

Keywords: Childhood, seconder malignancies,

preventive measures

Gra ik 1. Yllara gre sekonder malinitelerin dalm (1).

1985 1994 2000

Tm neoplaziler Solid tmrler AML/NHL

250

200

150

100

50

0

20


21/46


22/46

hastal olanlarn %10 u genetik kkenlidir. En sk grlen sekonder maliniteler kemik ve yumuak doku sarkomlar olup, hipofz tmrleri ve malin melanoma da rastlanlmaktadr.Tedavide radyoterapi gren olgularda risk artmaktadr.

Bilateral retinoblastomla birlikte pineal neoplazinin birlikte olmas trilateral retinoblastomadn alr. Baz aratrmaclar radyoterapiye sekonder olduunu dnrken, baz yayn-larda RT yokluunda da olabilecei belirtilmektedir (8). Bilateral retinoblastomda kemo-terapiyi etkin olarak kullanp, radyoterapiye olan gereksinim ve uzun sreli yan etkilerinazaltlmas amalanmaktadr (9). Bilateral hastal olanlara Aile yks olanlara Unilateral hastal olup, aile yks olmayanlara (Yeni mutasyonlar olabileceinden) ge -netik danma nerilmektedir.

Nrofbromatosis ve sekonder malinite

Nrofbromatosis tip 1 otozomal dominant geili hastalk olup, bymekte ve gelimekteolan nral dokuyu etkiler. Sorumlu gen 17q11.2 kromozom zerinde lokalizedir ve nrofb-romatosis sekonder malinitelere genetik predispozisyon yaratan 2. nemli hastalk olarakkabul edilmektedir. Primer tmrn tedavisinde radyoterapi kullanlmas riski arttrmakta-dr. Optik gliom, astrositom, epandimom, spinal kord tm, miyelodisplastik sendrom, juvenilkronik miyeloid lsemi, nrofbrosarkom, rabdomiyosarkom, hepatoseller karsinom, e-okromositoma gibi tmrlere rastlanlmaktadr.

Li-Fraumeni Sendromu ve sekonder malinite:

Ailesel olarak baz tmrlerin insidansnda artla karakterize bir sendromdur. Spesifktmrler ve p53 mutasyonu nemlidir. Meme, beyin tmr, melanom, osteosarkom, pank-reas karsinomu, lsemi, akcier, mesane, kolon ve adrenokortikal karsinomu gibi tmrler grlmektedir.

Sekonder maliniteye neden olan dier predispozan nedenler ise Tuberoskleroz, Kseroder-ma Pigmentosum, Nevoid Bazal Hcreli Karsinom Sendromlar, Poliposis Coli, Herediter Non-Poliposis Coli, Gardner Sendromu, Bloom sendromu, Ataksi-Telanjiektazi, FanconiSendromudur.

Radyoterapi-Sekonder Malinite

Radyoterapiyi izleyen sekonder tmrlerin % 80-90, radyasyon alannda ve 10 yldan dahasonra gelimektedir. Radyasyon-karsinogenezle ilgili ilk bildiriler, radyasyonla uraan ki-ilerin el ve st ekstremitelerinde gelien deri kanseri ile ilgilidir. Daha sonraki bilgiler de atom bombas ve tinea kapitis iin uygulanan scalp radyasyonu ile ilgili grnmektedir (10,11,12).

22


23/46

Radyoterapi sonras grlen sekonder maliniteler Tablo 2de verilmitir.

Radyoterapi-Meme kanseri

Meme kanseri pediatrik kanser sakalanlar arasnda ve kadnlar arasnda en sk grlen

solid tmrdr. Risk sadece Hodgkin Len oma olmayp, hormonal stimulasyon ve genetikpredispozisyon da nemlidir. Sekonder malin neoplazilerin % 65i Hodgkin Len oma nede-niyle tedavi gren kz ocuklarnda grlmektedir. Latent dnem 11-17 yl olup, kumulati insidens 40 yanda % 14, 45 yanda % 20 olarak bildirilmektedir (3).

Riskin 25 yldan sonra da devam ettii, ancak 30 yandan nce Hodgkin Len oma tansalan kz ocuklarnn % 40nn bu riski bilmedii, radyasyondan sonraki 8. yldan itiba-ren veya 25 yandan sonra her yl, ylda bir kez mamograf nerildii, puberteden itibarenayda bir meme muayenesi, ylda bir klinik muayene yaplmas gerektii unutulmamaldr (16,17).

Radyoterapi- Kemik ve Yumuak Doku Sarkomlar

Ewing Sarkomu nedeniyle tedavi grp yaayan hastalarda 20 yl iinde sekonder kemiktmr gelime riski % 7-22dir. Radyasyon zellikle 60 Gy dozlarnda primer predispo-zan aktr olarak rol oynamaktadr. 80 Gy dozunda ise hcre lmne neden olduundanmalin trans ormasyon potansiyeli tamad bilinmektedir. Alkile edici ajanlar zellikleSiklo os amidin radyoterapi ile birlikte kullanm sekonder kemik tmr gelime riskiniarttrmakta ve interval dnemini azaltmaktadr (18,19,20). Radyasyonun indkledii osteo-sarkomlar ileri evreli, lokal invaziv ve kt prognozlu tmrlerdir. 6 yanda kanser tansalm primer tanlar Ewing Sarkomu, rabdomyosarkom, retinoblastom, Hodgkin Len oma,

beyin tmr ve Wilms tmr olan 109 hasta, 18 ay (1-172 ay) incelendiinde, ortalamaradyasyon dozu 47 Gy, ortalama sekonder malinite gelime zaman: 100 ay (36-636 ay) ola-rak bulunmutur. Survinin yalnz kemoterapi alanlarda % 17.3, cerrahi yaplanlarda % 50.3,cerrahi ve kemoterapi birlikte uygulananlarda % 68.3 olduu grlmtr.

Radyoterapi-Tiroid kanseri

Radyoterapi sonras gelien tiroid kanserleri nadiren atal olup, papiller olikler karsinom-dan atal anaplastik karsinoma kadar deien histopatolojik prezentasyonda olabilirler. Pa-piller karsinom % 75-90 orannda grlmektedir. 10 ya alt ocuklar en riskli gruptur. Bu

Tablo 2. Radyoterapi sonras grlen sekonder maliniteler (10,13,14,15).

Meme karsinomuAdolesanlarda, >30 Gy dozundaHodgkin Len oma tedavisi grenlerde

Kemik ve yumuak doku sarkomlarAdolesanlarda, >40 Gy dozundaEwing Sarkom tedavisi grenlerde

Tiroid adenom ve karsinomuKk ocuklarda

Bazal hcreli karsinomBeyin tmr

23


24/46

da yala ilgili tiroid hcre proli erasyon deiiklikleri ile aklanabilinir. Radyasyonun artandozuyla sklk artar, 30Gyden sonra insidens sabitleir. Bu da yksek doz radyasyonun hcreproli erasyonunu nleme etkisiyle ilgilidir. Primer tiroid karsinomu ile sekonder malinite ola-rak gelien tiroid karsinomunun tedavi yantlar benzer olarak bildirilmektedir (21,22).

Radyoterapi-Deri kanseri

Radyoteapi sonras non melanom deri kanserleri daha sk (Bazal hcreli karsinom) olmaklabirlikte malin melanoma da rastlanabilmektedir. pheli lezyonlardan erken tan nemlidir.

Radyoterapi-Beyin Tmr

Akut Len oid Lsemili (ALL) hastalarda radyasyon tedavisini izleyen dnem iinde beyintmr geliimi birok alma grubu tara ndan bildirilmitir (23,24). Relling ve arkadala-r 1999 ylnda antimetabolit tedavi ile bu tmrler arasndaki ilikiyi bildirmilerdir. Sekiz

yllk izlemde radyoterapi ile birlikte daha youn antimetabolit tedavi (merkaptopurin 75mg/m 2 /gn) alan hastalarda sekonder malinite olarak beyin tmr gelime orann % 12.3bulmulardr. Tiopurinmetil trans eraz eksiklii olan hastalarda bu orann daha azla oldu-u saptanmtr (25,26). BFM ALL tedavi sonular incelendiinde, sekonder malinite olarakMSS tmr gelime oran, lsemi nedeniyle kraniyel radyoterapi alan grupta 19 kat daha

azla bulunmutur. % 70in zerinde i a olanann olduu ocukluk a ALLli hasta gru-bundan % 50sinin daha az tedaviyle de iyileebilecei bildirilmektedir (27).

Kemoterapi-Sekonder Malinite

Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilalar Tablo 3te gsterilmitir.

Alkilleyici ajanlar: Miyeloid Lsemi ve miyelodisplastik sendrom geliiminde nemlidir,kromozom 5 ve 7 anomalilerinde sklk artmaktadr. Latent dnem: 5-7 yl olup doza bam-ldr (28). MOPP kemoterapisinden 7 yl sonra sekonder lsemi oran % 3-5, 10. ylda % 8olarak bulunmutur. Mekloretamin ve prokarbazin en lkomojen kemoterapotiklerdir

Tablo 3. Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilalar (28).

Alkilleyici Ajanlar Azotlu Hardallar

Siklo os amid, Mekloretamin, Klorambusil, Mel alan, os amid Nitrozreler

Streptozosin, Karmustin, Lomustin, Semustin Triazen ve Hidrazin trevleri

Dakarbazin, Prokarbazin Etileniminler ve metilaminler

Aziridin (Tiotepa, tio os amid),Altretamin (Heksametilmelamin) Alkil sulfonatlar

Busul anlar

Epipodoflotoksinler Etoposid Podo lotoksin Teniposid

24


25/46

Epipodoflotoksinler: Monositik Lsemi geliimi nemlidir. Kromozom 11q23 anomalisin-de sklk artmaktadr. Doz bamldr ve latent dnem ksadr (28,29).

Kemik lii Nakli-Sekonder Maliniteler

Yaayanlar arttka kemik ilii nakli sonras maliniteler de artmaktadr. Kumulati insi-dans % 6.9 olarak bulunmutur. Yine Ebstein Barr virus in eksiyonu, radyasyon ve yksekdoz kemoterapi, genetik aktrler de sekonder malinite geliimi iin ek risk aktrleridir (30,31,32).

Kemik ilii naklinden sonra gelien sekonder maliniteler 3 grupta toplanabilir. Solid tmrler Hematolojik maliniteler Lenfoproliferatif hastalk

Kemik lii Nakli-Sekonder Solid Tmr

10 yandan nce kk hcre nakli yaplan ocuklarda risk en yksektir. 10 yandan nce ALL tedavisi grp, kk hcre nakli yaplanlarda, 15 yl sonra sekonder malinite gelimeoran % 11 olarak bulunmutur. % 2.2-6.7 arasnda deien arkl oran bildirimleri de vardr (30,31,32). En azla grlen solid tmr malin melanomdur .

Kemik lii Nakli-Sekonder Hematolojik Malinite

Hazrlama rejimi ok nemlidir. En azla grlen transplantasyon sonras malinite MDS/ AMLdir. nsidens % 3-19.8 arasnda deimektedir. Hazrlama rejimlerinde Etoposid kulla-nm riski arttrmaktadr (32).

Kemik lii Nakli-Len oproli erati Hastalk

Daha nadir grlmekle birlikte hzla ilerlemesi ve sklkla atal olmas nemlidir. nsidens% 1-% 1.6 arasnda deimektedir. Uzam ntropeni ile oluan immun supresyon ve nakil -den sonra EBV proli erasyonu risk aktrleridir. Akraba olmayan ve tam uyumlu olmayandonr kullanm, donrde T hcre deplesyonu, proflaksi ve tedavi amal antitimosit glo-bulin veya monoklonal anti-T hcre antikorlar kullanm dier risk aktrleri arasndadr

(31,33,34).

Tablo 4. Ge yan etkileri nleme programlar (1).

ALL, Wilms tmr, Hodgkin Hastal, NHL, MSS tmrlerinde radyoterapiyi azaltma veya kaldrma Hodgkin Hastalnn tedavisinde Mekloretamin yerine Siklofosfamid kullanm zlem programlarnn gelitirilmesi, kanser tedavisi gren kiilerin risk faktrlerinden zellikle korunmas Risk gruplarnn belirlenerek en az toksik tedavinin uygulanmas Hastalara kanser tedavisinin uzun sreli yan etkileri konusunda bilgi verilmesi

25


26/46

Bu bilgilerin nda ocukluk a kanser sakalanlarnda ge yan etkileri nleme prog-ramlar gelitirilmelidir. Bu nlemler tablo 4de zetlenmitir.

ocukluk a kanser tedavisinden sonra yaayan kiilerin iyi bir eitime gereksinimleri-

nin olduu, hayatn ileri dnemlerinde kendilerini bekleyen problemleri bilmeleri gerei vurgulanmaldr. Ancak erikin yaa gelmi bu hasta grubu iin eitimi verecek olan ekibinhangi ekip olaca, bu ekibin konu hakknda bilgisi ve eitimi, erikin odakl merkezleregei gereklilii ocukluk a kanser hastalarnn izleminde zlmesi gerekli sorun ola-rak devam etmektedir.

KAYNAKLAR

1. Maedows AT. Pediatric cancer survivorship: research and clinical care. J Clin Oncology 2006; 10; 24(32):5160-5.2. Maedows AT, Baum E, Fossati-Bellani G. Second malignant neoplasms in children: an update rom the late

e ects study group. J Clin Oncol 1985; 3:532-8.3. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y. Second malignant neoplasms in fve year survivors o childhoood cancer :

childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Ins 2001; 93:618-29.4. Friedmen DJ, Whitton JA, Yasui Y ve ark. Second malignant neoplasms in fve year survivors o childhoood can-

cer: an update rom the childhood cancer study. paper presented at the ASCO, New Orleans, Loisiana, 2004.5. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP ve ark. Late mortality experience in fve year survivors o childhood and adoles-

cent cancer, the childhood cancer: the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2001; 19:3163-72.6. Meadows AT, Baum E, Fossati-Bellani F ve ark. Second malignant neoplasms in children: an update rom the

late e ect study group. J Clin Oncology 1985; 3:532-8.7. Bhatia S, Yasui Y, Leslie L ve ark. High risk o subsequent neoplasms continues with extended ollow-up o

childhood Hodgkins disease: report rom the late e ects study group. J Clin Oncology 2003; 21:4386-94.8. Kivela T. Trilateral Retinoblastoma: A meta-analysis o hereditary retinoblastoma associated with primary ecto-

pic ntracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 1999; 17:1829-37.9. Friedman DL, Himelstein B, Shields CL. Chemoreduction and local ophtalmic therapy or intraoculer retinob-

lastoma. J Clin Oncol 2000; 18:12-7.10. Friedman DL, Meadows AT: Pediatric tumors. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds.: Multiple primary

cancers. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: 235-56.11. Karagas MR, McDonald JA, Greenberg ER ve ark. Risk o basal cell and squamous cell skin cancers a ter ioni-

zing radiation therapy. J Nat Cancer Ins 1996; 88:1848-53.12. Jablon S, Kato H. Childhood cancer in relation to prenatal exposure to atomic bomb radiation. Lancet 2 1970;

1000-3.13. Inskp PD. Second cancers ollowing radiotherapy. In: Neugut AI, Maedows AT, Robinson E, eds. Multiple pri-

mary cancers. Lippincott Williams and Wilkins, Philedelphia, 1999: 91-136.14. Ron E, Modan B, Boice JD. Tumors o the brain and nervous system a ter radiotherapy in childhood. N Eng J

Med 1988; 319:1033-39.15. Kuttesch JF, Wexler LH, Marcus RB. Second malignancies a ter Ewing sarcoma: radiation dose- dependency

secondary sarcomas. J Clin Oncol 1996; 14:2818-25.16. Diller L, Medeiros NC, Sha er K. Breast cancer screening woman previously treated or Hodgkins disease: a

prospective cohort study. J Clin Oncol 2002; 20:2085-91.17. Kaste SC, Hudson MM, Jones DJ. Breast masses in woman treated or childhood cancer: incidence and scree-

ning guidelines. Cancer 1998; 82:784-92.18. Tucker MA, DAngio GJ, Boice JD. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Eng

J Med 1987; 317:588-93.19. Newton WA, Meadows AT. Bone sarcomas as second malignant neoplasms ollowing childhood cancer. Cancer 1991; 67:193-201.

20. Matthew K, Arnold C.P, Wei M. Radiation-induced osteosarcomas in the pediatric population.. International Journal o Radiation Oncology- Biology- Physics 2005; 63:1169-74.

21. Tucker MA, Jones PH, Boice JD ve ark. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroidcancer. The late e ect Study Group. Cancer Res 1991; 51:2885-8.

22. Agartan CA, Ustundag N, Gurleyik G ve ark. Thyroid carcinoma presenting in childhood or after treatment of childhood malignancies: an institutional experience and review o the literature. Journal o Pediatric Surgery2003; 38:1574-80.

23. Neglia JP, Maedows AT, Robinson LL ve ark. Second neoplasms a ter acute lymphoblastic leukemia in childho-od. N Engl J Med 1991; 325:1330-6.

24. Walter AW, Hancock ML, Pui CH ve ark. Secondary brain tumors in children treated or acute lymphoblastic

26


27/46

leukemia at St Jude Childrens Research Hospital. J Clin Oncol 1998; 16:3761-7.25. Relling MW, Rubnitz JE, Rivera GK ve ark. High incidence o secondary brain tumours a ter radiotherapy and

antimetabolites. Lancet 1999; 354:34-9.26. Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG ve ark. The clinical impact o thiopurine methyltrans erase polymorp-

hisms on thiopurine treatment. nucleosides, nucleotides & nucleic acids 2004; 23:1385-91.27. Lning L, Zimmermann M, Reiter A ve ark. Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frank urt-Mnster the-

rapy o acute lymphoblastic leukemia in childhood: signifcantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood2000; 95:2770-5.28. Felix CA. Chemotherapy related secondary cancers. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds. Lippincott

Williams and Wilkins 1999:165-95.29. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML ve ark. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins

or acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1991; 325:1682-7.30. Baker KS, DeFor TE, Burns LJ ve ark. New malignancies a ter blood or marrow stem cell transplantation in

children and adults: incidence and risk actors. J Clin Oncol 2003; 21:1352-8.31. Socie G, Curtis R, Deeg J ve ark. New malignant disease a ter allogeneic marrow transplantation or childhood

acute leukemia. J Clin Oncol 2000; 18:348-57.32. Krishnan A, Bhatia S, Slovac M ve ark. Peredictors o therapy related leukemia and myelodisplasia ollowing

autologous transplantation or lymphoma: an assesment o risk actors. Blood 2000; 95:1588-93.33. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA ve ark. Risk o lymphoproli erative disorders a ter bone marrow transplanta-

tion: a multi-institutional study. Blood 1999; 94:2208-16.34. Gross TG, Steinbuch M, De or T ve ark. B cell lymphoproli erative disorders ollowing hematopoietic stem cell

transplantation: risk actors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 1999; 23:251-8.

27


28/46

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde TedavininGe Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarnn

Deerlendirilmesi

Serap KARAMAN *, nci YILDIZ **, Oya ERCAN ***, Murat BOLAYIRLI ****,Tiraje CELKAN *****, Hilmi APAK *****, Alp ZKAN *****, Aylin CANBOLAT AYHAN ******

* ili Et al Eitim ve Aratrma Hastanesi, ocuk 1 Klinii, Uzm. Dr.** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Pro . Dr.*** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, Endokrinoloji Bilim Dal, Pro . Dr.**** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Biokimya Anabilim Dal, Uzm. Dr.***** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Do. Dr.****** Zeynep Kamil Eitim ve Aratrma Hastanesi, ocuk Klinii, Uzm. Dr.

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemi-sinde Tedavinin Ge Yan Etkisi Olarak Ti-roid Fonksiyonlarnn Deerlendirilmesi

Ama: Akut len oblastik lsemi (ALL), ocukluk anda en sk grlen malinite tr olup son yl- lardaki youn, kombine tedavi yntemleri ve destekleyici bakmdaki ilerlemeler ile sakalm oran % 80lere ulamtr. Tedavide kullanlan kemote- raptikler ve radyoterapi, eitli sistemleri etki-

leyerek arkl yan etkiler oluturabilmektedir. Bu almada stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar Ana Bilim Dal Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalnda, ALL tan- s alm ve tedavi edilmi hastalarda, kemoterapi ve radyoterapinin tiroid bezi zerine olan ge yan etkilerinin aratrlmas hede enmitir.

Gere ve Yntem: Akut len oblastik lsemi tan- s ile tedavi grm ve tedavi bitiminden itibaren en az bir yl gemi olan, kzlarda 8 ya ve zeri,erkeklerde 9 ya ve zerinde olan 93 olgu, kontrol grubu olarak da 50 salkl olgu aratrmaya alnd. Hastalarda triiyodotronin (T 3 ), tiroksin (T 4 ),tiroid stimle edici hormon (TSH) ve serbest tiroksin ( T 4 ) dzeyleri incelenerek tiroid onksiyonlar hakknda bilgi edinmek ve salkl kontrol gru- buyla karlatrmak amaland.

Bulgular: almamzda, lsemi tedavisi alan olgularda, T 3, T 4 , TSH ve T 4 dzeyleri kontrol grubundan arkl deildi. Ayrca hasta grubunda 12-18 Gy olarak kranial radyoterapi uygulanan ve uygulanmayan olgular arasnda da anlaml

arkllk saptanmad. Sadece, lsemi sonrasnda oligodendrogliom gelien bir olguda, 45 Gy uygulanan kraniospinal radyoterapi sonucunda belirgin hipotiroidi saptand.

Tartma: Lsemi tedavisi gren olgularda ge yan etki olarak gizli ya da aikar tiroid onksiyonlar ile ilgili bozukluklara rastlanabilecei gibi tamamen normal de bulunabilir. Hastann aralkl olarak takibi, haf bozukluklar yakalamada son derece nemlidir. almamzdaki bulgular n- da ALL tedavisi ve proflaktik dozda kranial radyoterapi, tiroid onksiyonlarn bozacak bir etki gstermemektedir.

Anahtar kelimeler: ocukluk a, lsemi, tiroid

Evaluation of Thyriod Functions in Sur-vivors of Childhood Acute Lymphoblastic

Leukemia After Therapy

Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant neoplasms in childhood. There has been a marked improvement in survival rates approaching 80% recently, due to intensive chemotherapy and supportive care. Di -

erent side e ects a ecting multiple systems can

be seen due to chemotheuropetic agents and radiotherapy. Our aim was to evaluate late e ects o chemotherapy and irradiation on thyroid glands in patients who were treated or ALL.

Methods: We studied 93 patients (8 years o age and above or emale; 9 years o age and above

or males) and 50 healty age-matched children or control group. We assesed the plasma levels o T 3 (triiodotyronin), T 4 (thyroxin), TSH (thyroid stimu- lating hormone) and T 4 ( ree T 4 ).

Results: Triiodotyronin (T 3 ), T 4 , TSH and T 4 levels did not di er signifcantly rom healthy children. Also there was no di erence between the

patients who had received combination chemotherapy along with 18-24 Gy o irradiation to the cranium and who had not received irradiation to the cranium. Only; in one patient hypotiroidism was ound 45 Gy irradiation to the cranium with a diagnosis o oligodendrioglioma subsequently a ter leukemia.

Concusion: Thyroid unctions can be ound normal or abnormal as a late side e ect o leukemia treatment. According to our fndings, treatment o

ALL and prophylactic cranial irradation have no e ect on thyroid unctions.

Key wors: Childhood, leukemia, tyroid

28


29/46

GR

Son yllarda ALL tedavisindeki gelimeler ile erikin yaa ulaan hastalarn artmas sonu-cu, tedaviye bal olarak gelien yan etkilerin grlme skl da artmakta ve tedavinin geetkileri giderek nem kazanmaktadr (1,2).

Kemoterapi ve/veya radyoterapiye bal ge dnemde ortaya kabilen endokrin sisteme ait sorunlar ve metabolik problemler, kardiyovaskler sistem problemleri, renme glkleri,psikolojik sorunlar ve ikincil malinitelerin grlmesi, hem hasta hem de hekim iin nemlibir sorun oluturmaktadr. Bunlarn iinde endokrinolojik sisteme ait yan etkiler nemli

yer tutmaktadr (3).

Bu almada ALL nedeniyle tedavi edilmi hastalarda, kemoterapi (KT) ve radyoterapinin(RT) tiroid onksiyonlar zerine olan etkilerinin incelenmesi amalanmtr.

GERE ve YNTEM

almamz, Eyll 2004-2005 tarihleri arasnda stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakl-tesi ocuk Sal ve Hastalklar Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalnda yrtld. alma-mzda kzlarda 8 ya ve zeri, erkeklerde ise 9 ya ve zeri olan 143 olgu deerlendirildi.almaya alnan grubun 93 ALL tanl, 50si ise kontrol olgusu idi. stanbul niversitesiCerrahpaa Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalnda0cak 1975-Aralk 2002 yllar arasnda ALL tansyla KT ve/veya RT alm ve halen izlemdebulunan, tedavisi bittikten sonra en az bir yl gemi olan toplam 93 olgu tedavinin ge

yan etkilerinden tiroid zerine olan etkileri aratrmak amac ile arld. Salkl kontrolgrubumuz ise, genel ocuk polikliniine rutin salk kontrollerine gelen ocuklardan vegnlllerden seildi.

almaya alnan hasta grubundan (Grup 1) 93 olgunun 53 erkek, 40 kz olup, ya orta-lamas 15.595.29 (8-34) ya idi. Kontrol grubunu (Grup 2) oluturan 21i kz, 29u erkektoplam 50 olgu olup, ya ortalamas 15.535.87 ya idi.

Tedavi olarak grup 1deki 84 olguya BFM protokolleri uygulanrken, 9una arkl protokoller uygulanm idi. Yetmi drt olguya KTye ilave olarak RT uygulanm olup, bunlarn hepsineproflaktik kranial radyoterapi ( KRT) verilmiti. Olgularn 29u 12 Gy, 42si 18 Gy, 2si 24

Gy, 1i > 24 Gy almlard ( olgu KRTye ilave olarak 2si 24 Gy, biri 45 Gy KSRT almt.Bir olguya oligodendrogliom nedeniyle 45 Gykraniospinal radyoterapi (KSRT) uygulanm-t) (Tablo I). Drt olguda relaps gzlenmi veKT tekrarlanmt. Hasta ve kontrol grubunuoluturan bireylerden 12 saatlik alk sonun-da 10 ml venz kan rnei, kuru kan tpnealnd. Kan rnekleri alndktan sonra 3500rpmde 10 dakika santri j edilerek serumlarayrld. Triiyodotronin (T 3), tiroksin (T 4), tiroidstimle edici hormon (TSH), serbest T 4 ( T4),elektrokemilminesans yntemi ile Immulite2000 cihazlarnda DPC (diagnostic products

Tablo 1. Hastalara uygulanan RT yeri ve dozu.

Blge

KRT

KSRT

Blge

KRT

KSRT

KzlarDoz (Gy)

121824

>24

ErkeklerDoz (Gy)

12182424

n

1414

n

142811

29


30/46

corporation) marka kitler kullanlarak alld. Veriler, RIA star counter marka gama saycdaokundu.

stastistiksel analizler:

Veriler SPSS 11,5 program ile deerlendirildi. Karlatrmal testlerde student-t testi,Mann-Whitney U testi kullanld. statistik almalarnda SPSS or Windows 11,5 programkullanld. P deeri 0.05). Ancak ALL tedavisi tamamlandktan iki

yl sonra oligodendrogliom tans ile yksek doz KSRT alan bir olguda primer hipotiroidibulunmutur.

Kranial RT alan ve almayan hastalar, tiroid onksiyonlar asndan karlatrldnda dagruplar arasnda istatistiksel olarak anlaml arkllk bulunmamtr (p>0.05).

Ayrca KRT alan ve almayan grup, ayn deerler asndan ayr ayr kontrol grubu ile kar-latrldnda da istatistiksel olarak anlaml arkllk yoktu (p>0.05) (Tablo 2).

TARTIMA

Malin hastalklarda tedaviye bal olarak gelien tiroid bozukluklar, ya hipotalamo-hipofzo-tiroid aksndaki etkilenme ile, ya da tiroid bezinin direkt etkilenmesi ile oluur (4). Tiroidbezi, direkt olarak boyun blgesine uygulanan RTden olduu kadar, KSRT ve hatta KRTsrasnda salan radyasyondan da etkilenebilir (5-8).

Deiik tedavi protokollerinde ALLli ocuklara, hastaln derecesine ve santral sinir sis-temi tutulumuna gre proflaktik olarak KRT uygulanmaktadr (9). Proflaktik olarak uy-gulanan KRTnin KT ile ya da tek bana hipotalamus-hipofz-tiroid aksnda bozukluklaraneden olup olmad tartmal bir konudur. ALL tedavi protokollerinde proflaktik olarakkullanlan KRT srasnda yaylan dk dozdaki radyasyonun bile tiroid hasarna yol aa-bilecei belirtilmitir (7).

Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunun, ayrca KRT alan ve almayan olgularn tiroid fonksiyonlar asndandeerlendirilmesi.

Olgu (N)

T3(ng/ml)T4(g/dl)TSH(mIU/ml)

T4(ng/ml)

KRT (+)

74

1.67 0.4

8.621.77

1.891.02

1.340.21

KRT (-)

19

1.770.76

8.841.89

2.051.16

1.310.17

50

1.660.34

8.21.51

2.221.28

1.420.37

p

0.890.450.120.640.250.550.740.55

1.690.49

8.671.79

1.931.05

1.330.20

Grup 1

93

Grup 2

30


31/46

ALL tedavisi srasnda ve sonrasnda, zellikle KRT alan olgularda, subklinik primer hipo-tiroidi ve santral hipotiroidiye eilim olduu gsterilmitir (10-13). Ancak bu almalar azsayda hasta iermekte olup, kontrol grubu ile karlatrma yaplmamtr.

Akut len oblastik lsemide tiroid bezi ile ilgili olarak en sk gelien bozukluk primer hipo-tiroidi olmakla birlikte bazen hipertiroidi, guatr veya nodl de grlebilmektedir (14,15).Rose ve ark. (16), lsemi tedavisi sonrasnda olgularn % 15inde santral hipotiroidi geli-tiini ortaya koymulardr. Gzdaolu ve ark. (17), 16 ALL olgusunun 2sinde subklinikprimer hipotiroidi ve 3nde subklinik santral hipotiroidi tespit etmilerdir. Tiroid onksi-

yonlarnda bozukluk saptanmayan 11 olgu ise proflaktik olarak dk doz (18-24 Gy) KRTalan olgulardr. Hipofze 20 Gy ve zeri uygulanan KRTde, bariz TSH eksiklii (santral hi-potiroidi) riski % 9 olarak bildirilmekle birlikte (18), tiroid onksiyonlarnn etkilenmediinigsteren almalar da vardr (19,20). Birbaek ve arkadalar da (21), ALL nedeniyle 24 GyKRT alan olgularda TSH dzeylerini normal bulmulardr.

Lando ve ark.nn (22) almasnda, ALL nedeni ile kemoterapi ile birlikte proflaktik KRT

(15-24 Gy) alan 38 olgu ile sadece KT alan 57 olguyu tiroid onksiyonlar asndan deerlen-dirmiler ve 8 yllk takip sonrasnda proflaktik uygulanan KRTnin tiroid onksiyonlarnetkilemediini bildirmilerdir. Bu almada, takip sresinin nemli olduu, hastalarn n-ceki deerlendirmelerde haf bozukluklar saptansa bile, uzun dnem takiplerde bu bozuk-luklarn dzeldii bildirilmitir.

Antineoplastik ilalardan vinkristinin sisplatin ile birlikte, alkilleyici ajanlarn vinka alka-loidleri, steroid ve radyoterapi ile birlikte kullanlmasnn tiroid onksiyonlarnda bozukluk

yapt bildirilmitir (23-25). Ancak KTnin tiroid onksiyonlar zerine zararl etkisi bulun-madn ne sren almalar da mevcuttur (26).

almamzda tiroid onksiyonlar asndan hasta ve kontrol grubu arasnda anlaml ark-llk saptanmad gibi KRT alan ve almayanlar arasnda da ark yoktu. Olgularn bykounluu 18 Gy KRT almt (42 olgu). Klinik olarak hipotiroidi saptanan bir olgu, ALLtedavisi sonras oligodendrogliom nedeniyle 45 Gy KRST alan olgu idi. Baka hibir olgudaklinik olarak hipotiroidi ya da hipertiroidi bulgular saptanmad.

Sonu olarak, lsemi tedavisinin ge yan etkisi olarak, hipo ya da hipertiroidi gibi kliniktablolar grlebilir iken, bazen de sessiz tablolar ortaya kabilir. Takip sresi de bu sretenemli rol oynar. Bu adan, hasta izleminde ayrntl fzik muayene dnda, aralkl olaraktiroid hormonlar da baklmal ve en uygun zamanda tedaviye balanmaldr.

KAYNAKLAR

1. Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice o Pediat-ric Oncology 4th ed, Philadelphia 2000: 489-544.

2. Dawn MG, Sheila JS. Cardiovasculer Late E ects. J o Ped Oncol Nurs 2005; 22 (1):38-47.3. Sklar C. Endocrine compliations o the succes ul treatment o neoplastic diseases in childhood. Growth.

Genetics&Hormones 2001; 17:37-42.4. Brougham FHM, Kelnar JC, Wallace B. The late endocrin e ects o childhood cancer treatment. Pediatric reha-

bilitation

Documents

Türk cocuk hemotoloji dergisi