TÜTÜN ve GENETİK

Ayşın Şakar Coşkunaysin.sakar@bayar.edu.tr

Çıkar çatışması

• YOK

Sunum planı

• Tütün bağımlılığında genetiğin rolü• Hangi kromozomlar-hangi genler?• Farmakogenetik• Günlük pratikte genetiğin yeri• Özet

• Sigara içenler homojen bir grup değil• GENETİK + ÇEVRE

Genetiğin rolü% 50 (44-72)

• Sigaraya başlama • Bağımlılığın derecesi• İçilen sigara miktarı• Sigara bırakma

Neal L. Benowitz. Pharmacology of Nicotine: Addiction, Smoking-Induced Disease, and Therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009 ; 49: 57–71Manav Kapoor. Variants Located Upstream of CHRNB4 on Chromosome 15q25.1 Are Associated with Age at Onset of Daily Smoking and Habitual Smoking. PLoS One 2012;7(3):e33513

• Farklı populasyonlarda yapılmış bir çok farklı çalışma var

Klinik anlamlı sonuçlar veya klinik kararları verirken yardımcı olacak sonuçlar önemli…

• Analitik ve klinik geçerlilik: genotip ve klinik fenotip arası ilişkinin gücü

• Klinik yararlılık: genetik testin hasta için yararı veya zararı (kusmayı veya nikotin toksisitesini azaltmak, daha uygun ilacı ve dozu seçmek, test sonuçlarının yaratacağı kötü psikolojik etkiler ve ilaç uyumunda azalma)

• Etik, legal, sosyal etkiler

• Sigaraya başlamada genetiğin etkisi kadınlarda daha güçlü

• Sigaraya devam etmede erkeklerde daha güçlü

Ming D. Li. A meta-analysis of estimated genetic and environmental effects on smoking behavior in male andfemale adult twins. Addiction 2003, 98, 23–31

• Günlük içilen sigara miktarını etkileyen :• 15q25 (nikotin reseptör gen CHRNA3) tek

nukleotid polimorfizmi• İki 10q25 tek nukleotid polimorfizmi• Bir 9q13 tek nukleotid polimorfizmi

The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447

• Sigaraya başlamayı etkileyen• Kromozom 11 üzerinde sekiz tek nukleotid

polimorfizmi

• Sigara bırakmayı etkileyen• Kromozom 9’da bir tek nukleotid polimorfizmi

The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447

Nikotin

Nikotinik asetil kolin reseptörlerinAchRs(α2-10, β2-4)

α4, β2

NÖROTRANSMİTERLERDopamin, norepinefrin, asetil kolin, glutamat, seratonin, beta endorfin, GABA

Nikotinik reseptörleri etkileyen genlerCHRNA3, A5, B4

• 15q25: CHRNA3-CHRNA5- CHRNB4 • Sigaraya 16 yaşından önce başlayan içicilerde

nikotin bağımlılığının derecesi ile ilişkili • İçilen sigara miktarı• Bağımlılığın ağırlığı, başlama yaşı • Bırakma, nüks• Sigarayla ilişkili hastalıklar

Manav Kapoor, et al. Variants Located Upstream of CHRNB4 on Chromosome 15q25.1 Are Associated with Age at Onset of Daily Smoking and Habitual Smoking. PLoS One 2012;7(3):e33513The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447Marcus R. Munafò Association Between Genetic Variants on Chromosome 15q25 Locus and Objective Measures of Tobacco Exposure . J Natl Cancer Inst 2012;104:740–748Simona E. Budulac et al. Nicotinic Acetylcholine Receptor Variants Are Related to Smoking Habits, but Not Directly to COPD. Plosone 2012,7(3)e33386Mateusz Siedlinski1 Genome-wide association study of smoking behaviors in COPDPatients. Thorax. 2011 October ; 66(10): 894–902

Dopamin yolağı

• Bir tek nükleotid poliformizmi Calcyon Neuron-Specific Vesicular Protein Gene (CALY) ile adolesanlarda sigaraya başlama (Özellikle kızlarda) ilişkili bulunmuş.

• DRD2/ANKK1 (Taq1a) Dopamin reseptör geni?• COMT -sigara bırakma

Dalin Li. Association of the Calcyon Neuron-Specific Vesicular Protein Gene (CALY) With Adolescent Smoking Initiation in China and California. Am J Epidemiol. 2011;173(9):1039–1048

Seratonin• Seratonin ilişkili genler : 5HTT• Kısa alel….Sigara bırakmada başarısızlık, nikotin

yoksunluğu ve anksiyete

• Neurexin 1, VPS13A (vacuolar sorting protein), KCNJ6 (potasyum kanal), GABA A4 reseptör genler

WATANABE MA. Genetic polymorphism of serotonin transporter 5-HTTLPR:involvement in smoking behaviour. Journal of Genetics 2011, 90, 1

Nikotin metabolizması

CYP2A6 ( CYP2B6 ve CYP2E1)

kotinin

3HC (3 hidroksi kotinin)

Glukronidasyon (UGT)

CYP2A6

• Asya , Afrika ırkı, erkeklerde yavaş• Genetik olarak nikotini yavaş metabolize

edenler, daha az sigara içer, başlama yaşı ileri, daha kolay bırakır

• Akciğer kanseri ile de ilişkili

Neal L. Benowitz. Pharmacology of Nicotine: Addiction, Smoking-Induced Disease, and Therapeutics . Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009 ; 49: 57–71.

Farmakogenetik

• NYT• Bupropion• Vareniklin

NRT

• CYP2A6: Hızlı nikotin metabolizması ile sigara bırakma başarısı düşük– Bant, nazal sprey

• CHRNA4: nikotin reseptör• DRD2 polimorfizmi (dopaminerjik nörotransmisyon)• COMT (katekolOmetiltransferaz)• Taq1AA1 ve dopamin betahidroksilaz alelleri• OPRM1A118G

Jessica E. Sturgess1 Pharmacogenetics of alcohol, nicotine and drug addiction treatments Addiction Biology 2011, 16, 357–376

Bupropion NE ve dopamin gerialım inhibitörü ve nAChRs antagonisti

• CYP2A6-B6 : Hızlı nikotin metabolizması ile sigara bırakma başarısı düşük

• CHRNB2 rs2072661 (kusma)• SLC6A3/DAT1 3 UTR VNTR• ANKK1 Taq1A• DRD2 polymorphisms• COMT rs165599• Kilo verme ile ilgili polimorfizmler

Jessica E. Sturgess1 Pharmacogenetics of alcohol, nicotine and drug addiction treatments. Addiction Biology 2011, 16, 357–376

Vareniklin nAChR α4β2 parsiyel agonisti

• nAChR subunit genler (CHRNB2, CHRNA5 ve CHRNA4)

David P King. Smoking Cessation Pharmacogenetics: Analysis of Varenicline and Bupropion in Placebo-Controlled Clinical Trials. Neuropsychopharmacology (2012) 37, 641–650

Pratikte kullanımı

• Genetik bilgilerin kullanımı tedaviyi belirgin şekilde iyi yönde etkileyecek

• 1121 hekimin %73.5’i sigara bırakma tedavisinin genetiğe göre şekilleneceğini düşünüyor

Shields AE. Barriers to translating emerging genetic research on smoking into clinical practice. Perspectives of primary care physicians. J Gen Intern Med2005,20:131–138.

• Birçok birinci basamak hekimi, kendini hastalara genetik konularda danışmanlık yapabilecek donanımda hissetmediğini belirtmiş, eğitim aktiviteleri ve rehberlere ihtiyaç duyuyor

Gurwitz D. Education: teaching pharmacogenomics to prepare future physicians and researchers for personalized medicine. Trends Pharmacol Sci 2003, 24:122–125.

Sorunlar

• Genetik testlerin yapılması ile ilgili etik konular (gizlilik, testlerin hekim tarafından nasıl değerlendirileceği)

• Bireysel veya etnik farklılıklar• Maliyet-etkinlik

Maliyet-etkinlik

• 4 tedavi rejimi (NYT, bupropion, bupropion+NYT, standart bakım)

• ANKK1Taq1A (rs1800497) genotip varlığı/yokluğu

• En maliyet etkin yaklaşım: bropion+NYT tedavisi

Welton NJ. A costeffectiveness analysis of genetic testing of the DRD2 Taq1A polymorphism to aid treatment choice for smoking cessation. Nicotine Tob Res 2008, 10:231–240.

• Sigaraya başlama• İçilen miktar• Sigara ile ilişkili hastalıklar GENETİK• Sigara bırakma

• Sosyal-fiziki çevre• Aile-çocuk, akran, rol model etkileşimleri• Makroçevre (kamu yararı gözeten politikalar)

Jason D. Boardman. Population Composition, Public Policy, and the Genetics of Smoking. Demography. 2011; 48(4): 1517–1533

Özet

• Tütün bağımlılığında genetiğin rolü en az % 50• Bazı kromozomlardaki sorunlar (9, 10, 11,

15…) önemli• Nikotin metabolizmasını etkileyen genler• Nikotin reseptörlerini etkileyen genler

• Tütün bağımlılığı tedavisi-genetik ilişkili• Sorunlar (değerlendirme, maliyet, vs) var!• Tedaviyi genetik çalışmalar ile belirlemek için

henüz erken• Seçilmiş olgular?