Tumormarkører

Emnekurs laboratoriemedisin, 12.10.2015 Diakonhjemmet Sykehus

Nils Bolstad, Avd. for medisinsk biokjemi, OUS-DNR

Tumormarkører i plasma/serum

• En tumormarkør:

– produseres av en svulst og slipper over i sirkulasjonen (pga

infiltrasjon/gjennomvekst av basalmembran) slik at konsentrasjonen kan måles i plasma.

– dannes oftest også i normalt vev og i flere typer vev men slipper i mindre grad over i sirkulasjonen

– er sjelden organspesifikk og aldri kreftspesifikk!

– er oftest et protein/peptid

Kort om analysene

• Immunometrisk metodikk, to monoklonale antistoff som binder to ulike epitoper på det aktuelle proteinet.

• Tumormarkører er ofte store, komplekse og heterogene molekyler.

– Ulike antistoff og reagenser kan gi store forskjeller

– Klinikeren bør være trofast mot sitt laboratorium

• Interferens fra

heterofile

antistoffer, HAMA,

revmatoid faktor

kan gi falskt

forhøyede

resultater.

Utfordringer

• Øvre ref.grense ofte 97,5-persentil i en referansepopulasjon. I populasjon med symptomer fra det aktuelle organsystem vil ref.grense for markøren brukt som tumormarkør være høyere, (PSA, CA125, CEA).

• Refleksjon over a priori sannsynlighet for sykdom helt nødvendig for fornuftig tolkning av (høyt og lavt) analyseresultat. Klinikeren bør tenke nøye gjennom hvilke konsekvenser et høyt eller lavt resultat vil få før prøven tas.

• Plasmanivå av en tumormarkør er oftest relatert til tumorvolum, men slett ikke alltid. Enkelte svulster mister evnen til å produsere markøren pga dedifferensiering.

• Lever- og nyresykdom kan gi forhøyede verdier uten at det foreligger kreftsykdom

CEA, karsinoembryonalt antigen

• Stormolekylært glykoprotein

• Normalt til stede i tykktarmslumen

• Primært en markør for kolorektal kreft

• Ofte forhøyet ved annen GI-, lunge og metastaserende brystkreft (!), samt en del benign GI- og lungesykdom • Ref.område: P-CEA < 5 µg/L. Økende verdi med alder, hos røykere og ved alvorlig kronisk leversykdom

CEA

Ikke egnet til diagnostikk eller screening. Sensitivitet ved CRC kun 46 %, ifølge en oversiktsartikkel (samlede res fra 42 studier), spesifisitet 90 %. Usikkerhet rundt egenskapene til analysene som ble benyttet. Anbefales som kontroll av behandling, med måling preop, deretter regelmessig i 5 år. Preop. verdi > 5 er dårlig progn. tegn uavhengig av stadium. Manglende normalisering indikerer ofte restsykdom, økende verdi indikerer residiv. Ca 20 % av CRC produserer lite eller ingen CEA.

Insidens kolorektal kreft 2013

Menn Kvinner Total

Tykktarm 1325 1456 2781

Endetarm/sigm. 777 569 1346

Total 2102 2025 4127

iFOBT vs sigmoidoskopi, nasjonal CRC-screening

Immunologisk test for okkult blod

i avføring. Bedre spesifisitet

enn hemofec.

Vi deltar i en pilot for et nasjonalt

CRC-screeningprogram. 140 000

randomiseres til enten sigmoidoskopi

eller iFOBT. Pasienter med

funn/positiv test går videre til

kolonoskopi.

http://www.kreftregisteret.no/no/Forebyggende/Tarmkreftscreening/

MUC-1

En familie muciner (CA15-3, CA549, MCA m.fl.) kodet av MUC1-genet, sannsynlig rolle i infeksjonsforsvar

Mammacancer: prognostisk, oppfølging ift residiv, vurdering av terapieffekt. Ref.område: P-MUC-1 < 35 kU/L.. Ofte økt ved malign (og benign) sykdom, bl.a. i tykktarm, pankreas, lever, lunge, ovarier, prostata.

Insidens brystkreft 2013

Menn Kvinner Total

Brystkreft 36 3220 3256

CA19-9

• Ca 19-9 er en glykosylert variant av Lewis-antigenet, et blodgruppeprotein.

• 5-10% av befolkningen er Le a-/b- og vil aldri produsere CA 19-9.

• Aktuell ved svulster i pankreas eller galleveier, bedre sensitivitet enn CEA.

• Best dokumentasjon ved oppfølging av PSC for å fange opp cholangiokarsinomer

• Alle tilstander med gallestase, betennelser i lever, galleveier, pankreas gir økte verdier. Ved ovarialkreft er det rapportert økt verdi hos ca 20 %. Lignende andel positive ved de fleste maligne tilstander. Endometriose kan gi økt CA19-9.

• Anbefales kun til oppfølging pga suboptimal sensitivitet og spesifisitet.

• Ref.område: P-CA19-9 < 60 kU/L

Insidens kreft i bukspyttkjertel 2013

Menn Kvinner Total

Bukspyttkjertel 352 380 732

CA125

• Svært glykoprotein som produseres i peritoneum, pleura, perikard og normalt endometrium.

• Uspesifikk økning kan ses ved all irritasjon av peritoneum, pleura, ved graviditet, menstruasjon, endometriose, dårlig spesifisitet hos premenopausale kvinner.

• Sensitivitet ca 50 % ved ovarialkreft stadium I

• En del ukritisk bruk…

• Ref.område: P-CA125 < 35kU/L

HE4, human epididymis protein 4

• Relativt ny markør for ovarialkreft.

• HE4 bør tas sammen med CA125.

• Sensitivitet noe bedre ved tidlig sykdom, spesifisitet hos premenopausale

kvinner mye bedre.

• Bør i praksis ikke rekvireres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (inkl. eldre) eller hos røykere.

• Ref.område: Aldersavhengig, kun ikke-røykere < 60 år: P-HE4 < 60 pmol/L 60-80 år: P-HE4 < 70 pmol/L > 80 år: P-HE4 < 80 pmol/L

Insidens ovarialkreft 2013

Kvinner

Ovarialkreft 388

Bør tumormarkører for ovarialkreft rekvireres i primærhelsetjenesten

f.eks ved utredning av 50 år gammel kvinne med enten nedsatt apetitt,

endret vannlatingsmønster, bloating eller smerte i buk/bekken?

NICE guidelines ovarialkreft

PSA, prostataspesifikt antigen

• Proteolytisk enzym, organspesifikt, ikke kreftspesifikt

• Verdi må tolkes i lys av alder, symptomer, funn ved eksplorasjon med mer

• Oppdager mange krefttilfeller som antagelig ikke burde vært fanget opp

• En god tumormarkør ved kontroller av prostatektomerte

– Målbar PSA etter radikal prostatektomi oppfattes som ikke radikalt behandlet sykdom.

– PSA-verdier større eller lik 0,2 µg/L ved to ulike målinger etter radikal prostatektomi innebærer biokjemisk residiv.

– PSA-produksjon er testosteronavhengig, residiv gir derfor liten eller ingen PSA-stigning ved kastrasjonsbehandling.

• Fritt PSA utgjør normalt en lavere andel av totalt PSA hos pasienter med prostatakreft enn hos pasienter med BPH.

PSA, prostataspesifikt antigen

• Ref.område: Aldersavhengig

< 50 år: P-PSA < 2,5 µg/L

50-60 år: P-PSA < 3,5 µg/L

> 60 år: P-PSA < 4 µg/L

• PSA (og særlig fritt PSA) kan stige betydelig etter entusiastisk rektaleksplorasjon/prostatamassasje, biopsitaking og kateterisering, samt ved alle benigne prostatalidelser.

• Obs sykling!

• Sex? Usikker, uforutsigbar effekt. Mange klinikere anbefaler pasienter å unngå ejakulasjon i 48 timer før prøvetagning.

FPSA/PSA ratio

PSA i allmennpraksis

Allmennleger bør informere om fordeler og ulemper ved å ta PSA til menn >50 år som ønsker en generell helsesjekk. Populasjonsbasert screening er ikke anbefalt. For spesielle risikogrupper som BRCA2-mutasjonsbærere eller pas. med arvelig belastning for prostatakreft, gjelder egne retningslinjer: http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/prostatakreft/3-screening-og-tidlig-p%C3%A5visning/3.3-

screening-av-risikogrupper

Ved total PSA over 3-4 µg/L i ≥ 3 målinger med >1 ukes mellomrom, bør pas. vurderes for henv. til spesialist der en helhetsvurdering tilsier at dette kan gagne pasienten (se evt. www.oncolex.no/Prostata.) Helsedirektoratet har en brosjyre om PSA til bruk i primærhelsetjenesten: https://helsedirektoratet.no/Lists/Publikasjoner/Attachments/248/Psa-prostataspesifikt-antigen-IS-0291.pdf

hCG

• Trofoblastsykdom

• Testikkelkreft

• Tilnærmet kreftspesifikk

• Nivå av hCG + AFP prognostisk

• Økt hos ca 50 % av non-seminomer, 20 % av seminomer.

• Målbar/lett forhøyet hCG hos ikke-gravide skyldes som regel nedsatt gonadefuksjon, suppler da med test/øst, SHBG, LH og FSH.

Insidens testikkelkreft 2013

Menn

Testis 337

Fleste tilfeller finnes hos menn 20-50 år.

AFP

• Forhøyet hos ca 50 % av non-seminomer (ikke ved seminomer)

• Forhøyet ved HCC, brukes i oppfølging av høyrisikopasienter

Insidens HCC 2013

Menn Kvinner Total

HCC 169 80 249

NSE og proGRP

• SCLC, malignt melanom, nevroendokrine svulster. Hjernemetastaser.

• NSE ved hjerneskade, f.eks etter hjertestans, hypoxi.

• NSE lett forhøyet ved hemolyse.

• Pro-GRP et nyttig supplement til NSE ved SCLC.

Insidens lungekreft 2013

Menn Kvinner Total

Lunge/luftrør 1555 1301 2856

TG+TGAB

• Thyroglobulin: oppfølging av pasienter som er behandlet for pap./follikulær thyr.cancer.

• Thyroidektomerte skal ikke ha målbar TG

• TGAB kan gi for lav TG og måles samtidig.

• Kalsitonin ved MTC

Insidens kreft i skjoldbruskkjertel 2013

Menn Kvinner Total

Skjoldbruskkjertel 103 246 349

inkl. MTC

S100B

• Aktuell ved malignt melanom, hodeskader

”For første gang anbefales blodprøve av hjerneskademarkøren S100B som primærdiagnostikk

for pasienter med lette hodeskader med liten risiko. Kun for de av disse pasientene som har

patologisk økt S100B anbefales videre CT-undersøkelse.”

Skandinaviske retningslinjer for akutt håndtering av voksne pasienter med minimal,

lett eller moderat hodeskade. http://tidsskriftet.no/article/3104353

Utfordring: Varierende tilgjengelighet av analysen.

Nye markører er alltid best……..

0 5 10

Concentration measured

Fre

qu

en

cy

Healthy Sick

Specificity 97.7%

Sensitivity 90%

Prevalence 50%:

PV+: 97%

PV -: 91%

…….inntil de taper sitt rykte ved

ukritisk bruk på et uselektert

pasientmateriale:

0 5 10

Concentration measured

Fre

qu

en

cy

Healthy

Sick

Specificity 97.7%

Sensitivity 90%

Prevalence 0.1%:

PV+: 3.2%

PV -: 99.99%

Anbefaler forsiktig bruk og tolkning

Kontakt oss gjerne ved spørsmål:

Nils Bolstad 22935486/5905

Ragnhild Nome 22935107

Johanna Gehin 22935107

Trine Bjøro 22935906