Účinky jedů na orgánové úrovni I

1

Účinky jedů na orgánové úrovni I

Látky hematotoxickéLátky hepatotoxickéLátky nefrotoxickéLátky pulmotoxickéLátky dermatotoxické

Základy toxikologie (C 306)

2

Interakce TL sbiologicky aktivní molekulou

(receptorem)

Imunitní reakce

Změna funkceBA molekuly

Změna funkce buněčné organely

Buněčná smrt

Poškození cílovéhoorgánu

Smrt organismu

Chyba v replikaci DNA

Porucha buněčné regenerace

Nekontrolovanébujení

Nádor

BA molekula identifikovánajako tělu cizí

3

Účinky jedů na orgánové úrovni

Látky hematotoxické - Target Organ je krev

Látky hepatotoxické - TO jsou játra

Látky nefrotoxické - TO jsou ledviny

Látky neurotoxické - TO je CNS a/nebo PNS

Látky dermatotoxické - TO je kůže

Látky pulmotoxické - TO jsou plíce

http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html

4

Látky hematotoxické

Složení krve: krevní plazma 55 %, krevní buňky 45 %

Krevní plazma

• voda

• elektrolyty - Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, CO32-, ...............

• plazmatické proteiny (PP) - albumin, globulin, fibrinogen,.....

• transportované látky - živiny, odpadní látky, plyny, hormony, ......

Krevní buňky

• erytrocyty - červené krvinky

• leukocyty - bílé krvinky

• krevní destičky

5

-1 - GP Globulin

Slabé kyseliny

Neutrální látky

4g/100 ml

Slabé báze

40 - 100 mg/100 ml

Albumin

6

• bezjaderné buňky

• vyvíjí se z myeloidních kmenových buněk v kostní dřeni

• 2 podjednotky a 2 podjednotky


Červené krvinky

• životní cyklus 120 dní, zanikají ve slezině

• 90 % hmoty tvoří hemoglobin

Hemoglobin

• v každé podjednotce Fe2+ schopné vázat O2

7


Struktura hemoglobinu

8

Hb + 4O2 Hb(O2)4

pH neutr., nízká T

vis.konc.O2, nizká CO2

pH kyselé, vysoká T

nízká konc.O2, vys. CO2

HemoglobinOxyhemoglobin


Hemoglobin – transport kyslíku

9

• granulocyty - neutrofily, eozinofily, bazofily

• agranulocyty - lymfocyty, monocyty

• účastní se imunitní odpovědi organismu

• trombocyty

• srážlivost krve


Bílé krvinky

Krevní destičky

10


Toxická látka způsobí změnu v počtu a/nebo funkci krevních buněk

Anemie• nedostatek červených krvinek• aplastická - souvisí s poruchami činnosti kostní dřeně • hemolytická - rozklad červených krvinek

• z výživy - nedostatek Fe, vitamínu B12 a kyseliny listové

• soli Pb, Cr6+, Cu, Pt, Au, As, Cd.......• benzen, alkylační činidla, hydrazin• živočišné a rostlinné toxiny

Leukemie• zhoubné bujení krevních buněk• benzen, PAU

11

• tvorba methemoglobinu je žádoucí při otravě CN- - antidotum amyl nitrit (CH3)2CHCH2CH2ONO

• Fe3+ není schopen vázat O2 - blokáda transportu kyslíku

• vzniká účinkem NO3-, NO2

-, nitro- a nitroso- sloučenin, O3, .......

• antidotum - methylénová modř - redukce metHb na Hb


Methemoglobinémie

• Fe2+ v hemoglobinu je oxidováno na Fe3+ (vzniká methemoglobin)

Karboxyhemoglobin

• vzniká reakcí CO s Hb (CO má 230 afinitu k Hb než O2)

• blokáda transportu kyslíku

• antidotum O2

12


Methemoglobin

MethemoglobinMethemoglobin

HemoglobinHemoglobin

13

Látky hepatotoxickéFunkce jater

A) Tvorba žluči• absorpce tuků v tenkém střevě, metabolismus tuků• stimulace peristaltiky střev• transport produktů jaterního metabolismu

B) Biotransformace toxických látek• zvyšování molekulové hmotnosti a polarity tox. látek• produkty - hydrofilní, snadněji vylučovány ve žluči a moči

C) Metabolismus živin• syntéza, ukládání a rozklad glykogenu• metabolismus tuků - -oxidace lipidů (ATP), syntéza fosfolipidů, tvorba

cholesterolu a lipoproteinů• metabolismus proteinů - syntéza krevních bílkovin a koagulačních faktorů• odbourávání hormonů, bilirubinu amoniaku......

14

Látky hepatotoxické

Enterohepatická cirkulace

15


Funkce jater

C) Skladovací funkce

• vitamíny rozpustné v tucích (A, D, E a K) i ve vodě (B12)

• minerální látky Fe, Cu, Cd, Ni, Cr, Co, Mn, Mo, Se, Zn,....• až 600 ml krve

D) Imunita• Kupferovy buňky - fagocytóza erytrocytů, bakteriií a koagulátů• Syntéza imunoglobulinů

16


B) Hepatická nekróza• odumírání jaterních buněk• zejména následek jednorázové akutní expozice

• halothan (CF3-CHBrCl), methoxyfluoran (CHCl2-CF2-O-CH3), chloroform

• P, CCl4, anilin, muchomůrka zelená

A) Steatóza jater• akumulace tuků v hepatocytech v důsledku poruch buněčného metabolismu• zejména následek akutní expozice• ethanol, methanol, hydrazin, DDT, hexachlorcyklohexan, As, Cr, chloroform,

halothan

C) Toxická hepatitida• zánět jater • akutní i chronická forma onemocnění• Et-OH, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, aromatické

nitrosloučeniny, fenoly, Pb

17


Manifestace toxického účinku

E) Fibróza, cirhóza jater• tvorba vazivové tkáně v játrech, uzlíky• obvykle při chronické expozici, ale i následek akutního poškození• methanol, ethanol, aldehydy, ketony, vinylchlorid, As

D) Cholestáza• poruchy metabolismu žluči, • organokovové sloučeniny Sn a As

F) Zhoubné nádory jater• máslová žluť, nitrosaminy, As, vinylchlorid, PAU, halogenované aromáty• aflatoxiny, safrol

18

Látky nefrotoxické

Funkce ledvin

A) Řízení objemu, tlaku a pH krve• vylučování hormonů a enzymů - zejména kůra nadledvin

B) Vylučování odpadních látek• s močí z těla odchází zejména polární metabolity toxických látek o vysoké

molekulové hmotnosti (glukuronidy, sulfáty apod.)

Nefron

• hlavní části: glomerulus, distální a proximální tubulus, Henleova klička • hlavní procesy: glomerulární filtrace, tubulární sekrece a reabsorpce

19

20

Glomerulární filtrace

Tubulární reabsorpce

Tubulární sekrece

Exkrece

Distální

tubulusHenleova klička

Proximální

tubulus

Glomerulus

K močovému měchýři a vnějšímu prostředí

Aferentní

arteriola

Eferentní

arteriola

Peritubulární

kapilára

Bowmanův

váček

Sběrný kanálek

K renální žíle

21

Látky nefrotoxickéManifestace toxického účinku

A) Poškození glomerulu • snížení / zvýšení glomerulární filtrace • změny osmotického tlaku• pokles selektivity filtrace

Nefrotický syndrom: silná proteinurie, také při zasažení karcinogeny (benzidin)

Nefritický syndrom: silná hematurie zejména při akutní formě

B) Poškození proximálního tubulu • změny v množství reabsorbovaného a z těla vyloučeného podílu

Akutní tubulární nekróza: v důsledku poškození proximálního tubulu může dojít až k akutnímu selhání ledvin

22

Látky nefrotoxickéTěžké kovy

• Pb, Cd a Hg při akutní otravě nejčastěji poškodí proximální tubulus a vyvolají akutní selhání ledvin (polyurie, glukosurie, proteinurie anurie)

• Pb, Cd a Hg se při chronické otravě ukládají v ledvinách a způsobují různé formy chronických nefritid

• Cd snižuje reabsorpci Ca a P - osteoporóza (Itai - Itai)

• další nefrotoxické kovy: As, Cr, Pt, U, Au, Sb, Th, Fe

Halogenované alifatické uhlovodíky

• zejména s krátkým řetězcem CCl4 , CHCl3 - akutní selhání ledvin

Ethylenglykol

• metabolizuje se kyselinu šťavelovou, jejíž soli tvoří krystalky

23

Horní cesty dýchací

• dutina nosní, nosohltan

Látky pulmotoxické

Respirace

• ventilace - výměna plynů mezi vnějším prostředím a plícemi

• externí respirace - výměna plynů mezi plícemi a krví

• interní respirace - výměna plynů mezi krví a tkáněmi

• tkáňové dýchání - využití O2 při tvorbě ATP, vznik CO2

• filtrace větších částic, ohřívání a zvlhčování vdechovaného vzduchu

• receptory čichu

• rezonanční komora pro hlas

24

25

Dolní cesty dýchací

• hrtan, průdušnice, průdušky, průdušinky


Plicní sklípky

• plocha pro výměnu plynů mezi plícemi a krví až 70 m2

• buňky I a II typu, makrofágy, mastocyty

• surfaktant - lipoproteinová vrstva snižující povrchové napětí

• rychlost přestupu z alveolů do krve závisí na průtoku krve (N2O - rychlé ustavení rovnováhy, plyn nereaguje s krví) a na rychlosti difůze (CO - pomalé ustavení rovnováhy), plyn reaguje s krví)

• rychlost difůze - Fickův zákon

26

27

28

29

Pneumonitida, pneumonie• akutní a/nebo chronická imunitní odpověď na poškození (nekrózu)

epitelárních buněk (tkání), zvýšená teplota


Edém • přestup kapaliny z cévního komparmentu do mezibuněčného prostoru či

do nitra alveol

Bronchiální astma • zvýšená reaktivita tracheo-bronchiálního stromu spojená s křečovitou

kontrakcí bronchiálních stěn

Fibróza (pneumokonióza) • ireversibilní zmohutnění alveolární stěny (vazivová tkáň místo buněk I typu) -

snížení kapacity plic

Emfyzém • rozedma plic - v důsledku poškození septálních buněk v prostorech mezi

alveolami v plicích nadměrné množství vzduchu

30

• poškození plicního surfaktantu - vdechnutí kapalných org. rozpouštědel

• poškození makrofágů - vliv na imunitu (O3 - 0,1 ppm)

Onemocnění• pneumonitida (zánět plic), pneumonie (zápal plic) • horečka slévačů - aerosoly a páry kovů a jejich oxidů


Akutní účinky na dýchací cesty a plíce

Mechanismus• poškození (nekróza)alveolárních buněk I a II typu, poškození sliznic

– závislost na rozpustnosti ve vodě (rychlost vzniku kyselin, zásad) - dobře rozpustné dráždí horní cesty dýchací (SO2, NH3,

formaldehyd), hůře rozpustné dolní cesty a plíce (Cl2, NOx, COCl2)

– závislost na velikosti částic

31

Toxické látky ve formě částic

• nad 10 m - sedimentace, záchyt v dýchacích cestách

• okolo 5 m - záchyt v alveolách kolem 25 %

• okolo 1 m - záchyt v alveolách kolem 50 %

• okolo 0,25 m - snížená retence následkem pomalejší sedimentace

• pod 0,1 m - vliv Brownova pohybu

32


Chronické účinky na dýchací cesty a plíce

• obstrukční choroby - spojené s poruchou ventilace (Cd v cigaretovém kouři způsobuje emfyzém, SO2 bronchiální astma)

• restrikční choroby - spojené s poruchou externí respirace - fibrózy (silikóza, azbestóza, hornické plíce)

Vznik zhoubných nádorů• PAU (kouření), radionuklidy, azbest

33

34

Funkce kůže• ochrana před infekcí a toxickými účinky látek• vylučování vody, NaCl, močoviny,.........., škodlivin• orgán termoregulace• orgán hmatu, vnímání tepla, chladu a bolesti• tvorba vitamínu D

Látky dermatotoxické

Anatomie kůže• pokožka (epidermis) - keratinocyty (keratin - fibrózní protein odpuzující

vodu a odolný proti natrávení enzymy), melanocyty (tvorba pigmentu)• škára (dermis) - kolagenní vlákna, hladká svalovina• podkožní vazivo - součástí podkožní tuk• kožní orgány - potní a mazové žlázky, chlupy, nehty apod.

35

36

Iritační kontaktní dermatitidy• akutní

– silné kyseliny - tvorba krusty v místě kontaktu, zpomalení dalšího průniku– silné louhy - zmýdelnatění (reakce louhu s fosfolipidy), hluboký průnik– organokovové sloučeniny Sn, P, CaO


• chronické– mýdla, detergenty, minerální oleje– organická rozpouštědla - rozrušení ochranné tukové vrstvy na povrchu

pokožky, druhotná infekce

Alergické kontaktní dermatitidy• neadekvátní imunitní reakce při opakovaném kontaktu s alergenem• CrVI, dále soli Ni, Pd, Co, elementární Ni• pryžové antioxidanty, umělé pryskyřice (epoxidy, polyestery, akryláty)

37

Fototoxické látky• působením UV záření (280 - 400 nm) vznikají z prekurzorů reaktivní toxické

látky - často volné radikály (vliv O2)

• PAU, 8-methoxypsolaren (citrony, hřebíček, fíky, celer,....)


Chlorakné• následek akutní otravy PCB, dioxiny, • špatně se hojící vředy na kůži, po delší době hyperpigmentace, zahnědlé

nehty, zánět spojivek

Vypadávání vlasů, depilace• soli thália

Zhoubné nádory • následek fotoxicity PAU, dále pak As (i při orální aplikaci)

Documents

Účinky jedů na orgánové úrovni I