Ulrich Kunzendorf Kiel, den 15. September 2018 18 ...Literatur_Prof_+Kunzendorf-p-189022.pdf · Die Hepatitis E muss diagnostiziert werden. (Die Immunsuppression beeinflusst die Antikörperbildung,

Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Transplantationsnephrologie

- aktuelle Literatur –

Ulrich Kunzendorf

Kiel, den 15. September 2018

18. Summerschool

Transplantation

- Vorbereitung der Nierentransplantation

- Akute Rejektion

- Infektionen nach Transplantation

- Probleme, die im Langzeitverlauf

auftreten

- Tumore nach Transplantation

Vorbereitung der

Nierentransplantation

Ist eine Quote von 40 verstorbenen

Organspendern pro Mio Einwohner möglich? Matesanz et al., Am J Transplant 17: 1447 – 54 (2017);

Deutsches Ärzteblatt 115: 463 – 468 (2018)

Vergleich der Spendersituation in Spanien und Deutschland:

Spanien: 40 pro Mio Einwohner (gemessen; 2015)

Deutschland: 9,3 pro Mio Einwohner (gemessen; 2017)

Abschätzung der potentiellen Spender in Deutschland:

§ 21 KHEntgG-Datensatz und

Transplant Check – Programm der DSO

(https://transplantcheck.dso.de)



000




Organspenderate in Spanien



000




310 potentielle Spender pro 100.000 Behandlungsfälle

in allen 6 Universitätskliniken

Kontaktquote zur DSO

(Meldung / potent. Spender)

Realisationsquote (Spender / potent. Spender)



000

Fazit für Klinik und Praxis

Spanien: 40 Spender / Mio Einwohner

davon 7,2 Spender / Mio Einwohner durch

Kreislaufversagen

BRD: - Schwankung der Melderate um das 25 – fache

- konstante Realisationsrate, wenn der potentielle

Spender der DSO gemeldet wurde.

Kritische Punkte:

- potentielle Spenderrate wurde kalkuliert



003

IgG-Endopeptidase eliminiert Donor-

spezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: 442-53 (2017)

• einarmige prospektive Studie

• 25 sensibilisierte NTX-Empfänger

• einmalige Gabe von 0.25 mg bzw. 0.5 mg/kgKG

4 – 6 Stunden vor der Transplantation

Endpunkt: Sicherheit und Effektivität



003



Spaltung des IgG Moleküls durch die Endopeptidase



003





003



Effektivität: - 1 hyperakute Rejektion

(ohne Nachweis von DSA)

- 10/25 Antikörper vermittelte Rejektionen

im Zeitraum Monat 2 – 6

- gute Nierenfunktion bei den verbleibenden

Transplantaten nach 6 Monaten

Sicherheit: - 15 „adverse events“ (von klinisch geringer Bedeutung)



003


• Hocheffektiv in der Elimination von Antikörpern

(verglichen mit anderen Methoden wie Plasmapheresen)

• Hochspezifisch

Kritische Punkte:

- 14 Tage Wirkdauer, danach Wiederauftreten der Antikörper

- Endopeptidase ist immunogen, deshalb ist eine repetitive

Gabe wohl nicht möglich

- unklar ist das Risiko einer längerfristigen IgG-Depletion



003

Transplantation Hepatitis C positiver Organe

auf Hepatitis C negative Empfänger Goldberg et al., N Engl J Med 376: 2394 – 5 (2017)

Pilotstudie: - 10 Hep C neg. Empfänger erhalten

10 Hep C pos. Nierentransplantate

- Genotyp 1

- Therapie mit Elbasvir/Grazoprevir

für 12 Wochen



003



Hepatitis C Viruslast

- Verkürzung der Wartezeit von 3-5 Jahren auf 58 Tage (Mittel)

- Exzellente Nierenfunktion nach 180 Tagen, 1 x FSGS



003



Welche Risiken müssen abgewogen werden ?

•Der Hepatitis C Virus muss genotypisiert werden,

da hiervon die Art der Therapie abhängt

•Bei 67 % von Patienten mit RNA-negativem Hep C-Nachweis

im Blut nach Therapie persistiert das Virus in der zirrhotischen

Leber (Gastroenterology 151:633-6 (2016)

•Welche Bedeutung eine Viruspersistenz in der Leber unter

Immunsuppression hat, ist unklar

•Mutationen z.B. im NS3-, NS5A-, oder NS5B-Gen verursachen

Resistenzen gegen „direct acting“ Medikamente



003

Fazit für Klinik und Praxis Levitsky et al., Am J Transplant 17: 2790-802 (2017)

Empfehlungen der Amerikanischen Transplantationsgesellschaft:

•Die Nutzung Hep C positiver Spender sollte im Rahmen von

Studien erfolgen

(Ethikkomitee, Safety-Board, Versicherung, Aufklärung)

•Die Studien benötigen die adäquate Power

•Der individuelle Nutzen muss dem Risiko gegenübergestellt

werden

•Da keine Virusübertragung von anti-HCV-pos., Hep C RNA

negativen Spendern dokumentiert ist, sollten diese Spender

genutzt werden Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten


Diskussion

Akute Rejektion

010

Die initiale Gabe von Tacrolimus und

Belatacept vermindert die Rejektionshäufigkeit Adams et al., Am J Transplant 17: 2922-36 (2017)

Retrospektive Analyse von 745 nierentransplantierten Patienten

Zeitraum 2010 – 2015; 24 Monate Auswertungszeitraum

Immunsuppression:

Anti-CD25 mAb + MMF + Steroide plus

Gruppe 1: Tacrolimus n = 205

Gruppe 2: Belatacept n = 187

Gruppe 3: Belatacept + Tac (3 Monate + 2 Monate Weaning) n = 87

Gruppe 4: Belatacept + Tac (9 Monate + 2 Monate Weaning) n = 169



010



Rejektionsfeiheit

Zeit (Monate)

Tacrolimus

Belatacept

Tacrolimus

Belatacept plus

Tacrolimus kurz

Belatacept plus

Tacrolimus lang

Tacrolimus

p < 0.01 p < 0.05 n.s.



010



Weitere Resultate:

•In allen 4 Gruppen war die Patienten- und Transplantat-

überlebensrate gleich

•Kein vermehrtes Auftreten von BKV- oder CMV-Infekten

•Verbesserte GFR in den Belatacept und Belatacept / Tac -

vs. dem Belatacept - freien Tacrolimus – Arm nach 4 Jahren

63,8 ml/min vs. 46,2 ml/min p < 0.0001



010


Adams et al., Am J Transplant 17: 2922-36 (2017)

Die zusätzliche initiale Gabe von Tacrolimus zu einer

Belatacept-basierten Immunsuppression vermindert die

Rejektionshäufigkeit und verbessert die Transplantatfunktion

Vermehrte Nebenwirkungen wie z.B. eine erhöhte

Infektionsrate sind nicht aufgetreten

Kritische Punkte

•Retrospektive Analyse

•Für die Erfassung von Unterschieden seltener

Nebenwirkungen wie z.B. Tumoren, fehlt die Power



010

Therapie der Antikörper-vermittelten Rejektion

Montgomery et al., Am J Transplant 18 Suppl 3: 3 -17 (2018) (Review)

Basis-Therapie: Plasmapheresen / Immunadsorption +

Steroide + Immunglobuline (200 mg – 2 g/kgKG)

(Evidenz 2C)

Anti-CD20-mAb: Ohne klare Evidenz für eine Effektivität und außerhalb

Rituximab der Zulassung

Bortezomib: Ohne klare Evidenz für eine Effektivität und außerhalb

der Zulassung

C1-Esterase-: Suggestiv positive Wirkung (Update 2016, Pilot-Studie)

Inhibitor Anti-C1s mAb positiv in Phase 1 – Studie

Eculizumab: z.Zt keine klare Evidenz für eine therapeutische Wirkung



010

Therapie der Antikörper-vermittelten Rejektion

Montgomery et al., Am J Transplant 18 Suppl 3: 3 -17 (2018) (Review)

Tocilizumab: Anti-IL-6 mAb hemmte über 6-18 Monate eine chronische

Ab-vermittelte Rejektion (Fallserie, keine Kontrollgruppe);

keine Wirkung in Desensibilisierungsprotokollen

Cyclophosphamid: Fallserie 13 Patienten. Jeweils 6 Endoxan-Pulse zusätzlich

zur Basistherapie



Übergewicht geht mit einer erhöhten

Rejektionshäufigkeit einher Molinero et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)

Mausmodell:

C57/Bl6

Mäuse

Hochfett-Diät

Niedrigfett-Diät 28 g

45 g

Immunisierung

Balb/c

Splenozyten

Transplantation

Balb/c

Herz

Graft

Survival

Tag 0 Woche 12 Woche 14



Übergewicht geht mit einer erhöhten

Rejektionshäufigkeit einher Molinero et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)

Darüber hinaus: Änderung der Komposition der dendritischen Zellen in den

sekundären Lymphorganen in Abhängigkeit der Diät




• Übergewicht moduliert im Mausmodell das Immunsystem.

Allogene Transplantate werden vermehrt abgestoßen.

• Bekannt ist, dass übergewichtige Patienten häufiger an einer

sekundären Transplantatfunktionsaufnahme und chirurgischen

Komplikationen leiden.

• Immunsuppressiva induzieren Übergewicht, dies verstärkt die

Immunantwort, worauf die Immunsuppresseion intensiviert wird.

Molinero et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)

Kritische Punkte:

•Mausmodell

•Noch vorwiegend phänomenologische Beobachtung ohne

Aufklärung des Mechanismus Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten


Diskussion

Infektionen nach

Transplantation

Letermovir-basierte CMV-Prophylaxe nach

hämatopoetischer Stammzelltransplantation Marty et al., N Engl J Med 377: 2433 – 44 (2017)

Doppel-verblindete, prospektive, randomisierte

Phase 3-Studie nach hämatopoetischer, allogener

Stammzelltransplantation:

570 Patienten

(anti-CMV pos.)

(CMV-DNA neg.)

376 295

194 136 9 Tag 0 Woche 14

480 mg Letermovir

Plazebo

Primärer Endpunkt: CMV-Infektion

(DNA-Positivität oder CMV-Erkrankung)









Sekundäre Endpukte:

• Keine Unterschiede in der Patientenüberlebensrate

• Keine Unterschiede in Rate der GVHD

• Keine Unterschiede in den „adverse events“

Die häufigsten Nebenwirkungen waren:

Übelkeit 18,5% (13,5% Plazebo-Gruppe)

Ödeme 14,5% ( 9,4% Plazebo-Gruppe)

Myalgien 5,1% ( 1,6% Plazebo-Gruppe)



019


• Letermovir vermindert die Rate an CMV-Infektionen

• Der Wirkungsmechanismus erklärt die fehlende Kreuzresistenz

mit Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir (Letermovir bindet an den CMV-Terminase-Komplex und

verhindert die Verpackung des Genoms in das präformierte

Virus-Capsid)

• Letermovir ist ein Kandidat für CMV-Kombinationstherapien (keine Nephrotoxizität, keine Knochenmarkstoxizität)

Kritische Punkte:

•Eingeschränkte Zulassung

•Therapie-Kosten für 28 Tage = € 11.469,92



019

Guidelines zur Diagnostik und Therapie der

Hepatitis E nach Nierentransplantation McPherson et al., Transplantation 102:15 – 20 (2018)

(British Transplantation Society)

Bedeutung der Hepatitis E im Bereich der Transplantation:

•Seroprävalenz der Bevölkerung 13%

•Infektionsrate ca. 200.000 Fälle pro Jahr

•1 HEV-RNA-positiver Donor pro 2500 Organspenden

•1 HEV-RNA positive Blutkonserve pro 5000 Transfusionen

Bedeutung für die transplantierten Patienten:

•Nur 40% der während der Transplantation infizierten

Patienten eliminieren das Virus

•Bei 10% der HEV-RNA-positiven Patienten entwickelt sich

eine Leberzirrhose



019

Guidelines zur Diagnostik und Therapie der

Hepatitis E nach Nierentransplantation McPherson et al., Transplantation 102:15 – 20 (2018)

(British Transplantation Society)



019


McPherson et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)

Die Hepatitis E muss diagnostiziert werden. (Die Immunsuppression beeinflusst die Antikörperbildung, deshalb

ist die Serologie in der Aussage eingeschränkt. Die Diagnostik wird durch

den RNA-Nachweis in Plasma und Stuhl komplettiert.)

Die Hepatitis E-RNA kann auch bei normalen Transaminasen

persistieren.

Neue Therapiekonzepte und Impfungen dürfen erwartet

werden.



Diskussion

Probleme im

Langzeitverlauf nach

Nierentransplantation

019

Aubert et al., J Am Soc Nephrol 28: 1912 – 23 (2017)

Bedeutung prä-existierender vs. de novo

Donor - spezifischer AK für die Transplantatfunktion

Retrospektive Analyse aus 5 Zentren (Europa, USA):

Prä-existierende DSA De novo DSA

Patienten n = 103 n = 771

Cross-match negativ negativ

ATG 68% 40%*

Plasmapherese 17,5% 0%*

ivIgG 59 % 8%*

Tac vs. CsA 86% 41%*



019


Bedeutung prä-existierender vs. de novo

Donor - spezifischer AK für die Transplantatfunktion



019


• Patienten mit de novo DSA erhielten eine geringere Immunsuppression

als Patienten mit prä-existenten DSA

• Die Antikörper-vermittelte Rejektion trat bei den Patienten mit de novo

DSA später auf.

• Die Langzeitüberlebensrate war bei den Patienten mit

de novo DSA schlechter.

• Cave: Reduktion der Immunsuppression mit der Folge der Entwicklung

von de novo DSA

Kritische Punkte

•Ungewöhlich gute Transplantatüberlebensrate der Patienten

mit prä-existenten DSA

•Unterschiedliche Immunsuppression




019

Ibrahim et al., Am J Transplant 17: 3141 – 8 (2017)

Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes

nach Nierenspende auf die Nierenfunktion

Retrospektive Analyse von 4014 Lebendnierenspendern

Mittlere Nachbeobachtungszeit 17,7 +/- 12.1 Jahre

309 Spender (7,7%) entwickelten einen Diabetes im Mittel

18 Jahre nach der Organspende

Mittlere Nachbeobachtungszeit seit Eintritt des Diabetes

9,2 Jahre ( 0 – 34 Jahre)



019




Charakteristika zum Zeitpunkt der Nierenspende:

Im Verlauf

Diabetiker

(n=309)

Im Verlauf

keine Diabetiker

(n=3705)

Alter (Jahre) 38,0 39,7 0.01

Raucher (%) 41,2 29,2 0.01

BMI (kg/m2) 27,6 25,7 0.01

Nüchtern BZ (mg/dl) 97,5 93,0 0.01

eGFR (ml/min) 111,0 98,2 0.01

p-Wert



019






019






019

Fazit für Klinik und Praxis Ibrahim et al., Am J Transplant 17: 3141 – 8 (2017)

Patienten, die nach Organspende einen Diabetes entwickeln:

•Sind zum Zeitpunkt der Nierenspende häufiger Raucher,

schwerer und haben einen höheren Nüchternblutzucker

•Entwickeln häufiger eine Hypertonie und eine Proteinurie

•Erleiden mittelfristig nicht häufiger einer terminale

Niereninsuffizienz

Jungen Patienten mit erhöhtem Diabetesrisiko sollte eher von

einer Nierenspende abgeraten werden.



Diskussion

Fazit für die Praxis

Documents

Ulrich Kunzendorf Kiel, den 15. September 2018 18 ...Literatur_Prof_+Kunzendorf-p-189022.pdf · Die Hepatitis E muss diagnostiziert werden. (Die Immunsuppression beeinflusst die Antikörperbildung,