Dr Emel YILMAZ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Enf Hast ve Kl Mik AD-BURSA

17.12.2011

SSS kandida enfeksiyonları genelde nadirdir

%60’dan fazla YD (özellikle <26 haftalık düşük doğum ağırlıklı bebekler) dissemine kandidiyaziste görülürken

Erişkin yaş grubunda baş boyun operasyonları sonrasında görülür

28 invaziv kandidiyazisi olan hastanın otopsisinde

13 (%46) SSS tutulumu (3’ü menenjit)

Lipton SA et al Am J Med 1984; 76: 101-8.

Farklı literatürlerde dissemine kandidiyazistemenenjit olmadan %18-52 SSS tutulumu var!!

(postmortem)

1980’ler

Kandidemili hastaların %2’sinde BOS kültüründe kandida üremiş (YD)

Beyin apsesi %1-2

Ex olan hastaların otopsisinde %7-17 SSS tutulumu

Arısoy ES et al Infect Dis J 1994; 13: 128-33Edwaeds Jhonn. Principles and Practice of Infectious Dis 2000Kremey V et al Int J Antimicrob Agents 2000; 15: 143-7Davis Central Nervıus System Infections 1999; 771-6

1990-2000’ler

Liu Y et al. PlosPathogens 2011; 7: 1-12

SSS Kandidiyazis-Risk Faktörleri

1. Düşük doğum ağırlıklı YD

2. Baş boyun operasyonları Mastoidektomi

Kraniotomi

Şant operasyonları

IV uyuşturucu

Transplantasyon

Malignite

HIV (+)

SSS enfeksiyonları~ %28

Kandida enfeksiyonları~% 0,1

Mc Goven PC et al CID 2003; 36: 759-65

Kandida menenjit tanısı alan hastalarda predispozan faktörler

Yapılan girişimKraniyotomiVP şantEVDSLomber drenajGliadel Wafers

Önceden antibiyotik kullanımı

Steroid

Önceden bakteriyel menenjit/birliktelik

VP şant varlığında 9 ay-11 yıl sonra

% 82

BOS kaçağı

Birden fazla girişim

O’Brien D et al. Acta Neurochir 2011; 153: 1347-50

SSS Kandida Enfeksiyonlarında; C albicans en sık izole edilen etkendir (%89-100)

C tropicalis (%5,5-12)

C parapisilosis (%4-8)

C glabrata (%5,5)

C lusitaniae

Kandida Menenjiti Kandida menenjiti

Erişkin hastada kronik menenjit

YD’da ise akut menenjit olarak genelde karşımıza çıkar

Beyin apsesi Hematojen yayılım sonucu birden fazla küçük apse (<3

mm)

Nadiren büyük bir apse olabilir

Fokal bulgular la karşımıza çıkabilir

En sık komplikasyon hidrosefali

Vaskülit

Mikotik anevrizmaSAK İskemiTromboz

Lai PH et al AJNR 1997; 18: 1303-6

Apseler;•Gri-beyaz cevher bileşiminde

•Bazal gangliyon

•Serebellumdagörülür

Denaro FJ et al.Infect Immunity 1995; 63: 3438-41

Hayvan deneyinde

Yenidoğan-SSS enfeksiyonu ICP artmış

Fontanel kabarık

Sütürde ayrılma

Sepsis bulgusu

Kan, idrar, ve/veya 1’den fazla kolonizasyon mutlaka SSS kandidiyazisi düşünülmeli

İnvaziv kandidiyazis olgularının 2/3’ünden fazlasında SSS tutulumu mevcut

Ek olarak

Faix RG et al J Pediatr 1984; 105: 616-22

Erişkin-SSS kandidiyazisi Klasik menenjit bulguları

Baş ağrısı

Meninks irritasyon bulguları

Şuur değişikliği

Risk faktörleri varsa şüphelenilmeli

Semptom ve bulgular

4 hafta

17 hafta

En geç 5,3 ay sonra ortaya çıkmışVoice RA et al CID 1994; 19: 60-6

Tanı BOS bulguları

BOS kültürü

Biyopsi yapılmışsa doku kültürü

Histopatolojik inceleme

Moleküler yöntemler (PCR)

Radyoloji (CT ve/veya MR)

USG (YD’da MR’dan daha kıymetli)

BOS’da (1-3) Beta D glukan, D-arabinitol/L arabinitol, Mannan

Ateş olmayabilir

Bakteriyel menenjit ile karışır

Beyin cerrahisi hastasında antibiyotiğe yanıt yoksa

Hidrosefali ve VP şant disfonksiyonu varsa

Risk faktörleri bulunuyorsa mutlaka mantar menenjiti düşünülmelidir

BOS bulguları Pleositoz vardır (1-1000 /mm3)

Lenfositik ya da

PNL hakimiyeti olabilir

BOS proteini ~155 mg/dL (42-666 mg/dL)

BOS glikozu normal ya da azalmıştır

EVDS ya da lomber drenajdan alınan BOS kültüründe Candida spp üremesi

Kolonizasyon ?

Kontaminasyon?

Etken olabilir

Tek bir BOS kültüründe üreme varsa tedavi?

Birden fazla BOS incelemesi yapılmalı

EVDS ya da LD varsa mümkünse LP yapılmalı

BOS bulgusu normal, kültürde üreme varsa yine de aksi ispatlanıncaya kadar kontaminasyon düşünülmemeli !

CT/MR Kanama, apse

Genelde mikroapseler vardır

< 3 mm olduğundan atlanabilir

Postmortem histopatolojik tanı konulur

Petraitiene R et al. AAC 2008; 52: 4121-9.

Odio CM et al IDJ 2004; 23: 1093-7

Tedaviye yanıtı izlemek için β-D Glukan yararlı olabilir

BOS düzeyi

Serum düzeyi

Tedavi Mortalite

Uygun tedavi verilmez ise %100

Uygun tedaviye rağmen %30-40

Antifungallerin Fizyolojik Özellikleri

Molekül ağırlığı Albümine bağlanma%

P Glikoproteinebağlanma (effluxpompası)

Flukonazol 309 10 +

İtrokonazol 705 98 ++

Vorikonazol 349 58 +

Posakonazol 700 99 +

Flusitozin 120 5 -

dAmB 924 (<0,4 µm) >95 -

Lipid kompleks AmB

1,6-11 µm >95 -

LAmB 0,08 µm >95 -

Kolloidal AmB 0,12-0,14 µm - -

Caspofungin 1093 98 -

Anidulofungin 1140 98 -

Mikafungin 1291 98 -

LAmB BOS’da 3,6-5,2 kat yüksek

LAmB

Düşük molekül ağırlıklı

Tavşan deneyinde BOS’a daha iyi geçtiği gösterilmiş

Pfaller MA et al Clim Microbiol Rev 2006; 19: 435-47

Flukonazol başlangıç tedavisinde verilebilir mi?

BOS’a iyi geçer

Ancak çelişkili sonuçlar var

Vorikonazol BOS’a iyi geçer ancak deneyim az

Ekinokandinler çelişkili sonuçlar var

Refrakter olgularda kombine tedavi?

Liu KH et al JCM 2004; 42: 5950-3

Parabnu RM et al CID 2004; 39: 1253-4

SSS kandidiyazis tedavisi LAmB 3-5 mg/kg/gün IV±Flusitozin 4x 25 mg/kg (PO)

Alternatif flukonazol 6-12 mg/kg/gün IV

Daha çok ardışık tedavide öneriliyor

Flukonazol+flusitozin kombinasyonu yararlı olabilir

Sinerjik

Pappas PG et al CID 2009; 48: 503-35

Bazı uzmanlara göre LAmB IV başlanıp 5-7 gün sonra BOS kültüründe üreme olursa flusitozin eklenmesini önermektedir

Yine yoksa intratekal dAmB

İntratekal d-AmB ? Olgu sunumları mevcut Komplikasyonları

Baş ağrısı Ense sertliği Radiküler ağrı Karın ağrısı Sfinkter disfonksiyonu Kranial sinir paralizisi Myelopati Düşük ayak Görme bozukluğu Şimik menenjit Araknoidit

DOZ? 0,01-1 mg/gün

Süre?

Endikasyon? (refrakterise)

Yan etki varlığında doz azaltılır

steroid? olabilir

İlk 24 saat (özellikle 2-3

saat)

Tedavi En uygun tedavi ?

Genelde uzman görüşü

En fazla deneyim AmB

Kombine tedavi daha çok kabul görmekte

Şant, kateter, yabancı cisim varsa çekilmeli

Monoterapi?

Kombine tedavi?

Intratekal tedavi?

Tedavi süresi Toplam 4-8 hafta ?

Semptom ve bulgular düzeldikten sonra 4 hafta

Klinik

BOS bulguları

Radyolojik düzelme

Monteno A et al Acta Neurochir 2000

Olgu:1 22 yaşında erkek hasta

3 ay önce yüksekten düşme

3 haftadır baş ağrısı mevcut

Menenjit bulgusu mevcut

Hasta ex olmuş

Otopside SAK bulgusu var

BOS ve nekropside C albicans izole edilmiş

Tuğcu H et al Gülhane Tıp Derg 2006; 48: 109-11

Olgu:2

Brenier-Pinchart MP et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 454-9

50 yaşında erkek hasta (HIV +)

3 ay önce zıpkınla suisid girişimi olmuş

Baş ağrısı, ateş yüksekliği, ense sertliği ile başvurmuş

BOS bulguları

BOS hücre 100/mm3 (%90 lenfosit)

BOS proteini 50 mg/dL

BOS glikozu 38 mg/dL

BOS ve ağız florasında C albicans (genotip aynı)

D AmB (6 hafta) + Flusitozin (10 gün)

Pneumosefali

Olgu:3 (IRIS) 31 yaşında KİT hastası Flukonazol profilaksisi almış

İmmünsüpresyon kesildikten 8 ay sonra konvülsiyon ile yatırılmış

İntrakraniyal kitle

LAmp B+Vorikonazol (10 hafta)Airas L et al Bone Marrow Trans 2010; 45: 593-6

Airas L et al Bone Marrow Trans 2010; 45: 593-6

Olgu:3 (IRIS)Biyopsi kültürüC parapsilosis

Olgu: 4 48 yaşında erkek hasta

Akc+kalp transplantasyonu yapılmış

Postoperatif 9. günde kan, idrar, plevral sıvıda C dubliniensis üremiş

Caspofungin (28 gün)+Flukonazol (12 gün)=40 gün tedavi verilmiş

2 ay sonra menenjit tanısı ile yatırılmış (3 haftalık şikayet var)

BOS’da C dubliniensis üremiş

Flukonazol tedavisi ile hasta iyileşmiş

UÜTF 1996-2011 5 hastada BOS kültüründe C albicans

BOS: C albicans+Acinetobacter baumannii

BOS: C albicans +MRSE

43-62 yaş (erkek hasta)

1’i ex oldu

Risk faktörleri

3’ü EVDS+kraniotomi

1’i kraniotomi (BOS kaçağı)

1’i VP şant+EVDS

4’ünde mevcut kateter çekildi

2’si LAmB2’si Flukonazol (1’i ex, 2.

gün)1 Vorikonazol

Bulgular düzeldikten sonra 4 hafta tedavi verildi)

Oftalmik Kandida Enfeksiyonları Koryoretinit

Endoftalmit

Keratit

Dakriyosistit

Endoftalmit Endojen kaynaklı

Dissemine kandida enfeksiyonunun bir göstergesi

Ekzojen kaynaklı

Katarakt operasyonu

Keratoplasti

Kontamine oftalmik solüsyonlar

Travma ile olur

Endoftalmit (ekzojen)

Katarakt operasyonlarından sonra steroid ya da nonspesifik tedaviye yanıt yoksa mutlaka fungal endoftalmit düşünülmeli

Kültür (+)’liği %7-13

Endoftalmit (endojen) Kandidemili 31 hasta 6 ay periyodik oftalmik muayene

yapılmış

72.saat 5 (%16)

7. gün 1 (%5)

14. günden sonra 4 (%13)

Rosa FG et al Minerva Anestesiol 2009; 75: 453-8

Kandidemili hastalara en az bir kez oftalmik muayene yapılmalı

Pappas PG et al CID 2009; 48: 503-35

,

Omuta J et al Jpn J Infect Dis 2007; 60: 33-9Deneysel hematojen kandida enfeksiyonu

Endoftalmit Ağrı *

Görmede azalma

Gözde kızarıklık

Konjonktival ödem

Göz kapağında ödem

Oftalmik muayenede

Atılmış pamuk manzarası

İnci dizisi lezyonlar

Hipopiyon

Posterior pol ve retinada kanama (Roth lekesi)

Kandida endoftalmiti

De Silva et al Postgrad Med J 2011; 9: DOİ: 10.1136/pgmj.2010.116798

a.koryoretinitb. sistemik vorikonazol tedavi sonrası

IndianJOphthalmol_2009_57_4_306

Vose M et al. Postgrad Med J 2001; 77: 119-20

Endoftalmit-Tanı

Ön kamera aspiratı

Vitreus aspiratı

Direkt preparatKültürHistopatolojiPCR

Muzahila et al BMC Ophthalmology 2010; 10: 18

B-Scan (Brightness scan)

• Sistemik antifungal yeterliKoryoretinit (+) Vitrit (-)

• Sistemik antifungal+vitrektomi+ intravitreal antifungal tedavi

Koryoretinit (+)

Vitrit (+)

Enfekte lens varsa çıkarılmalıdır

Martinez-Vazquez C et al. CID 1998; 27: 1130-3

Kandida Endoftalmiti dAmB 0,7-1 mg/kg/gün ± flusitozin 4 x 25mg/kg

L AmB 3-5 mg/kg/gün ± flusitozin 4 x 25mg/kg

Flukonazol 6-12 mg/kg/gün

Vorikonazol 2x 6 mg/kg sonra 2x 3-4 mg/kg

(C glabrata antifungal duyarlılık testi yapılmalı)

Ekinokandinler? (vitreusta bulunamamış)

Tedavi süresi 4-6 hafta

İntravitreal antifungal dAmB 5-10 µg/ 0,1 mL

Kümülatif doz 30 µg’ı aşmamalı

Vorikonazol 10 µg/ 0,1 mL

Flukonazol 25 µg/mL

Keratit Göz kapağı defekti

Kornea nakli

Kontamine oftalmik solüsyon

Kontakt lens

Travma (bitki)

Topikal steroid

Korneal ülser

Viral

Büllöz keratit

Kronik keratit

DMHIV+/AIDSİleri yaş

Keratit Kızarıklık

Gözlerde yaşarma

Fotofobi

Korneada mat beyaz infiltrasyon

Multifokal satellit lezyonlar

Epiteliyal kalınlaşma

Endoteliyal plak

Hipopiyon (bazen)

Thomas PA. Eye 2003; 17: 852-62

Keratit Hipopiyon

Keratit -Tanı Kornea sürüntüsü

Korneal biyopsi

Ön kameradan aspirat

Direkt preparatKültürHistopatolojiPCR

Keratit-Tedavi Medikal (topikal± oral)

%5’lik natamisin dml

%0,15-0,3 AmB dml±flukonazol 200-400 mg (PO)

%0,15-0,3 AmB dml±İtrokonazol 200 mg/gün (PO)

%1’lik flusitozin dml+ flusitozin 150 mg/kg (PO)

Steroid?

9 günlük antifungal tedavi sonrası belki?

Cerrahi

Penetran keratoplasti

Korneal ülser >2 mmKornea perforasyonuHipopiyon

En az 4-6 hafta

Keratit -Tedavi En az 4-6 hafta

Tedaviye yanıt

Ağrıda azalma

Satellit lezyonun düzelmesi

İnfiltrasyon boyutunun küçülmesi

Ülser kenarının yuvarlaklaşması

Fibrotik değişikliklerin olması

Chowdhury T et al. JK Science 2003; 5: 40-2

Olgu:5 36 yaşında kadın hasta

Gözüne kimyasal madde sıçramış

Lokal steroid kullanmış

Görmede azalma, gözde ağrı gelişmiş

Hassan HMJ et al Clin Ophthal 2010; 4: 1211-5

Olgu:5 AmB damla

(saatlik)+ketokonazol 200 mg (4 hafta)

Keratoplasti

Tam iyileşme

Hassan HMJ et al Clin Ophthal 2010; 4: 1211-5

Olgu: 6 63 yaşında erkek hasta

Büllöz keratit nedeniyle penetran keratoplasti uygulanmış

Postoperatif 2 hafta sonra gözde ağrı, görmede azalma

Hastanın gözünde kornea transport solüsyonunda C glabrata üremiş

Muzahila et al BMC Ophthalmology 2010; 10: 18

Kandida dakriyosistiti Genelde kroniktir

Ekzojen bulaş

Göz yaşı kanalında obtrüksiyon

Mukopürülan akıntı

Lakrimal fistül olabilir

Dakriyosistit-Tanı Göz yaşı bezinden aspirat

Lakrimal kanaldan gelen akıntı

Biyopsi

Direkt preparatKültürHistopatolojiPCR

Dakriyosistit -Tedavi Medikal

%5 natamisin dml

AmB 1,5-8 mg/ mL lokal enjeksiyon

Nistatin 100.000 U/mL lokal enjeksiyon

Cerrahi

Lokal tedavi yetersiz ise kanal eksizyonu yapılabilir

Teşekkürler

Erişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis Risk Faktörleri

Hastanede uzun yatış

DM

Renal yetmezlik

Hemodiyaliz

Geniş spektrumlu antibiyotik

Santral venöz kateter

TPN

İmmünsüpresif tedavi

Malignite

Ciddi pankreatit

Birden fazla alanda Candidaspp kolonizasyonu

Cerrahi (özellikle abdominal)

Solid organ transplantasyonu

KİT

Candida türlerinde antifungalduyarlılığı

Tür Amfoterisin B Flukonazol -itrakonazol

Vorikonazol -Posakonazol

Ekinokandinler

C albicans S S S S

C glabrata S/I S-DD/R S/S-DD S

C krusei S/I S-DD(İtrak)/R S/S-DD S

C lusitaniae S/R S S S

C parapsilosis S S S S/I

C tropicalis S S S S

S-DD: Doz bağımlı duyarlılık; S: Duyarlı; I: Orta duyarlı; R: Dirençli

a. İlk bulgu e. 1 hafta sonrab. Vorikonazol 1. hafta f. 8 hafta sonrac. 4 hafta sonra g. Tedavi sonud.1. vizit koryoretinit

IndianJOphthalmol_2009_57_4_306

Keratit