Un mundo lleno de posibilidadesDown no es down….

MAYO 2016

Nos preguntamos…….

• Ante un paciente con Sme de Down (SD) pensamos sólo en las patologías más frecuentes o ampliamos nuestros conocimientos en busca de diferentes diagnósticos?

• Somos capaces como pediatras de mirar a la familia y no sólo al paciente que atendemos, de comprenderlos y establecer una relación?

Objetivos

ALMA

• Edad: 3.3 años FN: 15/01/13

• Embarazo deseado, controlado.

• Sospecha prenatal de SD.

• Preeclampsia. Parto normal

• G1 P1 A0

ALMA

• Ant. Perinatólogicos:‐ RNTPAEG(39 sem/2.800K)

‐ SDRT( 15 días de internación en neo)

‐ Luminoterapia

‐ Sme. de Down: diagnóstico clínico y citogenético

Trisomía libre del par 21

Sin cardiopatía

• Ant. Familiares:

DBT

Tía paterna hipotiroidismo

Alma

DocenteMecánico

40 años41 años

3 años

Alma• Alimentación:

‐ Pecho materno (PM) + Fórmula desde los 15 días de vida. PM hasta los tres meses

‐ Semisólidos a partir de los 6m (papillas)

• Catarsis: ‐ deposiciones formes diarias

• Maduración:‐ 16 meses: se sienta y se para sola‐ Va a estimulación temprana, fonoaudiología, kinesiología

• Familia:‐ La madre dejó de trabajar para dedicarse a la atención de Alma

• Antecedentes patológicos:‐ CVAS

‐ A partir de los 8 meses regular progreso de peso

Alma

Tabla de Percentilos: Niñas - Síndrome de Down - PESO (0-36 meses)

Alma

• Regular progreso de peso

• Palidez cutánea mucosa

• Alimentación: Fórmula + dieta general

• Laboratorios: anemia, hipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hormonas tiroideas normales, anticuerpos para enfermedad celíaca negativos

Alma (14 meses)Hematóloga

Anemia ferropénica microcítica

hipocrómica

GastroenterólogaInmunólogo

Hipogammaglobu‐linemia severa

Alma (15 meses)

‐Biopsia intestinal: atrofia vellositaria subtotal. Marsh IV

Enfermedad CelíacaDieta sin TACC

Alma (15 meses)

Internación en Clínica del NiñoHTO: 20 IgG: 133

Transfusión GRD / Pasaje de Gamma

HTO Post TGR : 34%

Alma (16 meses)

Hospital de Día– Pasaje de Gammaglobulina

– TGR

– 17 mesesBronquiolitis (UTIP)

TGR

Interconsulta con Nutrición: dieta hipercalórica + Pediasure + LM 3% + Supradyn

Alma• Y todo sigue bajando….

SOMF +Cl. α1 antitripsina ↑↑

Estudio de la anemia, se descarta anemia familiar

Alma (27 meses)

‐Peso: 9,400 Kg. (Pc: 5‐25). Eutrófica, eutiroidea

‐Buena actitud alimentaria, cumplimiento de dieta. (un año sin TACC)

‐Persistencia de anemia

hipogamma

hipoproteinemia

Biopsia intestinal: atrofia vellositaria subtotal Marsh IV (se envían tacos a Hospital Elizalde)

Alma (27 meses)

‐ Última TGR

‐ Comienza con dieta libre de proteína de leche de vaca

LM: Neocate Advance

Mejoran laboratorios

Alma (34 meses)

Mejoran laboratorios!!!!

Comienza Gamma subcutánea

Niñas - Síndrome de DownPESO (0-36 meses)

Basado en datos de la DEC del Children’s Hospital, Boston, EE.UU., de la CDC del Rhode Island Hospital y de la CGS del Children’s Hospital de Philadelphia. Publicado en Pediatrics 1988;81:102-10. Reproducido con autorización de ASDRA.

Basado en datos de la DEC del Children’s Hospital, Boston, EE.UU., de la CDC del Rhode Island Hospital y de la CGS del Children’s Hospital de Philadelphia. Publicado en Pediatrics 1988;81:102-10. Reproducido con autorización de ASDRA.

Niñas - Síndrome de DownPESO (2-18 años)

Alma• IgG

Gamma SC

1g/K c/15 días EV

Gamma 0.8g/K c/4 semanas EV

0.8g/K c/15 días EV

Alma• Hb

• PT

Gamma SC

Gamma 0.8g/K c/4 semanas EV

0.8g/K c/15 días EV

1g/K c/15 días EV

Dieta sin TACC Dieta sin TACCy sin lácteos

Alma (39 meses)

• Actualmente:

‐ Buena actitud alimentaria.

‐ Continúa con dieta de exclusión de lácteos y gluten (12 meses sin lácteos)

‐ Sin intercurrencias infecciosas

‐ Recibe Gammaglobulina subcutánea (4 g/sem)

Hierro + Ácido Fólico

‐Concurre al jardín

Alma

15/04/2016

•Nació la hermana de Alma

CON QUÉ NOS ENCONTRAMOS?

CON QUIÉN NOS ENCONTRAMOS?

UNA VIDA POR DELANTE

CÓMO EQUILIBRAR LA VIDA DE ALMA?

Síndrome de Down• Es la alteración cromosómica más frecuente y

la principal causa de discapacidad intelectual de origen congénito.

• Fue descrito por John Langdon Down en 1866 y en 1959 se demostró que era debido a la trisomía del cromosoma 21.

J. Lirio Casero. Protocolo de seguimiento del síndrome de Down. Pediatr Integral 2014; XVIII (8): 539-549

P. Kaminker. Síndrome de Down. Segunda parte: estudios genéticos y función del pediatra. Arch Argent Pediatr 2008;106(4):334:340

Alta susceptibilidad a

infecciones

Respuesta a anticuerpos subóptima

Pobre quimiota

xis

Anomalías de las vías

aéreas

Reflujo gasto‐

esofágico

Anomalías de v

auditivasFactores inmunológicos

Factores no-inmunológicos

Defectos inmunológicos en el Síndrome de Down

• Disminución de moderada a leve de los linfocitos T y B

• Ausencia de la expansión linfocitaria en la infancia

• Timo disminuido de tamaño

• Respuesta subóptima a las inmunizaciones

• Disminución de la IgA salival

• Disminución de la quimiotaxis de neutrófilos

DEL ADN AL CROMOSOMA

Dra. Patricia Kaminker Hospital Pedro de Elizalde

Cromosomas Homólogos

Alelos

CARIOTIPO MASCULINO NORMAL 46,XY

Brazo corto: p

Brazo largo: q

• Cromosómica. (1/150 RNV)

• Mendeliana o monogénica.(2%)‐5% de egresos de los

hospitales pediátricos

• Multifactorial.(60%‐?)

• No tradicional.Impronta genómica

Herencia mitocondrial

Dra. Patricia Kaminker Hospital Pedro de Elizalde

ENFERMEDADES GENÉTICASCATEGORÍAS ETIOLÓGICAS

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS(1/150 RNV)

• Numéricas

• Estructurales

• Impronta

• Línea pura o en mosaico

Dra. Patricia Kaminker Hospital Pedro de Elizalde

Incidencia de anomalías cromosómicas en abortos espontáneos

Primertrimestre

Segundo trimestre

Mayor de 28

semanas

Recién Nacidos vivos

61% 30% 6% 0,6%

Las anomalías cromosómicas balanceadas están presentes en 1/500 pob. gral

ETIOLOGÍA

El SD obedece a la trisomíade todo o de una porción crítica del cromosoma 21.

La realización del cariotipo es obligada para realizar un adecuado asesoramiento genético ya que confirma

la presunción del diagnóstico y define el riesgo de recurrencia familiar.

Dra. Patricia Kaminker Hospital Pedro de Elizalde

Sindrome de DownRegión crítica 21q22.Hipotonía.RM (CI 25-70).Facies característica.Braquicefalia, piel sobrante en nuca.Pliegue transverso, clinodactilia 5º dedo,

separación amplia del 1º ortejo.Defectos cardíacos (canal A-V, CIA, CIV, ductus persistente.

Otros: atresia anal, duodenal,talla baja,estrabismo, sordera, hipotiroidismo,

leucemia.Riesgo de rec. en T21 libre :1%.

TRISOMÍA 21- (47,XY+21)Síndrome de Down

1/700 RNV

95% TRISOMIA 21 LIBRE3% TRASLOCACION2% MOSAICO

No disyunción meiótica

Meiosis Normal

No disyunción meiosis I No disyunción meiosis II

ORIGEN DE LOS MOSAICISMOS

SOMÁTICO MEIÓTICO

SD por translocación

Translocación Robertsoniana

Cariotipo 46,XX,t (14;21): desbalanceado

Origen: rotura y fusión céntrica y pérdida de brazos cortos de un cromosoma 14 y un 21

Cariotipo45,XY,t (14,21)balanceado

AFECTADO

PORTADOR

Colomb Med. 2011; 42: 26-38

Genetics in Medicine (2001) 3, 91–101

REGION CRÍTICA PARASÍNDROME DE DOWN

(DSCR)

El cromosoma 21 contendría alrededor de 225 genes (127 ya conocidos y 98 previsibles) más 59 pseudogenes (genes con secuencias homólogas a genes

conocidos pero no funcionales).

Se considera que el fenotipo completo se debería a una sobreexpresión e interacción compleja de varios genes localizados en todo el cromosoma 21 y

en otros cromosomas más que la correlación directa con un fragmento del mismo en la región distal (DSCR)

Banda 21q22.3 :Retardo mental , hipotonía, rasgos faciales típicos (oblicuidad hacia arriba de aperturas palpebrales, epicanto, puente nasal deprimido, protrusión lingual), manos cortas y anchas, clinodactilia (incurvación) de 5° dedo, separación de primer dedo del pie, talla corta, manchas de Brushfield y dermatoglifoscaracterísticos.

4q12 REST (factor de transcripción)

8q21.13 STMN2 (factor de crecimiento neuronal)

Xp11.23 GATA1 (factor de transcripción de globina- T. mieloproliferativos

9p24.1 JAK2 (kinasa relacionada a LLA)

EJ . DE GENES VINCULADOS EN OTROS CROMOSOMAS

REF: OMIM 2016

LOCUSGEN NOMBRE ACTIVIDAD / TRASTORNO

VINCULADO EN SD

21q22.1 SOD1 Superoxidodismutasa

Interviene en funciones oxidativas.Aumenta el estrés oxidativo del SNC fetal con SD.

21q22.1 DYRK1A

MNB Proteina kinasa Diferenciación y función neuronal .

21q22.1 GART Glicinamida fosforiltransferasa

El aumento de su función interfierecon el desarrollo neuronal

21q22.2 DSCAM Molécula de adhesión celular de SD

Interviene en procesos neurales.Se relaciona con: RM, defectos cardíacos y E. de Hirshprung,

21q22.3 COL6A1 Colágeno IV Alfa 1 Relacionado con trastornos de la migración neuronal

21q22 S100 Proteína ligadora de CA (Neural)

Neuroseñalización. Desarrollo dendrítico y sinaptogénesis.Relacionado con RM

21q22 AIRE Fator de transcrip Fenómenos autoinmunes21q22.1 DSCR1 Reg. Crítica para SD 1

CalcipresinaInhibidor de la actividad de calcineurina. Relacionado con defectos cardíacos, neurológicos e inmunológicos.

21q22.3 ETS2 Oncogen ETS-2 Factor de transcripción.Podría contribuir con apoptosis neuronal.

21q21 APP Proteína Precursora Amiloidea

Relacionado con desarrollo de Enfermedad de Alzheimer

Lista parcial de genes vinculados al fenotipo de SDen SDCR

Esquema del cromosoma 21

21q21.2 y 21q22.3

Dra. Patricia Kaminker Hospital Pedro de Elizalde

REF: Gropp, A., Giers, D. & Kolbus, U. Trisomy in the fetal backcross progeny of male and female metacentric heterozygotes of the mouse. I. Cytogenet. Cell Genet.13, 511–535 (1974)

1974 Se crea el primer modelo de ratón con SD-Ts16

Chang Q, Gold PE. Age-related changes in memory and in acetylcholine functions in the hippocampus in the Ts65Dn mouse, a model of Down syndrome. Neurobiol Learn Mem. 2008 89:167-77.

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Gardiner, KJ (2010) Molecular basis of pharmacotherapies for cognition in Down syndrome. Trends Pharmacol Sci. 31, 66-73.

CORRELACIÓN GENOTIPO- FENOTIPO

ACCIONES DESDE ELMEDIOAMBIENTE

EL FENOTIPO ES SIEMPRE LA RESULTANTE ENTRE FACTORES GENÉTICOS Y MEDIOAMBIENTALES

Es un desafío…• Una persona con síndrome de Down es un desafío

como familia. La sociedad ve a nuestro hijo de acuerdo a cómo vivimos.

Es una oportunidad…

Dr. Eduardo Moreno Vivot

• Como sociedad para mejorar, ayudar a que crezcan todas las personas como deben crecer.

• Como equipo médico de trabajar en interdisciplina para lograr el máximo potencial de cada individuo.

• La discapacidad irrumpe en el decurso vital de una familia como algo imprevisto que produce una gran desorganización. Debemos comprenderla para poder acompañarla, orientarla y ayudarla.

Lic. Blanca Nuñez

• La familia tiene que ser destinataria de una atención específica con el objetivo de mejorar su calidad de vida. Se requiere implementar estrategias o programas de intervención con estos objetivos .

• Transformar la discapacidad en una propuesta de salud

“Vivir para algo, vivir para alguien” Viktor Frankl

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Pediatría 2008; 106(3):249‐259

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• www.discapacidadyfamilia.com

• www.downargentina.org

• Familia de Alma

• Dra. M. Eugenia Andrés

• Dra. Cristina Díaz

• Dr. Héctor Díaz

• Dra. Graciela Elena

• Dra. Verónica Fernández

• Dra. Patricia Kaminker