Una mirada critica a uso medico de la Cannabis

Bq. Fernando J Sepúlveda, PhD

Encuentro Científico-Social de Cannabis Medicinal

cienciasparalacannabis@gmail.com

Director Científico

Fundación Ciencias para la Cannabis

Nuestros Intereses

Analítica Prevención

Biomedicina

Industrial

Política• Epilepsia• Cáncer• Dolor• Bienestar y calidad de

vida

• Regulación

• Biocombustibles• Fibra• Aceite

• Consumo responsable juvenil y adulto

• Capacitación profesionales de la salud

¿Cuándo algo hace bien? ¿Cuándo algo hace mal?

La dosis y la frecuencia hace la diferencia

Ambiente y tipo de usuario también tiene lo suyo

¿Cuál es el efecto real que ejercen las sustancias?

DAÑO TOTAL DE LA

SUSTANCIA

Daños al USUARIO

Daños al OTROS

Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre los usuarios ADULTOS y sobre otros

Nutt D et al 2010

8vo

¿Cómo probar que algo es medicamente bueno?

Ensayos clínicos: Etapas y duración

Etapas generales de los ensayos clínicos

• 15-35 pacientes• Estudio de seguridad:

• Signos vitales• Farmacología clínica

• Pacientes sanos*

• < 100 pacientes• Estudio de seguridad y

eficacia:• Signos vitales• Farmacología clínica• Evolución clínica

• EEG• # Convulsiones• Bioquímica

• Pacientes enfermos

Ensayos clínicos: Grupos de estudios

Creación de grupos de estudios Aleatorizados (n=)

P Whithing y col., 2015. JAMA, Vol. 313(24), pp.2456-2473

23754 publicaciones iniciales

23249 excluidas

505 reportes completos

Ensayos de control randomizado: 79 publicaciones

finales:- Valoración de la eficacia de fármacos a base de cannabis- Evaluación de índice GRADE: cuál es el aporte de investigación futura sobre la confiabilidad de la evidencia

2015

Revisión Sistemática de la Eficacia: 34 estudios clínicosEspasticidad:

- Extracto Oral de Cannabis (EOC): Efectivo- THC y Nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo

Percepción de Bienestar y Medición Objetiva:- EOC: Efectivo- THC y Nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo

Dolor central o Espasmodico: - ECO: Efectivo - THC y nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo

2014

BS Koppel y col., 2014. Neurology, Vol.82(17), pp. 1556-1563

Disfunción Urinaria: - Nabiximol is probablemente efectivo- THC y EOC son probablemente inefectivo

Tremor: - THC y EOC son probablemente inefectivo

Cannabinoides Orales:- Eficacia desconocida para Enfermedad de

Huntington, Sindrome de Tourette, Distonia Cervical y Epilepsia.

Menos del 1% de los pacientes presentaron efectos psicopatológicos adversos

2014

BS Koppel y col., 2014. Neurology, Vol.82(17), pp. 1556-1563

¿Qué hace el sistema eCB?

Sistema Endocannabinoide y sus componentes

Di Marzo V et al., 2015

Distribución de receptores para cannabis en el organismo : ¿Dónde están?

El sistema eCB mantiene la homeostasis

Algunas patologías necesitan distintas dosis de fitocannabinoides

Cáncer EpilepsiaCáncer

Dolor

Fármacos y fitopreparados cannabicos

466 Estudios clínicos

121 Etapa de reclutamiento

242 Completados

7 Suspendidos

32 Terminado

1 Disponible (epidiolex)

30 En evaluación

33 Próximos a reclutamiento

Sativex(Nabiximols)

- Descripción: Extracción por CO2 de Cannabis sativa L - Contenido: THC:CBD 1:1- Vía de administración: oro-mucosal

Epidiolex(fármaco huérfano)

- Descripción: Extracción por CO2 de Cannabis sativa L - Contenido: CBD- Vía de administración: oro-mucosal

1. Fármacos cannábicos

Dolor crónico, epilepsia refractaria, cáncer, esclerosis lateral múltiple, inmunodeficiencias, entro otras.

2. Extracto alcohólico o Tintura de Cannabis

3. Extracto concentrado de Cannabis

Innovación en salud: Uso medico de la cannabis en epilepsia y cáncer

Epilepsia: Cortecircuito neuronal

5 s 500

pA

Bicuculina 5 M, 24 h

1 s300

pA

5 s 500

pA

+ Cannabis

0.4 s200

pA

La activación de CB1 modula la actividad de las neuronas de varias formas

Castillo C et al. 2012

La expresión de CB1 es mayor en neuronas inhibitorias

Soltesz et al., Nat Rev Neurosci. (2015) 16:264-77

La expresión de CB1 es mayor en neuronas inhibitorias

INHIBITORIA EXCITATORIA

+ THCAl inicio

+ THCDespués de un rato

Evidencia clínica de uso medico para

Cannabis medicinal en pacientes con epilepsia

Disminución de la expresión de CB1 en el hipocampo de pacientes con epilepsia

Ludanyi A et al., 2008¡¡Deficiencia del sistema eCB!!

Los componentes del sistema eCB cambian su expresión en el hipocampo de pacientes con

epilepsia

Ludanyi A et al., 2008

Uso de extractos cannábicos (CBD) para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de padres

Porter y Jacobson, 2013. Epilepsy Behav., Vol. 29(3): pp. 574-577 Departamento de Neurología, Universidad de Stanford, USA.

Disminución de la frecuencia de convulsiones

Eficiencia del uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños

Hussain y col., 2015. Epilepsy Behav., pii: S1525-5050(15)00157-2 Departamento de Neurología Pediátrica, Universidad de California UCLA, USA.

Reducción de los síntomas convulsivos

IS: espasmo infantil. LGS: Síndrome Lennox–Gastaut. SMEI: síndrome de Dravet

Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de

padres

Respuesta de la disminución del 50% del número de convulsiones

Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Eficiencia del uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños

Hussain y col., 2015. Epilepsy Behav., pii: S1525-5050(15)00157-2 Departamento de Neurología Pediátrica, Universidad de California UCLA, USA.

Efectos secundarios: beneficios adicionales

Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de

padres

Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Se observan beneficios adicionales como la alerta

Efectos adversos: corrección del esquema de administración

Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Individualización de la terapia

Dosis y Frecuencia específicas

Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de

padres

Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Extractos combinados muestran MAYOR eficiencia anticonvulsiva

Uso de fitocannabinoides en Cáncer

CANCER: Efectos de cannabinoides en procesos tumorales

El cáncer tiene varias etapas durante su desarrollo.

•Crecen descontroladamente•Se irrigan con sangre oxigenada•Realizan metástasis

Cannabinoides antitumorales

Los mecanismos pro-apoptóticos inducidos por cannanbis son similares en diferentes tipos

celulares

Velazco, Sánchez y Guzmán, 2012. Nature Rev Cáncer, Vol. 12, pp. 436-444

Fitocannabinoides mejoran el efecto de la radiación en terapia antitumoral

No tratados

Irradiados

Fitocannabinoides

Fitocannabinoides+ Irradiación

Scott, Dalgleish y Liu, 2014. Mol. Cáncer Ther., Vol. 13(12), pp. 2955-67

Romano y col, 2014. Phytomedicine, Vol. 21(5), pp. 631-9

Extracto cannábico induce apoptosis en CÉLULAS DE CÁNCER DE COLON

Cannabinoides antitumorales

Células DLD-1 Tratamiento de células de cáncer de colon (LDL-

1) con cannabinoide purificado (CBD) y con el extracto cannábico CBD BDS (cuantificado en la diapositiva anterior). En

ambos casos, con concentraciones altas (3

y 5 μM) disminuye la replicación de las células

tumorales.Tratamiento de células de cáncer de colon (HCT-116)

con cannabinoide purificado (CBD) y con el extracto cannábico CBD BDS (cuantificado en la diapositiva anterior). En

ambos casos disminuye la replicación de las células tumorales, aunque a dosis mayores (sólo a 5 μM) a las

observadas en DLD-1.

Células HCT-116

Extracto cannábico NO induce apoptosis en células normales

Cannabinoides antitumorales

Romano y col, 2014. Phytomedicine, Vol. 21(5), pp. 631-9

La evidencia sugiere que la terapia cannábica antitumoral activa procesos de apoptosis (muerte celular programada) en células tumorales y NO activa procesos de apoptosis en células normales.Esta propiedad le confiere una gran ventaja frente a la quimioterapia convencional, pues muestra una acción específica sobre las células cancerígenas.

Acción antitumoral de fito-cannabinoides es dosis-dependiente: concentraciones más altas son más

efectivas en eliminar el tumor

Hart y col., 2004. Cancer Research , Vol. 64, pp. 1943–1950.

630ng/mL en medio celular

Comienza la activación de

vías apoptóticas

Es importante considerar que se

debe igualar o superar esta

concentración en sangre para comenzar la activación de

mecanismos de muerte del tumor

Muchas Gracias

Seguridad microbiológica aplicada al Cannabis Medicinal

BacteriasHongos

Virus

Guía clínica para profesionales de la salud. Ministerio de Salud de

Canadá, 2013:

La dosificación de la terapia es altamente dependiente del individuo y requiere de una titulación desde menores a mayores concentraciones

[cepa, cultivo, formato de extracción, vía de administración]

Contexto Legal en Chile

• El cultivo de Cannabis esta permitido con Permiso del SAG (Art. 8 y 9 - Ley 20.000)

• Se justifica el porte y posesión de Cannabis para atención de un tratamiento medico (Art. 4 y 50 - Ley 20.000)

• Médicos pueden indicarla con justificación medica (Art. 6 – Ley 20.000)

• Solo se justifica el uso con fines investigación científica (Art. 5 DS. 404-405 – Minsal)

Son aquellas especialidades farmacéuticas cuyos ingredientes activos provienen de las partes aéreas o subterráneas de plantas u otro material vegetal y están debidamente estandarizados (Art 14 - DS 3/2010 Minsal).

Cultivo Estandarizado: Cultivo bajo condiciones controladas de un quimiotipo en particular para obtener material vegetal propiedades inalterables después de varios ciclos de cultivo

Se debe demostrar Calidad, Seguridad y Eficacia (Art 52 - DS 3/2010 Minsal). Debe registrarse el producto y cada terapia en Instituto de Salud Publica.

Fitofármaco

El cerebro

Las neuronas hacen funcionar el cerebro y poseen un gran capacidad de adaptación

El área tegmental ventral (VTA) es importante para la dependencia

Drogas que producen mas dependencia física como COCAINA y NICOTINA producen un tipo de cambio PLASTICO opuesto al de drogas con menos dependencia física como

el CANNABIS

COCAINA y NICOTINA

CANNABIS

Desarrollo del SNC

COCAINA: afectan un transportador para dopaminaOPIOIDES: activan receptores de membrana

TRANSPORTADOR DE DOPAMINA (DAT-1)

RECEPTORES DE DOPAMINA (D1-5)

RECEPTORES DE OPIOIDES

¿Cuál es el efecto real que ejercen las drogas?

DAÑO TOTAL DE LA

SUSTANCIA

Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre los usuarios y sobre otros

Daños al USUARIO

Daños al OTROS

Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre OTROS

Modelo de gestión en cannabis medicinal para la comuna de Concepción

Academia Salud Publica

Ciencia Básica

Ciencia Aplicada

- Epilepsia - Alzheimer

-Cáncer

- Seguridad- Calidad

Desarrollo de líneas de

investigación

Desarrollo de preparación

Fitoterapeutica

Programa Piloto de Cannabis Medicinal

Naturopatia Salud Familiar

Estudios Clínicos clásicos y simples

Capacitación de Profesionales

Que hacemos y que queremos hacer

1. Capacitación en uso médico Personal medico y área de la salud•Diplomado y/o curso de capacitación para profesionales de la salud •Manual de uso clínico

Usuarios médicos y recreativos •Guía con recomendaciones de uso medico •Libro de bolsillo/Manual de consumo responsable

Que hacemos y que queremos hacer

2. Ciencia Básica Participación del sistema eCB en la comunicación tanicito-neurona durante la ingesta alimenticia Estandarización de técnicas para medir los componentes del sistema eCB en tejido humano (QPCR e inmunoflorescencia) •CB1, CB2, MAGL, FAHH, DAGLα, NAPE-PLDEfecto de fitopreparados con contenido conocido de THC y CBD en muestras de tumores humanos •Tumores de mama disgregados y cultivados invitroCaracterización de fitopreparados y sumidades floridas •THC, CBD, terpenos, microbiologia para bacterias/hongos , metalesDesarrollo insilico de moléculas con capacidad de inhibir enzimas degradadoras de 2-AG y AEA •MAGL para aumentar 2-AG y FAHH para AEA

Que hacemos y que queremos hacer

3. Ciencia Aplicada3.1 Desarrollo de fitopreparadosCultivo estandarizado en interior •Módulos de cultivo para uso medico (42-44 kg/año)Desarrollo de fitopreparados •Extracto concentrado de sumidades floridas (THC:CBD) en aceite de coco 1:1•Extracto alcohólico de hojas y otras partes de la planta

3.2 Ensayos clínicos Diseño y estudios de factibilidad de ensayos clínicos •Ensayos F1 y F2a para epilepsia refractaria •Ensayos pre-clínicos para cáncer •Ensayos F1 en pacientes sanos

Sistema endocannabinoide y uso medico de la cannabis

Dr. Fernando J Sepúlveda

Bariloche, Argentina – Julio de 2015

cienciasparalacannabis@gmail.com

Director Científico

Fundación Ciencias para la Cannabis

INTERACCIÓN CLOBAZAM Y CBD PARA EPILEPSIA REFRACTARIA EN NIÑOS

Geffrey y col., 2015. Epilepsia, doi: 10.1111/epi.13060

CONCLUSIÓN

Existe una interacción farmacológica entre CBD y CLB, que deriva en la acumulación del metabolito activo nCLB. Aquellos efectos secundarios se pueden corregir disminuyendo la dosis de administración de CLB.

Una buena recomendación es considerar el seguimiento de los niveles de nCLB en pacientes que comienzan una terapia cannábica para el control de epilepsia refractaria.

nCLB excreción

CBD

CYP2C19 y CYP3A4