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Concepto de Química Medicinal:

Es una rama de las Ciencias Farmacéuticas, encargada del estudio de las propiedades biológicas yFísico – Químicas de los medicamentos, explicando la relación existente entre su estructuraquímica y su actividad fármaco – toxica (efecto farmacológico y toxicológico)

Objetivo principal de la Química Medicinal:

Es el diseño y descubrimiento de nuevos compuestos químicos que puedan ser utilizados comodrogas. Drogas en este caso puede considerarse sinónimo de medicamento. En otras palabrastiene como objetivo el estudio químico de los fármacos, tratando de elucidar la relación existenteentre su estructura, sus propiedades químicas y su respuesta biológica, con el fin último deproporcionar los conocimientos necesarios para la creación de nuevos fármacos.

Relación de la Química medicinal con otras Ramas.

Dado que la mayor parte de los fármacos son de naturaleza orgánica, la Química Medicinal sefundamenta principalmente en el conocimiento de la Química Orgánica, si bien requiere un fuerteenfoque biológico concretado en una sólida base de Bioquímica. Por otra parte, la QuímicaMedicinal se nutre también de otras materias, como son la Farmacognosia, que estudia losproductos naturales como fuentes de nuevos principios activos, la Farmacología, que permiteestablecer modelos experimentales para la evaluación de nuevos compuestos activos, y laFarmacología Molecular, que trata de explicar los efectos biológicos a escala molecular,interpretando los fenómenos relacionados con la asociación entre un fármaco y las biomoléculasque desencadenan su acción, todo ello desde el punto de vista de las propiedades estructurales yfisicoquímicas. Finalmente otras fuentes de información para la Química Medicinal son laMicrobiología, tanto en lo referente a la acción de los fármacos que combaten a losmicroorganismos como el descubrimiento de nuevos compuestos de origen fermentativo, y laToxicología, en lo referente al estudio de las transformaciones metabólicas de los fármacos y alestudio de sus efectos farmacológicos.

El diseño de una nueva droga requiere de tres etapas claves:1. El descubrimiento: consiste en la identificación de nuevos principios activos, generalmente

llamados cabezas de series. Estos compuestos pueden proceder tanto de la química orgánicade síntesis, como de fuentes naturales o de procesos biotecnológicos.

2. La optimización: Consiste fundamentalmente en la modificación química del compuestocabeza de serie con objeto de aumentar su potencia o su selectividad, o bien disminuir sutoxicidad

3. El desarrollo: Consiste en una optimización de los procesos que permitan la obtención delfármaco en grandes cantidades, así como la optimización de sus propiedades farmacocinéticaso galénicas

Descubrimiento y Diseño de Drogas, un poco de historia

En la antigüedad se ha usado un gran número de productos naturales para uso medicinal. Defuentes: Animal, vegetal y mineral.

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La Información disponible existe a partir del siglo XV con el advenimiento de la prensa escrita:donde se dan los primeros escritos que hoy se conocen como farmacopeas.

En los Siglos XVI, XVII y XVIII se mejoraron las comunicaciones y se comenzaron a publicarlos efectos tóxicos de algunas preparaciones

En el Siglo XIX: se da la extracción de sustancias puras de plantas. Aquí se da el Aislamiento dela morfina, la cocaína, entre otras. A finales de este siglo las relaciones químicas que van a teneren las células son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura química y la actividadbiológica de los fármacos. Paul Ehrlich planteo el concepto de receptor, que es una de las piedrasangulares del pensamiento científico para el desarrollo de fármacos.

En el Siglo XX: se empieza con la búsqueda sistematizada de compuestos menos tóxicos y laintroducción de sustancias sintéticas como drogas. Es en este siglo que los fármacos sonconsiderados el descubrimiento más importante.

Los primeros productos sintéticos eran análogos de otros aislados en la naturaleza denominados:“Cabezas de Serie ó Compuestos Líder”. Por lo tanto podemos decir que el arsenal terapéuticodel que actualmente dispone la humanidad se ha desarrollado a partir de un pequeño número deprototipos a partir de las sustancias anteriormente escritas.

Conceptos Básicos en Química Medicinal:Fármaco:

1. Cualquier agente químico o biológico que actúa sobre los seres vivos.2. También lo podemos definir como cualquier Compuesto químico bien definido, puro,

natural o sintético, dotado de una actividad biológica, que puede ser aprovechable o nopor sus efectos terapéuticos y que también puede actuar como tóxico.

3. Desde el punto de vita más restringido, un fármaco se puede definir como toda sustanciaquímica pura con actividad biológica; cualquiera que sea su origen, utilizada para eltratamiento, prevención o diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de unproceso fisiológico no deseado.

Droga: Sinónimo de fármaco, Materia prima de origen natural (animal o vegetal) dotada deactividad biológica que puede contener uno o varios principios activos y que no han sufridomanipulación química, salvo la necesaria para su conservación.

Medicamento (producto farmacéutico): Es el principio activo y sus asociaciones, destinadas aser utilizadas en personas o animales, que tengan propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar,aliviar o curar enfermedades o para modificar funciones fisiológicas. Es decir cualquier productoaplicado con fines terapéuticas que contenga en su composición el fármaco más los ingredientesque se utilizan para la formulación.

Forma Farmacéutica: Forma o estado físico en el cual se presentan un producto para facilitar sufraccionamiento, dosificación, administración o empleo.

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Principio Activo: Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de efecto farmacológico específico, obien, que sin poseer actividad farmacológica, al ser administrada al organismo, la adquieren.

Cabeza de Serie ó Compuesto Líder: es una molécula prototipo que tiene la actividad biológica yfarmacológica deseada, pero puede tener también asociadas otras características indeseadas como,toxicidad, otras actividades biológicas, insolubilidad o problemas metabólicos.

Análogo: Es el fármaco derivado del prototipo con una estructura química similar y que tieneactividad in vitro e in vivo.

Profármaco: Es aquella sustancia inactiva que en el organismo va a liberar un análogo (la formaactiva), y no manifiesta actividad in vitro.

Porción Farmacofórica: Son los grupos químicos o la porción de la estructura química delmedicamento, así como su estereoisomería que le brindan la actividad. Siendo por lo tantoindispensable para que se manifieste su acción.

Excipiente: Cualquier materia prima utilizada en la elaboración de un producto, excluyendo losprincipios activos.

Materia Prima: Toda sustancia activa o inactiva que interviene directamente en la fabricación deun producto.

Especialidad Farmacéutica: Producto farmacéutico registrado que se presenta en un envaseuniforme y característico, condicionado para su uso y designado con nombre genérico o de marcacomercial.

Potencia: Actividad terapéutica de un producto farmacéutico para producir un efecto dado. Segúnla concentración de los principios activos que constituyen la formulación, se expresa como p/p,p/v, u.d/v o en unidades referidas a un estándar internacional.

Biodisponibilidad: Viene a ser la fracción del fármaco inalterado que llega a la circulaciónsistémica, luego de su administración. Si la vía utilizada del fármaco es igual a la unidad. Por lotanto podemos definir Biodisponibilidad como: El estudio de la medición de la cantidad de unfármaco que alcanza la circulación general y de la velocidad en que ocurre. Puede ser modificadopor factores fisiológicos, patológicos o por la forma farmacéutica utilizada.

Farmacocinética: Estudia el movimiento o cinética de los medicamentos en los procesos deabsorción, distribución, biotransformación o metabolismo y excreción de los fármacos en elhombre y los animales, utilizando modelos matemáticos que logra interpretar el proceso ocurridoen cada una de sus fases.

Receptor: Fracción estructural de un biopolímero (enzima, ácido nucleico, canal iónico, etc.) cuyainteracción con una molécula endógena o exógena se traduce en una respuesta biológica,generalmente a consecuencia de una sucesión de fenómenos bioquímicos.

La mayor parte de los receptores se localizan en las membranas celulares, aunque otros son

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intracelulares o nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de fármacos.

Clasificación de los Fármacos:Se han seguido diversos criterios de clasificación:

1. Meramente Tradicional, este criterio agrupa los fármacos ena. Estructuralmente Inespecíficosb. Estructuralmente específicos

Estructuralmente inespecíficos: grupo minoritario que incluye fármacos cuya actividad no presentauna relación conocida con su estructura.

La acción se explica por la capacidad para modificar las propiedades fisicoquímicas de unmedio biológico, con frecuencia una membrana.

Por lo tanto, compuestos de estructuras muy diferentes ejercen una misma acción.

Estructuralmente específicos: fármacos en los que una mínima variación estructural puedeinducir cambios notables en su actividad biológica, dando lugar a un compuesto inactivo ocon una actividad biológica diferente, a veces inesperada

NMe

HN

Me

HN

Me

H

OHO OH OH CO3 OH H CO O3 OCH3

Morfina Codeína Tebaína

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2. La clasificación tradicional de tipo farmacológico, empleada en los textos clásicos defarmacología y de Química Medicinal se organiza de acuerdo con:a. La acción terapéutica de los fármacos sobre órganos (SNC, glándula tiroidea, etc).b. Síndromes patológicos (anticonvulsivantes, antihistáminicos, etc).c. Efectos idénticos (anestésicos locales, antihipertensores, etc).

Esta clasificación se estructura en subgrupos basados en la similitud estructural de suscomponentes. Por ejemplo:

3. La Química Medicinal clasifica los fármacos en cuatro grandes gruposa. Agentes que actúan sobre el SNC

(1) Fármacos Psicotrópicos: afectan el estado de ánimo y el funcionamiento de lamente: antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y psicomiméticos.

(2) Fármacos Neurológicos: Los anticonvulsivantes (epilepsia) los hipnóticos ysedantes (trastornos del sueño), los analgésicos y los fármacos antiparkinsonianos.

b. Agentes Quimioterápicos:Se utilizan en la defensa frente a microorganismos y parásitos (antiparasitarios,antimicrobianos, antivíricos, antifúngicos, etc.) alterando su ciclo vital por interaccióncon sus procesos bioquímicos, aprovechando las diferencias entre estos y los de losorganismos superiores a los que infectan. También se consideran los anticancerígenos.

c. Agentes Farmacodinámicos:Fármacos que modulan las funciones fisiológicas (enzimas, hormonas,neurotransmisores, etc.), cuya alteración puede corregirse mediante el empleo desustancias externas (agentes xenobióticos), que mimeticen o antagonicen la acción

R HN

R2H H

S

Antibióticos β-lactámicos

N

S

NO O

NH

O OCH3

CH3R1

COOH COOH

CefalosporinasPenicilinas

R1

H HN(CH3)2

OHR4R2 R3

Tetraciclinas Antibióticos aminoglicosídicos

H2NR2

HN R5

OHO

ONH2

R1

OH OOH

OH O O

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dichas biomoléculas, o que modulen su biosíntesis, liberación, almacenamiento ometabolismo.

A este grupo pertenecen los antiarrítmicos, vasodilatadores, antihipertensivos,antitrombóticos, etc. También los antialérgicos y los fármacos que actúan en el TractoGastrointestinal, sistema Urinario, Sistema Genitourinario.

d. Agentes que actúan sobre enfermedades metabólicas y sobre funciones endocrinas.Comprende una serie de fármacos que no se pueden incluir alguna de las categoríasanteriores, (antiinflamatorios. Antiartríticos, antidiabéticos, agentes hipolipémicos yanoréxicos, y la mayoría de las hormonas peptídicas y esteroídicas)

A medida que se van conociendo los tipos de receptores sobre los que actúan la mayoría de losfármacos, se utiliza una clasificación de los fármacos que atiende al tipo de receptor sobre el queactúa (α – adrenérgicos, β – bloqueantes, antagonista de H2, etc.)

Desarrollo de fármacos y su influencia sobre la estructura de la industria Farmacéutica:

El primer desarrollo racional de una droga sintética fue realizado por Paul Ehrlich y SacachiroHata, que produjo la Arsphenamine en 1910 combinando síntesis con ensayos biológicosconfiables y procedimientos de evaluación de la droga. Para comparar la efectividad dediferentes compuestos estableció el índice Quimioterapéutico (I.Q):

Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sífilis, tratada en la épocacon Atoxyl, extremadamente tóxico. Juntamente con Hata testearon más de 600 productosarsenicales estructuralmente relacionados y así descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN),efectiva en humanos para tratar la enfermedad pero muy tóxica. Sin embargo utilizada hastamediados de los años 40 hasta el advenimiento de la penicilina.

As O

ONa

OH

CH3

As As

NH2ClH

OHHO

HClH2N

ATOXIL

ARSPHENAMINE (SALVARSAN)

La aproximación de Ehrlich es aún hoy una de las técnicas que se usan como base para eldescubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su Índice Quimioterapéutico ha sido actualizadopara tener en cuenta la variabilidad de individuos tratados y ahora se denomina Índice

I.Q = Dosis mínima curativaDosis máxima tolerada

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Terapéutico (I.T)

Dosis que produce una respuesta terapéutica efectiva en el 50% de la muestra testeada(LD50).

DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin líder previo y vale la pena detenernos enellas: Penicilinas y Librium

PENICILINAS:

En 1928 A. Fleming observó que el crecimiento de un hongo verdoso alrededor de un cultivo deStaphilococus aureus impedía el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de lapenicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que ocurrió porque una combinaciónde eventos inigualable se dio simultáneamente.

A pesar de que Fleming sugirió que la penicilina podría ser útil como antiséptico tópico, sudescubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 años más tarde. Esto se debe a dos razones:

1. El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos.2. La declaración de la Segunda Guerra mundial

La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 en Oxford por Sir Robert Robinson yKarl Folkers (Merck).

N

S CH3

CH3

COOH

HNR

O

O

H H

Penicilina V: R= PhOCH3

Penicilina G: R= CH2Ph

Ambas se utilizan aún hoy en el tratamiento de infecciones bacterianas.

LIBRIUM

El primer tranquilizante benzodiacepínico: LIBRIUM [7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina 4-oxido], fue descubierto completamente al azar. Leo Sternbach en Rochedebía sintetizar una serie de drogas tranquilizantes. Debía preparar series debenheptoxdiazinas. Pero observó que cuando R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructuraobtenida era una. Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie teníanactividades biológicas interesantes.

I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)

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Abandonó el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos productos dellaboratorio correspondientes a ese proyecto, en un último intento se envió a testear elcompuesto que se creyó era quinazolina-3-oxido.

Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de tranquilizantes.

Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la quinazolina 3-oxido, sino que erala benzodiacepina-3-oxido (LIBRIUM) , presumiblemente producida por una reaccióninesperada del correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido, con metilamina de acuerdo a loque se observa en el esquema 2.

N

N+

NHCH 3

O-Cl

N

N

O

R2

R1

N+

N

R2

R1

O-X

Y

X

Y

Librium

Benheptoxdiazinas Quinazolina-3-Oxido

Esquema 2

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N+

N

Cl

CH2Cl

O-

N+

N CH2NHCH 3

R2

Cl O-

Metilamina

CH3NH2

Clorometil quinazoline-3-Oxido

CH3NH2

N+

NH

Cl O-

CH2ClNHCH 3

..

N

N

Cl OH

NHCH 3

C Cl....

N

N+

NHCH 3

O-Cl

LIBRIUM Conla aparición de nuevas enfermedades se necesita la fabricación de nuevos fármacos eficaces paracombatirlas, también se necesita fabricar nuevos fármacos porque las personas tomanmedicamentos sin prescripción médica, lo que conlleva a que el virus o bacterias acaben siendoinmunes a ese medicamento.

Desde que se descubre un nuevo fármaco hasta que llega al mercado pueden pasar entre diez oveinte años, ya que su elaboración es muy costosa (solo comercializa un fármaco por cada diez miltras la experimentación).

Los fármacos deben pasar dos fases para corroborar su validez:

Etapa preclínica: Esta etapa se basa en la investigación y desarrollo. Se llama etapa preclínica alconjunto de estudios de laboratorio. Primero se extraen moléculas de fuentes naturales paradespués sintetizarlas; después se produce una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar laspropiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, (para averiguar si tiene actividad

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farmacológica), después se realizan estudios en tubos de ensayo (in Vitro) para averiguar si es unasustancia tóxica.

Etapa clínica: Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estarlisto para ser evaluado en humanos (o no). La investigación clínica requiere autorización previapor la autoridad sanitaria nacional. Las etapas de la investigación clínica de fármacos se conocencon el nombre de fases I, II y III.

Fase I: La investigación en la fase I representa la primera ocasión en que un nuevo fármaco esprobado en humanos, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo, paraenfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener importantes efectos adversos (ej.cáncer, SIDA), no se considera ético someter a individuos sanos a los riesgos inherentes atratamientos agresivos y tóxicos. Teniendo en cuenta, además, que hay muchos pacientes que hanagotado sus opciones terapéuticas, en estas patologías suele llevarse a cabo los estudios de fase Ien pacientes. La fase I representa la primera ocasión en que seres humanos son expuestos al nuevofármaco.

Los objetivos de la fase I son:

1. Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cáncer, esimportante identificar la dosis máxima tolerada.

2. Describir la toxicidad en humanos, e identificar la toxicidad limitante.3. Describir la farmacocinética de la nueva droga en humanos.

Fase II: La fase dos se lleva acabo para obtener una estimación de la actividad clínica de unadroga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados quealcanza un cierto nivel de respuesta, sin implicar ningún tipo de comparación. (La comparaciónentre un tratamiento nuevo y el estándar es el objetivo de la fase III). La toxicidad se analiza entérminos descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidaddel fármaco, en un ensayo clínico no controlado.

Fase III: Una vez obtenido un resultado positivo en una fase II, podría considerarse que el nuevofármaco está listo para desafiar al tratamiento estándar. Si la respuesta es afirmativa, se diseña unensayo clínico comparativo.

En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, según como desee mirarla) del nuevofármaco contra el estándar. Note que eficacia, en este contexto, tiene una connotacióneminentemente comparativa, no absoluta.

Una vez que el fármaco ha pasado ambos procesos puede ser fabricado por otras empresas y sercomercializado bajo el nombre de fármaco genérico.

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El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos

"Las ciencias ómicas nos ofrecen nuevas posibilidades en la identificación ydesarrollo de nuevos agentes farmacológicos"

Tipos de Fármacos: Innovadores y Genéricos:

Medicamentos Genéricos:Es una especialidad farmacéutica que tiene el mismo principio activo, la misma dosis, la mismaforma farmacéutica y las mismas características farmacocinéticas, farmacodinámicas yfarmacotécnicas que un medicamento que es utilizado como referencia legal.

El perfil de eficacia y seguridad de una especialidad farmacéutica genérica está suficientementeasegurado por su continuado uso clínico y por la aprobación oportuna de la Autoridad Sanitaria.

ENFERMEDAD

HTS

Hits

Leads

Candidatosa Fármacos

FármacoExperimental

FARMACO

-Identificación de Dianas- Desarrollo de Ensayos Screening

GenómicaTranscriptómicaProteómica

Colección de compuestos de Síntesis o Naturales

Diseño en Sílice

- Evaluación Biológica

- Química Médica (optimización de leads)- Evaluación Biológica y Farmacología ADME / TOX

in vitro

- Estudios de seguridad preclínicos Toxicogenómica

- Ensayos clínicos

Biomarcadores

- Registro

Proteómica /Metabolómica

Farmacogenética

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El medicamento genérico debe demostrar bioequivalencia terapéutica con el medicamento originalque le sirve de referencia, por lo tanto ambos son intercambiables ya que poseen la misma eficaciaterapéutica.

El medicamento genérico no posee derechos de patente, ya que se comercializa libremente alcaducar la patente del medicamento innovador.

Generalmente, los medicamentos genéricos contienen un solo principio activo o una asociaciónreconocida universalmente como ventajosa y se los denomina por la Denominación ComúnInternacional (DCI) o por el nombre genérico “oficial” aceptado, asociado al nombre dellaboratorio productor.

Muchas veces se confunde la expresión “medicamento genérico” con la de “nombre genérico”. Porello, la OMS recomienda actualmente que, en lugar de “medicamento genérico”, sea llamado como“medicamento de fuentes múltiples”.

Biodisponibilidad:La biodisponibilidad se define como la cantidad y la velocidad a la que el principio activo seabsorbe a partir de una forma farmacéutica y llega al lugar de acción (biofase). Teniendo en cuentaque la sustancia está en equilibrio entre el sitio de acción y la circulación general, se asume quelos parámetros medidos en sangre del medicamento son representativos de la biodisponibilidad delmismo.

Por ello, se acepta como definición operativa que la biodisponibilidad es la propiedad de una formafarmacéutica que determina cuánto y cómo llega la droga contenida en ella hasta la circulaciónsistémica. Se evalúa mediante parámetros farmacocinéticos tales como: Área bajo la curva concentración tiempo (ABC ó AUC, por sus siglas en inglés). Concentración máxima alcanzada (Cmáx). Tiempo en alcanzar la concentración máxima (Tmáx)

Los conceptos de bioequivalencia y equivalencia terapéutica entre diferentes formulaciones de unmismo principio activo se basan en la consideración de que, si las concentraciones plasmáticasobservadas tras su administración son similares, también lo serán los efectos que produzcan.

Bioequivalencia:Es la comparación entre la biodisponibilidad de una especialidad medicinal en estudio y labiodisponibilidad de la especialidad medicinal tomada como referencia. Se acepta que el productoen estudio es bioequivalente con el de referencia, cuando sus valores (especialmente ABC)(concentraciones plasmáticas en función del tiempo) se encuentran dentro del intervalo deconfianza del 90% (80%- 125%)

Equivalencia Terapéutica:Un asunto que ha sido soslayado en prácticamente toda la argumentación sobre la que se sostienela equivalencia de los genéricos en relación con los fármacos originales es hasta qué punto lasimilitud de las concentraciones plasmáticas puede ser utilizada como parámetro para asegurar uncomportamiento igual de ambos tipos de fármacos en lo que se refiere a su eficacia y seguridad.

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Medicamentos Bioequivalentes:Se considera que dos medicamentos son bioequivalentes si:

1. Son equivalentes farmacéuticos: contienen la misma cantidad del mismo principio activoen la misma forma de dosificación.

2. Poseen igual biodisponibilidad: no exhiben diferencias significativas en la cantidad yvelocidad de absorción de un mismo principio activo, cuando se administran en la mismadosis, bajo condiciones experimentales similares.

Así, en términos de eficacia y seguridad, los efectos serán esencialmente los mismos (equivalenciaterapéutica) y una de las especialidades farmacéuticas puede sustituir a la otra en el tratamiento deuna enfermedad o síntoma en un paciente concreto

Medicamento Innovador (ORIGINAL):Producto o especialidad medicinal que contiene una nueva molécula, no comercializada hasta esemomento y que ha pasado por todas las fases del desarrollo de un nuevo producto y/o un nuevoprincipio activo (fases preclínicas y fases clínicas I, II y III).

El fármaco innovador, en ocasiones también denominado original, obtiene la patente de productomediante un proceso de investigación que incluye síntesis química, desarrollo preclínico, galénicoy clínico. La patente de un fármaco se solicita tempranamente durante su desarrollo. Ésta facilita laexclusividad de fabricación y comercialización de la sustancia durante al menos 20 años. Dentrode la etapa de desarrollo clínico, se procede al estudio de sus características farmacocinéticas, subiodisponibilidad y la bioequivalencia entre distintas formulaciones, sus propiedadesfarmacodinámicas, su eficacia terapéutica y su seguridad. Tras su comercialización se sumaránnuevos datos sobre su efectividad y efectos indeseables.

DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA

Es bien conocido que la forma de una molécula es uno de los factores más importantes queafectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en cuenta en el diseño de análogos.

Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en una estructura mientrasotros la hacen más flexible.

Otras estructuras dan estereoisómeros que pueden exhibir diferentes grados de potencia, tipos deactividades y efectos colaterales no deseados. Analizaremos en detalle las siguientescaracterísticas de las moléculas que queremos modificar:

• Grupos estructuralmente rígidos• Cambios de tamaño y forma• Introducción de nuevos sustituyentes• Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto líder

GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS

Los grupos que son estructuralmente rígidos son: los grupos insaturados de todo tipo y los

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anillos saturados.

Los primeros incluyen: ésteres y amidas así como sistemas alifáticos conjugados y sistemasaromáticos y heteroaromáticos cíclicos.

La unión de esas estructuras rígidas a los sitios blanco pueden dar mucha información sobre laforma de ese sitio así como de la naturaleza de la interacción entre el sitio y el ligando.

Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para determinar la conformación asumida porel ligando cuando se une a ese blanco y muchas veces para fijar la misma

CHH

HN

CH3

CCH

HH

SelegilineInhibidor de la MAO

C

O

CH3O

H

N

CH3CH3

CH3

H

COO

N(C2H5)

NH2

O

CH3O

H

N

H

CH3

CH3

CH3

ProcaínaAnestésico Local

Acetilcolina

RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD(SAR)

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan RELACIONESESTRUCTURA-ACTIVIDAD(SAR)

Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto líder y sus análogospuede usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto líder que sonresponsables de sus propiedades biológicas llamadas: FARMACÓFORO y también de susefectos adversos.

Esta información es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan Mejor actividad (optimización de su SAR) Diferente actividad de drogas existentes

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Menos efectos secundarios indeseados Mejores formas de administración a los pacientes

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios en la estructura de uncompuesto LIDER, asegurándose de mantener su actividad. Se sintetizan un gran númerode análogos y se prueban sus actividades.

Entre los cambios más frecuentes tenemos: Cambio de forma y tamaño Cambio de la naturaleza y grado de sustitución del compuesto líder. Isósteros.

Cambio de forma y tamaño

El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las siguientes maneras:1. Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos2. Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación3. Introduciendo o removiendo un anillo

1. Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos:Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto. Se cree que el aumentode la actividad por aumento del número de metilenos es atribuido al aumento de la solubilidad enlípidos del análogo, lo que le da una mejor penetración a través de las membranas.

Por el contrario, una disminución de la actividad con el aumento en el número de grupos metilenoses atribuida una disminución de la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de lasolubilidad en agua puede resultar en una pobre distribución de los mismos en medio acuosos asícomo la posibilidad de que queden atrapados en la porción lipídica de las membranas. También elaumentar el número de metilenos se observa la formación de micelas. Las micelas forman grandesagregados que debido a su tamaño no pueden unirse a sitios activos ni receptores.

La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños, la sustitución de cadenas por

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anillos y viceversa, también tiene efectos en la potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo delátomo de azufre en el antipsicótico CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce elantidepresivoCLOMIPRAMINE

S

N

CH2CH2CH2N(CH 3)2

ClN

CH2CH2CH2N(CH 3)2CHLORPROMACINE CLOMIPRAMINE

2. Aumento o disminución del grado de insaturación

La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las moléculas, lo que puede facilitar lacapacidad de un análogo de adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.

La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una molécula . Si además seobserva isomería geométrica los isómeros E y Z pueden tener diferentes actividades comoya hemos visto en la tabla 2.

El reemplazo del átomo de S de las drogas antipsicóticas del tipo PHENOTHIAZINE por unpuente ------HC-------- CH---------- da el antidepresivo dibenzacepínico PROTRIPTYLINE.

S

N

RN

H3CHN(H 2C)3Phenothiazine Drugs

PROTRYPTYLINE

El análogo de CORTISOL, la PREDNISONA es 30 veces más activo

OHOH2C

OHHO

O

OHOH2C

HO

O

OH

Cortisol Prednisona

3. Introducción o remoción de anillos:

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La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el tamaño total del análogocon efectos impredecibles: El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la drogaa su blanco de acción.

EJEMPLOS:Introducción de anillos grandes

El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam ROLIPRAM hacia la cAMPfosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilorellena un bolsillo hidrofóbico en el sitio activo de esta enzima

NH

O

H3OC

H3OC

3-(-3,4-dimethoxyphenyl)-butyrolactamAntidepresivo

NH

O

H3OC

O

ROLIPRAM, Antidepresivo 10 veces más potente

Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a un doble enlace carbono-carbonoNH2

NH2

TRANYLCYPROMINEAntidepresivo más estable

1-amino-2-phenyletheno

Incorporación de heterociclos

S

N

CH2CH2CH2N(CH 3)2

Cl

S

N

H2CH2CH2C

Cl

N N CH2

CHLORPROMACINEAntipsicótico PROCHLORPERACINE

Actividad antiemética, con reducidaactividas neuroléptica

Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros

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N

S

CH3

CH3NHCO

OOH

O

CH2

H

N

S

CH3

CH3NHCO

OOH

O

CH2

H

N

S

CH3

CH3OCHN

OOH

O

BenzylpenicilinaNo resistente a la β−Lactamasa 2-phenylbencylpenicilina

No resistente a la β−Lactamasa

Diphenyl penicilinaResistente a la β-Lactamasa

CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓNa) Grupos metilo

b) Halógenos

c) Hidroxilos

d) Grupos básicos

e) Acidos carboxílicos y Sulfonas

f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre

GRUPOS METILO

La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidaden agua. Puede mejorar la facilidad de absorción de un análogo a una membrana biológica, perohará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso intracelular.

Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos cuando se agrega un grupo metilo asu estructura. A mayor P mayor lipofilicidad.

Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes en aceite de oliva/agua.

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COMPUESTO ESTRUCTURA P COMPUESTO ESTRUCTURA P

Benceno

Acetamida

Urea

Tolueno

Propionamida

N-metilurea

CH3

CH3CONH 2

NH2CONH 2

CH3CH2CONH 2

CH3NHCONH 2

135

83

15

490

360

44

La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales:

1. Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo metilo (se eliminamás rápido y esto favorece el proceso de detoxificación)

C4H9NHCONHSO 2 CH3 C4H9NHCONHSO2 COOHOxidación

TolbutamidaAntidiabético

Metabólito menos tóxico

2. Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos a átomos de nitrógeno yazufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo unidos a otros heteroátomospueden tambén demetilarse. Estas transferencias de metilos están asociadas a efectostóxicos, sobre todo carcinogénicos

3. Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de un compuestoenmascarando un grupo metabólicamente activo, dando así una tasa de metabolizaciónmás baja del compuesto deseado en los casos en que sea necesario.

Ejemplo:

HS NHNH SH

O

O N NC

S

CS

HS N N SHCH3

O

CH3

S

NABAN (Agroquímico) Metabolito activo de NabanDerivado N-metabolito inactivo

También puede reducir los efectos colaterales indeseables.

Ejemplo:

20

HO NHCOCH 3 HO

CH3

CH3

NHCOCH 3

PARACETAMOLAnalgésico, hepatotóxico

o-o-dimetil-análogoHepatotóxicidad reducida

HALOGENOS

La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más lipofílico y menos solubles enagua. Se usan para aumentar la permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen unaindeseable tendencia a acumularse en los tejidos adiposos.

Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos.

El enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros halógenos se unencon menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar en la tabla periódica

Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o grupos que contienenhalógenos dependen de la posición de la sustitución. Por ejemplo, el antihipertensivoCLONIDINE que es o,o-diclorosustituído es más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree queel Cloro demasiado voluminoso, impone en la posición orto, restricciones estructurales que lohacen más activo

GRUPOS HIDROXILO

La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada solubilidad en agua y bajalipofilicidad. También provee de un nuevo centro capaz de formar enlaces puente hidrógeno quepueden ser muy importantes en la unión a sitios activos

Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une más efectivamente al receptor

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muscarínico que muchos de sus análogos no hidroxilados

La introducción de grupos hidroxilo también provee de un centro que en el caso de los fenolespuede actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen propiedades narcóticas

Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vías metabólicas que pueden colaboraren la detoxificación de las drogas administradas.

ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS

Con Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad, la introducción de ácidoscarboxílicos a pequeñas moléculas activas puede cambiarles mucho la actividad

Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica pero aumentan lavelocidad de excreción de las drogas

TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE

En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR de líderes, porque sonrápidamente metabolizados por oxidación.Sin embargo los tioles se introducen cuando se necesitan agentes quelantes.