UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALAFACULTAD DE ODONTOLOGÍAAREA DE PATOLOGÍADEPTO. MICROBIOLOGIATercer año

TEMA: INMUNOLOGIA

INTRODUCCIÓN E HISTORIA

El concepto clásico de inmunidad es antiguo y derivado en forma pragmática. Se aplicaba al estudio de la resistencia del huésped a la infección. Deriva de la palabra latina ¨immunis¨ que significa libre de cargas.

En el siglo XI, médicos chinos observaron que la inhalación de fragmentos de costras de viruela prevenían la ocurrencia subsecuente de la enfermedad. Posteriormente la técnica de ¨variolación¨ (aplicación intradérmica de polvillo de costras de viruela) se utilizó en el medio oriente.

Edward Jenner hizo la observación de que la inoculación con polvo de costras de viruela bovina, prevenía al hombre contra la viruela.

Louis Pasteur favoreció el desarrollo de la inmunización preventiva. El observó que cultivos viejos (atenuados) de microorganismo de cólera, al ser inyectados en aves, no producían la enfermedad y además esto los hacía resistentes a esa enfermedad cuando se les exponía otra vez al microorganismo causal.

Roberto Koch durante sus ensayos para desarrollar una vacuna (del latín ¨vacca¨ vaca) contra la tuberculosis observó lo que ahora se conoce como hipersensibilidad tardía. Yersin y Roux, después que el bacilo de la difteria había sido aislado; descubrieron la existencia de una potente exotoxina elaborada por este microorganismo.

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Posteriormente von Behring y Kitasato la utilizaron para inocular animales de laboratorio, quienes produjeron en su suero una sustancia que neutralizaba la toxina y a la que llamaron ¨antitoxina ¨. Esta sustancia presente en el suero, podía proteger a otros animales que no habían sido inoculados.

Pfeiffer y Bordet diferenciaron una sustancia en el suero, diferente de los anticuerpos llamada ¨complemento ¨ y que también participa en la destrucción de bacterias.

Paul Ehrlich propuso la ¨teoría humoral¨ de formación de anticuerpos y Metchnikoff casi simultáneamente la ¨teoría celular ¨ de inmunidad.

Ehrlich proponía la existencia de receptores en la superficie de la células, que reaccionaban con las toxinas; mientras que el exceso de estos receptores eran liberados en el torrente sanguíneo.

Metchnikoff proponía que las células de defensa, los fagocitos, eran los primeros detectores del material extraño y actuaban como el primer sistema de defensa. Ambos estaban en lo correcto, pues en un individuo los factores humorales y celulares están relacionados y son interdependientes.

La evidencia actual, muestra que la respuesta inmune no es siempre beneficiosa, también no está siempre asociada con la resistencia a la infección, por el contrario, puede causar efectos no placenteros y dañinos en el huésped. Por ejemplo en el caso de hipersensibilidad o en el caso de alergia.

Sin embargo, el sistema inmunológico está equipado no solamente para realizar una función de defensa contra agentes infecciosos, sino también tiene las funciones biológicas de homeostasis y de vigilancia.

Básico para la comprensión de los complejos procesos de inmunidad son los conceptos de ¨lo propio¨ y lo ¨no propio¨. Se requiere un sistema de células y productos celulares, que puedan reconocer sustancias del cuerpo que son componentes del mismo como ¨propios¨y de sustancias que aparecen en el cuerpo como extraños. Todas las partes del cuerpo que funcionan en esta forma discriminatoria y los elementos que la forman, se les conoce colectivamente bajo el nombre de Sistema Inmune.

Una definición moderna del término inmunidad sería: ¨todos esos mecanismos fisiológicos que favorecen al animal con la capacidad de reconocer sustancias como extrañas a lo propio y de neutralizarlas, eliminarlas o metabolizarlas sin daño a los tejidos propios.¨

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De las funciones del sistema inmune: defensa, homeostasis y vigilancia; la primera se relaciona con la resistencia a la infección por diversos agentes infecciosos, la segunda con la remoción de células o componentes del cuerpo que se han gastado y la tercera con la detección y destrucción de células mutantes.

La inmunidad se ha dividido en: Natural y Adquirida . .

La inmunidad natural es más o menos permanente y es con la que una persona o animal nace; es una herencia natural. Puede ser de especie, raza e individual. También se conoce como innata o genética.

La inmunidad de especie es peculiar a cada especie. Por ejemplo, un perro no padece de sarampión.

La inmunidad racial es la que se manifiesta en una raza. Por ejemplo las ovejas ordinarias padecen de Ántrax, mientras que las ovejas de Argelia raramente contraen la enfermedad.

La inmunidad individual es una condición rara y en la mayoría de los casos deriva de infecciones no reconocidas.

La inmunidad adquirida es aquella en la que la protección debe adquirirse.

Puede ser adquirida natural como en el paso de anticuerpos maternos al feto vía placenta, o cuando la persona sufre una enfermedad infecciosa.

Puede ser adquirida artificial, como en el caso de una vacunación o del uso de un suero inmune.

Dependiendo de la función que juegan las células de la persona o animal inmunizados, la inmunidad adquirida (natural o artificial) puede clasificarse en activa y pasiva.

Cuando las células corporales o sus productos reaccionan contra el agente invasor para destruirlo, la inmunidad adquirida es de tipo activo.

La inmunidad que se transfiere por la vía de la placenta es una inmunidad pasiva, adquirida en forma natural.

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Cuando el suero de una persona inmune se inyecta a una persona no inmune, la segunda se beneficia con una inmunidad temporal. Esta inmunidad artificial adquirida es pasiva, puesto que las células corporales no participaron en la elaboración del principio que confiere inmunidad.Debe tenerse en mente que la inmunidad activa se logra después de un ataque de enfermedad o por medio de vacunación. Esta inmunidad se desarrolla lentamente pero es de larga duración. La inmunidad pasiva se logra con la inyección de un suero inmune, pero es de corta duración.

Nivel de inmunidad: cuando una enfermedad infecciosa se presenta en una población por vez primera, el número de víctimas es elevado. Por el contrario cuando una enfermedad que ha sido endémica por años, se torna epidémica, el número de personas afectadas y el número de muertes no son tan elevados. Las personas pueden desarrollar resistencia a una enfermedad dada, a través de la exposición a la misma generación tras generación.

Cuando el sarampión se introdujo en las islas Fiji por primera vez en 1875, el 30% de la población murió. Se dice que el hombre blanco subyugó al indio americano por medio de enfermedades a las cuales no tenía inmunidad, más que por su conocimiento superior y armas más efectivas.

ORGANIZACIÓN ANATÓMICA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Para realizar las funciones de inmunidad, los vertebrados han desarrollado un sistema de células llamado ¨sistema linforeticular¨ o ¨sistema reticuloendotelial¨. Este segundo término fue propuesto por Aschoff para definir a todos esos elementos del sistema que presentaban función fagocítica. Además se observa que algunos macrófagos tisulares se mantienen en posición por medio de fibras reticulares.

Las células se encuentran distribuidas en todo el organismo, en vasos sanguíneos y conductos linfáticos (sistema secretor interno);

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glándulas salivares, tracto respiratorio, tracto intestinal, glándulas mamarias y tracto genito-urinario (sistema secretor externo).

Este sistema de células puede ser activado por una variedad de estímulos, todos con la característica común de ser reconocidos como extraños por el huésped. Este estímulo puede ser de origen exógeno (v. gr. Microorganismos) o endógeno (v. gr. células gastadas o neoplásicas); la respuesta del huésped será a través de sistemas activadores solubles, presentes en el suero y también varios tipos de células con diferentes funciones; estas incluyen macrófagos, granulocitos, plaquetas, células plasmáticas y linfocitos.

Tipos de células y mecanismos activadores

Macrófagos:

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Sistema secretor externo

Glandulas salivales

Sistema respiratorio

Glandulas mamarias

Tracto gastrointestinalgastrointestinal

Tracto genitourinario

Sistema secretor Interno

Nódulos linfatico

Timo

baso

Organización del sistema inmunológico

Son células mononucleadas presentes en varios tejidos, inclusive la sangre en donde se les llama monocitos. Tienen la capacidad de dividirse en los tejidos, lo cual los diferencia de los granulocitos. Algunos tipos de macrófagos tisurales son las células de Kupfer en el hígado, células sinusoides y dendríticas del bazo, células gliales del sistema nervioso central y macrófagos alveolares en los pulmones. La función especializada del macrófago es la ¨fagocitosis¨, por medio de la cual ingiere y destruye diversas partículas. El proceso se facilita por la acción de anticuerpos (opsoninas), que facilitan el mecanismo de fagocitosis y algunos componentes del sistema de complemento. Los monocitos participan en reacciones de hipersensibilidad retardada y son atraídos al área donde se les necesita por un grupo de factores (quimio-tácticos), algunos de los cuales derivan del sistema de complemento.

MONOCITOS

La imagen anterior muestra como un macrófago fagocita a una bacteria Nocardia asteroides.

Granulocitos :

Comprenden tres variedades de células con morfología distinta. Se forman en la médula ósea y al diferenciarse se identifican como: neutrófilos, basófilos y eosinófilos.

Neutrófilos:

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Que son los más frecuentes (70%) de los leucocitos y cuya función es la ingestión y digestión de partículas extraídas, principalmente bacterias virulentas. Metchnikoff les llamó macrófagos y llegan a los tejidos dañados durante la respuesta inflamatoria, como la ¨primera línea de defensa¨. Los neutrófilos pueden responder al menos a tres factores quimiotácticos del complemento; parecen ser productores de la ¨substancia de reacción lenta¨ y de kininas (vasoactivas); substancias importantes en la reacciones de hipersensibilidad.

Basófilos:

Constituyen solamente el 0.5% de los leucocitos, sus gránulos citoplasmáticos se tiñen de azul y junto con las plaquetas (elementos hemostáticos sin núcleo) contienen aminas vasoactivas, tales como histamina y serotonina. Parece que estas células se activan al entrar en contacto con complejos antígeno-anticuerpo.

Eosinófilos:

Constituyen el 1.3% de los leucocitos, sus gránulos citoplasmáticos se tiñen de rojo con eosina. Estos gránulos contienen una matriz proteica y varias enzimas. Se ha encontrado que fagocitan complejos antígeno-anticuerpo, pero parece que no fagocitan bacterias. Se les encuentra en tejidos donde existen condiciones alérgicas tales como rinitis alérgica o algunas infecciones parasitarias; aunque se desconoce que papel desempeñan en el proceso.

Linfocitos y células plasmáticas:

Estas células ¨linfoides¨ del sistema celular difieren de las anteriores por su capacidad de reaccionar específicamente con el antígeno y de elaborar productos celulares específicos. Incluyen linfocitos y células plasmáticas. Estas células una vez se han ¨sensibilizado¨se vuelven comisionadas (es decir, con una misión específica) y se denominan ¨inmunocitos¨. Deben considerarse dos funciones principales de los linfocitos; la producción de anticuerpos y las interacciones mediadas por células. La circulación de linfocitos de la sangre a la linfa, ocurre a través de una estructura anatómica de los ganglios linfáticos, la ¨vénula post-capilar¨. El linfocito también puede pasar de la sangre a la linfa, por un proceso especial en el cual la célula endotelial del vaso invagina al linfocito y permite su paso a través de ella. Existen dos tipos de linfocitos de acuerdo al tipo de respuesta inmune de producir anticuerpos o de participar en respuestas medianas por células; se les denomina ¨timo independiente¨y ¨timo dependiente¨respectivamente. Ambos constituyen la poza (mezcla) de linfocitos circulantes: los timos dependientes se encuentran en la

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sangre, linfa y nódulos linfáticos en el área timo dependiente. Los linfocitos timo independientes se encuentran en las áreas mencionadas, salvo que en el ganglio linfático están en la región timo independiente. Otra zona donde se encuentran linfocitos es en el timo. Estos no participan en la poza circulante. Parecen servir una función de vigilancia sobre los demás tejidos linfoides. Las células plasmáticas se ha demostrado que almacenan y liberan anticuerpos y su función es la síntesis de anticuerpos. Su citoplasma contiene un sistema extenso de retículo endoplasmático, cubierto de ribosomas, característico de células con alta actividad de síntesis de proteínas. El linfocito también está involucrado en la síntesis de anticuerpos, pero además produce una serie de factores que inician reacciones inflamatorias y de daño tisular. Algunos de estos factores están ligados a la célula linfocítica y otros son liberados luego del contacto con el antígeno.

Otros factores humorales: Sistemas biológicos de amplificación. En las reacciones inmunológicas también incluyen algunos factores humorales que pueden aumentar la respuesta del huésped, sin la participación directa de células. El mejor conocido es el ¨sistema de complemento¨que tiene funciones protectoras y algunas veces efectos adversos. Otro sistema es el de las proteínas plasmáticas vasoactivas que se denominan Kalikreínas, que son activadas por reacciones antígeno-anticuerpo; entre ellas están: Bradikinina, lisilbradikinina y metionil-lisil-bradikinina. Otros factores son la sustancia de reacción retardada ( SRS – A), proteínas que aumentan la rapidez de formación del coágulo y también un sistema fibrinolítico.

Órganos del sistema inmunológico:El sistema inmunológico contiene algunas células que están involucradas en la respuesta inicial y otras células que funcionan en encuentros subsiguientes. El encuentro de una célula de defensa con alguna partícula extraña, es un evento que sucede al azar. Estos encuentros están aumentados por: Primero: por elementos que están en circulación constante (fagocitos y células linfoides). Segundo: por ciertos órganos tales como los ganglios linfáticos y bazo que contienen un sistema de conductos a través de los cuales ocurre una circulación constante de linfa o de sangre. Cuatro tipos de tejidos linfáticos son importantes en este aspecto: (1) nódulos linfáticos, (2) ganglios linfáticos, (3) bazo y (4) timo. De éstos, el timo parece ser el que controla la embriogénesis y funcionamiento de los demás tejidos linfoides.

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Nódulo linfático :

Consiste en acumulaciones de células linfoides; distribuidas en el tejido submucoso del pasaje respiratorio, intestino y tractos genito urinarios. Están muy desarrollados en las amígdalas palatinas, que guardan la entrada de los tractos respiratorios y digestivo también en los ¨parches de Peyer¨del tracto gastrointestinal. Se diferencian de

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los ganglios linfáticos, en que carecen de cápsula de tejido conectivo. Se desarrollan luego de una exposición del huésped a antígenos. Contienen células linfoides y fagocitos. Es en estas células linfoides que ocurre la síntesis de inmunoglobulina A, importante en superficies mucosas, que incluyen las que revisten la cavidad oral. También producen inmunoglobulina E, que junto con la A, son productos celulares del sistema secretor externo.

Ganglios linfáticos :

Son estructuras ovales distribuidas en el organismo. Consiste de dos porciones, la porción externa (corteza) y una porción interna (médula), rodeadas por una cápsula de tejido conectivo con proyecciones (trabécula) hacia el interior. En la periferia se acumulan linfocitos para formar módulos, mientras que en el centro hay células en fase de división (centro germinal). El agrandamiento de estas estructuras es generalmente causado por procesos infecciosos o metástasis de tumores. Pueden detectarse en un examen de palpación. Las dos funciones básicas de los ganglios linfáticos son: 1) el infiltrado de cualquier material extraño remueve partículas y algunos productos de degradación fagocítica que se tornan inmunogénicos; 2) producción de linfocitos, unos se forman allí y otros se añaden de la poza circulante.

Nota: La linfa representa una colección de líquido que proviene de espacios extracelulares de tejidos; circula en los capilares linfáticos, luego en unos vasos más grandes llamados linfáticos; éstos atraviesan una serie de estructuras (ganglios-linfáticos). Cuando este líquido desemboca en el ducto toráxico, su contenido es diferente al

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de los líquidos de donde se originó. Los linfocitos se agregan en las vénulas postcapilares y forman parte de la poza circulante. Por consiguiente, cualquier partícula que logre atravesar la barrera de la piel, membranas mucosas o nódulos linfáticos, puede ser controlado por: (1) macrófagos deambulantes del tejido conectivo, (2) puede provocar una respuesta inflamatoria con acumulación de neutrófilos o (3) puede ser removido por la linfa o la sangre.

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Bazo:

Si las barreras de los nódulos y ganglios linfáticos son atravesados, los agentes extraños ganan acceso a la sangre por invasión directa a capilares y vénulas o vía los conductos linfáticos. El bazo es el tejido linfático especializado en el filtrado de la sangre; remueve células gastadas (función homoestática), convierte la hemoglobina en bilirrubina y libera el hierro para su reutilización. También produce linfocitos y células plasmáticas y es importante en eventos de inmunidad específica. Es muy importante en edad temprana, cuando otros elementos del sistema retículo endotelial no están desarrollados. Está rodeado de una cápsula con prolongaciones hacia el interior. El interior (pulpa) tiene dos clases de tejido: la pulpa blanca y la pulpa roja. La pulpa blanca contiene nódulos linfáticos y es el lugar principal de producción de linfocitos en el bazo. La pulpa roja rodea a la pulpa blanca; contiene un número grande de eritrocitos. La sangre arterial entra a través del hilio, sigue por la trabécula hasta las arterias más pequeñas que son rodeadas por capas de linfocitos (pulpa blanca). De aquí se inician los capilares que van a los ganglios linfáticos. A continuación la sangre pasa por la pulpa roja, donde existen elementos con actividad fagocitica.

Timo:

Parece ser la glándula principal de la inmunogénesis en la persona joven y se cree que monitorea todo el sistema linfoide a lo largo de toda la vida. El timo se diferencia de otros órganos linfoides, en que no está expuesto a los antígenos, sino que por el contrario, está protegido de ellos. Además la actividad mitótica en el timo es mayor que en cualquier otro tejido linfoide. Sin embargo, el número de células que abandonan el timo es pequeño; aparentemente muchos linfocitos mueren en el interior. Esta glándula consiste de dos lóbulos, rodeados por una cápsula de tejido conectivo. La penetración de esta cápsula hacia el interior forma septa, que parcialmente divide los lóbulos en lobulillos. La porción periférica del lóbulo (corteza) está infiltrada por linfocitos; la porción más central contiene menos linfocitos y abundantes elementos epiteliales. No posee células plasmáticas ni centros germinales. Se cree que el timo desempeña dos funciones: 1) producción de linfocitos y 2) producción de una sustancia humoral por los elementos epiteliales que influencia a los demás tejidos linfoides.

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TEMA: INMUNOLOGIA

REACCIONES MEDIADAS POR CELULAS(Respuesta Celular)

Objetivos Terminales

El estudiante debe ser capaz de:

Describir las diferencias básicas entre respuesta humoral y respuesta celular.

Describir la función de por lo menos cinco moléculas efectoras de la respuesta celular.

Describir las células que intervienen en la respuesta celular.

Describir el origen de las células que intervienen en la respuesta celular.

Repetir el nombre de las células precursoras y de las células mielocíticas.

Describir las reacciones de la respuesta celular.

Describir la manera de transferir inmunidad celular vrs. humoralde un individuo sensibilizado a otro no sensibilizado.

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TEMA: INMUNOLOGIA

REACCIONES MEDIADAS POR CELULAS(Respuesta Celular)

Además de las reacciones inmunológicas mediadas por los anticuerpos del suero existen otro tipo de reacciones, las cuales son también manifestaciones del sistema inmunológico y son llevadas a cabo por células en forma independiente de los anticuerpos circulantes.

Las respuestas celulares son llevadas a cabo por linfocitos sensibilizados o comisionados.

LOS LINFOCITOS:

Los linfocitos son pequeñas células, redondas, que se encuentran en sangre periférica, nódulos linfáticos, ganglios linfáticos, timo, amígdalas palatinas, apéndice y otros tejidos.

Muestran poco citoplasma, el cual consiste principalmente de un núcleo esférico con cromatina nuclear prominente. Se observan también en el citoplasma agregados de ribosomas distribuidos en toda el área. Se ha descubierto que existen sobre la superficie del linfocito anticuerpos que sirven como lugares receptores, donde se liga el antígeno. Evidencia experimental, indica que el linfocito puede llevar información inmunológica y los términos célula memoria y célula inmunológicamente competente les han sido aplicados.

Es necesario hacer una descripción de la embriología celular para tener una mejor comprensión de los mecanismos de defensa del organismo. Existe la teoría monofilética que sostiene que tanto las células sanguíneas como las del sistema inmunológico provienen de una célula primitiva. De ellas hay dos tipos: una fija y otra móvil. Se les denomina Células Mesenquimatosas Primitivas.

Las células mesenquimatosas fijas dan origen a: Macrófagos fijos, macrófagos del hígado, bazo, neumocitos, células cebadas y microglia.

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La célula mesenquimatosa móvil se diferencia convirtiéndose en hemocitoblasto. Esta emigra a diferentes tejidos del organismo; si la migración es a la médula ósea o al hígado, dará origen a células de la serie mieloide que posteriormente se diferenciarán en células del Sistema Inmunológico: polimorfonucleares, monocitos y megacariocitos que dan origen a las plaquetas.

La célula hemocitoblástica también emigra al timo y al epitelio intestinal. El que emigra al timo sufre una diferenciación y se transforma en linfocito (t); el que emigra hacia el epitelio intestinal se diferencia en linfocito también (b). Ver diagrama al final.

El término respuesta celular también se usa para referirse al proceso de fagocitosis que es propio de los macrófagos y otras células fagocíticas.Las reacciones celulares están generalmente asociadas con interacciones entre células efectoras (las que realizan la acción) y células blanco (o sea las células que sufren el efecto de la interacción); y tienen como resultado:

Desarrollar resistencia antimicrobiana Inmunidad o rechazo a transplantes Vigilancia contra neoplasias

En algunos de estos casos el antígeno se encuentra intracelularmente o en una forma que lo hace inaccesible, por lo que los anticuerpos son ineficientes, lo que hace que el tipo de respuesta celular sea más efectivo.

Las diferencias básicas entre respuesta humoral (anticuerpos) y respuesta mediada por células (celular) están listas en el siguiente cuadro:

HUMORAL CELULARMaterial (antígenos) Proteínas,

polisacáridos, lípidos.Proteínas o proteínas con grupo hapteno.

Tiempo de Reacción Inmediata, minutos a horas.

Tardía 24 – 48 horas

Evento de Inicio Unión Ag con Ab* Reacción de linfocito comisionado con Ag

Transferencia a otro individuo

Anticuerpo circulante del suero

Células y/o un factor de transferencia derivado de células

Mediadores Complemento, aminas vasoactivas

Factores solubles secretados

* Ag = Antígeno

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Ab = Anticuerpos

La respuesta celular requiere el estímulo de una proteína o un conjugado proteína-hapteno para iniciar la reacción, en contraste con la respuesta humoral que la inducen un grupo heterogéneo de antígenos. Las reacciones celulares parecen ser favorecidas por antígenos que persisten difíciles de eliminar; tales como (un inmunogeno completo) el bacilo de tuberculosis o (antígeno incompletos o haptenos) en la forma de una droga la cual se hace inmunogénica al combinarse con proteínas tisulares.

Otro aspecto diferente es que la reacción celular siempre es tardía por lo que requiere 24 horas para iniciarse, mientras que la humoral ocurre en minutos (v. gr. anafilaxis) o en pocas horas (reacción de Arthus). La respuesta humoral es amplificada por el sistema de complemento y aminas vasoactivas; mientras que la respuesta celular es amplificada por varios factores liberados por linfocitos, que sirven para iniciar y aumentar la respuesta biológica que constituye la respuesta celular.

COMPONENTES DE LA REACCION MEDIADAS POR CELULAS

Las reacciones mediadas por células se dividen en tres categorías.

1. El evento básico, el cual consiste en la ligadura del antígeno a un receptor en la superficie celular (reconocimiento).

2. Las reacciones secundarias (tal como se observan en estudios de laboratorio) se manifiestan como cambios morfológicos y bioquímicos en las células.

3. Los efectos terciarios son las manifestaciones clínicas de la respuesta celular, la cual puede ser de beneficio o tener efectos dañinos.

Los cambios morfológicos en el linfocito en cultivo de tejidos consiste en su transformación en un linfoblasto con la mitosis subsecuente.

Inmediatamente después de la interacción del linfocito ¨T¨, (derivado del timo) con el antígeno hay una elaboración de una serie de sustancias con efectos variados, que se mencionan a continuación:

Factores Linfocitarios de la Respuesta Celular: Factor de transferencia o factor de Lawrence es un nucleopéptido con peso molecular menor de 10,000. Anteriormente se decía que la inmunidad celular se podía transferir de un individuo sensibilizado a otro no sensibilizado; por medio de las células del primero al ser estas inyectadas en el segundo con los conocimientos actuales, esta división no tiene razón de existir, puesto que la llamada respuesta

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celular es realmente transferida por medio de un producto celular llamado factor de transferencia. Tiene la propiedad de transferir la inmunidad específica adquirida de un individuo sensibilizado a otro que nunca ha estado en contacto con el antígeno.

Este factor de transferencia es inmunológicamente específico, i.e., confiere reactividad solamente contra el antígeno que causó la generación del factor.

Factor Quimiotáctico : Tiene un peso molecular de 35,000 a 55,000 y tiene como función atraer macrófagos al sitio de interacción con el antígeno.

Factor Inhibitorio de la Migración : Tiene como función el retener a todo macrófago atraído por el factor quimiotáctico, en el lugar donde está depositado el antígeno.

Factor Mitogénico o Blastogénico : Junto con el factor de transferencia son importantes en aumentar o amplificar la respuesta celular al reclutar linfocitos aún no comisionados. Su peso molecular es de 25,000. Actúa promoviendo la transformación blástica de más linfocitos T. los cuales se diferenciarán en inmunocitos, que posteriormente proliferarán y se diferenciarán, con mayor producción de factores linfocitarios.

Factor Inhibitorio del Crecimiento : Este factor inhibe la síntesis de ADN, evitando la reproducción celular sin destruir las células.

Interferón: Es una sustancia de peso molecular de 25,000. Es importante en los mecanismos de recuperación, posteriores a una infección viral. No solamente los virus son capaces de inducir a las células a producir interferón, lo pueden hacer otro tipo de microorganismos y agentes estimulantes no específicos tales como las fitohemaglutininas, que son proteínas de origen vegetal. Los mecanismos de defensa del organismo y las manifestaciones de la respuesta inmune en vivo son continuas y consisten de las interacciones del huésped con todas las sustancias extrañas a él (inmunógenos). Ellas consisten de fagocitosis, la respuesta inflamatoria y todas las respuestas mediadas por productos de la respuesta inmune específica, i.e., anticuerpos y la respuesta celular.

Mecanismos de Activación de la Respuesta Celular : En el primer encuentro no existirán anticuerpos, por lo que la eliminación de la sustancia extraña dependerá del proceso de fagocitosis. Si es efectivo eliminará el material extraño y la enfermedad o sus síntomas serán mínimos o inaparentes. En encuentros subsiguientes, habrá una respuesta más rápida y mayor, pues habrá información del encuentro anterior. Habrá un número mayor de células productoras

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de anticuerpos y mediadoras de la respuesta celular. El final del encuentro entre el huésped y la materia extraña será beneficiosa o dañina, de acuerdo a la eficiencia y rapidez con que la sustancia extraña pueda ser eliminada. Adicionalmente, hay que agregar que algunos autores consideran a los anticuerpos también como una molécula efectora; el ejemplo de ello es la Opsonización, en donde se observa que el anticuerpo recubre al antígeno, con lo que facilita la fagocitosis. Algunos mencionan que el anticuerpo es necesario para la respuesta celular, dependiendo a su vez los anticuerpos de la acción de los linfocitos T, sobre los linfocitos B. La investigación más reciente pretende explicar otro mecanismo de activación de la respuesta celular; en esta teoría, los macrófagos son los primeros en entrar en contacto con el antígeno, el cual luego de procesarlo en su interior, lo presenta a los linfocitos T. en forma de antígeno con una molécula de ARN mensajero, quienes iniciarán las serie de eventos de la respuesta celular y también activarán a los linfocitos para la producción de anticuerpos.

Células que componen el sistema inmunológico humano y sustancias producidas por las mismas.

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TEMA: INMUNOLOGIA

INMUNOGENICIDAD, ANTICUERPO Y COMPLEMENTORESPUESTA HUMORAL

Objetivos Terminales

El estudiante debe ser capaz de:

Definir qué es Antígeno

Definir qué es Hapteno

Definir qué son los determinantes antígénicos

Describir las propiedades físicas de un inmunógeno.

Describir el término especificidad de un anticuerpo.

Describir la estructura de un anticuerpo.

Enumerar las diferentes inmunoglobulinas que se conocen al presente.

Describir las características de las cinco inmunoglobulinas que se conocen al presente.

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Describir la diferencia entre IgA Sérica con IgA Secreción.

Definir qué es el complemento.

Describir los mecanismos de acción del sistema de complemento.

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TEMA: INMUNOLOGIA

INMUNOGENICIDAD, ANTICUERPO Y COMPLEMENTO

En todo tipo de reacción inmune o alérgica, un individuo adquiere información específica (aprende), que deriva del contacto con un antígeno, sin mediación del sistema nervioso. La esencia de una respuesta alérgica o inmune, es la capacidad de reconocer un antígeno.

Un antígeno es clásicamente definido como una especie molecular capaz de inducir una respuesta inmune y de reaccionar específicamente con los productos (anticuerpos, células sensibilizadas) elaborados como consecuencia de la respuesta inmune. La habilidad del material de inducir una respuesta inmune se denomina inmunogenicidad y tal material es más adecuadamente llamado inmunógeno.

Para cada inmunógeno hay porciones de su estructura tridimensional, que contiene agrupamientos de compuesto orgánicos en su superficie en los que se combina el anticuerpo, los que se conocen como grupos determinantes o determinantes antigenicos. De estos, una porción es importante para determinar la especificidad y se denomina el punto inmunodominante.

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DETERMINANTES ANTIGENICOS

Un antígeno completo para inducir una respuesta inmune y reaccionar con los productos de esa respuesta. Existen antígenos incompletos (haptenos) que son sustancias químicamente activas de bajo peso molecular, que no pueden inducir una respuesta inmune por sí solas, pero combinadas con otras moléculas (portadoras) se hacen inmunogénicos. El individuo responderá al hapteno, sólo sin necesidad de portadora en un segundo encuentro.

Normalmente, una respuesta inmune ocurrirá a un componente que no se encuentra normalmente en el cuerpo y que no está normalmente expuesto al sistema linforeticular del huésped.

Reconocimiento de inmunogenos

El mecanismo de reconocimiento de inmunógenos es un proceso que al momento no se conoce a cabalidad. Existen dos postulados que han sido sugeridos recientemente, el primero está basado en la Teoría de Selección Natural de Jerne que presupone la presencia de anticuerpos específicos naturales, los cuales al entrar en contacto (combinarse) con el antígeno estimulan la proliferación y diferenciación de células inmunocompetentes con la consiguiente inducción de una respuesta inmune.

El segundo postulado descansa en la idea de que debe hacer primero un procesamiento del antígeno por el macrófago. La información es luego pasada a la célula linfoide a través de RNA o un complejo antígeno. – RNA –

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En el esquema se ilustra un antígeno con cuatro determinantes antigénicos diferentes el cual es capturado y procesado por una célula presentadora del antígeno (APC). Los determinantes antigénicos o epítopes del antígeno procesado son entonces presentados a los linfocitos encargados de llevar a cabo la respuesta.

Propiedades Físicas, Químicas y Biológicas.

Tamaño:

La mayoría de inmunógenos tiene un peso molecular mayor de 10,000. Aunque algunas moléculas más pequeñas tales como la insulina (5,000 PM) y glucagón (4,600 PM) pueden inducir una ligera respuesta inmune y pueden funcionar como haptenos al ligarse a otras proteínas.

Solubilidad:

Algunas proteínas pueden inducir un estado refractorio o de tolerancia cuando están presentes en forma monomérica, pero cuando están en forma polimérica puede inducir una respuesta inmune.

Forma:

No existe una configuración molecular específica que sea inmunogénica, por consiguiente polipéptidos lineales, ramificados o carbohidratos; al igual que proteínas globulares, todos pueden inducir una respuesta inmune. Sin embargo, el anticuerpo formado es altamente específico y puede discriminar estas diferencias. La forma determina la accesibilidad a los grupos determinantes.

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Carga:

La inmunogenicidad no se limita a moléculas con alguna carga particular, por consiguiente sustancias con carga positiva, negativa o neutra pueden ser inmunogénicas.

Propiedades Químicas:

La mayoría de los compuestos orgánicos a excepción de los lípidos, pueden ser inmunógenos. La mayoría de inmunógenos en la naturaleza son proteínas. Pueden existir como proteínas puras o combinadas con otras sustancias; algunos tipos de proteínas sérica y tisulares, proteínas estructurales de virus, bacterias y otros microorganismos, toxinas, proteínas vegetales y enzimas.

Los polisacáridos son otro tipo de inmunógenos pueden ocurrir en forma pura tal como en la cápsula de algunas bacterias (N. Gr. neumococcus), o pueden presentarse como lipopolisacáridos, tal como se encuentran en la pared celular de bacterias gram negativas (endotoxinas).

Los ácidos nucléicos fueron considerados por muchos años como no inmunogénicos; sin embargo, bajo ciertas condiciones, pueden servir como inmunógenos particularmente cuando están en cadena simple. En el lupus eritematoso, se detectan anticuerpos contra el DNA del huésped.

Anticuerpos:

Los anticuerpos pertenecen a un grupo de proteínas relacionadas estructuralmente y se conocen colectivamente como inmunoglobulinas. La mayoría si no todas las inmunoglobulinas, son producto de células plasmáticas quienes las secretan al suero y líquidos tisulares. Las inmunoglobulinas son producidas en forma constante en la mayoría de los animales, pero los anticuerpos específicos son un grupo de proteínas producidas en respuesta a una estimulación antigénica.

En el hombre se conocen cinco clases de inmunoglobulinas, cada una con una estructura química diferente y en la mayoría de los casos, con una función biológica específica. Estas se designan con las letras G, A, M, D y E precedidas por el símbolo gamma o la abreviación Ig.

La unidad estructural básica de cada clase de inmunoglobulina consiste de dos pares de cadenas de polipéptidos unidos por puentes de azufre (). Al liberar estos puentes de azufre se liberan cuatro clases de cadenas de polipétidos, dos pesadas y dos livianas (N y L respectivamente).

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Las cadenas livianas (L) pueden ser divididas en dos clases: Kappa (K) y Lambda ( ) y en una inmunoglobina las dos cadenas livianas son de cualquiera de estas dos clases, pero nunca las dos juntas.

Las cadenas pesadas son únicas para cada clase de inmunoglobina y se designan por letra griega que corresponde a cada una de ellas, por ejemplo:

La actividad de anticuerpos está más frecuentemente detectada con las inmunoglobulinas G, las IgG son las más abundantes de las inmunoglobulinas, tienen la habilidad de cruzar la placenta, alcanzan concentración significante en espacios vasculares y extravasculares, además de tener la capacidad de fijar el complemento. Presentan el proceso mayor de inmunidad a agentes infecciosos que se pueden diseminar en la sangre, tales como las bacterias, virus, parásitos y hongos.

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Las Iga son las segundas más abundantes en el suero, su función más importante está en el sistema secretor externo y en sus secreciones, tales como el calostro, saliva, lágrimas y secreciones bronquiales e intestinales. En estas secreciones, la Iga aparece como un dímero (dos unidades de cuatro cadenas) unido por un fragmento que es denominado el componente secretado y que protege a la Iga del efecto proteolítico de algunas enzimas encontradas en estos lugares. Las Iga no fijan el complemento.

Inmunoglobulina A secretoria (IgA-s)

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Obtención del componente secretor proporcionado por las células epiteliales a las Inmunoglobulinas A. Este componente proporciona resistencia contra las enzimas de la saliva y de las mucosas.

Las IgM son las más grandes moléculas de las inmunoglobulinas, por esta razón están confinadas casi exclusivamente al espacio intravascular. Es la primera clase de inmunoglobulina producida por el feto en maduración, la que aparece de primero luego de una inmunización (respuesta primaria) y es la más efectiva de todas en la fijación del complemento.

Estructura de una IgM. Estructura pentamerica, es la inmunoglobulina que fija mejor el complemento.

Las IgD están presentes en muy baja concentración en el suero y están distribuidas principalmente en el espacio intravascular; se les ha asociado función de anticuerpos, inclusive en casos de

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hipersensibilidad a penicilina, aunque su función biológica aún no se conoce del todo.

Las IgE están presentes sólo en cantidades pequeñas en el suero pero tienen afinidad particular por fijarse a los tejidos. Los anticuerpos con esta propiedad biológica se conocen como anticuerpos reagínicos o reaginas.Un anticuerpo producido contra un antígeno parece ser estructuralmente distinto a otro anticuerpo producido contra otro antígeno. Esta propiedad se conoce como especificidad. El lugar de ligadura del antígeno o lugar activo del anticuerpo es la región que se combina con el antígeno apropiado. Se abrevia con las letras Fab. La porción que se une con el complemento, se abrevia con las letras Fc.

Distintos tipos de inmunoglobulinas.

Complemento :

El término complemento se designó inicialmente para referirse a un factor en el suero que al actuar sobre una célula cubierta por anticuerpos (glóbulo rojo o bacterias) conducía a la histolisis (Lisis de la célula) o a la inflamación. Actualmente se refiere a una serie de proteínas activas, que al actuar en forma apropiada, confieren otro de los mecanismos de protección del organismo.La designación numérica de los componentes del complemento, al igual que en el caso de la coagulación, no está relacionada a la

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interacción en la secuencia de eventos sino que al orden en que fueron descubiertos. Se denominan C1, C2, C3, etc., hasta C9 (c11 según unos autores).

El primer componente del complemento consiste en tres sub-unidades: C1q, C1r y C1s, que están ligadas por iones de calcio que actúan como ligandos. C1q tiene afinidad por los receptores de la cadena pesada de IgG e IgM las que actúan como ligadores de C1. C1r que está ligado a C1q, actúan sobre C1s y causan su activación (Conversión de la enzima proesterasa de C1 a una esterasa activa). La condición de esterasa activa le permite actuar sobre C4 y C2 que son sus sustratos. Esto requiere iones de magnesio. La interacción de Cl con C4 y C2 produce una proteolisis con la producción de dos fragmentos, uno grande y uno pequeño para C4 y C2. La asociación natural de los segmentos grande de C4 y C2 resultan en la entidad C42, que ejerce actividad proteolítica sobre el siguiente componente C3. Por ello C42 se conoce como convertasa de C3. El C3 activado se parte en dos fragmentos, uno grande y uno pequeño. El grande C3b se une a la superficie de la célula o entra libre al suero. El siguiente componente activado es C5.

Productos Biocativos de la Secuencia del Complemento:

C1, 4: Este ha sido relacionado con infecciones por virus herpes simples. La presencia del anticuerpo IgM más esta fracción del complemento inactivan al virus o lo neutralizan. No se sabe el mecanismo de inactivación del virus.

C1, 4, 2: Se supone que actúa como una kinina; produce contracción de músculo liso y aumenta la permeabilidad capilar, que no responde a la terapia con antihistamínicos.

C3: Este producto, derivado de la interacción con C142 tiene actividad biológica. El fragmento grande, C3b; constituye el 96% de la molécula original y permanece unido a la membrana celular. Esto favorece el proceso de fagocitosis por los leucocitos (opsonisación). El otro producto C3a tiene dos funciones biológicas, una es la de actuar como anafilatoxina que produce contracción de músculo liso, incrementa la permeabilidad capilar y liberación de histamina por las células mastoides. La segunda actividad biológico produce quimiotaxis, que favorece la llegada de granulocitos neutrófilos en una forma unidireccional.

En un animal, la suma de estas dos actividades biológicas comprometen la integridad vascular y favorecen la acumulación de neutrófilos; en otras palabras inflamación aguda.

C3a puede liberarse por la secuencia del complemento o en una forma artificial por medio de tripsina, plasmina, veneno de cobra y

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por una proteasa natural presente en una variedad de tejidos (properdina).

C5: Análogo a los eventos de C3, este también puede formar un producto con propiedades anafilatóxicas y quimiotácticas. Se puede activar por interacción de los componentes del complemento, tripsina o una enzima presente en los neutrófilos. Por consiguiente, estas células (neutrófilos) una vez presentes en un lugar extravascular, pueden intensificar la reacción inflamatoria. Parece que adicionalmente también puede este factor ayudar en el proceso de la fagocitosis.

C567: Estos componentes forman un complejo natural que si se activa por la interacción de los otros componentes del complemento (1, 4, 2 y 3), adquiere actividad quimiotáctica para los neutrófilos. A este compuesto se le denomina complejo trimolecular activado.

Complejo de Ataque a la membrana (CAM):Los complejos de acción convertasa sobre C5, originados tanto en la vía clásica como la alternativa, determinan la formación de C5a y C5b, éste último péptido se une sucesivamente a C6, C7, C8 y C9 originando CAM, que forma canales hidrófilos en la superficie celular que conducen a su lisis (actividad de perforinas)

Puede apreciarse a manera de resumen que el cubrimiento de partículas extrañas y agentes infecciosos con los cuatro primeros componentes del complemento los hace más susceptibles a la fagocitosis. La interacción del complemento hasta este punto o hasta el evento C5 produce C3a y C5a que serán mediadores de una respuesta inflamatoria aguda y que atraerán leucocitos al área de invasión del microorganismo. Es posible que el sistema de complemento también intervenga en la función de vigilancia de células. Entre los efectos biológicos del sistema de complemento, de acuerdo con lo que se ha expuesto, destacan: a) inflamación debida a péptidos anafilotóxicos y quimiotácticos; b) opsonización, que facilita la fagocitosis y c) lisis de células infectadas o de microorganismos.

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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALAFACULTAD DE ODONTOLOGÍAAREA DE PATOLOGÍA

MECANISMOS DEL DAÑO PRODUCIDO POR REACCIONES INMUNOLÓGICAS

Objetivos terminales

El estudiante debe ser capaz de:

Describir el término hipersensibilidad.

Describir el término hipersensibilidad inmediata.

Describir el término hipersensibilidad tardía.

Describir los cuatro mecanismos de daño tisular producido por reacciones inmunológicas.

Describir los mediadores de las respuestas de hipersensibilidad.

Repetir dos síntomas de anafilaxis generalizada en el hombre.

Describir la diferencia entre respuesta celular y reacción inmunológica tipo III.

Describir la acción de los mediadores farmacológicos de hipersensibilidad inmediata.

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MECANISMOS DEL DAÑO PRODUCIDO POR REACCIONES INMUNOLÓGICAS

La detección de un antígeno en cualquier huésped es inmediatamente seguida por el inicio de una respuesta inmune.

Luego de un segundo contacto con el mismo antígeno, la respuesta inmune ocurre con mayor vigor y rapidez y se conoce como respuesta secundaria. Esta es altamente específica y puede tener una función protectora (que es lo básico de la resistencia a la infección microbiana), o puede resultar en una reacción que puede producir daño.

El término alergia fue inicialmente propuesto por Von Piquet para referirse a la respuesta beneficiosa, que llamó inmunidad y a la dañina o de hipersensibilidad. Actualmente los términos de alergia e hipersensibilidad se consideran sinónimos y la amplia serie de respuestas contra antígenos son indicadas por el término Respuesta Inmune.

Alergia o hipersensibilidad puede definirse como una respuesta alterada contra un antígeno, que puede producir reacciones patológicas en algún encuentro subsiguiente con ese antígeno en particular.

Originalmente los efectos patológicos de los fenómenos inmunológicos se dividían en dos reacciones de hipersensibilidad: inmediata y tardía. Estas se referían al tiempo que transcurría entre la exposición al antígeno y la respuesta contra ese antígeno. El conocimiento actual en muchas áreas de inmunología parece indicar que puede haber cuatro tipos de reacciones que producen daño tisular y son los siguientes: 1. Tipo I, reacciones de hipersensibilidad inmediata;2. tipo II, efectos tóxicos de anticuerpos anticélula y antitejido; 3. tipo III, efectos tóxicos de complejos formados entre anticuerpo y antígeno; 4. tipo IV, reacciones de hipersensibilidad tardía mediada por células.

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El siguiente cuadro hace un resumen de los diferentes tipos de reacciones de hipersensibilidad, sus manifestaciones y los mecanismos de activación.

TIPO MANIFESTACION MECANISMOI Reacciones de hipersensibilidad

InmediataIgE y otras inmunoglobulina

II Anticuerpo citotóxico IgG e IgMIII Complejos antígeno – anticuerpo

( Ag – Ac) “IgG principalmente

IV Hipersensibilidad tardía (respuesta celular)

Linfocitos sensibilizados

Ag-Ac forma abreviada del término Antígeno – Anticuerpo

Es importante enfatizar que cualquier proceso patológico puede comprender mecanismos que pertenecen a todos estos grupos de reacciones.

PATOGÉNESIS DE DAÑO INMUNOLÓGICOHIPERSENSIBLIDAD INMEDIATA

La administración de un antígeno soluble a un individuo previamente sensibilizado puede en determinadas circunstancias producir en minutos reacciones contra la dosis de desafío. Esta reacción se ha denominado inmediata, para diferenciarla de aquella de evolución más lenta o tardía. La más rápida es la que se conoce como anafilaxis, que a su vez puede ser sistémica o generalizada, o bien localizada o cutánea.

Estas respuestas inmediatas tienen secuencias comunes en su evolución, pero la mayoría tienen en común la liberación de sustancias con actividad farmacológica, como la contracción de músculo liso y el aumento de la permeabilidad vascular; características ambas de reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Anafilaxis Generalizada:

Experimentalmente se puede producir anafilaxis generalizada al inyectar en un animal de laboratorio una dosis pequeña de antígeno llamada dosis sensibilizadora, seguida varios días después por una

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nueva dosis o dosis de desafío por vía endovenosa. Las manifestaciones de anafilaxis generalizada varía en distintas especies, de acuerdo a los ¨ Órganos Choque ¨, o sea aquellos órganos que son afectados durante esta reacción fisiopatológica.

En el cobayo, la dosis de desafío produce en el animal prurito, estornudos, tos, convulsiones y finalmente colapso y muerte. Esto último generalmente es el resultado de asfixia producida por contracción del músculo liso de los bronquíolos y edema bronquial. Caída brusca de la presión sanguínea y aumento generalizado en la permeabilidad vascular, pueden ocurrir también durante la reacción.

En el hombre la anafilaxis generalizada se puede manifestar con escozor, eritema, vómitos, calambres abdominales, diarrea, trastorno respiratorio que en casos severos se acompaña de edema laríngeo y colapso vascular que puede resultar en muerte.

La anafilaxis generalizada puede transferirse de un individuo a otro por medio de anticuerpos en el suero de donador.

Tipos de Anafilaxis:

Citotrófica Por agregados Citotóxica

Anafilaxis Citotrófica: en este tipo de anafilaxis, existe un período latente entre la inyección de antisuero (suero con anticuerpos específicos) y la inyección del antígeno. Los anticuerpos del receptor del suero, se denominan citotróficos. Si provienen de individuos de la misma especie se llaman homocitotróficos; mientras que si provienen de individuos de diferente especie se llaman heterocitotróficos.

Al inyectar el antígeno, se combina con el anticuerpo ligado a determinadas ¨ células blanco” entre las que se encuentran células cebadas y basófilos que contienen aminas vasoactivas, que son liberadas como resultado final de esta interacción.

Anafilaxis por agregados : este tipo de anafilaxis ocurre también por la liberación de mediadores químicos, como consecuencia de la formación de complejos antígeno-anticuerpo (reacción tipo III). No se requiere un período latente, puede inyectarse el antígeno inmediatamente después del antisuero, el antígeno reaccionará con el anticuerpo y precipitan; un efecto secundario puede ser ejercido sobre las ¨ células blanco ¨, las cuales liberarán los mediadores químicos. Esta reacción puede activarse al inyectar complejos Ag-Ac solubles.

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Debe mencionarse que anafilaxis citotrópica y por agregados pueden ocurrir simultáneamente; por ejemplo si un antígeno se inyecta rápidamente a un animal previamente sensibilizado que posea anticuerpos circulantes y fijos a tejidos, la liberación masiva de mediadores químicos resultará en anafilaxis. La ruta endovenosa está asociada generalmente con reacciones anafilácticas severas.

Anafilaxis citotóxica: es causada por la inyección de anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en las células (reacción tipo II).

Extenso daño citológico puede conducir a una reacción anafiláctica ante la presencia de complemento. Un ejemplo de esta reacción sería la que se observa al hacer transfusiones de grupos sanguíneos distintos.

REACCIONES TIPO I

Es inducida por los antígenos externos no patógenos, como polvo, humedad, polen, etc. Esto hace que el organismo produzca substancias como la IgE los cuales se unen a los antígenos, juntos llegan a fijarse en los mastocitos para desencadenar su degradación y esto permitirá la liberación de histamina y otras substancias mediadoras de la inflamación.

Anafilaxis Cutánea Activa:

Al inyectar un antígeno en la piel de un animal el cual ha sido previamente sensibilizado se produce una reacción anafiláctica localizada en pocos minutos. Esta consiste en hinchazón y enrojecimiento, derivados de un incremento en la permeabilidad vascular de la zona. Las sustancias que actúan como mediadores de la reacción anafiláctica son histamina y serotonina, que tienen efecto temporal, pues son inactivas por enzimas del plasma. Consecuentemente, la verdadera reacción de hipersensibilidad es de corta duración y la recuperación ocurre en una hora.

Anafilaxis Cutánea Pasiva (ACP):

Se utiliza para el estudio de anticuerpos responsables de reacciones de hipersensibilidad inmediata. Es una transferencia pasiva de la anafilaxis localizada; se inyecta el anticuerpo intradérmicamente y después de un período latente, se inyecta el antígeno por vía endovenosa junto con un colorante (azul de Evans). La reacción se verá como una coloración azul de la piel en el sitio

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donde previamente se depositó el antígeno, lugar donde se lleva a cabo la reacción e indica un aumento de la permeabilidad vascular.

El período latente posiblemente represente el tiempo requerido para que los anticuerpos citotrópicos se fijen a los tejidos, principalmente en células cebadas.

Atopia Humana:

Un grupo de humanos son susceptibles en forma muy peculiar a la sensibilización por una variedad de antígenos ambientales como el polen de algunas plantas, polvo, algunas comidas, esporas y otras sustancias. Estos individuos parecen ser genéticamente susceptibles. Esta susceptibilidad se conoce como Atopia, sin embargo, el término alergia se utiliza como sinónimo.

Algunas manifestaciones de atopia serían: rinitis alérgica, asma y urticaria.

Anticuerpos responsables de reacciones de hipersensibilidad inmediata. En años recientes, los anticuerpos responsables de hipersensibilidad inmediata se ha demostrado que pertenecen a las inmunoglobulinas IgE, el tipo descubierto más recientemente.

Una de las propiedades de estos anticuerpos (reagínicos u homocitotrópicos) es la habilidad de fijarse a los tejidos; habilidad que parece residir en la fracción Fc del anticuerpo.

Una forma de demostrar que la IgE está presente en la piel de individuos atópicos es a través de la inyección intradérmica de anticuerpo de conejo contra IgE, lo cual inducirá una respuesta de hipersensibilidad inmediata localizada en el área.

Estas hiperactividades pueden ser transferidas de un individuo hipesensible a otro que no lo es, por medio de la inyección de anticuerpos provenientes del primero al segundo; para evitar una reacción generalizada, se puede hacer una transferencia localizada que se conoce como la Reacción P.K. o de Prausnitz-Kustner. En esta el suero del individuo sensibilizado se inyecta en forma intradérmica a un receptor (no sensibilizado); después de un período latente, el antígeno se inyecta en el mismo lugar en el que se depositó el anticuerpo. En pocos minutos se observa una reacción localizada con enrojecimiento y formación de una roncha. La utilidad de diagnóstico es muy importante con este procedimiento.

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Observese como el antígeno en este caso polen puede generar una reacción inmediata a través de su unión con la porción Fab de las Inmunoglobulinas E las cuales se encuentran adheridas por su porción Fc a las células cebadas y al momento de tener contacto con el antígeno estas inmunoglobulinas estimulan a las células a la liberación de mediadores químicos de tipo primario y secundario.

Desensibilización:

Esto se logra por medio de estimular la formación de anticuerpos de bloqueo. Estos anticuerpos tienen la misma especificidad que la que tienen los homocitotrópicos, pero son de diferentes clases de inmunoglobulinas, tales como IgG. Estos anticuerpos de bloqueo compiten por el antígeno y previenen la reacción del anticuerpo homocitotrópico que está fijo en los tejidos.

Los anticuerpos de bloqueo pueden inducirse en el hombre por medio de inyecciones repetidas de antígeno en cantidades muy pequeñas, que no produzcan reacciones de hipersensibilidad violentas.

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La reacción inmediata es el ejemplo clásico de la hipersensibilidad Tipo I, a través de la liberación de mediadores farmacológicos, incluyendo la histamina de las células cebadas y los mastocitos. Esta es una reacción localizada al área derecha de la cara. Esta reacción también puede generar una respuesta generalizada y hasta la muerte si el antígeno es introducido al paciente ya sea por inhalación o por inyección.

REACCIONES TIPO II

Daño producido por anticuerpo antitisular o anticuerpo citotóxico. Anteriormente estos anticuerpos se creía eran muy importantes en procesos de autoinmunidad; sin embargo en la actualidad se consideran más limitados, comparados con el daño que producen los complejos Ag-Ac.

Existen dos mecanismos para que se produzca el daño; el primero es por reacción del anticuerpo con la célula a la que puede causar citolisis directa o a través del sistema del complemento. Un ejemplo serían algunas reacciones hemolíticas. El segundo mecanismo incluye la participación de otras células, tales como el macrófago y el neutrófilo. En los tejidos, la fijación de anticuerpos y complemento, puede producir la acumulación de células tales como neutrófilos, con la subsiguiente liberación de constituyentes celulares al reaccionar con el anticuerpo o el complemento. Este proceso es idéntico con el de agregados inmunes, pero la diferencia es que el antígeno es en sí mismo parte del ¨ tejido blanco ¨ que sufre el daño.

Dos entidades que pueden estudiarse como causadas por este mecanismo son: la nefritis nefrotóxica, en la cual se han desarrollado anticuerpos en un animal, contra la membrana basal del riñón de otro; otras serían enfermedades autoinmunes, tales como la anemia

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hemolítica con activación de la secuencia completa del complemento que resulta en la lisis de eritrocitos además de su fagocitosis por macrófagos que reaccionan con la fracción C3 del complemento, fijada sobre la superficie del eritrocito. De una manera similar, la púrpura trombocitopénica puede resultar de la presencia de anticuerpos contra las plaquetas. Algunos otros ejemplos de enfermedades de reacción tipo II serían:

a. Penfijo vulgar: Características: formación de vesículas intraepitelialesMecanismo: El causante es la IgG y afecta al complejo desmosoma tonofilamento. Ó sea la rotura de las uniones intercelulares y pérdida de adhesión entre célula y célula.

b. Penfijo Buloso:Características: afecta más a pacientes ancianos, presenta lesiones vesciculo-bulosas, en piel y mucosas, a nivel cutáneo pueden haber erupciones maculo-papulares eritematosas que pueden transformarse en vesículas y bulas, tensas y pruriginosasMecanismos: el anticuerpo IgG destruye específicamente la lámina lucida del complejo de la lámina basal.

c. Myasthenia Gravis:Característica: debilidad anormal de un músculo o grupo muscular (inducido por un transtorno mioneural sistémico).Mecanismo: bloqueo de receptores para acetilcolina lo que impide la transmisión nerviosa

d. Hipertiroidismo:Características: hiperactividad de glándula tiroides que produce gran cantidad de hormona tiroidesMecanismo: los anticuerpos se unen a los receptores de la membrana y esto aumenta los procesos metabólicos, de las células de las glándulas tiroides.

e. Anemia Ferropénica:Características: es una anemia microcitica e hipocronica donde hay un pobre aporte de hierro, por lo tanto no hay síntesis adecuada de hemoglobinaMecanismo: hay anticuerpos contra los receptores de transferrina en la membrana de los eritroblastos.

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Las células natural killer (NK) interaccionan con células blanco a través del reconocimiento de las regiones Fc de los anticuerpos combinados con antígenos celulares. Una vez ocurrida la interacción entre las células, las células NK movilizan sus granulos hacia el sitio de contacto para luego inyectar su contenido granular a las células blanco que pronto son destruidas por necrosis y/o apoptosis.

REACCIONES TIPO III

Es un daño producido por reacciones del complejo antígeno-anticuerpo, con este tipo de reacción son dañados los tejidos de soporte. Después que el antígeno se ha combinado con el anticuerpo, algunos mecanismos efectores tales como la fagocitosis eventualmente resultarán en la eliminación de los complejos inmunes. Sin embargo, en algunos casos, el proceso está acompañado por una serie de reacciones inflamatorias, es por ello que éstos efectos patogénicos contribuyen a un buen número de enfermedades.

Reacción de Arthus: Descrita por primera vez en 1903 por Mauricio Arthus, quien observó que la inyección de antígeno en la piel de un animal sensibilizado resulta en una lesión edematosa, hemorrágica y eventualmente necrótica. Esta reacción se produce por la combinación de anticuerpo precipitante con un antígeno en la piel.

Puesto que la reacción es producida por una combinación antígeno-anticuerpo, su especificidad es la de los anticuerpos producidos en forma activa o administrados en forma pasiva. Se requiere una cantidad apreciable de complejos inmunes Ag-Ac. Los anticuerpos deben ser de tipo precipitante y fijadores de complemento.

La lesión típica se desarrolla rápidamente; eritema y edema aparecen en el término de una hora, luego se presenta evidencia de hemorragia; la severidad depende de la cantidad de complejos inmunes que si son muchos puede resultar necrosis.

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Microscópicamente debido a la existencia de inflamación aguda, el flujo en los vasos pequeños está retardado y acompañado de apiñamiento de leucocitos; se observa diapedesis y formación de microagregados de plaquetas. La característica de la lesión, es la acumulación de neutrófilos en paredes de capilares y vénulas. Después de ocho horas hay un infiltrado gradual de células mononucleares, tales como linfocitos, macrófagos, células endoteliales y fibroblastos. A las veinticuatro horas predominan elementos mononucleares y finalmente después de tres a seis días, aparecen células plasmáticas.

La acumulación de neutrófilos es causado por la presencia de factores de complemento (C3a, C5a y C567) en la reacción, además de la habilidad del neutrófilo de ligarse a complejos inmunes; se ligará tanto al anticuerpo como a los factores del complemento fijados a complejos Ag-Ac. La adherencia será el resultado final de quimiotaxis, después de que la célula ha alcanzado el complejo inmune que generó el factor quimitotáctico.

Los neutrófilos poseen enzimas capaces de hidrolizar colágeno, tejido elástico y cartílago; por lo que son capaces de destruír la membrana basal y otras estructuras de soporte. Adicionalmente contienen tres factores, uno que aumenta la permeabilidad vascular, un factor que induce a las células cebadas a liberar histamina y uno que induce migración de monocitos. Los neutrófilos pueden así ayudar a causar el daño observado; aunque también tienen la función de digerir todos los complejos inmunes que indujeron la reacción. El infiltrado celular que se produce más tarde ayudará a limpiar el área y al proceso de reparación. Esta reacción se diferencia de la respuesta celular, en el tipo de células que intervienen en el proceso. Un ejemplo de este tipo de reacción es la enfermedad del suero, que se manifiesta luego de la inyección de un suero extraño a humanos; la enfermedad puede resultar en lesiones vasculares, cardíacas, renales, cutáneas y articulares. Existe suficiente evidencia demostrando que los complejos inmunes se forman cuando se producen anticuerpos contra las proteínas séricas extrañas. Una reacción de Arthus se iniciará localmente al formarse complejos inmunes. Cuando estos se forman en la sangre, tendrán un efecto más generalizado y pueden inducir daño tisular en una variedad de órganos.

Entre los efectos de esta reacción se han podido observar: glomerulonefritis que se puede detectar por la presencia de proteína en la orina (proteinuria), también endocarditis y vasculitis.

Estudios experimentales demuestran que el uso de antagonistas de histamina y serotonina inhibe la inducción de la enfermedad del suero. Otro mecanismo que impide la enfermedad del suero, también en forma experimental es el que logra una disminución en el número de plaquetas, las que contienen gran

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cantidad de histamina y serotonina en su interior. Esto sugiere la posible función que juegan estas aminas en la patogénesis de estas enfermedades.

En la glomerulonefritis, los neutrófilos y el complemento parecen no ser tan indispensables para que se produzca daño. El mecanismo por medio del cual la deposición de complejos inmunes produce proliferación endotelial, aumento de permeabilidad glomerular y proteinuria no es conocido al presente.

Por el contrario, la arteritis parece estar mediada por neutrófilos, los que al adherirse a los complejos inmunes, liberan constituyentes intracelulares, penetran a la capa media y pueden allí perturbar su acción dañina.

Cuando el proceso es agudo y de corta duración, la enfermedad desaparecerá, los complejos inmunes. Sin embargo, algunas enfermedades en el hombre que son mediadas por complejos inmunes, son crónicas y persistentes. Entre ellas tenemos el lupus eritematoso y posiblemente la artritis reumatoide. Los complejos inmunes causan daño principalmente en el riñón.

En el lupus eritematoso sistémico, se encuentran anticuerpos dirigidos contra el núcleo y la glomerulonefritis en estas condiciones está relacionada con complejos inmunes ADN-anti ADN. Tanto la inmunoglobulina como el complemento pueden detectarse en los glomérulos.

Algunos virus pueden persistir por períodos largos de tiempo y actuar como antígenos en forma crónica. Informes preliminares recientes indican la presencia de partículas similares a virus, en biopsias de pacientes con lupus eritematoso.

Glomerulonefritis post-infección estreptocócida es otro ejemplo de deposición de antígenos bacteriales que inducen nefritis por formación de complejos inmunes. Otro tipo de antígenos son aquellos que pueden mostrar reactividad cruzada; son antígenos ambientales que reaccionan con sustancias propias que normalmente circulan en la sangre, con las que forman una nueva clase de antígeno, induciendo la enfermedad.

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En la hipersensibilidad Tipo III, los complejos antigeno-anticuerpo (Ag-Ac) solubles depositados en los endotelios, y a veces en la membrana basal que los sostiene, activan el sistema de complemento e inician la reaccion inflamatoria. En este momento ocurren cambios como aumento en la permeabilidad vascular y la liberación de factores quimiotacticos para PMN neutrofilos. Los neutrofilos acuden a los sitios de activacion del complemento donde fagocitan, con mucha avidez, los complejos Ag-Ac depositados, y al hacerlo se suicidan, liberando un vasto arsenal de elementos enzimaticos y oxidativos. Estos elementos lesionan al tejido donde se depositan los complejos Ag-Ac y tambien al tejido adyacente, provocando necrosis tisular. Ej. Endotelio de glomerulos renales.

REACCIONES TIPO IV

Este tipo de reacciones son una manifestación de la respuesta celular o inmunidad mediada por células, y consisten en una reacción incrementada a antígenos específicos, sin mediación de anticuerpos. Un ejemplo es la hipersensibilidad por contacto, en la que sustancias de pequeño peso molecular actúan como haptenos al combinarse con proteínas de la piel. Este fenómeno se observa en casos de contacto con hiedra venenosa, algunos químicos, cosméticos y drogas como penicilina.

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La transferencia de esta reactividad de un individuo sensibilizado a otro no sensibilizado se hace por medio de células inmunocompetentes (leucocitos).

En la reacción pasiva de hipersensibilidad por contacto, se ha observado que la mayoría de células que responden al estímulo antígenico son células del huésped con una minoría de las células que le fueron transplantadas, lo que indica la importancia de la presencia de células inmunocompetentes propias del huésped de esta reacción.

Mediadores Farmacológicos de Hipersensibilidad Inmediata

No existe evidencia directa del papel que juegan algunos compuestos en las respuestas de hipersensibilidad. Sin embargo, la reproducción de estas reacciones se logra al inyectar sustancias tales como la histamina en forma pura, en animales de laboratorio o al detectar las sustancias liberadas en un órgano bajo perfusión, cuando a éste se le somete a estímulo antigénico.

Histamina: Se encuentra en varios tejidos y particularmente en los gránulos de células cebadas y basófilos. Se forma por descarboxilación de la histidina y se almacena en los gránulos.

Entre los efectos que puede producir tenemos un aumento de la permeabilidad vascular, aumento de secreción nasal, gástrica, lacrimal y en el hombre también dolor de cabeza. Estos efectos son transitorios, puesto que la amina es rápidamente destruída por histaminasas del plasma. Los antihistamínicos pueden evitar efecto de la histamina, es decir reacciones anafilácticas, pero no en forma completa, lo que indica la presencia de otros mediadores.

Serotonina : Presente en células cebadas y plaquetas. Su papel en anafilaxis humana es discutible. Produce un aumento de permeabilidad vascular, dilatación capilar y contracción de músculo liso.

Kininas: Son péptidos básicos con propiedades vasoactivas. Se forman a partir de algunos precursores plasmáticos llamados kininógenos, bajo la acción de kininogenasas.

Producen aumento de permeabilidad capilar, baja de la presión sanguínea y contracción del músculo liso. Son inactivadas rápidamente por enzimas del plasma.

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Sustancia de Reacción lenta de Anafilaxis (SRS-A: Son sustancias de composición no conocida, que producen contracción lenta y prolongada del músculo liso. No son inhibidas por antihistamínicos. Son parcialmente responsables por el espasmo bronquial prolongado, que ocurre en ataques de asma y puede también evitar el alivio que se espera de los antihistamínicos. Investigación reciente parece indicar que la liberación de esta sustancia es por medio de la acción de un grupo especial de anticuerpos y que la célula de origen es el neutrófilo.

Prostaglandinas: Son ácidos alifáticos con propiedades biológicas. Están distribuídas en los tejidos, pueden contraer músculo liso y son liberados de tejidos que sufren reacciones anafilácticas.

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Tema: ENFERMEDADES AUTOINMUNESNivel: TERCER AÑO

OBJETIVOS TERMINALES:

El estudiante debe ser capaz de:

- Definir que son las enfermedes autoinmunes

- Describir la etiología y la patogenia de las enfermedades autoinmunes

- Describir los mecanismos inmunopatológicos en las enfermedades autoinmunes

- Definir lo que es autotolerancia

- Describir lo que sucede cuando hay pérdida de la autotolerancia

- Describir los factores microbianos en el proceso de autoinmunidad

- Describir los factores genéticos en el proceso de autoinmunidad

- Describir el proceso por medio del cual se desarrollan las siguientes enfermedades autoinmunes relacionadas con el campo de la Estomatología, tales como:

1. Artritis Reumatoidea2. Pénfigo vulgar y Buloso

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3. Lupus Eritematoso Sistémico4. Síndrome de Sjoegren

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AUTOINMUNIDAD

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

La autoinmunidad es aquella situación en la cual un individuo desarrolla una respuesta inmunitaria en contra de sus propios constituyentes y aunque ésta puede ser tanto del tipo celular como del tipo humoral, la condición autoimnune se deduce más frecuentemente en función de la presencia de auto-anticuerpos.

El uso de técnicas de detección de alta sensibilidad como el inmunoensayo enzimático (ELISA) y el radioinmunoensayo (RIA), han permitido saber que los individuos sanos contienen en la sangre muy pequeñas cantidades de anticuerpos dirigidos contra antígenos propios tales como la tiroglobulina y los eritrocitos. Esto sugiere que la autoimnunidad es un fenómeno fisiológico (normal) que sólo se manifiesta como enfermedad cuando se sobrepasan los mecanismos de regulación de la respuesta inmunitaria. Esto ha sugerido que los autoanticuerpos que normalmente se producen en cantidades muy pequeñas podrían tener la función de transportar o acarrear células y productos de su degradación hasta los sitios de su eliminación, esto es hacia el bazo y otros órganos ricos en tejido reticuloendotelial. En el ratón por ejemplo se han encontrado anticuerpos contra eritrocitos envejecidos pero no contra los eritrocitos juveniles.

La facultad para diferenciar lo “Propio y lo no propio”, es un mecanismo homeostático necesario para la supervivencia del individuo. La incapacidad de reconocer los componentes propios es en esencia la base de las enfermedades por autoinmunidad. La enfermedad auto inmune puede surgir de un cambio en la distribución de los componentes celulares, permitiendoles que tengan acceso a los tejidos linfoides que no han encontrado previamente estos antígenos, esto hace que les parezca “extraños”, he induce una respuesta inmunológica, la autoinmunidad puede también deberse a un cambio en la estructura de un antígeno, o la introducción de un antígeno que reaccione en forma cruzada, lo que lleva a la formación de anticuerpos o linfocitos que reaccionan en forma directa o cruzada con un autocomponente.

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La enfermedad autoinmune se descubre cuando el estado de autoinmunidad da origen a algún tipo de daño tisular, es decir cuando la respuesta autoinmune alcanza la magnitud de la hipersensibilidad. Las formas más frecuentes de hipersensibilidad causantes del daño en las enfermedades autoimnunes son la hipersensibilidad citotóxica dependiente de anticuerpo (tipo II) y la mediada por complejos inmunes, complemento y leucocitos polimorfunucleares neutrófilos (hipersensibilidad tipo III), la participación de la respuesta inmune celular (tipo IV) también se hace evidente al demostrarse la existencia de linfocitos autorreactivos en personas con enfermedades autoinmunes.

Fig. la respuesta autoinmunitaria es un suceso natural de probable importancia fisiológica. Se induce continuamente y continuamente se mantiene regulada por diversos mecanismos de control. Cuando estos mecanismos de control fallan, la respuesta autoinmune sobrepasa el umbral de la inmunidad y da origen a la enfermedad autoinmune.Las enfermedades autoinmunes se manifiestan por la aparición de algún tipo de daño tisular. En algunas ocasiones, la enfermedad autoimnune afecta a un órgano en particular, en otras ocasiones la enfermedad afecta a varios órganos; la enfermedad y el daño autoinmune pueden así ser de localización restringida (local) o sistémica la siguiente tabla enlista algunas de las enfermedades autoinmunes y los órganos afectados: (ANEXO CUADRO 13.1)

Los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas (artritis reumatoide, dermatomiositis, Lupus eritematoso, enfermdedad mixta del tejido conectivo, etc.) además de los autoanticuerpos circulantes, frecuentemente presentan depósitos de complejos inmunes en los endotelios vasculares de la piel, en la unión dermo-epidérmica, en las membranas sinoviales, en los plexos coroideos y en las membranas basales y mesangio de los glomérulos renales, a la larga éstas estructuras degeneran y se destruyen. Las deformaciones articulares en los paciente con artritis reumatoide, las lesiones dérmicas y la insuficiencia renal por destrucción glomerular en el lupus eritematoso sistémico, son consecuencias bien conocidas de éstas enfermedades. En muchas ocasiones, las etapas de máxima

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actividad clínica coinciden con una marcada disminución (por consumo) en los niveles de complemento, lo que indica que el complemento también participa en el daño tisular.

Teorías relacionadas con el origen de las enfermedades autoinmunes:Según la teoría de la eliminación clonal de Burnet, un individuo debería nacer carente de las clonas celulares capaces de reconocer a los antígenos propios y por lo tanto inhabilitado para desarrollar respuestas autoinmunes, sin embargo las respuestas y las enfermedades autoinmunes existen y esto requiere una explicación, algunas teorías, dicen lo siguiente:

Tolerancia inmunológica y supresión activa:

Puede ser que las clonas de células autorreactivas en realidad no se destruyan durante la vida embrionaria, sino que tan sólo sufrieran algún proceso de bloqueo fisiológico compatible más con un estado de tolerancia inmunológica que con un episodio destructivo. La tolerancia inmunológica podría ser entonces la causa fundamental del autorreconocimiento. Alternativamente, el autorreconocimiento podría ser el resultado de la actividad de las células supresoras. La ruptura del estado de tolerancia inmunológica y el escape de la supresión activa podrían conducir a la autoinmunidad.

Liberación de antígenos secuestrados:

Algunos proponen que la capacidad de respuesta autoinmune está dirigida hacia antígenos que se mantienen secuestrados en los órganos y que alguna anormalidad o daño del órgano podría permitir la liberación de tales antígenos iniciándose así la respuesta autoinmune. En algunos casos esto podría ser así, ya que experimentalmente se ha demostrado que la liberación de antígenos del sistema nervioso, espermático y del cristalino del ojo directamente a la circulación sanguínea, puede provocar la formación de anticuerpos contra los órganos que lo contienen.

Reactividad Cruzada:

En algunas ocasiones, las reacciones cruzadas inducidas por antígenos estructuralmente similares a los propios (mimetismo molecular) podrían desencadenar la respuesta autoinmune. Se ha pensado que la encefalitis post-vacunal se presentaba con cierta frecuencia siguiendo a la aplicación de la vacuna contra la rabia, pudo haber sido el resultado de una reacción autoinmune contra el tejido cerebral, iniciada por tejido nervioso heterólogo presente en la vacuna (el virus se cultivaba en cerebro de conejo). Otras situaciones similares incluyen la fiebre reumática, en donde los anticuerpos contra algunos antígenos del estreptococo también reaccionan con el

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músculo cardíaco; la colitis ulcerativa causada por anticuerpos reactivos contra antígenos de Escherichia coli y contra antígenos del intestino grueso y algunas otras enfermedades. El mecanismo probable de daño es la generación de linfocitos o anticuerpos de reacción cruzada que reconocen determinantes antigénicos presentes tanto en los agentes infecciosos como en los órganos blanco.

Bases moleculares de la enfermedad autoinmune:

Con el conocimiento actual de las interacciones celulares y moleculares que participan en la inducción, expresión y regulación de la respuesta inmunitaria, ahora es posible entender también a ese nivel las enfermedades autoinmuines, siendo un proceso complejo en la actualidad hay tanto conocimiento como desconocimiento, además no esta totalmente claro si los factores que disparan la enfermedad son de origen endógeno o exógeno o de ambos tipos. Una teoría actual es que la enfermedad es precipitada por un agente ambiental, posiblemente un virus o una bacteria, que posee antígenos parecidos a los antígenos tisulares propios . las respuestas inmunitarias en general inclusive las autoinmunes están controladas por mecanismos autorreguladores complejos y los mecanismos que en ella participan pueden igualmente potenciar o inhibir la respuesta auto inmune . el progreso de un estado de autoimnunidad benigno a uno de enfermedad auto inmune depende, por ejemplo, del balance de las citocinas producidas durante el proceso inflamatorio que acompaña a la infección. Aunque no es la regla, se ha observado que las citocinas pro inflamatorias como la IL-1 y el IFN favorecen el progreso de la enfermedad, mientras que la IL-4 y el factor beta del crecimiento transformante (TGF) lo detienen, estas últimas citocinas tienen la capacidad de suprimir la actividad de las células auto reactivas , estudios recientes indican que los superantígenos del estafilococo pueden estar involucrados en la patogénesis de la artritis y de otros desórdenes autoinmunes.

Apoptosis:

Concepto relacionado con la autoinmunidad , dónde una célula comete “suicidio celular” éste es un mecanismo de homeostasis, entre proliferación celular y muerte celular fisiológica y es esencial para el desarrollo y mantenimiento de los organismos multicelulares, la muerte fisiológica o programada depende de un proceso genéticamente codificado, ahora está claro que los mecanismos que regulan la apoptosis son tan complejos como aquellos que regulan la proliferación celular y que las alteraciones en las cascadas de señalización que regulan la apoptosis pueden dar como resultado la aparición de diversas enfermedades incluyendo enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias.

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FACTORES GENETICOS EN LA AUTOINMUNIDAD

Hay poca duda de que los factores genéticos son muy importantes en la predisposición a enfermedades autoinmunitarias. Esta conclusión se deriva de pruebas: a. Mayor frecuencia familiar de varias enfermedades autoinmunitarias humanas como Lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmunitaria y tiroides autoinmunitario, b) relación de diversas enfermedades autoinmunitarias con el HLA , en especial el antígeno clase II.

AGENTES MICROBIANOS EN LA AUTOINMUNIDAD

Diversos microbios como bacterias, micoplasmas y virus se han implicado en el desencadenamiento de la autoinmunidad en un momento dado. Los microbios pueden desencadenar las relaciones autoinmunitarias en varias formas: Primero: los antígenos microbianos y los autoantígenos se pueden combinar para formar unidades inmunogenas y se excluye la tolerancia de las células T. Segundo: algunos virus y productos bacterianos son mitogenos inespecíficos de las células B policlonales y pueden inducir la formación de autoantícuerpos.Tercero: la infección puede dar por resultado la pérdida de la función de la célula T supresoras, por mecanismos que no se comprenden actualmente. Los virus y otros microbios especialmente ciertas bacterias como los estreptococos y clepsiella, pueden compartir epitopos de reacción cruzada con antígenos propios.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

ARTRITIS REUMATOIDE:

Es una enfermedad inflamatoria crónica y sistémica que afecta principalmente las articulaciones y a veces, muchos otros órganos y tejidos de todo el organismo. Se caracteriza por sinovitis proliferativa no supurativa que con el tiempo origina destrucción del cartílago articular y artritis invalidante progresiva. Sus efectos más destructivos se encuentran en articulaciones. Es clásico que produzca artritis simétrica.

El proceso empieza como sinovitis inflamatoria inespecífica, caracterizada por tumefacción e hipertrofia de los sinoviocitos y el tejido conjuntivo adyacente. En etapas tempranas de la enfermedad

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el líquido sinovial aumenta en volumen, se hace turbio debido al infiltrado inflamatorio y pierde algo de su contenido de mucina, aunque la membrana sinovial esta infiltrada por células inflamatorias crónicas el líquido sinovial contiene células inflamatorias agudas, los leucocitos contenidos muestran inclusiones granulares de complejos inmunitarios fagocitados.El cartílago erosionado y desvascularizado puede calcificarse y fragmentarse agregando cuerpos extraños al proceso inflamatorio. Se caracteriza por un foco central de necrosis fibrinoide rodeado por una palizada de macrófagos que a su vez presenta un margen de tejido de granulación

Etiología y Patogenia:Existe poca duda de que hay disposición genética para la artritis reumatoide y que la inflamación articular está mediada inmunológicamente, sin embargo, todavía deben aclarar los agentes iniciadores y la interacción precisa entre los factores genéticos y ambientales. Existen IgG, antígenos de tejido conectivo y membranas sinoviales

Con toda probabilidad, la enfermedad es iniciada por las células T auxiliares en reacción a un agente artritógeno (microbio). Las células cd4Positivas activadas producen diversas citocinas que tienen dos efectos principales:- activación de los macrófagos y de otras células en el espacio

articular, que liberan enzimas destructoras del tejido y otros factores que perpetúan la inflamación.

- Activación del sistema de células B que dan por resultado la activación de anticuerpos, algunos de los cuales están dirigidos contra constituyentes propios, las reacciones inmunitarias resultantes dañan las articulaciones y se piensa que desempeñan un papel importante en la evaluación de la enfermedad.

PENFIGO

Es una enfermedad bulosa intraepidérmica rara, que se presenta en la piel y mucosas y esta provocado por autoanticuerpos contra moléculas de adhesión en la familia cadherina (en el pénfigo vulgar) y contra un complejo que contiene proteínas del desmosoma, incluso desmobleina I (pénfigo foliacieó) expresado en piel y mucosa. Se desconoce la causa de la enfermedad y si no se trata es fatal en un período de 5 años.

A. Síntomas y signos: se caracteriza por un inicio insidioso de bulas flácidas en brotes u ondas. Las lesiones a menudo aparecen primero en la mucosa bucal y se erosionan con rapidez. El cuero cabelludo es otro sitio de compromiso

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temprano. Pueden desarrollarse toxemia y olor a ratón. Sí se raspa con una torunda de algodón o el dedo lateralmente en la superficie de la piel no comprometida puede provocar fácil separación de la epidermis (signo de nikolsky).

B. Datos de diagnóstico: éste se hace por medio de microscopía de luz y por inmunofluorecencia directa e indirecta. La inmunofluorecencia muestra depósitos de IgG intracelular en la epidermis y forma una disposición en panal de abejas. En ocasiones pueden estar presentes C3 y otras inmunoglobulinas y componentes del complemento.

C. El curso de la enfermedad tiende a ser crónico en la mayoría de los pacientes, aunque algunos parecen presentar remisión. La infección es la causa más frecuente de muerte por lo regular por septicemia debida a Estafilococo aureus.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES)Es un ejemplo clásico de enfermedad por autoinmunidad, se caracteriza por toda una constelación de anticuerpos contra muchos componentes de la economía. Se le ha conocido como enfermedad de la colágena, nombre que denota el sitio principal de ataque.

Afecta de manera principal al corazón, vasos sanguíneos, riñones, piel, superficies pericárdicas y pleura, así como también tejidos linfoides. El nombre de lupus eritematoso deriva d un exantema eritematoso con descamación, se observa sobre la nariz, región periorbitaria, frente, orejas y cuello, esto es en 75 de cada 100 pacientes.

Etiología:Los anticuerpos humorales circulantes indentificados a la fecha han sido clasificados pro Anderson en grupos:

1. Anticuerpos contra componentes nucleares:a. Anticuerpos contrta complejos de nuclehistonab. Anticuerpos contra ADNc. Anticuerpos contra histonad. Anticuerpos contra proteína nuclear

2. anticuerpos precipitantes contra citoplasmáticos, incluye globulinas gama específicas contra mitocondrias, lisosomas y ribosomas.

3. Autoanticuerpos precipitantes contra elementos celulares.

En resumen se puede decir que en el LES se encuentra inflamación destructiva de varios órganos: nefritis, vasculitis, artritis, trombocitopenia, anemia hemolítica, linfopenia, etc.

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SÍNDROME DE SJÖGEN

Padecimiento clínico patológico, se caracteriza por ojos secos (queratoconjuntivitis seca) y boca seca (xerostomia), causada por destrucción de las glándulas lagrimales y salivales, a nivel inmunológico se encontrará Antígenos de glándulas salivales y lacrimales con participación de las células B en la patogenia después de la LES, casi siempre hay hipergamaglobulinemia y la mayoría de los enfermos tienen factor reumatoideo en suero, también se produce una infiltración progresiva por linfocitos T y pérdida del parénquima de de las glándulas parótida y lagrimal. Predomina en mujeres mayores de 40 años. El 60% de los enfemos se relaciona con otras enfermedades del tejido conjuntivo. En su estado primario puede diagnosticarse por la resequedad, falta de humedad y cambios en los ojos y la cavidad bucal.

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INMUNODEFICIENCIAS

Dentro de éste término se incluyen una serie de alteraciones orgánicas o funcionales que afectan la competencia inmunológica de un individuo. Las inmunodeficiencias pueden comprometer tanto a los mecanismos de resistencia no específica como a los mecanismos de resistencia específica.

Desórdenes en la inmunidad no específica: Se clasifican dentro de éste rango los desórdenes producidos en la fagocitosis y las deficiencias en componentes del complemento.

1. Desórdenes en la Fagocitosis:

Algunos de los desórdenes fagocíticos conocidos incluyen: la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), la deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la deficiencia en mieloperoxidasa (MPO), los defectos en la polimerización de la actina (un componente del citoesqueleto), el síndrome de Chediak-Higashi y otros.

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a) Enfermedad granulomatosa crónica (EGC):En la EGC los fagocitos carecen de la actividad de una oxidasa dependiente de NADP, un sistema enzimático de localización membranal que participa en la captación de oxígeno por la célula y en su transformación, por reducción, en anión superóxido (O2), un metabolito del oxígeno generador de peróxido de hidrógeno (H2O2) y de otros radicales libres del oxígeno (iones hidroxilo, OH y moléculas de oxígeno, O2) todos ellos altamente reactivos y por lo tanto microbicidas.

b) Deficiencias en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:

La deficiencia en la (G6PDH) se refiere a un defecto metabólico en el ciclo de las pentosas que impide la conversión de la glucosa-6-fosfato en gluconolactona-6-fosfato. La enzima que cataliza esta reacción utiliza NADP como cofactor y lo reduce a NADPH + H+, el sustrato reducido de la NADPH-OXIDASA mencionada antes en relación a la EGC. La carencia de G6PDH repercute en el metabolismo de las pentosas, en la producción de NADPH, en la actividad de la NADPH-OXIDASA, en la generación de los metabolitos reactivos del oxígeno y finalmente en la actividad microbicida de los fagocitos.

c) Deficiencia en mieoloperoxidasa:

La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima escasa en los macrófagos, pero abundante en los neutrófilos, que ytilizando como substrato al peróxido de hidrógeno lo transforma en un producto que al interaccionar con halógenos (cloro, bromo o yodo) forma compuestos oxidantes y halogenantes altamente reactivos y rextremadamente tóxicos para células eucarióticas y procarióticas. La ausencia de la enzima en las células fagocíticas reduce considerablemente su capacidad halogenante y sus actividades citocida y microbicida.

d) Disfunción en la polimerización de la actina:

La actina , junto con la tubulina (y otras proteínas), forma parte del citoesqueleto de todas las células y de su presencia y adecuado funcionamiento dependen muchas actividades celulares como son la orientación, el movimiento al azar, el movimiento dirigido (quimiotaxis), la endocitosis, el movimiento lisosomal, la división celular y quizá algunas otras. La carencia de actina funcional deja a las células desprovistas de las actividades mencionadas y si se trata de las células fagocíticas, de su capacidad microbicida.

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2. Deficiencias en el Complemento:

Se han encontrado deficiencias por cada uno de los componentes del sistema. Las deficiencias más comunes afectan a los componentes C2, C6 y al inhibidor de C1, pero la deficiencia más grave resulta ser la de C3, puesto que es al nivel de este componente donde convergen las vias de activacion del complemento. No obstante el complemento es un promotor de la inflamación y por lo tanto de daño tisular, durante el proceso de su activacion aparecen varias manifestaciones biológicas que resultan benéficas para el huésped y que incluye: el incremento en la permeabilidad vascular, la atracción (quimiotaxis) de celulas fagocíticas, la potenciacion (por opsonizacion) de la actividad microbicida de estas celulas y la destrucción litica de los microorganismos. La ausencia de algunos de los componentes del complemento compromete la eficiencia del sistema como mecanismo de protección no especifica.

DESORDENES DE LA INMUNIDAD ESPECIFICA

En cuanto a las inmunodeficiencias relacionadas con la inmunidad especifica, estas pueden ser primarias o innatas o pueden ser secundarias o adquiridas y dentro de ellas tenemos a las que afectan la inmunidad humoral y las que afectan la inmunidad celular. Existe ademas una situación de inmunodeficiencia grave combinada que afecta tanto la competencia inmune celular como la humoral.

Inmunodeficiencias primarias

Las inmunodeficiencias primarias son aquellos desordenes del sistema inmunitario que se desarrollan durante la vida intrauterina, sin la mediación de factores externos, que resultan de las mutaciones en los genes normales o de herencia de genes defectuosos. Las inmunodeficiencias primarias tambien se llaman congenitas y a ellas corresponden la agammaglobulinemia de tipo Bruton (por una falta en la diferenciación y maduración de las células pre-B), las agammablobulinemias selectivas (como la deficiencia selectiva de IgA), el síndrome de DiGeorge (por ausencia de un timo funcional), la inmunodeficiencia grave mixta o combinada (por ausencia de un precursor linfopoyético) y otras.

Las inmunodeficiencias primarias son desórdenes que afectan la función del sistema inmunitario , dando como resultado un incremento en la susceptibilidad a infecciones, a enfermdedades autoinmunitarias y a neoplasias. Los defectos genéticos identificados incluyen mutaciones en los genes que codifican para moléculas de membrana (antígenos MCH, receptores para citocinas, incluyendo interleucinas y quimiocinas), factores transductores de señales

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(proteín cinasas y factores de transcripción ) y proteínas de sistemas enzimáticos (NADPH-OXIDASA).

Inmunodeficiencias secundarias o adquiridas:

Son las más frecuentes y afectan a individuos inicialmente sanos e inmunocompetentes. Algunas enfermedades y algunos factores ambientales no bien identificados pueden dañar de alguna manera al sistema inmunitario del individuo, haciendo que éste se torne inmunodeficiente o cuando menos inmunocomprometido, esto es , altamente susceptible al efecto de agresores externos.

Las inmunodeficiencias adquiridas incluyen algunos casos de: a) agammaglobulinemias transitorias, b) inmunodeficiencias asociadas a desnutrición y c) aquellas que resultan de procesos infecciosos (estas últimas pueden ser localizadas o sistémicas)

Las inmunodeficiencias humorales presentan disminución o alteraciones en sus niveles de inmunoglobulinas. La afección más marcada se encuentra en aquellos individuos con inmunodeficiencia grave combinada o con agammaglubulinemia congénita de tipo Burton (ligada al cromosoma X), dónde los niveles de todas las inmunoglobulinas se encuentran drásticamente disminuidos, así también los órganos linfoides muestran carencia de centros germinales, de linfocitos B funcionales y de células plasmáticas

Por su parte, los pacientes con deficiencia en su respuesta inmune celular son altamente susceptibles a las infecciones causadas por virus , hongos y algunos protozoarios.

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