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UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO
ESTUDIO RETROSPECTIVO SOBRE LA EVOLUCIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES CON MELANOMA MALIGNO PRIMARIO DE PIEL A LOS QUE SE LES REALIZÓ BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA
Y/O DISECCIÓN GANGLIONAR AMPLIA EN EL HOSPITAL SAN JUAN DE DIOS DE ENERO 2002 A DICIEMBRE DEL 2013.
Tesis sometida a consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Dermatología para optar al grado y
Doctorado Académico en Dermatología
CAROLINA MORERA TORRES
Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica
2015
ii
DEDICATORIA
A Dios, por darme salud y fortaleza para llegar al final de este camino.
A mi familia, quienes con mucho amor, me han impulsado el deseo de ser cada día
mejor persona y mejor profesional.
A mi esposo Joachim Fritsche, por ser mi fiel amigo y compañero, quien me apoyó
con cariño a lo largo de toda ésta travesía.
A la Clínica de Melanoma del Hospital San Juan de Dios, por la colaboración en la
búsqueda de información que nos ayude a todos a mejorar el abordaje de los
pacientes portadores de esta enfermedad.
iii
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Carlos Álvarez y al Dr. Osvaldo Monge, especialistas en Dermatología, lector y
tutor de tesis, por su gran apoyo en la realización del trabajo.
Al Dr. Orlando Jaramillo, especialista en Dermatología y Alergología, por ser mi
maestro y amigo a lo largo de estos 4 años y mi modelo a seguir.
A todos mis profesores y compañeros residentes, por todas sus enseñanzas y tiempo
compartido, siempre los recordaré con mucho cariño.
A M.s.c. Mayra Cartín Brenes, Epidemióloga, por la ayuda brindada en el análisis
estadístico de los datos obtenidos.
Al Departamento de Archivo y Microfilmado y a la Clínica de Melanoma por la amable
colaboración para la recolección de la información requerida para realizar el trabajo
de graduación.
"Esta tesis fue aceptada por la Comisión del Programa de Estudios
de Posgrado en Dermatología de la Universidad de Costa Rica,
como requisito parcial para optar al grado y título de Doctorado
Académico en Dermatologí "
I
-----------/
Dr. o,valdo Monge Masís Es !alista en Dermatología
-------~ Tutor
Dr. Carlos Álvarez Rodríguez Especialista en Dermatología
Lector
en ermatología Director a.i.
Programa de Posgrado de Especialidad en Dermatología
-PJ'l n - n / -+'WI ~í ne. Jf cvt.QJt::/') 105.QC., .
iv
v
TABLA DE CONTENIDOS
DEDICATORIA ............................................................................................................................... ii
AGRADECIMIENTOS .................................................................................................................. iii
TABLA DE CONTENIDOS ............................................................................................................ v
RESUMEN ..................................................................................................................................... vi
LISTA DE CUADROS ................................................................................................................... vii
LISTA DE TABLAS ........................................................................................................................ ix
LISTAS DE ABREVIATURAS ........................................................................................................ x
INTRODUCCION ........................................................................................................................... 1
MARCO TEÓRICO ......................................................................................................................... 2
MATERIALES Y MÉTODOS ...................................................................................................... 17
ANALISIS DE DATOS ................................................................................................................ 19
RESULTADOS ............................................................................................................................. 20
DISCUSIÓN ................................................................................................................................. 31
LIMITANTES ............................................................................................................................... 35
CONCLUSIONES ........................................................................................................................ 36
RECOMENDACIONES ............................................................................................................... 38
BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................................... 39
ANEXOS ...................................................................................................................................... 41
vi
RESUMEN El Melanoma es una grave variedad de cáncer de piel, causante de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer de piel. Se trata de un tumor proveniente de los melanocitos, generalmente cutáneo, pero también se ha desarrollado de otros tejidos como mucosas, retina, meninges o conjuntiva. El Melanoma es una de las neoplasias malignas que más a aumentado su incidencia con el paso de los años, reportándose hasta 160,000 casos nuevos anualmente a nivel mundial, afectando de forma predominante a pacientes en una edad joven y con una tasa de mortalidad no despreciable. A lo largo de los años se han venido desarrollando mejores técnicas de diagnóstico y tamizaje para este tipo de lesiones, entre ellos la que más importancia ha tenido es biopsia del ganglio centinela. Dicho estudio ganglionar ha obtenido resultados controversiales, sin mostrar un franco impacto en la sobrevida del paciente con Melanoma, pero si mejorando el estadiaje del paciente y así brindando un mejor abordaje de la enfermedad. El American Joint Committee on Cancer, en el año 2009, creó la clasificación basada en el TNM, que ha estandarizado la forma de clasificar el melanoma de acuerdo al grosor del tumor, presencia de ganglios linfáticos afectados a nivel regional y la presencia de metástasis a distancia, junto con otros factores independientes predictivos como la ulceración y las mitosis/mm2. La terapéutica se ha basado predominantemente en la erradicación quirúrgica del tumor, pero sí este se encuentra en estadios avanzados ninguna terapéutica ha demostrado una mejoría significativa en la sobrevida. Por este motivo es de vital importancia identificar los factores de riesgo de cada paciente, para orientar el abordaje terapéutico de la forma más adecuada y certera. El presente estudio pretende valorar si la utilización de la biopsia de ganglio centinela y/o la disección ganglionar amplia presentan algún beneficio durante el estadiaje y abordaje tumoral, con disminución del riesgo de enfermedad metastásica a distancia.
vii
LISTA DE CUADROS Cuadro 1: Distribución por género en los pacientes portadores de melanoma maligno
primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el
Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
20
Cuadro 2: Distribución por edad en los pacientes portadores de melanoma maligno
primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el
Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
20
Cuadro 3: Subtipo clínico en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de
piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San
Juan de dios, 2002-‐2013.
21
Cuadro 4: Topografía anatómica en los pacientes portadores de melanoma maligno
primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el
Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
21
Cuadro 5: Espesor de Breslow en los pacientes portadores de melanoma maligno
primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el
Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
22
Cuadro 6: Presencia de ulceración en los pacientes portadores de melanoma maligno
primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el
Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
22
Cuadro 7: Nivel de Clark en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de
piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San
Juan de dios, 2002-‐2013.
22
Cuadro 8: Índice mitótico en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de
piel con biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San
Juan de dios, 2002-‐2013
23
Cuadro 9: Biopsia del ganglio centinela en los pacientes portadores de melanoma maligno
primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
23
Cuadro 10: Linfadenectomía regional amplia en los pacientes portadores de melanoma
maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
24
Cuadro 11: Estadiaje T en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel
con biopsia del ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan
de dios, 2002-‐2013.
Cuadro 12: Estadiaje N en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel
24
viii
con biopsia del ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan
de dios, 2002-‐2013.
Cuadro 13: Estadiaje M en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel
con biopsia del ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan
de dios, 2002-‐2013.
25
25
Cuadro 14: Relación entre el espesor de Breslow y la biopsia del ganglio centinela y/0
Linfadenectomía regional positiva por enfermedad metastásica en pacientes con
melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de Dios, 2002-‐2013.
Cuadro 15: Relación entre la media del espesor de Breslow y la biopsia del ganglio
centinela y/0 Linfadenectomía regional positiva por enfermedad metastásica en
pacientes con melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐
2013.
26
26
Cuadro 16: Relación entre la presencia de ulceración y la biopsia del ganglio centinela y/0
Linfadenectomía regional positiva por enfermedad metastásica en pacientes con
melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
27
Cuadro 17: Relación entre el subtipo clínico y la biopsia del ganglio centinela y/o
Linfadenectomía regional positiva por enfermedad metastásica en pacientes con
melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
27
Cuadro 18: Relación entre la edad y la biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía
regional positiva por enfermedad metastásica en pacientes con melanoma maligno
primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
28
Cuadro 19: Relación entre el sexo y enfermedad metastásica regional en pacientes con
melanoma maligno primario de piel a los que se les realizó biopsia del ganglio centinela
y/o Linfadenectomía regional en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
28
Cuadro 20: Relación entre la edad y enfermedad metastásica a distancia en pacientes con
melanoma maligno primario de piel a los que se les realizó biopsia del ganglio centinela
y/o Linfadenectomía regional en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
29
Cuadro 21: Relación entre el género, el espesor del Breslow, la presencia de ulceración y la
enfermedad regional con enfermedad metastásica a distancia en pacientes con
melanoma maligno primario de piel a los que se les realizó biopsia del ganglio centinela
y/o Linfadenectomía regional en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013
30
ix
LISTA DE TABLAS Tabla 1: Clasificación TNM del Melanoma……………………………………..9
Tabla 2: Grupos por Estadio para Melanoma Cutáneo……………………...10
x
LISTAS DE ABREVIATURAS
Microftalmia (MIFT)
Receptor de la tirosin quinasa (KIT)
Receptor de melanocortina 1 (MC1R)
Tomografía por Emisión de Positrones – Tomografía Computada (PET/CT)
Tomografía Axial Computarizada (TAC)
Sistema nervioso central (SNC)
1
INTRODUCCION
El melanoma es un tumor agresivo con una etiología aún no bien definida, pero al que
se asocia con múltiples factores de riesgo, tanto ambientales, del paciente y como
factores genéticos.
Se han documentado múltiples variaciones genéticas que han permitido y el desarrollo
de una cantidad de medicamentos para pacientes portadores de enfermedad avanzada
y que en algún momento brindarán frutos y respuestas terapéuticas deseadas para una
enfermedad con poca respuesta terapéutica sobre todo en enfermedad avanzada.
El abordaje de los melanomas ha mejorado a lo largo de los últimos años y nos ha
permitido determinar la ruta terapéutica a seguir más adecuada, sobre todo gracias a la
biopsia del ganglio centinela, se ha logrado una mejor estadificación del paciente pero
sin brindar una sobrevida mayor a éstos pacientes. Por este motivo el diagnóstico
temprano y adecuado de los pacientes de riesgo con historia familiar, historia personal
de melanoma y los factores ambientales asociados debe ser certero y pronto.
La mortalidad de esta patología, aún con técnicas y guías establecidas para el abordaje
de estos pacientes, se mantiene estable y alta, dependiendo del estadio del tumor. Los
tumores en estadios tempranos tienen una mejor sobrevida y un mejor pronóstico y es
debido a esto que los datos clínicos e histopatológicos deben estar unificados para una
mejor estadística y así lograr disminuir la mortalidad de pacientes, que con un
diagnóstico oportuno, tienen mejor calidad de vida.
2
MARCO TEÓRICO
El Melanoma es una neoplasia maligna formada por melanocitos que son células
pigmentadas especializadas, que derivan de la cresta neural. Se localizan en la
membrana basal de la epidermis y su función es transferir pigmento, llamado melanina
a los queratinocitos mitóticamente activos, que se encuentran también en la epidermis.
Éste pigmento se acumula en los espacios perinucleares de los queratinocitos y
protege el núcleo de la radiación ultravioleta.1 Puede estar localizado solo en piel, pero
también se describe en mucosas, conjuntiva, sistema nervioso central.
La incidencia de melanoma aumentó más rápido que la de cualquier otro cáncer. En el
2013 en Estados Unidos se diagnosticaron más de 76,000 casos de melanomas
invasivos, donde se estima aproximadamente 9,500 muertes causadas por esta
enfermedad.2 Debido a que afecta a personas jóvenes y con una tasa de mortalidad no
despreciable se convierte en un problema de salud pública mundial.3
En Costa Rica en el año 2011 se registraron un total 2321 casos nuevos de cáncer de piel.
Del total de casos nuevos de cáncer de piel en ambos sexos el 5,04% corresponden a
melanoma. El 88.9% de los melanomas en ambos sexos se registran en edades de 40 y
más años. 4
La edad promedio de diagnóstico de melanoma es a los 59 años, generando una
pérdida de potenciales años de vida funcional, únicamente sobrepasado por la
leucemia en los Estados Unidos.3
Mujeres tienen hasta 30% menor mortalidad que los hombres. Esto es debido a factores
ambientales y de conducta.5
3
La etiología y la patogénesis es mayormente desconocida pero se describe una
combinación entre los factores ambientales y genéticos y los factores propios de cada
persona y su familia.6
Los factores de riesgo se pueden dividir en ambientales y genéticos. Dentro de los
ambientales la radiación ultravioleta es el mayor factor etiológico asociado con
melanoma. Los patrones de exposición solar tienen una relación importante con la
aparición de éstos.7,8 La exposición intermitente a la luz solar tiene una asociación
importante con la aparición de melanoma. Una quemadura con ampollas solar en la
niñez aumenta el riesgo de presentar un melanoma al doble.6 La exposición a cámaras
de bronceado predispone también a la aparición de otros tumores primarios,
incluyendo melanoma y cáncer no melanoma.7,8
Dentro de los factores genéticos se encuentran las mutaciones en el cromosoma 9p21,
que genera alteraciones el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A),
que es un gen supresor tumoral. Relacionado en 40% de melanomas familiares.6
Se describen mutaciones somáticas en el gen del BRAF en 66% de los pacientes con
melanomas. El BRAF es una quinasa de serina/treonina que tiene una función
importante en la vía de transducción de señales MAPK, que regula proliferación,
crecimiento y diferenciación celular en respuesta a factores de crecimiento, citoquinas
y hormonas. Estas mutaciones son promotoras importantes de malignidad. Ocurren
con mayor frecuencia en zonas de foto exposición intermitente, dando que 81% de los
melanomas en piel sin daño crónico solar tienen mutaciones en BRAF o NRAS. Los
melanomas en zonas acrales, mucosas y en piel con daño solar crónico carecen de éstas
mutaciones usualmente.6
4
Mutaciones somáticas del gen de microftalmia (MIFT) también se describe en
melanomas asociado a la presencia de mutaciones del BRAF. Es un factor de
transcripción que regula la diferenciación del melanocito.9
El receptor de melanocortina 1 (MC1R) contribuye en el fenotipo de cabello rojo y ojos
claros. Las mutaciones a este nivel aumenta el riesgo 2-‐4 veces de presentar
melanoma.6
Mutaciones del receptor de la tirosin quinasa (KIT) se ha documentado en melanomas
acrales y de mucosas.
Dentro de las características fenotípicas, se describen aquellos pacientes con color
claro del cabello y de los ojos, con un fototipo blanco y con la inhabilidad para
broncearse. La presencia en adultos de más de 100 nevus melanocíticos típicos, y en
niños de más de 50 nevus melanocíticos típicos se consideran de alto riesgo de
presentar un melanoma. Presentar nevus melanocíticos atípicos en cualquier paciente
también se considera un factor de riesgo. La presencia de nevus melanocíticos
congénitos genera un riesgo, sobretodo las lesiones grandes (›20 centímetros).6
El antecedente de melanomas en familiares de primer grado tienen un riesgo mayor de
generar melanoma, que en aquellos individuos sin historia familiar. Corresponden al 5-‐
10% de todos los melanomas.7
Pacientes con antecedente de melanoma tienen un riesgo aumentado de presentar un
segundo o un tercer melanoma a los 5 años de 2,8% y a los 10 años de 3.6%.8
El melanoma se clasifica en cuatro subtipos principales, el Melanoma de extensión
superficial, el Melanoma nodular, el Melanoma acral lentiginoso y el Léntigo Maligno
Melanoma. Además existen otras variables más infrecuentes a considerar como el
5
melanoma dérmico primario, el melanoma desmoplásico, el melanoma en edad
pediátrica y el melanoma durante el embarazo y el Melanoma de mucosas.6
El Melanoma de extensión superficial es la variante más frecuente en 50-‐80% de todos
los melanomas. Su nombre deriva de su crecimiento radial inicial antes de presentar
crecimiento vertical. Ocurre predominantemente en zonas foto expuestas, en
hombres en la espalda y en mujeres en las piernas predominantemente y tiene relación
con la exposición aguda intermitente a la luz solar a lo largo de la vida. La presentación
clínica de estos melanomas se caracteriza por lesiones muy asimétricas, de bordes bien
demarcados pero irregulares con diferentes tonalidades de café, negro, azul e inclusive
zonas de hipopigmentación. Al momento del diagnóstico usualmente alcanzan los
6mm y se encuentran en fase de crecimiento radial, lo cual indica un mejor pronóstico,
pero en fases avanzadas pueden tener un diámetro de más de 25mm y se pueden
palpar zonas nodulares dentro de la lesión, que representa crecimiento vertical, que
usualmente cursan con un pronóstico más malo.1,6
El Melanoma nodular representa al 20-‐30% de todos los melanomas. Hay un
crecimiento vertical temprano en este tipo de tumores y tiene un crecimiento en
semanas o meses y usualmente aparece de novo y no en relación a una lesión
preexistente. Predomina en hombres y usualmente se encuentra en la región de la
espalda y en piernas en mujeres. Son nódulos gruesos palpables y pigmentados con
coloración uniforme café oscuro, negro o azul negruzco aunque 5% pueden ser
amelanóticos y pueden tener simetría inicialmente y ser de bordes regulares y
definidos.1,6
El Léntigo Melanoma maligno corresponde al 4-‐15% de los melanomas y 10-‐26% de
melanomas de cabeza y cuello. La edad promedio de aparición de éstas lesiones es
entre la sexta y la octava década y raro antes de la cuarta década. Su incidencia ha
aumentado debido al aumento de la exposición solar. Ocurre predominantemente en
6
zonas foto expuestas como región malar, nariz, región frontal, cuello y antebrazos y
predomina en adultos mayores. Se presenta clínicamente como un tumor de
crecimiento gradual, plano, asimétrico y de bordes irregulares de coloración variable
que abarca desde café claro, café oscuro y negro. Inicia usualmente como una lesión
pequeña, pero que puede alcanzar varios centímetros de diámetro. Es de crecimiento
lento y puede tardar desde 10 años hasta 50 años antes de que su crecimiento invasivo
sea aparente.1 Tienen un crecimiento radial subclínico importante, que genera que
éstos tumores tengan alta recurrencia. Se puede asociar a melanoma desmoplásico.6
El Melanoma acral lentiginoso es el menos común de los melanomas en personas de
fototipo claro abarca del 4-‐10% de todos los melanomas en personas caucásicas pero su
incidencia aumenta en las poblaciones no caucásicas, como en etnia afro americana en
un 60-‐72% y en personas de descendencia asiática en un 29-‐46%.9 Aparece en piel acral,
como su nombre lo dice, principalmente en plantas, palmas y en uñas. Clínicamente con
lesiones tipo máculas o pápulas con pigmento variado y bordes irregulares. Lesiones
más avanzadas pueden presentar nódulos grandes, friables, exofíticos. Tiene un mal
pronóstico ya que usualmente se presentan en estadios avanzados. Se asocia en su
patogénesis a trauma crónico e intenso como factor predisponente.9 Las lesiones
subungueales se presentan como estrías pigmentadas llamadas Melanoniquia Estriada
en el plato ungueal que se extiende al pliegue ungueal proximal o lateral denominado
el Signo de Hutchinson. También puede haber onicodistrofia, onicolísis y
levantamiento del plato ungueal.6
El diagnóstico temprano y certero es esencial para el tratamiento adecuado de los
pacientes con melanoma.1 Se puede utilizar la escala de ABCDE, que toma en
consideración la asimetría, los bordes, si son irregulares o regulares, debido a que los
melanomas tienen la fase de crecimiento descontrolado, se generan bordes irregulares;
la coloración, las lesiones de melanoma usualmente tienen colores y tonalidades
variables desde café, negro, azulado, rojo o blanco; el diámetro, que sea mayor a 6 mm;
7
y la evolución a lo largo del tiempo, que el clínico describe los cambios a lo largo de un
período de tiempo.1,6
La dermatoscopía es una herramienta esencial que ayuda a la hora de diagnosticar
melanomas. Debe ser realizada por un dermatólogo capacitado y experimentado en
dermatoscopía. El principio básico es el de la transiluminación de la lesión que permite
visualizar características subyacentes en la lesión. Esta herramienta permite el
diagnóstico de lesiones de melanoma en etapas más tempranas. Las características de
los melanomas a la dermatoscopía varían de acuerdo al tipo de melanoma, el grosor, la
localización anatómica y la fase de crecimiento en la que se encuentre. 6
El estudio histológico permite confirmar el diagnóstico clínico y debe realizarse en la
medida de lo posible una escisión completa de la lesión para su primer análisis.6
El informe patológico debe precisar algunos parámetros que permiten estimar un
pronóstico, entre ellos el grosor máximo según Breslow que va a representar la medida
en milímetros al microscopio del grosor máximo entre la capa granulosa de la
epidermis por arriba y las células melánicas malignas más profundas. 6
El índice Breslow constituye un factor pronóstico independiente predictivo del riesgo
de recidiva y de mortalidad, y existe una correlación casi lineal entre el grosor tumoral y
el plazo medio de supervivencia. 6
El nivel de invasión de Clark corresponde a la invasión en profundidad que se divide en
nivel del I al V, siendo el nivel I, invasión a nivel de epidermis, el nivel II, invasión parcial
a la dermis, el nivel III, invasión completa a la dermis papilar, el nivel IV invasión
completa a la dermis reticular, y por último el nivel V, invasión del tumor al tejido celular
subcutáneo. 6
8
El estadiaje de éstos tumores es sumamente importante, ya que permite una adecuada
estratificación de los riesgos de los pacientes portadores de melanoma y además
permite la instauración de la terapéutica más adecuada y oportuna. En el año 2009 el
American Joint Comitee on Cancer revisó las guías para clasificación y estadiaje y
elaboró la escala de TNM (que analiza el grosor tumoral, la presencia de enfermedad
regional ganglionar y la evidencia de metástasis a distancia) para la clasificación y
estadiaje de melanoma. Dentro de los factores de importancia que se resaltan en éstas
guías, se encuentran los factores de mal pronóstico independientes que son las mitosis
por mm2 y la ulceración. El grado de mitosis sustituyó el nivel de invasión como criterio
primario en los tumores T1b, solamente se utilizará la escala de profundidad de Clark en
caso de que las mitosis/mm2 no puedan ser determinadas. Otro parámetro importante
para el estadiaje tumoral es el estado de los ganglios linfáticos regionales. El
procedimiento del ganglio centinela se utiliza para estadiaje del melanoma. Es
considerado el factor pronóstico independiente más importante para la supervivencia
de los pacientes con melanoma. El ganglio centinela fue descrito por primera vez en
1992 por Morton y colaboradores. La técnica se basa en la hipótesis de que las
metástasis linfáticas siguen una progresión ordenada, secuencial y no aleatoria. Es un
método poco invasivo, que nos ayuda a identificar metástasis ganglionares subclínicas
y evitar la linfadenectomía a aquellos pacientes que no tienen afección ganglionar. 9
9
Tabla 1 Clasificación TNM del Melanoma
T Clasificación Grosor (mm) Estado ulceración y mitosis
TX
T0
Tis
T1
T2
T3
T4
Tumor primario no valorable
No evidencia del tumor
Melanoma in situ
≤1.0
1.01–2.0
2.01–4.0
>4.0
a: sin ulceración y mitosis <1/mm2
b: con ulceración o mitosis ≥1/mm2
a: sin ulceración
b: con ulceración
a: sin ulceración
b: con ulceración
a: sin ulceración
b: con ulceración
N Clasificación Número de Nodos metastásicos Masa Nodo Metastásico
NX
N0
N1
N2
N3
Ganglios no valorables (resección previa por otros motivos)
No metástasis regionales detectadas
1
2–3
Cuatro o más nodos, o conglomerado de adenopatías, o metástasis en tránsito/satélite con cualquier metástasis a ganglios
a: micrometástasis
b: macrometástasis
a: micrometástasis
b: macrometástasis
c: metastasis en tránsito/satélite son nodos metastásicos.
M Clasificación Sitio Deshidrogenasa Láctica Sérica
M0
M1a
M1b
M1c
No evidencia de metástasis a distancia
Metástasis a piel distante, subcutáneo, o nodales
Metástasis a Pulmón
Todas las otras metástasis viscerales
Cualquier metástasis a distancia
Normal
Normal
Normal
Elevada
Fuente: Balch C., et al. Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J Clin Oncol. 2009 Dec; 27(36): 6199-‐6206
10
Tabla 2: Grupos por Estadio para Melanoma Cutáneo
Estadio Clínicoa Estadio Patológico
T N M T N M
0 Tis N0 M0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0 T1a N0 M0
IB T1b
T2a
N0
N0
M0
M0
T1b
T2a
N0
N0
M0
M0
IIA T2b
T3a
N0
N0
M0
M0
T2b
T3a
N0
N0
M0
M0
IIB T3b
T4a
N0
N0
M0
M0
T3b
T4a
N0
N0
M0
M0
IIC T4b N0 M0 T4b N0 M0
IIIc Cualquier T N1
N2
N3
M0
IIIA
T1–4a
T1–4a
N1a
N2a
M0
M0
IIIB
T1–4b
T1–4b
T1–4a
T1–4a
T1–4a/b
N1a
N2a
N1b
N2b
N2c
M0
M0
M0
M0
M0
IIIC
T1–4b
T1–4b
Cualquier T
N1b
N2b
N3
M0
M0
M0
IV Cualquier T Cualquier N Cualquier M1 Cualquier T Cualquier N Cualquier M1
Fuente: Balch C., et al. Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J Clin Oncol. 2009 Dec; 27(36): 6199-‐6206
11
El ganglio centinela no ha demostrado mejorar la sobrevida global de la enfermedad
pero si permite un estadiaje adecuado y prolonga el período libre de recurrencias de la
enfermedad. También permite establecer el pronóstico del paciente y la escogencia de
la terapéutica más adecuada. Es considerado el procedimiento más sensible y
específico para la detección de micrometástasis en ganglios regionales, con menor
morbilidad y efectos secundarios comparándola con la linfadenectomía electiva. 9
Se recomienda la biopsia del ganglio centinela en melanomas con estadios T1b a T3, en
los pacientes con estadios T1b se deben tomar en consideración los otros factores
como ulceración o mitosis ≥1/mm2 y la edad. Los pacientes con melanomas gruesos
(›4mm) pueden presentar ganglio centinela positivo en 30-‐40%, a estos pacientes se les
debe ofrecer la opción del ganglio centinela ya que es un predictor independiente del
pronóstico y permitiría a los pacientes recibir una terapéutica adyuvante o participar en
ensayos clínicos.3,9 No se recomienda ésta técnica en melanomas in situ.3 La técnica se
caracteriza por la inyección del radionúclido Tecnesio 99 a nivel intradérmico de forma
preoperatoria, el mismo día de la intervención. Posteriormente se localiza con la sonda
gamma intraoperatoria y se procede a resecar ese ganglio que sea radioactivo.
Posteriormente a estos ganglios se les realizan estudios histopatológicos, con sección
seriada de la muestra, e inmunohistoquímicos. Tiene una morbilidad de un 5-‐10%3,4 que
incluye linfedema, seromas, infección, tromboflebitis.9 Casos donde el ganglio centinela
es negativo en melanomas delgados (‹0.76mm) pueden generar enfermedad a
distancia, pero los melanomas delgados que presentan ganglio centinela positivo van a
generar enfermedad a distancia, por este motivo a los pacientes en estadios tempranos
de la enfermedad (IB) se les debe ofrecer la opción ya que se pueden documentar
micrometástasis que tienen un factor predictivo para enfermedad a distancia.10,11
En pacientes con un Breslow entre 1.2 y 3.5mm y un ganglio centinela positivo,
presentan una sobrevida a 5 años del 75% mientras que en pacientes con ganglio
centinela negativo presentan una sobrevida de hasta un 90%.4 se debe considerar en
12
pacientes con un Breslow ≥1mm, cuando el porcentaje de metástasis a ganglios
regionales puede alcanzar el 20%. Hasta en un 5% de pacientes puede no ser posible la
identificación del ganglio centinela por scintigrafía o cirugía y se les debe explicar ese
riesgo a los pacientes.12
En aproximadamente el 18% de las disecciones ganglionares amplias que se realicen por
presentar la biopsia de ganglio centinela positiva por melanoma van a presentar
metástasis regionales. Los factores que predicen que hayan metástasis ganglionares en
la disección amplia son la extensión de la metástasis en los ganglios, ya sea subcapsular
y/o parenquimal, el número de ganglios centinelas con metástasis, y la presencia de
ulceración o un Breslow de mayor tamaño en el tumor primario. Sin embargo el
impacto en la sobrevida al realizar disección ganglionar amplia en pacientes con ganglio
centinela positivo aún no ha sido demostrado con claridad. 3
Las guías internacionales no recomiendan la realización de una disección ganglionar
amplia si el ganglio centinela es negativo por metástasis. En pacientes con ganglio
centinela positivo, donde no existe evidencia radiológica de enfermedad metastásica a
distancia, se recomienda realizar la disección ganglionar amplia y existe hasta un 15% de
afección ganglionar metastásica en otros ganglios.3,12
En el contexto de estudios ganglionares inguinales se deben de realizar estudios
radiográficos como PET/CT, o TAC pélvico y realizar linfadenectomías regionales
ganglionares si hay evidencia de enfermedad o en el caso de un ganglio de Cloquet
positivo. 3,12
En el caso de afección inguinal se debe valorar disección de ganglios pélvicos
profundos sí hay más de tres adenopatías superficiales afectadas o un ganglio de
Cloquet positivo intraoperatoriamente (afección ganglionar pélvica en 44-‐90%).3,12
Aproximadamente 30-‐40% de pacientes con afección ganglionar superficial van a
13
presentar afección ganglionar pélvica. La sobrevida a 5 años de acuerdo a la extensión
de afección ganglionar inguinal es de 49% con un ganglio pélvico, 28% de 2-‐3 nodos
afectados, 7% con más de 3 nodos afectados.12 La disección ganglionar inguinal
superficial debe considerarse cuando hay un ganglio clínicamente positivo inguinal o en
el triángulo femoral, sí hay un ganglio centinela superficial positivo. La disección
ganglionar pélvica debe ser considerada en la presencia de más de una adenopatía
inguinal palpable, evidencia imagenológica de más de una adenopatía inguinal o
pélvica, más de un ganglio centinela positivo microscópicamente, conglomerado de
adenopatías inguinales o femorales o afección microscópica o macroscópica del
ganglio de Cloquet.12
En el caso de lesiones a nivel de cabeza o cuello con ganglios linfáticos positivos
clínicamente o microscópicamente se debe de realizar una parotidectomía más la
disección ganglionar amplia.3,12
La afección ganglionar cervical debe ser una disección comprensiva y no selectiva que
incluye la disección radical en los niveles1-‐5, disección radical modificada respetando el
nervio espinal accesorio, la vena yugular interna y el músculo esternocleidomastoideo,
y la disección radical extendida que incluye glándula parótida y/o la cadena occipital
posterior. Tiene una recurrencia entre 16-‐32%.12
No existe evidencia suficiente de cuánto es el número de ganglios linfáticos suficientes
que deben de ser examinados a la hora de realizar una disección ganglionar amplia. Se
recomienda como una medida de control de calidad de una adecuada linfadenectomía
describir en la nota operatoria los límites anatómicos de la disección ganglionar.3,12
Existen 5 estadios basados en el pronóstico: estadio cero (enfermedad in situ), estadio I
y II (enfermedad localizada), estadio III (enfermedad regional); y estadio IV
(enfermedad metastásica a distancia).
14
Por lo general el pronóstico de los pacientes con melanoma primario delgado con
profundidad de Breslow menor a 1 mm y enfermedad localizada es excelente, con
sobrevida a largo plazo de más del 90%. Sin embargo, alrededor del 15 al 36% de los
pacientes con melanoma en estadios clínicos I y II presentan alguna forma de recidiva o
de metástasis local, regionales o a distancia, durante su evolución clínica. El melanoma
suele recidivar de una manera previsible, primero, con una distribución local y regional,
y después, en sitios distintas. Así mismo, se reconoce que el melanoma puede sortear
los ganglios regionales y presentar diseminación hematógena directa. La gran mayoría
de las recidivas se manifiestan en los primeros 5 años. Sin embargo el melanoma puede
recidivar en cualquier momento, y la incidencia de recidivas tardías, ósea 10 o más años
después del diagnóstico inicial, es alrededor del 1%-‐5%.6
Los melanomas en estadio III presentan tasas estimadas de supervivencia global a 5
años del 88%-‐93% en pacientes con ganglio centinela negativo, y del 51%-‐67% en los casos
de ganglio centinela positivo. La presencia de mayor masa tumoral en los ganglio
linfáticos regionales es muy predictiva de metástasis viscerales. 6
El melanoma es bien conocido por su propensión a metatizar a cualquier órgano y
también por su evolución clínica muy variable. El melanoma metastatiza a
localizaciones no viscerales, como piel, tejido subcutáneo, y ganglios linfáticos
distantes; en alrededor de la mitad de los casos en estadio IV. Las localizaciones
viscerales más comunes son: pulmones (18%-‐36%), hígado (14%-‐20%), cerebro (12%-‐20%),
hueso (11%-‐17%); y tubo digestivo (1%-‐7%). Una vez detectadas metástasis a distancia, la
mediana de la supervivencia es de alrededor de 6 a 8 meses, y una minoría vive más de
un año. 6
El estudio MSLT-‐1 realizado por Morton y colaboradores es el estudio de mayor peso
en la actualidad con respecto al tema controversial de los beneficios que se
encuentran en la realización de la biopsia del ganglio centinela. Este es un estudio
15
prospectivo, randomizado que inició en 1994 y concluyó en el 2004, y reclutó 2001
pacientes. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en grupos que se dividieron
en escisión local amplia más observación, y en escisión local amplia con biopsia de
ganglio centinela y disección ganglionar completa en aquellos con ganglio centinela
positivo. 13
Se valoraron 1347 pacientes con melanoma de espesor intermedio (1,2 mm-‐3,5 mm),
donde los resultados no demostraron diferencias significativas en ambos grupos con
relación a la sobrevida especifica del melanoma a10 años plazo. Sin embargo, si
demostró un aumento de la sobrevida libre de enfermedad a 10 años. La sobrevida
libre de enfermedad en pacientes con disección ganglionar completa, que tuvieron
ganglio centinela positivo, fue mejor que en el grupo observacional. Que
posteriormente desarrolló lesión nodal visible.
Los pacientes con metástasis ganglionar la sobrevida específica del melanoma fue
mayor en el grupo con ganglio centinela positivo, en relación con el grupo
observacional que posteriormente desarrolló enfermedad regional clínicamente
visible. El estudio concluye que la biopsia del ganglio centinela es necesaria, mejora la
sobrevida libre de enfermedad, y disminuye el riesgo de desarrollar una recurrencia
nodal y metástasis a distancia.13
En Costa Rica existe un estudio preliminar, observacional, retrospectivo, dónde se
revisaron 50 casos de melanomas malignos reportados en la clínica de tumores, del
servicio de Oncología, durante 1966 a 1972, en el Hospital San Juan de Dios. En dicho
estudio se demostró una alta incidencia de melanoma en los miembros inferiores y
también una predominancia del sexo masculino sobre el sexo femenino. La gran
mayoría se encontraban en un estadio I, y como factores de mal pronóstico se
encontraba la presencia de ulceración y el tamaño de la lesión primaria, lesiones
mayores de 3 cm. En el abordaje terapéutico en más de la mitad de los pacientes se les
16
realizó escisión local del tumor más la disección ganglionar profiláctica, dado que la
sola escisión local era inadecuada porque no contemplaba las metástasis en tránsito
entre el sitio del primario y el nivel ganglionar vecino.14
17
MATERIALES Y MÉTODOS
Se diseña un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo de los pacientes con
egresos hospitalarios con el diagnóstico de Melanoma maligno, del Hospital San Juan
de Dios, entre enero del 2002 y diciembre del 2013, con el fin de identificar sólo a los
pacientes con el antecedente de habérseles realizado biopsia de ganglio centinela y/o
disección ganglionar amplia.
Se seleccionaron a los individuos mayores de 13 años, de cualquier raza o etnia con el
diagnóstico de melanoma maligno primario de piel. Se localizaron mediante una
búsqueda en los registros de la base de datos de la Clínica de Melanoma del hospital
San Juan de Dios y posterior se revisaron todos los expedientes para seleccionar
únicamente a los que presentaban dichos estudios ganglionares en el contexto de un
paciente con un melanoma maligno primario de piel.
Se excluyeron del estudio aquellos pacientes con datos incompletos en el expediente,
con expedientes extraviados o a los pacientes referidos para continuar control en otro
centro hospitalario.
Las variables del estudios son:
1. Edad del paciente
2. Sexo del paciente
3. Subtipo clínico
4. Topografía
5. Grosor de Breslow
6. Nivel de Clark
7. Índice mitótico
8. Presencia de ulceración
9. Realización de ganglio centinela
10. Resultado de Ganglio centinela
18
11. Realización de linfadenectomía amplia
12. Motivo de realización de linfadenectomía amplia
13. Resultado de linfadenectomía amplia
14. Clasificación T del espesor tumoral
15. Clasificación N del estudio ganglionar
16. Metástasis a distancia
Preliminarmente se identificaron 144 expedientes candidatos a ser incluidos en la
revisión, de estos 3 presentaban melanomas a nivel de mucosas, 58 se encontraban
Microfilmados, o escaneados, y 73 se encontraban en el departamento en el
Departamento de Archivo. En el Departamento de Microfilmado había un total de 8
expedientes extraviados. De 139 expedientes en total, 47 presentaban datos
incompletos, 19 no se les realizó biopsia de ganglio centinela y/o disección ganglionar
amplia. La población del estudio fueron 73 casos, dónde a 16 se les realizó sólo biopsia
de ganglio centinela, a 46 se les realizó únicamente disección ganglionar amplia, y a 11
se les realizó ambos procedimientos, lo que para efectos de la revisión fue nuestro
total.
19
ANALISIS DE DATOS
Toda la información de las variables recolectadas se digitó y se almacenó en una base
de datos creada utilizando Excel.
Previo al análisis estadístico, todos los datos almacenados fueron revisados con el fin
de asegurar la calidad de los datos. Además, aquellos individuos que no cumplan con al
menos el 50% de los datos disponibles fueron eliminados del análisis. El paquete
estadístico a utilizar será el SPSS v 21
Se realizaron frecuencias simples de todas las variables, para las variables cuantitativas
además se obtuvieron medidas de tendencia central y dispersión.
Se obtuvo la prevalencia de resultados positivos en ganglio centinela y/o disección
ganglionar amplia con su respectivo intervalo de confianza al 95%.
El análisis de las variables recolectadas utilizó como variable de comparación la
presencia o ausencia de resultados positivos en ganglio centinela y/o disección
ganglionar amplia. Además, se comparó la probabilidad de hacer enfermedad
metastásica a distancia en pacientes con estudios nodales negativos por enfermedad
regional.
Los resultados de las comparaciones de variables se sometieron a pruebas de
significancia estadística, para las variables nominales se aplicó el Chi-‐Cuadrado, bajo la
Hipótesis nula de Independencia, para las métricas el análisis de variancias ANOVA y
pruebas t para valorar diferencias de promedios o bien las no paramétricas como la U
de Mann-‐Whitney o la Prueba de Kruskal Wallis.
En ambos análisis se consideró significativo a un nivel de confianza < 0,05. Cuando se
identifique un factor predictivo significativo se obtuvo el OR con su respectivo intervalo
de confianza como medida de asociación.
Los resultados se resumirán en cuadros y gráficos.
20
RESULTADOS
Durante el periodo del estudio, se documentó una distribución según genero de
52.1% hombres (38/73) y de un 47.9% (35/73) en mujeres, con una edad promedio entre
los 40 a los 59 años, en un 38,4% y una edad media de 56.7 años. Cuadro 1 y 2
Cuadro 1: Distribución por género en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio
centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Sexo Frecuencia Porcentaje
Hombre 38 52.1
Mujer 35 47.9
Total 73 100.0
Cuadro 2: Distribución por edad en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio
centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Edad Frecuencia Porcentaje
< 30 5 6.8
30 -‐ 39 7 9.6
40 -‐ 49 14 19.2
50 -‐ 59 14 19.2
60 -‐ 69 11 15.1
70 -‐ 79 13 17.8
80 y mas 8 11.0
No se anotó 1 1.4
Total 73 100.0
El subtipo clínico más frecuente, presentándose por igual en un 30.1% (24/73) fue el
Melanoma de extensión superficial como el Melanoma acral lentiginoso, seguidos por
el Melanoma nodular en un 28.8 % (21/73). Cuadro 3.
21
Cuadro 3: Subtipo clínico en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o
disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013. Subtipo clínico Frecuencia Porcentaje
Extensión superficial 22 30.1
Nodular 21 28.8
Acral lentiginso 24 30.1
Lentigo melanoma maligno 2 1.4
Otro 3 4.1
No se anotó 1 1.4
Total 73 100.0
La localización topográfica más frecuente es a nivel de miembros inferiores en un 46.6%
(34/73), seguida por el tórax en un 27.4% (20/73), luego a nivel de miembros superiores
en un 16.4% (12/73), y finalmente en cabeza y cuello en un 9.6% (7/73). Cuadro 4.
Cuadro 4: Topografía anatómica en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio
centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Topografía Frecuencia Porcentaje
Cabeza / cuello 7 9.6
Miembro superior 12 16.4
Miembro inferior 34 46.6
Tórax 20 27.4
Total 73 100.0
Con respecto al grosor del Breslow el 63.0% (46/73) corresponde a un espesor intermedio
entre 1mm a 4mm de Breslow, seguido por un 20.5% (15/73) mayor a 4mm, y en un 15.1%
(11/73) a un espesor menor de 1mm. La media del espesor de Breslow es de un 3.1mm.
Cuadro 5.
22
Cuadro 5: Espesor de Breslow en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio centinela
y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Grosor de Breslow Frecuencia Porcentaje
< de 1 mm 11 15.1
1 -‐ 4 mm 46 63.0
> 4 mm 15 20.5
No se anotó 1 1.4
Total 73 100.0
La presencia de ulceración se describe en la mayoría de los casos descritos, sólo en 6
pacientes no se anotó dicho dato. Se encontró que el 52.1% (38/73) no estaban ulcerados, y
que el 39.7% (29/73) tenían ulceración. Cuadro 6.
Cuadro 6: Presencia de ulceración en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio
centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Ulceración Frecuencia Porcentaje
Si 29 39.7
No 38 52.1
No se anotó 6 8.2
Total 73 100.0
El nivel de Clark se encontraba entre un nivel III y IV en un 72.6% (53/73) que va en relación a
un espesor intermedio del Breslow. Cuadro 7.
Cuadro 7: Nivel de Clark en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o
disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Nivel de Clark Frecuencia Porcentaje
I 4 5.5
II 8 11.0
III 22 30.1
IV 31 42.5
V 7 9.6
No se anotó 1 1.4
Total 73 100.0
23
El índice mitótico es una característica histológica que no se anotó con frecuencia en los
reportes histológicos de los pacientes con melanoma descritos, ya que en el 68.5% (50/73)
no se documentó en los reportes de biopsias revisadas.
El 28.8% (21/73) presentó un índice menor a 1 mitosis /mm2 y sólo el 2.7% (2/73) presentó un
índice mayor a 1 mitosis /mm2. Cuadro 8.
Cuadro 8: Índice mitótico en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia de ganglio centinela y/o
disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Índice mitótico Frecuencia Porcentaje
< 1 mitosis / mm2 2 2.7
> 1 mitosis / mm2 21 28.8
No se anotó 50 68.5
Total 73 100.0
La biopsia del ganglio centinela se le realizó a 27 pacientes, con un resultado positivo por
metástasis en 25.9% (7/27) (I.C. 95%: 7,5 – 44,3) de ellos, y sin presencia de metástasis
linfáticas en 74.1% (20/27) de ellos. Cuadro 9.
Cuadro 9: Biopsia del ganglio centinela en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan
de dios, 2002-‐2013.
Resultado Ganglio centinela Frecuencia Porcentaje
Positivo 7 25.9
Negativo 20 74.1
Total 27 100.0
La linfadenectomía regional amplia se le realizó a 57 pacientes, entre ellos el 52.3% (30/57)
(I.C. 95%: 38,8 – 66,5) presentaron metástasis ganglionares, y el 27.4% (27/57) se
encontraban negativos. Cuadro 10.
24
Cuadro 10: Linfadenectomía regional amplia en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel en el Hospital San
Juan de dios, 2002-‐2013.
Resultado Linfadenectomía Frecuencia Porcentaje
Positivo 30 52.6
Negativo 27 47.4
Total 57 100.0
A 11 pacientes se les realizó los dos procedimientos, 7 de ellos presentaron biopsia del
ganglio centinela positivo, 2 de los pacientes no presentaron enfermedad metastásica
regional en la linfadenectomía terapéutica y 5 presentaron una disección ganglionar amplia
con metástasis en otros ganglios. Los otros 4 tenían biopsia del ganglio centinela negativa
por enfermedad metastásica y se les realizó también disección ganglionar amplia dónde 1
paciente presentó enfermedad nodal apear de tener el primer estudio negativo.
El estadiaje T-‐N-‐M que se presentó con más frecuencia fue el T3a, N0, M0.
Cuadros 11, 12, 13.
Cuadro 11: Estadiaje T en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia del ganglio centinela y/o
disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Clasificación T Frecuencia Porcentaje
T1 1 1.4 T1a 10 13.7 T2 1 1.4 T2a 7 9.6 T2b 3 4.1 T3 3 4.1 T3a 19 26.0 T3b 14 17.8 T4 1 1.4 T4a 5 6.8 T4b 9 12.3 Total 73 100.0
25
Cuadro 12: Estadiaje N en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia del ganglio centinela y/o
disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Clasificación N Frecuencia Porcentaje
N0 42 57.5
N1 13 17.8
N2 7 9.6
N3 11 15.1
Total 73 100.0
Cuadro 13: Estadiaje M en los pacientes portadores de melanoma maligno primario de piel con biopsia del ganglio centinela y/o
disección ganglionar amplia en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Clasificación M Frecuencia Porcentaje
M0 37 50.7
M1a 15 20.5
M1b 6 8.2
M1c 7 9.6
M1c Cerebro 1 1.4
M1c Cerebro y pulmonar 1 1.4
M1c Hígado 1 1.4
M1c Hígado y pulmón 2 1.4
M1c Pulmón y peritoneo 1 1.4
M1c SNC 1 1.4
M1c SNC, pulmón 1 1.4
Total 73 100.0
A continuación se analizan las características relacionadas con los pacientes con ganglio
y/0 Linfadenectomía regional positivos en comparación con los pacientes con ganglio y/0
Linfadenectomía regional negativos.
El grosor de Breslow fue mayor en los pacientes con exámenes positivos. Como se aprecia
en el cuadro a continuación el grosor de Breslow con tamaño mayor a 4 mm se encontró
en el 35,5 % de los pacientes con resultado positivo y en el 10% de los pacientes con
exámenes negativos. Contrariamente el grosor menor a 1 mm se encontró mayormente en
los pacientes con resultados de exámenes negativos 20% en contraposición con un 9,7%.
26
Cuadro 14: Relación entre el espesor de Breslow y la biopsia del ganglio centinela y/0 Linfadenectomía regional positiva por
enfermedad metastásica en pacientes con melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de Dios, 2002-‐2013.
Grosor de Breslow
Ganglio y/0 Linfadenectomía regional positivos
Ganglio y/0 Linfadenectomía regional negativos
Total Número Porcentaje Número Porcentaje < de 1 mm 3 9.7 8 20.0 11 1 -‐ 4 mm 17 54.8 29 72.5 46 > 4 mm 11 35.5 4 10.0 15 Total 31 100.0 41 102.5 72
Los pacientes con biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía regional amplia
positivos por metástasis mostraron un espesor de Breslow significativamente mayor,
con una media en 4mm. (p=0,02) en comparación con 2,4 en los pacientes con
resultado negativo.
Cuadro 15: Relación entre la media del espesor de Breslow y la biopsia del ganglio centinela y/0 Linfadenectomía regional positiva
por enfermedad metastásica en pacientes con melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Ganglio centinela
y/0
Linfadenectomía N
Grosor de
Breslow
Media
Desviación
est.
Positivo 29 4.0 3.5
Negativo 40 2.4 1.8
Los pacientes con biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía regional positiva por
enfermedad metastásica nodal mostraron prevalencias de ulceración significativamente
mayores, 63% (17/29) contra 30,0% (12/29). (p < 0,01) mostrando un OR 4 (I.C. 95%: 1,4 –
11,1) Cuadro 16.
27
Cuadro 16: Relación entre la presencia de ulceración y la biopsia del ganglio centinela y/0 Linfadenectomía regional positiva por
enfermedad metastásica en pacientes con melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Ulceración
Ganglio y/0 Linfadenectomía regional
positivos
Ganglio y/0 Linfadenectomía
regional negativos
Total Número Porcentaje Número Porcentaje
Si 17 63.0 12 30.0 29
No 10 37.0 28 70.0 38
Total 27 100.0 40 100.0 67
No hay relación estadísticamente significativa entre el subtipo clínico del melanoma y el
resultado de la biopsia del ganglio centinela o Linfadenectomía regional. (p=0,29)
Cuadro 17.
Cuadro 17: Relación entre el subtipo clínico y la biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía regional positiva por enfermedad
metastásica en pacientes con melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Subtipo clínico
Ganglio y/0 Linfadenectomía regional
positivos
Ganglio y/0 Linfadenectomía
regional negativos
Total Número Porcentaje Número Porcentaje
Extensión
superficial 9 28.1 13 31.7 22
Nodular 9 28.1 12 29.3 21
Acral lentiginso 12 37.5 12 29.3 24
Lentigo
melanoma
maligno
2 6.3 0 0.0 2
Otro 0 0.0 3 7.3 3
No se anotó 0 0.0 1 2.4 1
Total 32 100.0 41 100.0 73
Los pacientes con ganglio centinela y/o Linfadenectomía regional positiva por
metástasis nodales, mostraron edades significativamente mayores que aquellos sin
enfermedad metastásica. Con una edad media de 62 años en aquellos con metástasis
versus una edad media de 52.7 años en aquellos sin metástasis. (p=0,02) Cuadro 18.
28
Cuadro 18: Relación entre la edad y la biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía regional positiva por enfermedad
metastásica en pacientes con melanoma maligno primario de piel en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Edad
Ganglio y/0 Linfadenectomía regional
positivos
Ganglio y/o Linfadenectomía
regional negativos
Total Número Porcentaje Número Porcentaje
< 30 1 3.2 4 9.8 5 30 -‐ 39 2 6.5 5 12.2 7 40 -‐ 49 6 19.4 8 19.5 14 50 -‐ 59 4 12.9 10 24.4 14 60 -‐ 69 5 16.1 6 14.6 11 70 -‐ 79 7 22.6 6 14.6 13 80 y mas 6 19.4 2 4.9 8 Total 31 100.0 41 100.0 72
En relación con el sexo, los hombres mostraron mayor probabilidad de tener resultados
positivos en la biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía que las mujeres,
mostrando un 68,8% (22/32) de hombres contra un 31.3% (10/32) de mujeres. (p < 0,01)
con un OR 3,4 (I.C.95%: 1,3 – 9,1) Cuadro 19.
Cuadro 19: Relación entre el sexo y enfermedad metastásica regional en pacientes con melanoma maligno primario de piel a los
que se les realizó biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía regional en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Sexo Ganglio y/o Linfadenectomía regional
positivos
Ganglio y/o Linfadenectomía
regional negativos
Total Número Porcentaje Número Porcentaje
Hombre 22 68.8 16 39.0 38
Mujer 10 31.3 25 61.0 35
Total 32 100.0 41 100.0 73
A continuación se analizan Factores de riesgo relacionados con enfermedad
metastásica a distancia.
29
Los pacientes con metástasis a distancia mostraron edades significativamente mayores
62,3 años que aquellos que no presentaban metástasis, 51,5 años. (p < 0,01) Cuadro 20.
Cuadro 20: Relación entre la edad y enfermedad metastásica a distancia en pacientes con melanoma maligno primario de piel a los
que se les realizó biopsia del ganglio centinela y/o Linfadenectomía regional en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013.
Clasificación
M Número
Edad
Media Desviación est.
M 1a 1b 1c 35 62.3 17.6
Sin metástasis 37 51.5 15.7
Dentro de los otros factores que se encontraron en los pacientes con enfermedad
metastásica a distancia con mayor frecuencia y que son estadísticamente significativos
son una predominancia en el sexo masculino con un 63.9% (23/36) con un OR 2,6
(I.C.95%: 1 – 6,7). El espesor de Breslow alto, con una media en 3.7mm en los pacientes
con metástasis en comparación con 2,4 mm en los pacientes sin metastasis. La
presencia de ulceración hasta en un 60% (18/30) de los casos con un OR 2,7 (I.C. 95%: 1 –
7,7), y la enfermedad metastásica regional. (p < 0,01) , con un OR de 19,2 (I.C. 95%:
m5,7 – 64,2). Cuadro 21.
30
Cuadro 21: Relación entre el género, el espesor del Breslow, la presencia de ulceración y la enfermedad regional con enfermedad
metastásica a distancia en pacientes con melanoma maligno primario de piel a los que se les realizó biopsia del ganglio centinela
y/o Linfadenectomía regional en el Hospital San Juan de dios, 2002-‐2013
Factores de riego M 1a 1b 1c Sin metástasis
Total Número Porcentaje Número Porcentaje Sexo
Hombre 23 63,9 15 40,5 38 Mujer 13 36,1 22 59,5 35 Total 36 100,0 37 100,0 73 Grosor de Breslow
< de 1 mm 4 11,4 7 18,9 11 1 - 4 mm 20 57,1 26 70,3 46 > 4 mm 11 31,4 4 10,8 15 Total 35 100,0 37 100,0 72 Ulceración
Si 18 60,0 11 29,7 29 No 12 40,0 26 70,3 38 Total 30 100,0 37 100,0 67
Ganglio o Linfadenctomía Positivo 27 75,0 5 13,5 32
Negativo 9 25,0 32 86,5 41 Total 36 100,0 37 100,0 73
El índice mitótico al haber tan pocos documentados en la muestra descrita no aporta
ningún hallazgo estadísticamente significativos de utilidad para este trabajo.
31
DISCUSIÓN
A lo largo de este trabajo se ha recalcado que la incidencia del melanoma aumentó más
rápido que la de cualquier otro cáncer a nivel mundial y debido a que afecta a personas
jóvenes y con una tasa de mortalidad alta se convierte en un problema de salud pública
mundial.3,
El objetivo primordial de este estudio busca documentar la evolución clínica y el perfil
clínico-‐patológico de los pacientes con melanoma maligno primario de piel a los que se
le realizó biopsia del ganglio centinela y/o disección ganglionar amplia en el Hospital
San Juan de Dios de enero 2002 a diciembre del 2013. Concomitante identificar los
factores predictivos para un resultado positivo en el ganglio centinela y en la disección
ganglionar amplia, y también aquellos factores que se relacionan con enfermedad
metastásica a distancia.
La biopsia del ganglio centinela se realizó en un total de 27 pacientes, obteniendo un
resultado negativo en el 74,1%, similar a lo que se describe en la literatura, dónde de
acuerdo con las indicaciones vigentes aproximadamente el 80% de los pacientes a los
que se les ha practicado biopsia de ganglio centinela tienen un ganglio centinela
negativo.13
Con respecto a la disección ganglionar amplia, se le realizó a 57 pacientes en total,
dónde en un 47.4% no se encontró el dato del motivo de la realización del
procedimiento, en un 31,6% se hizo de forma profiláctica y en un 21.1% se hizo por la
presencia de adenopatías regionales. De los 57 pacientes, el 52, 6% se encontraba
positivo y presentaban mayor riesgo de enfermedad metastásica a distancia.15
Varios estudios se diseñaron para discernir si la linfadenectomía profiláctica mejoraba
el pronóstico del paciente con melanoma, llegando a la conclusión de que únicamente
32
aquellos pacientes con metástasis ocultas presentaban mejoría en la supervivencia. La
biopsia de ganglio centinela supone una herramienta que permite la localización
temprana de estas metástasis. 4, 16
La biopsia de ganglio centinela, identifica las metástasis ganglionares subclínicas con
una morbilidad mínima, menor a un 10%, frente al alto porcentaje de complicaciones
postoperatorias asociadas a la linfadenectomía selectiva. En la disección ganglionar
amplia se presentan complicaciones hasta en un 40%, en muchos casos permanentes
como linfedema crónico. 15, 16
Las tasas estandarizadas para la población mundial por cada 100 000 habitantes
conceden una incidencia de melanoma discretamente superior para mujeres que para
hombres (5,50 y 5,30 respectivamente).15 En este estudio se observa que el melanoma
afecta más a los hombres en un 52,1 %, presentando también un comportamiento más
agresivo, con un mayor número de enfermedad regional en un 68,8% de todas las
metástasis nodales, y también con una mayor predisposición de enfermedad
metastásica a distancia en un 63,9%.17
Las edades promedio de afectación en ambos sexos se estable entre los 40 y los 59
años, y una edad media de 56.7 años, similar a lo descrito en la literatura mundial.6 Los
pacientes con edades mayores a los 62 años fueron los que más presentaron
enfermedad metastásica regional en un 56,7% y a distancia en un 57,2%.
Los subtipos clínicos más frecuente fueron el Melanoma de extensión superficial y el
Melanoma acral lentiginoso, dónde este último es el que presentó enfermedad
metastásica con mayor frecuencia en comparación con los otros subtipos clínicos,
aunque dicho hallazgo no fue estadísticamente significativo. 6
33
La topografía que se presentó con mayor frecuencia fue a nivel de miembros inferiores,
en un 46.6% y va en relación a que el subtipo clínico Acral lentiginoso suele presentarse
con mayor frecuencia en esa zona.
Con respecto al grosor de Breslow hubo un predominio de los de espesor intermedio,
en un 63.0%, pero a la hora de valorar los factores predictivos positivos que se
encontraban en los pacientes con enfermedad metastásica, se encontró que ha mayor
espesor tumoral, mayor era el riesgo de presentar enfermedad regional como
enfermedad a distancia.19
El nivel de Clark se encontraba predominantemente entre los niveles III y IV en un
72.6%, que se correlacionan con los niveles de profundidad del Breslow.
En los últimos años el índice mitótico ha adquirido un protagonismo creciente, tanto
como factor pronóstico como factor predictivo de la afectación metastásica del ganglio
centinela. En la ultima versión de la estadificación de la American Joint Committee on
Cancer su papel pronóstico actual queda formalmente establecido exclusivamente en el
caso de los melanomas finos.5 A pesar de ello, es una característica histológica que no
se anotó en el 68.5% de los reportes de biopsias de los pacientes del estudio. Por lo cual
los resultados no son estadísticamente significativos.20
La presencia de ulceración se describió positiva en un 39.7% de los pacientes, y se
relacionó con un mayor riesgo de enfermedad regional, en un 63%, y con un mayor
riesgo de enfermedad a distancia, en un 60%.
El estadiaje T-‐N-‐M que se presentó con mayor frecuencia fue el T3a, N0, M0, en un 16,
4% de los casos, seguido por el T1a, N0, MO en un 9,6% y un T2a, N0, M0 en 8,2%.
34
En conclusión se describe en la muestra estudiada los hombres tienden a padecer más
de melanoma maligno que las mujeres y que presentan una enfermedad más agresiva
que las mujeres, con un mayor número de metástasis regionales y a distancia. También
que el Melanoma maligno suele presentarse en edades jóvenes, con una media a los
52,6 años, pero que a mayor edad, aproximadamente después de los 62 años se
relaciona con mayor riesgo de enfermedad metastásica.
Se describe que a pesar de que el Melanoma acral lentiginoso es un subtipo clínico
infrecuente según la literatura mundial, es uno de los subtipos más frecuente en
nuestra población, seguido por el Melanoma de extensión superficial.
La topografía más afectada son los miembros inferiores que va en relación con el sitio
dónde con mayor frecuencia afecta el Melanoma acral lentiginoso, y suelen presentar
mayor enfermedad metastásica.6
Dentro de los factores predictivos para un resultado positivo tanto en la biopsia del
ganglio centinela como en la disección ganglionar amplia son el sexo masculino, la edad
avanzada, el espesor de Breslow alto, y la ulceración tumoral. Dichos factores también
se cumplen para la enfermedad metastásica a distancia.6, 16
35
LIMITANTES
1. Dificultad para encontrar el número total de pacientes con el diagnóstico de
melanoma maligno primario de piel en el servicio de Estadística o en el servicio de
Patología, ya que no cuentan con una base de datos que clasifique a los pacientes
por diagnóstico global.
2. Durante la lectura de los expedientes médicos que se encontraban Microfilmados,
muchas notas médicas no eran legibles, por lo que imposibilitaba conseguir la
información requerida, y 58 expedientes se encontraban en este formato.
3. El archivo no maneja los expedientes de los pacientes fallecidos por lo que se
mandan a microfilmar o escanear, dónde se descartan hojas que no sean del
Hospital, por lo que se pierde información importante en algunos caso, como lo son
reportes de biopsias privadas.
4. Algunos expedientes estaban extraviados por lo que no se pudo recopilar esa
información.
5. La falta de la descripción en las notas médicas de los factores de riesgo de
melanoma, o de la presencia de adenopatías en el ingreso médico para el estudio
ganglionar, también en los reportes de biopsia la falta de descripción del índice
mitótico.
36
CONCLUSIONES
En la medicina, durante la toma de decisiones es importante buscar metodologías que
sean precisas y nos ayuden a resolver los problemas que surgen a la hora de clasificar,
estratificar o pronosticar a nuestros pacientes. De ahí nace la importancia de la
realización de la biopsia de ganglio centinela.
Existen al menos cuatro motivos principales que aconsejan la realización de la biopsia
de ganglio centinela:
1. Proporcionar información del estado ganglionar subclínico con una mínima
morbilidad, para una estadificación correcta y una actitud diagnostico-‐
terapéutica más adecuada.
2. Identificar a los pacientes que se beneficiarían de realizar una linfadenectomía
terapéutica.
3. Identificar a los pacientes candidatos a tratamiento adyuvante.
4. Agrupar a estos pacientes en grupos más homogéneos respecto a su pronóstico
a la hora de participar en ensayos clínicos.
Actualmente se recomienda la biopsia de ganglio centinela para el estadiaje de
pacientes con:
1. Melanomas de espesor intermedio de Breslow (1mm-‐4mm)
2. Melanomas de espesor delgado (0,76mm-‐1mm) que presenten ulceración, o un
índice mitótico mayor o igual a 1/mm2
3. Melanomas de espesor grueso (más de 4mm)
4. Melanomas desmoplásicos
5. Recurrencias locorregionales a los que ya se les había realizado biopsia de
ganglio centinela de un tumor primario
37
Dentro de los factores predictivos del ganglio centinela positivo encontramos:
1. Incremento en el espesor de Breslow
2. Presencia de ulceración
3. Ausencia de regresión
4. Un mayor índice mitótico
5. La ausencia de infiltrado inflamatorio
Las guías internacionales no recomiendan la realización de una disección ganglionar
amplia si el ganglio centinela es negativo por metástasis. En pacientes con ganglio
centinela positivo, donde no existe evidencia radiológica de enfermedad metastásica a
distancia, se recomienda realizar la disección ganglionar amplia y existe hasta un 15% de
afección ganglionar metastásica en otros ganglios.
Sin embargo, sin importar que la biopsia nos permite una detección precoz de las
metástasis linfáticas, no tiene ninguna influencia en el comportamiento de las células
de melanoma diseminadas por vía hemática. Estas atravesarían tan rápidamente el
sistema linfático que podrían no ser detectadas en el ganglio centinela, sin por eso
implicar que no existan células metastásica a distancia. Por tanto, el número de
muertes debido a las metástasis a distancia no se alteraría por esta técnica en todos lo
casos.
En conclusión la detección de metástasis ganglionares gracias a la biopsia de ganglio
centinela es un marcador de agresividad y un factor pronóstico en pacientes con
melanoma. La información que nos aporta esta técnica nos permite una mejor
estadificación, determinando la actitud diagnóstica y terapéutica a seguir con estos
pacientes.
38
RECOMENDACIONES
1. Realizar la biopsia de ganglio centinela a todos los pacientes que cumplan los
criterios descritos por la literatura internacional, para mejorar el estadiaje
tumoral y así brindar un abordaje terapéutico más adecuado para cada paciente.
2. Protocolizar con Guías Nacionales el abordaje de los pacientes con melanoma
Maligno, sobretodo para la realización de la biopsia del ganglio centinela.
3. Realizar la disección ganglionar amplia únicamente en aquellos pacientes con
biopsia de ganglio centinela positiva o en aquellos pacientes con enfermedad
nodal clínica sin datos de enfermedad metastásica a distancia.
4. Mantener el abordaje integral que se le brindan a los pacientes con Melanoma
maligno en la Clínica de Melanoma del Hospital San Juan de Dios y tratar de
nacionalizar dicho abordaje, en beneficio de todos los pacientes que padecen de
esta enfermedad.
39
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20. Trotter S., et al. A Global Review of Melanoma Follow-‐Up Guidelines. The Journal of
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41
ANEXOS ANEXO 1
Hoja de Recolección de Datos Ganglio centinela y disección ganglionar amplia en Melanoma maligno primario de
piel en el HSJD entre 2002-‐2013 Código paciente ……………… Edad …………. Sexo 1: Hombre ……… 2: Mujer………. Subtipo clínico 1. Extensión superficial ………… 2. Nodular ………….. 3. Acral lentiginoso ……………. 4. Lentigo melanoma maligno ……………. 5. Otro ……………… Topografía 1: Cabeza/cuello…………….. 2: Miembro sup…………… 3: Miembro infer. ……………..
4: Tórax……………. Grosor de Breslow <1mm …………. 1-‐4mm ………… >4mm ………….
42
Nivel de Clark I…………. II …………. III ………… IV ………… V …………. Índice mitótico <1 mitosis/ mm2 …………….. >1 mitosis/ mm2 ……………. Ulceración
1. Sí ………… 2. No ………...
Realización de ganglio centinela
1. Sí ………… 2. No ………...
Resultado de Ganglio centinela
1. Positivo ……….. 2. Negativo ………..
Realización de Linfadenctomía regional
1. Sí………….. 2. No…………….
Motivo de realización de linfadenectomía amplia
1. Ganglio centinela positivo ……………… 2. Enfermedad clínica evidente ……………… 3. Linfadenectomía profiláctica …………………
Resultado de Linfadenctomía regional
1. Positivo …………. 2. Negativo …………
43
Clasificación T del espesor tumoral 1. T1 a: < ó = 1mm, sin ulceración y nivel I/II de Clark…………… 2. T1 b: < ó = 1mm, con ulceración o nivel IV/V de Clark………… 3. T2 a: 1.01 a 2 mm sin ulceración ……………. 4. T2 b: 1.01 a 2 mm con ulceración ……………. 5. T3 a: 2.01 a 4 mm sin ulceración …………….. 6. T3 b: 2.01 a 4 mm con ulceración ……………. 7. T4 a: > 4mm sin ulceración …………….. 8. T4 b: > 4mm con ulceración ……………
Resultado de estudio ganglionar
1. NX: Ganglios no valorados……………… 2. N0: Sin metástasis……………. 3. N1: Metástasis en un ganglio linfático …………… 4. N2: Metástasis en 2 ó 3 ganglios…………….
N3: Metástasis a 4 ó más ganglios…………….. Metástasis a distancia
1. M0: Sin evidencia de metástasis a distancia…………… 2. M1a: Metástasis a piel, tejido subcutáneo, o nodales. Metástasis a
pulmón……………….. 3. M1b: Metástasis a otras vísceras……………. 4. M1c: Cualquier metástasis a distancia………………..
![RESEARCHARTICLE DynamicsofEcosystemServicesduring ... · [26,27]. Forexample, in CostaRica, after decades ofdeforestation, forestareaisnowconsid-eredstabilized orincreasing insome](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/5f09e76b7e708231d4290f2d/researcharticle-dynamicsofecosystemservicesduring-2627-forexample-in-costarica.jpg)
