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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
Maria Letícia Paccola
ANASTOMOSE RETINO-COROÍDEA OCULTA EM
DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE:
ESTUDO POR TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA
DE TERCEIRA GERAÇÃO
Ribeirão Preto
2007
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ML Paccola ii
ANASTOMOSE RETINO-COROÍDEA OCULTA EM
DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE:
ESTUDO POR TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA
DE TERCEIRA GERAÇÃO
Tese apresentada à
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Universidade de São Paulo
para a obtenção do título de Doutor.
Área de concentração:
Oftalmologia
Aluna:
Maria Letícia Paccola
Orientador:
Prof. Dr. Rogério Costa
Co-orientador:
Prof. Dr. Rodrigo Jorge
Ribeirão Preto
2007
ML Paccola iii
AGRADECIMENTOS
Ao Paulo, meu esposo, com amor, admiração e gratidão, por sua compreensão,
carinho, presença e incansável apoio durante o longo período de elaboração deste
trabalho.
Aos meus pais, em especial à minha mãe, que sempre acreditou e investiu em meus
sonhos.
Aos meus irmãos, Tarciso e Fabiana, pelo amor, carinho, respeito e admiração por
mim.
Ao meu orientador, Dr Rogério, que nos anos de convivência muito me ensinou,
contribuindo para o meu crescimento científico e intelectual. Muito obrigada pela
orientação, pela ajuda imprescindível, e pela confiança depositada em mim.
Ao meu co-orientador, Prof. Dr. Rodrigo Jorge, pela oportunidade de realizar o
doutorado, pelo estímulo, e por todos os ensinamentos.
À Daniela e Luciana, colaboradoras do Dr Rogério, cuja ajuda foi fundamental na
elaboração desse trabalho.
Aos Drs. Paulo Bin, André Jorge, José Carlos Zenha, Antônio Jordão, Virgílio
Paccola, pela valiosa contribuição no início de minha formação profissional.
ML Paccola iv
À Romina, pelo apoio e amizade.
À Cecília, Amélia, Rogério, Edson, Rita Ivone, do Departamento de Oftalmologia,
pela amizade.
A Deus, pelas oportunidades que me concede e a força para alcançar os meus
objetivos.
ML Paccola v
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Estágios de desenvolvimento de anastomose retino-coroídea (ARCo).
Figura 2. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas pelo OCT 3 após 12 semanas de seguimento (Pacientes nº 8 e 1).
Figura 3. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas pelo OCT 3, após 12 semanas de seguimento (Pacientes nº 8 e 3).
Figura 4. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas pelo OCT 3, após 12 semanas de seguimento (Paciente no 1).
Figura 5. Características morfológicas na apresentação, bem como características
observadas pelo OCT 3, angiografia com fluoresceína e indocianina verde (Paciente
no 2).
Figura 6. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas após 12 semanas de seguimento (Paciente no 2).
Figura 7. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas após 12 semanas de seguimento (Paciente no 8).
Figura 8. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas após 12 semanas de seguimento (Paciente no 3).
ML Paccola vi
Figura 9. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas após 12 semanas de seguimento (Paciente no 8).
Figura 10. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas após 12 semanas de seguimento (Paciente no 10).
Figura 11. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas pelo OCT 3 após 20 semanas de seguimento (Paciente no 8).
Figura 12. Características morfológicas na apresentação, bem como características
observadas pelo OCT 3 (Paciente no 8).
Figura 13. Características morfológicas na apresentação, bem como características
observadas pela angiografia com fluoresceína após 20 semanas de seguimento
(Paciente no 8).
Figura 14. Características morfológicas na apresentação (Paciente no 2).
Figura 15. Características morfológicas na apresentação (Paciente no 2).
Figura 16. Características morfológicas após 12 semanas de seguimento (Paciente
no 1).
ML Paccola vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Anatomose retino-coroídea (ARCo) em pacientes portadores de DMRI.
Caracterização inicial e após 12 semanas de seguimento
Tabela 2. Achados clínicos e características angiográficas e de OCT 3, sugestivas
da presença de ARCo.
ML Paccola viii
LISTA DE ABREVIATURAS
AReL Anastomose retiniana na lesão
ARM �Age-related maculopathy�
ARCo Anastomose retino-coroídea
DMRI Degeneração macular relacionada à idade
EPR Epitélio pigmentado da retina
ETDRS �Early treatment diabetic retinopathy study�
HRL �Hiper-reflective layer�
ICV Indocianina verde
MPS �Macular photocoagulation study�
MRI Maculopatia relacionada à idade
NVC Neovascularização de coróide
OCT Tomografia de coerência óptica
OCT 3 Tomografia de coerência óptica de terceira geração
OD Olho direito
OE Olho esquerdo
RAP �Retinal angiomatous proliferation�
TFV Terapia fotodinâmica com verteporfina
VEGF Fator de crescimento vascular endotelial
VPC Vasculopatia polipoidal de coróide
ZAF Zona avascular foveal
ML Paccola ix
RESUMO
Foi realizado um estudo prospectivo observacional em pacientes com degeneração
macular relacionada à idade (DMRI), com o intuito de se promover um melhor
entendimento das bases fisiopatológicas de um subgrupo especial de complexos
neovasculares caracterizados pela presença de anastomose retiniana primária na
lesão (AReL). Para tanto, foram investigadas as características da tomografia de
coerência óptica de terceira geração (OCT 3) em pacientes portadores de DMRI
neovascular e AReL, bem como sua correlação com a hipótese proposta por Gass
(anastomose retino-coroídea [ARCo] oculta). O estudo foi realizado em um centro
oftalmológico de referência terciário. Foram selecionados os pacientes com
evidência biomicroscópica de AReL e drusas, avaliados no período de fevereiro de
2003 a março de 2004. Todos os pacientes foram submetidos a avaliações
tomográficas (OCT 3) e angiográficas (estereoscópicas; com fluoresceína e
indocianina verde) seriadas. Foram analisadas as características morfológicas
maculares nos exames iniciais e após 12 semanas de seguimento. Foram
identificados 20 olhos com AReL e drusas em 11 pacientes, sendo 7 mulheres
(63,6%) e 4 homens (36,4%), cujas idades variavam de 69 a 82 anos (mediana, 79
anos). Após correlação com o estadiamento proposto por Gass, observou-se que,
em olhos com estágio I de ARCo (pré-clínico), uma elevação focal do EPR podia ser
identificada pelo OCT 3. No estágio II de ARCo foram observados pequenos sinais
hiper-refletivos no nível do EPR elevado. No estágio III de ARCo observou-se
pequena protuberância hiper-refletiva no nível do EPR elevado, associada a
espessamento de retina. O estágio IV de ARCo caracterizou-se adicionalmente pelo
acúmulo de fluido sub-retiniano. E, finalmente, no estágio V de ARCo, observou-se
ML Paccola x
completa desorganização da região macular. Foram observadas alterações
maculares em 8 olhos (40%), sendo que todos, exceto 1, progrediram um estágio de
ARCo durante o período de seguimento. Conclui-se, dessa maneira, que tanto as
características morfológicas observadas quanto as mudanças evidenciadas pelo
OCT 3 sugerem que o evento inicial que precede o desenvolvimento de ARCo em
olhos portadores de DMRI é o descolamento fibrovascular do EPR. Os achados
deste estudo corroboram a hipótese �ARCo� formulada inicialmente por Gass.
Palavras-chave: anastomose retino-coroídea; angiografia; degeneração macular
relacionada à idade; drusas; indocianina verde; tomografia de coerência óptica de
terceira geração.
ML Paccola xi
ABSTRACT
The purpose of the present study was to investigate macular third-generation optical
coherence tomography (OCT 3) features in patients with chorioretinal anastomosis
(CRA) and drusen, as well as their correlation with the Gass occult-CRA (OCRA)
hypothesis. The study was designed as a prospective observational case series. It
was conducted at a tertiary ophthalmic referral center. All patients with
biomicroscopic evidence of CRA and drusen consecutively evaluated between
February 2003 and March 2004 were included in the study. All patients were
submitted to third-generation OCT evaluation and stereoscopic angiographic studies.
The main objective of the study was the evaluation of macular morphologic features
at baseline and after a 12 week period of observation. Twenty eyes with CRA and
drusen were identified in 11 patients, seven women (63,6%) and four men (36,4%)
ranging in age from 69 to 82 years (median, 79 years). Focal elevation of the retinal
pigment epithelium was seen in eyes with stage I (pre-clinical) CRA. Small
hyperreflective signals at the level of the elevated retinal pigment epithelium were
seen in stage II CRA. In stage III CRA, a hyperreflective �mound� at the level of the
elevated retinal pigment epithelium was seen in association with a thickened retina.
In stage IV CRA sub-retinal pigment epithelium fluid accumulation was present, and
complete disorganization of the macular region was observed in stage 5 CRA.
Macular changes were observed in eight eyes (40%) at follow-up, with all but one
CRA lesion progressing one stage. Morphologic features and changes demonstrated
by third-generation OCT suggest that fibrovascular detachment of the retinal pigment
epithelium followed by development of occult CRA are the initial events occurring in
ML Paccola xii
eyes with CRA in age-related macular degeneration. Our findings may support the
evolutionary CRA staging system proposed by Gass.
Keywords: age related macular degeneration; angiography; drusen; indocyanine
green; occult chorioretinal anastomosis; optical coherence tomography.
ML Paccola xiii
ÍNDICE
1. INTRODUÇÃO 1
1.a. Anatomia da Retina 2
1.a.1. Subdivisão Anatômica 5
1.b. Anatomia da Coróide 6
1.c. Tomografia de coerência óptica 7
1.d. Terminologia em DMRI 10
1.d.1. Lesão Neovascular Versus NVC 11
1.d.2. Padrões de Vazamento da NVC 12
1.e. Etiopatogenia da DMRI 13
1.f. Manejo da DMRI 16
1.f.1. Ausência de NVC oculta 18
1.f.2. Presença de NVC oculta 21
1.f.3. Situações Especiais 22
1.g. Lesões Associadas a Descolamento do EPR 23
1.g.1. Descolamento Vascularizado do EPR 23
1.g.2. Vasculopatia Polipoidal da Coróide 24
1.g.3. Anastomose Retiniana na Lesão 25
1h. Anastomose Retino-Coroídea Oculta em DMRI 27
2. OBJETIVOS 30
3. MATERIAIS E MÉTODOS 32
3.a. Seleção de Pacientes 33
3.b. Técnica de Exame 33
3.c. Estudos Angiográficos 34
ML Paccola xiv
3.d. Tomografia de Coerência Óptica 35
3.e. Avaliação Final 36
4. RESULTADOS 37
5. DISCUSSÃO 42
6. CONCLUSÃO 49
7. REFERÊNCIAS 51
8. TABELAS 72
9. FIGURAS 75
10. ANEXO DA PUBLICAÇÃO 92
ML Paccola 1
1. INTRODUÇÃO
ML Paccola 2
Otto Haab foi o primeiro a descrever, em 1885, (Haab, 1885) uma nova entidade
clínica caracterizada por alterações maculares específicas, possivelmente
relacionadas à idade. De acordo com as observações iniciais de Haab, alterações
pigmentares e atróficas na região macular estariam envolvidas diretamente com
algum grau de prejuízo da acuidade visual central em pessoas acima de 50 anos de
idade. Decorrido mais de um século, essa entidade clínica, hoje denominada DMRI,
representa a principal causa de cegueira legal nos Estados Unidos e na Inglaterra
(Seddon, 2001; Leeuwen et al., 2003).
1.a. Anatomia da retina
O nome retina provém do latim rete, que significa �rede�. A retina é um tecido fino e
transparente, correspondendo à estrutura mais interna do globo ocular, que se
estende anteriormente em direção ao corpo ciliar e tem, como limites interno e
externo, o corpo vítreo e a membrana de Bruch da coróide, respectivamente (Hogan
et al., 1971).
Trata-se de estrutura funcionalmente responsável pela captação e transdução dos
estímulos luminosos, utilizando, para tanto, células receptoras específicas
denominadas fotorreceptores. Esses podem ser divididos em dois tipos básicos:
cones e bastonetes. Essas células são altamente especializadas e complexas,
contendo fotopigmentos que absorvem a luz e a transformam em impulsos elétricos.
As camadas da retina, do limite externo em direção ao vítreo, são descritas a seguir.
ML Paccola 3
I. Epitélio pigmentado da retina (EPR): monocamada de células hexagonais,
formada por células cubóides de origem ectodérmica. Essa camada estende-se da
margem do nervo óptico até a ora serrata, sendo contígua ao epitélio pigmentar do
corpo ciliar. Contém grânulos de melanina que absorvem a luz e excitam os
fotorreceptores, desempenhando papel fundamental no metabolismo retiniano.
II. Camada de fotorreceptores: composta pelos segmentos internos e externos dos
cones e bastonetes. O segmento interno dos fotorreceptores é constituído
predominantemente por organelas celulares, incluindo mitocôndrias, que
abastecem energeticamente o segmento externo, região onde se concentra o
pigmento visual responsável pela captação do estímulo luminoso.
III. Membrana limitante externa: estrutura extremamente delgada, fenestrada,
contendo uma variante de célula glial (a célula de Muller), que se estende entre as
2 membranas limitantes, formando assim o esqueleto estrutural da retina.
Apresenta aspecto de microscopia óptico dado pelo alinhamento de múltiplas
zonulae adherentes que, mais freqüentemente, unem segmentos internos de cones
e bastonetes à porção mais posterior das células de Müller, mas, também, unem
células de Müller a células de Müller e, mais raramente, fotorreceptor a
fotorreceptor (Cohen, 1965).
IV. Camada nuclear externa: formada pelos núcleos dos fotorreceptores.
V. Camada plexiforme externa: composta de sinapses entre os axônios de cones e
bastonetes com os dendritos de células bipolares, horizontais e amácrinas.
VI. Camada nuclear interna: contém os corpos celulares das células bipolares, células
horizontais, células amácrinas e células de Muller. As células amácrinas e
horizontais possuem longas terminações (dendritos e axônios) para contato com
outras células, visando à associação do estímulo elétrico, proveniente dos
fotorreceptores. As células bipolares representam os neurônios de primeira ordem
no sistema de condução do estímulo luminoso e as células de Muller têm a função
ML Paccola 4
de nutrição e suporte estrutural. Não há estratificação da camada em relação aos
tipos celulares acima, com exceção das células horizontais que, geralmente,
encontram-se na subcamada mais externa, adjacente à camada plexiforme externa
(Boycott; Dowling, 1969)
VII. Camada plexiforme interna: formada, principalmente, pelos axônios das células
bipolares e dendritos das células ganglionares, correspondendo à área de sinapses
entre as células bipolares, amácrinas e ganglionares.
VIII. Camada ganglionar: contém os corpos das células ganglionares, que representam
os neurônios de segunda ordem das vias ópticas.
IX. Camada de fibras nervosas: constituída por axônios das células ganglionares,
cercados por prolongamentos das células de Müller, as quais têm papel nutritivo e
de suporte para o tecido retiniano. Os axônios das células ganglionares são fibras
amielínicas distribuídas em feixes que se estendem paralelamente à superfície da
retina e convergem na região papilar, formando o nervo óptico.
X. Membrana limitante interna: estrutura avascular situada entre a retina e o corpo
vítreo. Representa tanto o limite interno da retina neurossensorial como a camada
externa do corpo vítreo.
Em relação ao suprimento sanguíneo retiniano, a retina humana é suprida por duas
redes capilares: os vasos retinianos (a artéria central da retina e seus ramos),
localizados na retina interna (vasos superficiais na camada de fibras nervosas e
vasos profundos na camada nuclear interna), que fornecem circulação para os dois
terços internos da retina, e a coriocapilar (sistema capilar de artérias da coróide,
ramo das artérias ciliares), que supre as necessidades metabólicas da retina
externa, avascular. Em 6 a 20% dos casos, uma artéria cíliorretiniana, ramo da
circulação ciliar, que se origina do círculo arterial de Zinn, pode ser evidenciada. Em
geral, essa surge no bordo papilar temporal e tem trajeto retilíneo em direção à
ML Paccola 5
mácula, fornecendo circulação para a porção da retina interna entre o nervo óptico e
o centro da mácula (feixe papilomacular) (Hogan et al., 1971). Pode ser única ou em
número de duas.
1.a.1. Subdivisão anatômica
Anatomicamente, a mácula (mácula lútea ou retina central) é definida como a
porção da retina posterior que contém o pigmento xantofila e duas ou mais
camadas de células ganglionares. Mede, aproximadamente, 5.5~5.85 mm de
diâmetro e está localizada a ~4.0 mm temporal e ~0.8 mm abaixo do centro
do disco óptico (Hogan et al., 1971). A depressão central da mácula é
denominada fóvea (fovea centralis), e mede aproximadamente 1.5 mm de
diâmetro ou 1 diâmetro de disco. Nessa região estão ausentes a camada
nuclear interna, camada plexiforme interna, camada de células ganglionares,
e camadas de fibras nervosas. A camada de fotorreceptores é composta
apenas por cones. Adicionalmente, no centro foveal encontra-se uma área
livre de capilares, conhecida ZAF, a qual mede aproximadamente 0.5 mm de
diâmetro. Em termos de anatomia microscópica a mácula pode ainda ser
subdividida em várias zonas. O assoalho central da fóvea é conhecido como
fovéola, medindo aproximadamente 0.35 mm de diâmetro. A pequena
depressão no centro da fovéola é conhecida como umbo ou clivus, região
esta responsável pela geração do reflexo foveal (ao exame clínico). A zona
parafoveal é um anel de aproximadamente 0.5 mm de diâmetro circundando a
fóvea, onde as camadas plexiforme externa, camada nuclear interna e
ML Paccola 6
camada de células ganglionares apresentam espessura máxima. Nessa
região a camada de fotorreceptores volta a ser composta por cones e
bastonetes numa relação 1:1. Essa região é, por sua vez, circundada por um
segundo anel de 1.5 mm de diâmetro conhecido como zona perifoveal, que
vai do limite externo do anel parafoveal até o limite externo da mácula. Neste
último, a camada de fotorreceptores apresenta uma relação de cones e
bastonetes de 1:2 (Hogan et al., 1971).
1.b. Anatomia da coróide
Envolvendo a retina e o EPR está a coróide, uma camada ricamente vascularizada
que nutre a retina externa (da camada de fotorreceptores até a parte externa da
camada nuclear interna) e o EPR, e forma a parte posterior do trato uveal. Ela se
estende do nervo óptico posteriormente até a ora serrata anteriormente, onde se
observa uma transição suave da coróide para o corpo ciliar. Está firmemente
aderida à esclera por faixas de tecido conectivo orientadas tangencialmente
anteriormente e perpendicularmente posteriormente (Hogan et al., 1971). O estroma
da coróide consiste de tecido elástico e de colágeno com variável número de
melanócitos, os quais juntamente com os melanócitos do EPR contribuem para o
aspecto alaranjado observado no fundo do olho.
Microscopicamente a coróide pode ser subdividida em 4 camadas. Do limite externo
em direção à retina temos:
ML Paccola 7
I. Supracoróde: localizada entre a lâmina fusca da esclera e a camada de grandes
vasos do estroma da coróide, representando uma zona de transição entre a coróide
e a esclera. Formada por fibras colágenas, elásticas, fibroblastos, melanócitos,
células ganglionares e plexos nervosos.
II. Estroma: camada formada por melanócitos, fibroblastos, vasos sanguíneos
(artérias e veias), fibras de colágeno e fibras nervosas. As artérias se
anastomosam e diminuem gradualmente de tamanho à medida que se subdividem
para formar a coriocapilar.
III. Coriocapilar: camada fundamental no desempenho das funções da coróide, pois
trata-se da camada capilar da mesma. Apresenta padrão de arquitetura único, com
grandes capilares (40-60 µm de diâmetro) apresentando múltiplas fenestrações em
suas paredes.
IV. Membrana de Bruch: formada pela membrana basal do EPR, camada colagenosa
interna, camada de fibras elásticas, camada colagenosa externa, e membrana
basal do endotélio da coriocapilar.
A circulação da coróide é inteiramente separada da circulação retiniana e é suprida
pelas artérias ciliares posteriores longas e curtas e artérias ciliares anteriores, ramos
da artéria oftálmica, que por sua vez é o primeiro ramo da artéria carótida interna.
Quatro veias vorticosas localizadas na média periferia do bulbo ocular drenam o
sangue da coróide e trato uveal anterior (Hogan et al., 1971).
1.c. Tomografia de Coerência Óptica
A tecnologia de tomografia de coerência ótica foi desenvolvida por David Huang e
colaboradores no laboratório de James Fujimoto, no Instituto de Tecnologia de
ML Paccola 8
Massachussets (MIT) e seus achados publicado em 1991 em um artigo na Science
(Huang et al., 1991). Foi desenvolvido um sistema baseado no princípio de
interferometria que usa uma fonte de luz compacta de diiodo emitida em direção a
uma determinada estrutura e mede a seguir o tempo de retorno da reflexão dessa
mesma luz. Essa nova tecnologia foi então chamada tomografia de coerência óptica
(OCT) porque baseia-se no princípio de mensuração da coerência da luz refletida
por determinada estrutura e gera imagens de cortes transversais da retina com alta
resolução. O OCT possibilitou pela primeira vez ver in vivo com resolução
microscópica detalhes antes só demonstráveis com estudos histopatológicos.
No OCT, um feixe de luz de comprimento de onda de 800-1400 nm é direcionado a
uma amostra de tecido. A luz refletida é então recuperada e retardo de seu retorno
é medido. A luz refletida de camadas profundas demora mais para propagar-se do
que a luz refletida de camadas mais superficiais. A amplitude da luz refletida pode
ser plotada de acordo com o retardo de seu retorno, e dessa maneira demonstrar a
refletividade tecidual ao longo do eixo de propagação do feixe de luz, e de acordo
com a profundidade dos diferentes tecidos (Huang et al., 1991). O desenho assim
obtido é conhecido como scan axial (A scan). À medida que o feixe de luz do OCT é
direcionado a uma amostra, vários A scans são adquiridos e formarão uma imagem
conhecida como tomograma ou um B scan (Costa et al., 2006).
O ultrassom também baseia-se no princípio de reflectometria de imagem. Entretanto
devido ao fato do OCT usar a luz, várias vantagens são apresentadas. Como o
comprimento de onda da luz (~0,001 nm) é menor que o comprimento de onda do
ML Paccola 9
ultrassom (~0,1 nm) a resolução espacial do OCT é muito maior. E, ao contrário do
ultrassom, o OCT não necessita contato ou fluido de imersão (Costa et al., 2006).
Os OCT 1, 2 e 3 empregam como fonte de luz o super-diiodo-luminescente, que é
econômico, compacto, duradouro e emite um feixe de luz de boa qualidade e
compatível com as atuais fibras ópticas (Swanson et al.,1993; Hee et al., 1995).
Essa fonte de luz, entretanto, é determinante para a limitação da resolução axial nos
tecidos, que será no caso do OCT 3 (Stratus Tomographer, Modelo 3000, Carl Zeiss
Ophthalmic Systems Inc.) de 9-10 µm. Outro fator importante para a resolução das
imagens geradas é a velocidade de aquisição das imagens.
O OCT 3 apresenta avanços inovadores em relação aos aparelhos de primeira e
segunda gerações, pois origina imagens com melhor resolução axial, além de maior
densidade de pixels, propiciando dessa maneira um reconhecimento mais fidedigno
das camadas intra-retinianas. A resolução axial superior ocorre em virtude da maior
densidade de A scans obtida pelo OCT 3 (128 A scans no modo �fast�; 512 A scans
no modo �standard�). Além disso, a melhora na velocidade de aquisição de imagens
(400 A scans por segundo) permite, em 1-2 segundos, completa visualização
morfológica da retina, aproximando-se do nível de diferenciação estrutural obtido
apenas através de exame histopatológico (Costa et al., 2006).
Uma das contribuições decorrida dos avanços do OCT 3 foi a possibilidade de
diferenciação da HRL interna. Desde o advento do OCT vários estudos dedicaram-
se à interpretação precisa dos sinais hiper-refletivos e sua exata correlação
anátomo-patológica (Hee et al., 1995). Os OCT de primeira geração, por exemplo,
ML Paccola 10
demonstraram a existência de uma única camada hiper-refletiva na parte externa da
retina neuro-sensorial. Tal camada corresponderia ao complexo hiper-refletivo EPR-
coriocapilar. Entretanto somente com o advento do OCT 3 pôde-se realmente
verificar que o que antes era observado como uma única linha hiper-refletiva são na
verdade 2 linhas paralelas. A camada hiper-refletiva interna corresponde na
verdade à junção dos segmentos internos e externos dos fotorreceptores, enquanto
a camada hiper-refletiva externa corresponde ao complexo EPR-coriocapilar (Jorge
et al., 2004; Costa et al., 2004; Montero et al., 2003; Drexler et al., 2003).
Em resumo a melhor delineação retiniana propiciada pelo OCT 3 foi extremamente
importante para o correto diagnóstico e manejo de inúmeras patologias oculares.
1.d. Terminologia em DMRI
Em conformidade com a terminologia proposta, em 1995, pelo �The International
ARM Epidemiological Study Group� (Bird et al., 1995), a presença de pelo menos
uma drusa mole em região macular, associada ou não a alterações pigmentares
(hiper ou hipopigmentação), em pacientes acima de 50 anos, caracteriza a presença
da Maculopatia Relacionada à Idade (MRI) forma inicial (�Early age-related
maculopathy�). As formas tardias da MRI são denominadas Degeneração Macular
Relacionada à Idade (DMRI). Conseqüentemente, a DMRI é um estágio tardio da
MRI, podendo ser ainda classificada em 2 subgrupos distintos.
I. DMRI não-neovascular: caracterizada pela presença de uma área bem delimitada
de hipopigmentação ou despigmentação, maior que 175 µm, assim como ausência
ML Paccola 11
evidente do EPR, na qual os vasos coroídeos passam a ser mais visíveis que nas
áreas vizinhas.
II. DMRI neovascular: caracterizada pela presença de formação neovascular
coroídea (neovascularização coroídea = NVC), que pode ou não estar associada a
outros elementos (�sangue espesso�, �fluorescência bloqueada elevada� e
�descolamentos seroso/sero-hemorrágico do EPR�), que em conjunto, formarão o
�complexo neovascular� ou �lesão neovascular�.
1.d.1. Lesão neovascular versus NVC
Uma lesão neovascular coroídea pode ser definida como o produto final de
um processo de angiogênese �mal� direcionado, podendo ser encontrada em
grande variedade de doenças coriorretinianas (Green; Wilson, 1986).
Atenção especial deve ser tomada na utilização dos termos �lesão
neovascular� e �NVC�, uma vez que, na caracterização
angiofluoresceinográfica, esses representam achados distintos, conforme
explicado anteriormente.
Teoricamente, qualquer distúrbio da membrana de Bruch pode predispor à
neovascularização a partir da coriocapilar, através da parte externa da
membrana de Bruch (Green; Wilson, 1986). Esses novos vasos são
acompanhados por fibroblastos, resultando num complexo fibrovascular
proliferativo dentro da membrana de Bruch que pode romper e destruir a
arquitetura normal da coriocapilar, membrana de Bruch e EPR (Green, 1991).
Adicionalmente, tecido fibroglial e fibrovascular podem romper e destruir a
ML Paccola 12
arquitetura normal dos fotorreceptores e o restante da retina externa.
Inicialmente capilares, os neovasos coroídeos diferenciam-se com o tempo
em arteriais e venosos (Sarks, 1973). Os neovasos coroídeos podem invadir
o espaço entre a membrana de Bruch e o EPR, ou entre o EPR e a retina, ou
ainda, uma combinação de ambos (Green, 1996). Os estudos realizados em
olhos com NVC obtidos de cadáver (Green; Enger, 1993; Green et al., 1985),
ou através de remoção cirúrgica de NVC (Grossniklaus et al., 1998, 1994,
1992), demonstraram que a mesma surge como resposta não específica de
cicatrização de ferida a um determinado estímulo (Grossniklaus et al.,1994,
1992).
1.d.2. Padrões de crescimento e vazamento da NVC
O crescimento da NVC pode assumir diversos padrões. Estudos comprovam
a existência de pelo menos três padrões de crescimento: sub-EPR (tipo 1),
sub-retiniano (tipo 2), e combinado (piggyback) (Grossniklaus et al., 1998;
Gass, 1997, 1994; Lee et al., 1996). Recentemente, investigadores
propuseram um tipo de lesão com crescimento primário respeitando os limites
da membrana de Bruch (tipo 0) (Costa et al., 2005).
O padrão de crescimento da lesão neovascular geralmente mantém boa
correlação com o padrão de vazamento de contraste na
angiofluoresceinografia (Lafaut et al., 2000; Lee et al., 1996). Lesões com
grande componente de NVC sobre o EPR (sub-retiniano; tipo 2) geralmente
ML Paccola 13
apresentam padrão �brilhante� de vazamento de fluoresceína, logo nas fases
iniciais do estudo angiográfico, com vazamento progressivo que
caracteristicamente obscurece as margens da lesão. A esse padrão de
vazamento dá-se o nome de �clássico�. Já lesões com componente de NVC
primariamente abaixo do EPR (tipo 1), geralmente apresentam padrão
�ponteado� de vazamento de contraste nas fases finais do estudo
angiográfico, podendo este se iniciar nas fases iniciais do estudo
(descolamento fibrovascular do EPR) ou não (vazamento tardio de fonte
indeterminado). A esses padrões de vazamento de contraste dá-se o nome
de �oculto�. Por fim, as lesões tipo 0 tendem a ter padrão de vazamento de
contraste tipo �oculto�, por sua localização primária (sub-membrana de
Bruch).
Ainda em relação à caracterização do complexo neovascular, esse pode ser
classificado como �bem definido�, caso o observador consiga delinear a lesão
neovascular em toda sua extensão (360º) (Barbazetto et al., 2003). Fica
evidente, então, que �bem� ou �mal� definida não são termos equivalentes a
�clássica� ou �oculta�, esses últimos relacionados ao padrão de vazamento de
contraste.
1.e. Etiopatogenia da DMRI
A DMRI é uma doença degenerativa crônica que afeta primariamente a coriocapilar,
ML Paccola 14
a membrana de Bruch e o EPR (Bressler et al., 1992; Bresssler et al., 1987; Ferris et
al., 1984; Ferris, 1983). O principal fator desencadeante da DMRI permanece
desconhecido. No entanto, vários estudos já demonstraram forte influência de
alguns fatores tais como idade, raça e hereditariedade no desenvolvimento de tal
patologia (Jampol; Tielsch, 1992; Klein et al., 1994,1992; Gregor; Joffe, 1978).
Outros fatores ambientais e alterações bioquímicas, possivelmente relacionadas
como fatores causais ou de risco, seriam exposição à radiação ultravioleta (Taylor et
al., 1992,1990), tabagismo (Tan et al., 2007; Anand et al., 2000), e hipertensão
arterial sistêmica (Anand et al., 2000; Jampol, 1991).
Com o envelhecimento, a membrana de Bruch, localizada entre o EPR e a coróide,
apresenta várias alterações morfológicas e bioquímicas (Feeney-Burns; Ellersieck,
1985) tais como alterações nas fibras elásticas e colágenas, espessamento difuso e
acúmulo de material. Todo esse processo resultará em diminuição da elasticidade
da membrana de Bruch e aumento da resistência à difusão de substâncias (Holtz et
al., 2004; Pauleikoff et al., 1990). O material acumulado na membrana de Bruch é
constituído por lipídios, presente em grande quantidade após os 40 anos,
fosfolipídios e ácidos graxos e, em menor proporção, colesterol e ésteres de
colesterol, o que fala a favor da origem intracelular (portanto, EPR) e não da origem
extracelular (coroidiana) do material acumulado (Holz et al., 1994). O espessamento
difuso e a deposição progressiva de material na membrana de Bruch em geral
resulta em uma barreira à troca metabólica normal entre o EPR e a coriocapilar
(Moore et al., 1995; Fisher, 1987). A redução na condutividade hidráulica da
membrana de Bruch atrapalha o movimento de fluido em direção à coróide,
causando assim o acúmulo do mesmo no espaço sub-EPR e culminando com o
ML Paccola 15
descolamento do EPR. Em resumo, todas as manifestações tardias associadas à
perda visual severa em DMRI são consideradas processos reativos às alterações
iniciais na membrana de Bruch e EPR. (Roth et al., 2004; Green; Key,1977).
Estudos recentes sugerem ainda um papel da inflamação local e ativação do
complemento e complexo imune em olhos com DMRI. (Ambati et al., 2003; Anderson
et al., 2002). Os resíduos celulares derivados das células do EPR comprometido
são seqüestrados entre a lâmina basal do EPR e membrana de Bruch. A
incapacidade de eliminar esse material acumulado gera um processo inflamatório
local que, por si só, é suficiente para desencadear uma série de eventos tais como
regulação para cima das citocinas e outros mediadores inflamatórios, ativação da
cascata do complemento, invasão das drusas incipientes por processos das células
dendríticas da coróide e indução de resposta imune aos antígenos expostos no
espaço sub-EPR. (Nussenblatt; Ferris III, 2007; Grossniklaus, 2002). Essas
respostas inflamatórias parecem ser análogas a processos observados em outras
doenças relacionadas à idade tais como mal de Alzheimer, ou aterosclerose, onde o
acúmulo de depósitos extracelulares desencadeia pequena resposta inflamatória.
(Anderson et al., 2001; Johnson; Anderson, 1995).
Várias pesquisas clínicas e experimentais apontam, também, que mecanismos
oxidativos contribuem para o processo da doença (Wu et al., 2006). Devido ao alto
consumo de oxigênio e à intensa e prolongada exposição à luz, além da presença
de ácidos graxos poliinsaturados, a retina é um tecido particularmente suscetível ao
dano oxidativo, ocorrendo, conseqüentemente, a formação de radicais livres e
peroxidação de substratos (Beatty et al., 2000). Esses mecanismos oxidativos
ML Paccola 16
tornam-se particularmente importantes com o avanço da idade, quando se observa
então redução das enzimas antioxidantes presentes no EPR e diminuição da
densidade do pigmento macular xantofila (Winkler et al., 1999). Esse, por sua vez,
atua como um filtro para comprimentos de onda curtos e juntamente com seus dois
pigmentos, luteína e zeaxantina, é também um antioxidante (Chucair et al., 2007). A
fagocitose ao longo de toda a vida dos segmentos externos dos fotorreceptores por
um EPR submetido a intenso stress oxidativo resulta na formação de polímeros
moleculares maiores e não degradáveis, os quais causam acúmulo de material nos
lisossomos das células do EPR, conhecidos como grânulos de lipofuscina (Holz et
al., 2007,2001; Delori et al., 1995). A lipofuscina pode sensibilizar o EPR à luz com
conseqüente agravamento do dano oxidativo, além de alterar as funções do EPR. A
correlação entre o acúmulo de lipofuscina no EPR e a distribuição de drusas,
associada ao fato de que raça, idade e íris claras são sabidamente fatores de risco
para o desenvolvimento de DMRI, corroboram a hipótese de mecanismos oxidativos
envolvidos na patogênese da DMRI (Roth et al., 2004).
Sabe-se que a prevalência da DMRI tende a aumentar devido aos avanços
demográficos em populações idosas, sem que haja até o momento opções
profiláticas e terapêuticas viáveis (Geirsdottir et al., 2007). Desse modo, torna-se
mandatório o melhor conhecimento da fisiopatogenia da DMRI para que possam ser
desenvolvidas terapias eficientes no tratamento dessa doença.
1.f. Manejo da DMRI
ML Paccola 17
Não existem evidências literárias suficientes que apóiem condutas intervencionistas
uma vez constatada a presença da forma não-neovascular da DMRI. Uma vez que
essa é caracterizada pela atrofia do EPR/coriocapilar em uma determinada área,
subentende-se que o sofrimento concomitante das camadas externas da retina
neurossensorial ocorra, comprometendo em definitivo a função retiniana naquela
área específica (Sarks; Sarks, 1994; Vinding, 1990). Terapias procurando restringir
a expansão da área atrófica estão presentemente em investigação (Stokkermans,
2000; Sunness, 1999).
Já em relação ao manejo de pacientes portadores de DMRI neovascular, uma série
de procedimentos se faz necessária para que se estabeleça a suposta melhor forma
de manejo. Inicialmente um estudo angiográfico com fluoresceína é necessário para
determinar com maior precisão possível o �complexo neovascular�, baseado em
peculiaridades angiográficas apresentadas pelos seus diferentes componentes.
Deve-se tentar delimitar os limites do complexo neovascular em toda sua extensão
(360 graus); a seguir, certificar-se que a área ocupada pelo componente de NVC
seja superior à área ocupada pela somatória de todos os outros componentes do
complexo (Barbazetto et al., 2003).
Para as lesões neovasculares bem delimitadas e com componente de NVC
ocupando uma área superior a 50% do complexo neovascular, cabe inicialmente
ao especialista definir a localização do complexo em relação ao centro da ZAF. Se
as margens do complexo neovascular estiverem a mais de 200 µm do centro da ZAF
(lesão extrafoveal), ou entre 200 µm e 1 µm da ZAF (lesão juxtafoveal), tratamento
ML Paccola 18
por meio da fotocoagulação de todo complexo pode ser considerado de acordo com
as recomendações do MPS (MPS, 1991a).
Uma vez que se adota a fotocoagulação como terapia de escolha, deve-se atentar
para alguns fatores. A fotocoagulação parcial ou abaixo da intensidade desejada do
complexo neovascular parece ser responsável pelo grande número de recidivas
observadas no estudo (MPS, 1991b). Uma vez que a recidiva neovascular foi tida
como fator determinante para o insucesso terapêutico, recomenda-se extrema
cautela para o procedimento. Preferentemente, os olhos a serem tratados devem
ser anestesiados (retro ou peribulbar) antes do procedimento para evitar movimentos
indesejados durante a sessão de fotocoagulação. Adicionalmente, esses pacientes
devem ser monitorados através de angiografia com fluoresceína 14 dias após o
tratamento. Ressalta-se, ainda, que o tratamento de lesões juxtafoveais em
pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica tende a ter pior prognóstico
visual.
Quando parte do complexo (lesão) neovascular se encontrar sob o centro da ZAF,
essa lesão neovascular é chamada subfoveal. Para o manejo da lesão subfoveal,
uma série de observações adicionais deve ser considerada, conforme mostrado a
seguir.
1.f.1. Ausência de NVC oculta:
ML Paccola 19
Se a área total do complexo neovascular for inferior a 3.5 MPS áreas de disco
(1 área de disco = 1,77 mm2) e a acuidade visual for maior que 20/40 e menor
que 20/320, a fotocoagulação pode ser considerada segundo as
recomendações do MPS (MPS, 1991a). Os pacientes submetidos a
tratamento geralmente apresentam baixa acentuada da visão imediatamente
após o procedimento (particularmente aqueles com visão maior que 20/100,
ou com lesões maiores que 2 áreas de disco); conseqüentemente, a adoção
dessa técnica requer uma franca discussão com o paciente sobre suas
expectativas perante o tratamento (MPS, 1991b).
No ano 2000, a TFV recebeu a aprovação dos órgãos regulatórios
competentes para o tratamento de alguns tipos de DMRI neovascular (Arbour
et al., 2005). Nos casos em que o complexo neovascular não apresente
componente de �NVC oculta� em sua formação, a visão for superior a 20/40 e
inferior a 20/200 e o tamanho do complexo for inferior a 5400 µm, estudos na
demonstraram que a TFV parece conferir aos pacientes a maior chance de
estabilização do processo neovascular e conseqüente preservação visual
(Blinder et al., 2003). A baixa ocorrência (1 a 15%) de deterioração visual no
período imediatamente após o procedimento e a aparente redução
progressiva do número de retratamentos (novas sessões) no decorrer dos
anos representam presentemente os maiores atrativos dessa modalidade de
tratamento (Bressler et al., 2002; Miller at al., 1999; Arnold et al, 1999).
Uma nova perspectiva de manejo da DMRI neovascular emerge com a
modulação da angiogênese (processo em que células endoteliais proliferantes
ML Paccola 20
formam �novos elementos vasculares� a partir de vasos pré-existentes)
(Folkman; Shing, 1992; Shing et al., 1985) por meio de fármacos injetados na
cavidade vítrea. O ranibizumabe é um anticorpo (fragmento) humanizado,
desenvolvido especificamente para se ligar e inibir, em teoria, todas as
isoformas do VEGF (incluindo a isoforma 165) (Brown et al., 2007). Trata-se,
portanto, de terapia anti-VEGF de �amplo espectro�, recentemente avaliada
no tratamento da DMRI neovascular por meio de dois grandes ensaios
clínicos multicêntricos, denominados MARINA (�minimally classic CNV� ou
�occult CNV� lesions em DMRI neovascular) e ANCHOR (�predominantly
classic CNV� lesions em DMRI neovascular) (Rosenfeld et al., 2006; Brown et
al., 2006). Frente aos resultados apresentados após 1 ano de seguimento
(Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006), o ranibizumabe foi aprovado para
uso intravítreo pelo FDA norte-americano para o tratamento da DMRI
neovascular, em julho de 2006, encontrando-se presentemente em fase final
de registro junto à ANVISA para utilização em território nacional.
A terapia com ranibizumabe poderá ser utilizada a priori em �todos� os
portadores com DMRI neovascular. De acordo com os dados coletados no
estudo MARINA (Rosenfeld et al., 1996), ~95% dos pacientes tratados com
ranibizumabe mantiveram (definido como perda de visão de até 3 linhas da
tabela do ETDRS) ou melhoraram a visão após 1 ano de seguimento (versus
~62% no grupo controle) (Rosenfeld et al., 2006). Resultados igualmente
animadores foram também observados no Estudo ANCHOR (Brown et al.,
2006). Após 1 ano de seguimento, ~94% dos pacientes tratados com 0.3 mg
e ~96% daqueles tratados com 0.5 mg de ranibizumabe mantiveram (definido
ML Paccola 21
como perda de visão de até 3 linhas da tabela do ETDRS) ou apresentaram
alguma melhora de acuidade visual (versus ~64% daqueles submetidos à
terapia fotodinâmica com verteporfina [Visudyne®; TFDv]). Em relação à
freqüência de injeções intravítreo, vale ressaltar que o regime protocolar pré-
estabelecido utilizado em ambos os estudos (MARINA e ANCHOR) foi
mensal (Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006). Os eventos adversos
que ocorreram mais freqüentemente nos grupos de tratamento com
ranibizumabe incluem hemorragia subconjuntival, dor ocular, aumento de
pressão intra-ocular e �floaters� vítreo (Rosenfeld et al., 2006). Eventos
adversos graves foram considerados incomuns; contudo, vale ressaltar que
endoftalmite foi constatada em aproximadamente 1% dos pacientes tratados
com ranibizumabe (Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006).
1.f.2. Presença de NVC oculta:
A presença de componente de NVC oculta na formação do complexo
neovascular não influenciou os resultados obtidos por meio da
fotocoagulação, de acordo com o MPS (MPS, 1991b), ou da fármaco-
modulação angiogênica com ranibizumabe (Brown et al., 2006). Em
contrapartida, na presença de algum componente de NVC oculta na formação
do complexo neovascular, estudos demonstram que o tratamento utilizando a
TFV não conferiu aos pacientes tratados benefício significante frente aos
pacientes do grupo controle (Bressler et al., 2002).
ML Paccola 22
1.f.3. Situações especiais
Caso a lesão neovascular seja mal delimitada ou o componente de NVC
(independente se padrão de vazamento clássico ou oculto) for responsável
por uma área inferior a 50% do complexo neovascular, faltam evidências
literárias fortes que apóiem o tratamento dessas lesões em particular.
Portanto, o manejo desse tipo em particular de DMRI neovascular deve ser
visto ainda como alternativo, independente da forma de tratamento utilizada.
Seguem algumas considerações sobre esse grupo particular de lesões
neovasculares em pacientes portadores de DMRI.
Um dos principais fatores limitantes, inicialmente, para o esclarecimento frente
à melhor conduta nesses casos, deriva do fato de que esse tipo de lesão
neovascular não vem sendo incluído em ensaios clínicos fase 3. Nesse grupo
encontram-se pacientes com:
I. lesões neovasculares antigas (caracterizadas pela presença de fibrose sub-
retiniana evidente) e atividade residual neovascular geralmente na periferia da
lesão;
II. lesões neovasculares associadas à hemorragia de grandes proporções nos
diversos níveis (sub-retiniana e/ou sub-EPR) que impossibilitem a
caracterização angiográfica com fluoresceína do componente de NVC ou em
que a somatória desses componentes (�fluorescência elevada bloqueada�)
represente mais que 50% da área total do complexo neovascular, e;
III. lesões neovasculares caracterizadas pela presença de descolamento
seroso/sero-hemorrágico do EPR em sua formação.
ML Paccola 23
1.g. Lesões neovasculares associadas a descolamento do EPR
Complexos neovasculares nesse grupo de pacientes em especial, caracterizam-se
pela presença de sinais angiofluoresceinográficos de descolamento (seroso ou sero-
hemorrágico) do EPR (Poliner et al.,1986). O manejo das manifestações
exsudativas em pacientes com essas características representa um dos maiores
desafios para o especialista até o presente momento (Pauleikhoff et al., 2002;
Poliner et al., 1986; Lim et al., 1997). Nesse grupo encontra-se uma série de
entidades diferentes entre si que, em virtude da relativa baixa prevalência e recente
reconhecimento das mesmas, carecem de grandes estudos sobre sua história
natural, assim como ensaios clínicos controlados que estabeleçam a melhor conduta
frente a tais entidades. Adicionalmente, a correta identificação das diferentes
entidades representa o primeiro desafio, uma vez que a ocorrência de �drusas
moles� é freqüente nesse subgrupo de pacientes, confundindo o especialista. O
diagnóstico presuntivo é guiado por achados clínico-fluoresceinográficos, não
obstante, a confirmação diagnóstica só pode ser alcançada através da angiografia
com indocianina verde. Entre as entidades englobadas nesse grupo encontram-se
aquelas relacionadas abaixo.
1.g.1. Descolamento vascularizado do EPR
Essa entidade caracteriza-se pela presença de formação neovascular
coroídea associada ao descolamento seroso/sero-hemorrágico do EPR. A
angiografia com fluoresceína apresenta sinais angiográficos (áreas de
ML Paccola 24
�stippled fluorescence� ou �bright fluorescence�) que sugerem a presença do
componente de NVC associado ao descolamento do EPR. A presença de
hemorragia sub-retiniana não é obrigatória e, quando presente, geralmente é
de reduzida dimensão frente aos demais achados patológicos. Os estudos
publicados, em relação ao manejo de tal entidade, em geral demonstram a
grande dificuldade no controle das manifestações exsudativas associadas, e
conseqüente prognóstico visual pobre entre as diferentes modalidades
testadas (Sallet et al., 1996).
1.g.2. Vasculopatia polipoidal da coróide (VPC)
Descrita inicialmente em 1985 e renomeada, a seguir, em 1990, a VPC
representa atualmente uma das principais causas de descolamentos sero-
hemorrágicos do EPR (Costa et al., 2005). Seu diagnóstico presuntivo
relaciona-se à presença de manifestações exsudativas (macular ou
peripapilar), associadas geralmente à presença de hemorragia sub-
retiniana/sub-EPR de proporções relativamente não condizentes com o
restante dos achados patológicos angiográficos. Múltiplas áreas de
hemorragia sub-retiniana distantes entre si também sugerem a presença de
tal entidade. Ressalta-se, ainda, que a VPC pode se comportar na
angiografia com fluoresceína como um complexo neovascular de padrão de
fluorescência basicamente de �NVC oculto� e ausência de descolamento do
EPR (Costa et al., 2005). O diagnóstico de certeza pode ser alcançado com a
angiografia com indocianina verde por meio da identificação de grandes
ML Paccola 25
canais neovasculares no nível da coróide associados ou não a dilatações
aneurismáticas terminais (dependendo da atividade neovascular). No
presente momento, a história natural da VPC ainda é incerta. Se, por um
lado, alguns autores sugerem uma entidade com prognóstico visual melhor
que a DMRI neovascular (Ciardella et al., 2004; Uyama et al., 2002; Kwok et
al., 2002), vários autores reportaram a baixa ocorrência de recuperação visual
espontânea após a iniciação das manifestações exsudativas associadas ao
processo (Tateiwa et al., 2002; Kwok et al., 2002; Uyama et al., 1999; Moorthy
et al., 1998; Kleiner et al., 1990; Perkovich et al., 1990; Stern et al., 1985). Os
diversos trabalhos relacionados ao manejo da VPC, incluindo a utilização de
fotocoagulação das lesões polipóides, ou TFV, são basicamente
caracterizados pelo pequeno número de pacientes incluídos e não permitem,
portanto, uma conclusão mais precisa sobre qual a melhor conduta a ser
tomada (Costa et al., 2005).
1.g.3. Anastomose retiniana na lesão neovascular (AReL)
Nas últimas duas décadas, tem-se reportado a ocorrência de anastomose
retiniana primária em lesões neovasculares coroídeas. Recentemente, a
terminologia Proliferação Angiomatosa Retiniana (�Retinal Angiomatous
Proliferation � RAP�) foi proposta baseada em observações clínicas e
angiográficas (Yannuzzi et al., 2001). Segundo esses autores, a lesão
neovascular primária seria intra-retiniana com posterior formação de
anastomoses e/ou descolamento seroso/sero-hemorrágico do EPR. Em
ML Paccola 26
contrapartida, Gass demonstrou, baseado em observações clínicas e
angiográficas, assim como em achados anatomopatológicos, que a lesão
desencadeante da formação anastomótica seria a ocorrência de lesão
neovascular coroídea tipo 1 (sub-EPR) (Gass et al., 2003). Essa lesão
geralmente é inativa e se apresenta associada à atrofia focal do EPR e da
retina neurossensorial externa (�Stage I Preclinical CRA: Occult Type 1
Neovascularization Associated with Focal Atrophy of the Overlying Outer
Retina�). Mudanças focais na interface neovascular/retina externa levariam à
formação da anastomose retino-coroídea oculta (�OC-RA�) caracterizada
clinicamente pela ocorrência de pequena hemorragia retiniana superficial
(�Stage II OCRA: Superficial Retinal Hemorrhage�). Invasão neovascular sub-
retiniana (tipo 2) associada caracteriza o estágio 3 de Gass (�Stage III CRA:
Piggyback Type 2 Subsensory Retinal Neovascularization�). A ativação dos
canais neovasculares tipo 1 levaria ao descolamento do EPR e caracteriza o
quarto estágio da entidade (�Stage IV: CRA and RPE Detachment�). As fases
avançadas do processo levando a grande formação disciforme macular e
grave comprometimento visual caracterizam o estágio final (�Stage V: CRA
and Chronic Diskiform Detachment�) (Gass et al., 2003). Independente do
local de origem da lesão neovascular, é de consenso geral, presentemente,
que pacientes com sinais de ARCo ou RAP respondem pobremente ao
tratamento por fotocoagulação (Olea et al., 2007). Resultados igualmente
pobres foram verificados por Gass e outros autores, mediante a utilização da
TFV em estágios iniciais da entidade (Gass et al., 2003). Adicionalmente, a
TFV está contra-indicada nos casos em que o descolamento do EPR já tiver
ocorrido (estágios 4 e 5) (Axer-Siegel et al., 2004).
ML Paccola 27
1.h. Anastomose retino-coroídea (ARCo) oculta em DMRI
Na década passada, uma lesão neovascular peculiar, caracterizada basicamente
pela presença de hemorragias retinianas internas e anastomose retino-coroídea
supostamente primária, foi descrita em pacientes portadores de DMRI forma
neovascular (Gass et al., 2003; Yannuzzi et al., 2001; Slakter et al., 2000; Hartnett et
al., 1996; Kuhn et al., 1995; Hartnett et al., 1992).
Baseados na observação de determinados achados clínicos e angiográficos, os
investigadores incluíram tais pacientes em um subgrupo à parte de DMRI neovascular
e diferentes terminologias passaram a ser sugeridas. Alguns nomes sugeridos para
essa nova patologia foram anormalidade vascular retiniana (Hartnett et al., 1992),
anastomose corio-retiniana (Kuhn et al, 1995), complexos vasculares retinianos
anômalos profundos (Hartnett et al., 1996), anastomose retino-coroidiana (Slakter et
al., 2000) e proliferação angiomatosa retiniana (Yannuzzi et al., 2001). A despeito das
diferentes terminologias empregadas tais estudos concordam que o evento
desencadeante da formação dessa nova lesão parece ser a proliferação capilar intra-
retiniana (Yannuzzi et al., 2001; Slakter et al., 2000; Hartnett et al., 1996; Kuhn et al.,
1995; Hartnett et al., 1992). Informações adicionais acerca de tal entidade puderam
ser fornecidas pelo OCT de segunda geração em uma série de pacientes com
suspeita de proliferação capilar intra-retiniana (Brancato et al., 2002). Mais
recentemente uma hipótese alternativa foi proposta por Gass e colaboradores (Gass
et al., 2003). Baseados em observações histopatológicas e estudos biomicroscópicos
e angiográficos, os autores sugeriram que essa patologia iniciar-se-ia com o
desenvolvimento de uma ARCo oculta no sítio de uma NVC tipo 1, e não com um
ML Paccola 28
processo neovascular intra-retiniano, como se acreditava até então. Além disso, tais
autores propuseram ainda um sistema de estadiamento evolutivo com 5 classificações
para essa nova patologia (Figura 1).
Alguns estudos sugerem que a anastomose retino-coroídea oculta ou angiomatose
retiniana, é um importante fator prognóstico em pacientes com DMRI (Krebs et al.,
2007). No estudo anteriormente mencionado, os autores relataram que a mera
presença de angiomatose retiniana correspondeu à maior diminuição da acuidade
visual, além de maior tamanho da lesão e grande aumento da espessura retiniana
ao exame de OCT. Yannuzzi e associados (Yannuzzi et al., 2001), Slakter e
colaboradores (Slakter et al., 2000) e Kuhn e colaboradores (Kuhn et al.,1995)
relataram incidência de 21-38% de angiomatose retiniana em olhos com
descolamento do EPR.
Brancato e colaboradores (Brancato et al., 2002) relataram 100% de sucesso na
detecção de angiomatose retiniana com o uso do OCT, mas nenhum desses casos
apresentou neovascularização de coróide subjacente. Já Krebs e colaboradores
(Krebs et al., 2007) encontraram um espessamento irregular da camada
correspondente ao EPR-coriocapilar, condizente com presença de NVC na maior
parte dos olhos portadores de ARCo.
Devido à progressão acelerada da lesão neovascular na presença de ARCo
associada, tratamento imediato deve ser considerado. Entretanto, tratamento
convencional com TFV vem sendo associado a questionável benefício na maioria
dos casos (Boscia et al., 2004; Fossarello et al., 2004). O tratamento combinado de
ML Paccola 29
terapia fotodinâmica com triancinolona (Hunter et al., 2004) ou tratamentos
alternativos com agentes anti-angiogênicos (Fish et al., 2003) parecem melhorar
parcialmente o prognóstico.
Como se percebe do exposto, até o momento não há consenso no que concerne às
bases fisiopatológicas e formas de manejo da DMRI neovascular associada a AReL.
A exata compreensão de tal entidade poderá eventualmente propiciar dados
substanciais que guiem seu tratamento. E no tocante à determinação da correta
etiologia da ARCo o OCT 3 surge como uma nova ferramenta diagnóstica
extremamente útil, uma vez que os estudos publicados até então utilizaram apenas
OCT de primeira ou segunda geração.
ML Paccola 30
2. OBJETIVOS
ML Paccola 31
O presente trabalho tem como objetivos:
1. investigar as características do OCT 3 em pacientes portadores de DMRI
neovascular e AReL;
2. correlacionar as características encontradas com a hipótese (ARCo oculta)
proposta por Gass.
ML Paccola 32
3. MATERIAIS E MÉTODOS
ML Paccola 33
3.a Seleção de Pacientes
Foi elaborado estudo observacional, prospectivo, que incluiu pacientes com AReL e
drusas em pelo menos 1 olho, com o objetivo de avaliar os achados em exames de
OCT 3 e alterações maculares encontrados em um período mínimo de 12 semanas
(±2 semanas) de observação. Adicionalmente, achados angiográficos foram
particularmente analisados com o intuito de se reconhecer o sítio de origem
(coroidiano ou retiniano) da lesão neovascular.
O protocolo de estudo foi aprovado pelo comitê de ética responsável e todos os
participantes assinaram um termo de consentimento. Foram convidados a participar
todos os pacientes examinados na Unidade de Diagnóstico Avançado e Tratamento
do Hospital de Olhos de Araraquara com diagnóstico de AReL e drusa, no período
de fevereiro de 2003 a março de 2004. Todos os participantes foram submetidos a
retinografias e angiografias estereoscópicas de fundo de olho, assim como a exames
de OCT 3. Pacientes com evidência de outras doenças de fundo de olho, além da
lesão neovascular, tais como estrias angióides (2 pacientes excluídos), maculopatia
hereditária, inflamação ou infecção intra-ocular, tumores intra-oculares, miopia
patológica, vasculopatia coroidiana polipoidal (1 paciente excluído), e trauma foram
excluídos do estudo.
3.b. Técnica de exame
O diagnóstico inicial desses pacientes foi feito baseado em exames
ML Paccola 34
biomicroscópicos de fundo de olho, usando uma lente de contato do tipo NMR-K
(OGFA-2, Ocular Instruments, Bellevue, Washington). Durante o exame, procurou-
se identificar um ou mais vasos retinianos que se dirigissem posteriormente em
direção ao EPR em uma área do fundo de olho possivelmente ocupada por uma
lesão neovascular em olhos com manifestações maculares exsudativas (hemorragia
intra- ou sub-retiniana, espessamento macular e/ou descolamento do EPR).
Durante o período do estudo conseguiu-se identificar AReL através de exame clínico
(biomicroscopia de fundo) em pelo menos 1 olho de 12 pacientes examinados no
período. Onze dos 12 pacientes foram incluídos no estudo (um paciente recusou-se
a participar). Na avaliação inicial, cada paciente foi submetido a exame
oftalmológico detalhado que incluía medida da melhor acuidade visual corrigida na
tabela do ETDRS, biomicroscopia em lâmpada de fenda, biomicroscopia de fundo de
olho e mapeamento de retina. A retinografia estereoscópica digital foi feita usando-
se um sistema de câmera de alta resolução (3072 x 2048) (UVi-60/EyeQ Pro;
Canon, Tokyo, Japão).
Todos os exames, excetuando-se a medida da acuidade visual, foram realizados
com as pupilas dilatadas. A dilatação pupilar foi realizada com colírio de tropicamida
a 1% e fenilefrina a 10%, pingados uma gota em cada olho, com intervalo de 5
minutos entre cada instilação, meia hora antes dos exames.
3.c. Estudos angiográficos
ML Paccola 35
Para a realização de fotografia aneritra estereoscópica digital de fundo de olho e
angiografia convencional com fluoresceína e indocianina verde, foi usado um
retinógrafo de alta resolução (1024 x 1024) (TRC- 50IA/IMAGEnet 2000; Topcon,
Tokyo, Japão). Para a realização da angiografia fluoresceínica utilizou-se a injeção
de 3ml de fluoresceína sódica a 10% (Ophthalmos, São Paulo, Brasil), em bolo, na
veia antecubital. As fotografias durante o minuto inicial foram tiradas a cada 2-3
segundos; depois com 1 minuto e 30 segundos, 2 minutos, 5 minutos e 10 minutos.
O exame de angiografia com ICV foi realizado imediatamente após a angiografia
convencional com fluoresceína, utilizando o mesmo acesso venoso periférico. Para
tanto, injetou-se 2ml de ICV (ICV 50 mg; Ophthalmos, São Paulo, Brasil) contendo
25 mg/ml. No primeiro minuto do exame as fotografias foram tiradas a cada 2-3
segundos; depois com 1 minuto e 30 segundos, 2 minutos, 5 minutos e finalmente a
cada 5 minutos até completar 30 minutos de exame.
3.d. Tomografia de coerência óptica de terceira geração
Todos os pacientes foram também submetidos a exame de OCT 3 (Stratus
Tomographer, Modelo 3000, Carl Zeiss Ophthalmic Systems Inc.). Tal exame
consistiu em 6 scans lineares de 6,00 mm orientados em intervalos de 30 graus e
centrados na região foveal. Para confirmar a veracidade dos dados encontrados nos
exames de OCT 3, a área onde se encontrava a AReL foi adicionalmente examinada
com vários (pelo menos 10) scans verticais e horizontais de 6,00 mm.
ML Paccola 36
3.e. Avaliação final
Todos os pacientes foram agendados para avaliações de retorno 12 semanas (±2
semanas) após a consulta inicial. Nesse retorno, os pacientes foram novamente
submetidos à avaliação oftalmológica completa que incluiu todos os exames
complementares realizados na consulta inicial. Foi realizada uma comparação
bastante criteriosa das características morfológicas presentes na avaliação inicial e
eventuais mudanças demonstradas pelo OCT 3, ocorridas no intervalo do estudo
correlacionado-as sempre com os achados clínicos (especialmente presença de
sangue e alterações pigmentares � hipo ou hiperpigmentação - em fundo de olho) e
achados angiográficos (fluoresceína e ICV), permitindo assim uma interpretação
bastante segura das informações fornecidas pelo OCT 3. Além disso, tais achados
foram posteriormente comparados com a classificação de Gass para ARCo oculta.
Finalmente, os resultados obtidos com o estudo angiográfico foram analisados com
o objetivo de se detectar o sítio de origem da lesão neovascular. Nenhum
tratamento foi realizado durante as 12 semanas do estudo.
ML Paccola 37
4. RESULTADOS
ML Paccola 38
Todos os 11 pacientes incluídos no estudo completaram as 12 semanas (± 2
semanas) de avaliações. A mediana (± desvio padrão) de idade das 7 mulheres
(63,6%) e 4 homens (36,4%) foi de 77,4 (± 4,2) anos (média de 79 anos; variando de
69 a 82 anos). Sete pacientes apresentaram hipertensão arterial sistêmica e 18 dos
22 olhos estudados apresentaram esclerose nuclear leve a moderada. Os 4 olhos
restantes eram pseudofácicos já tendo sido submetidos a facectomia por
facoemulsificação com implante de lente intra-ocular de câmara posterior sem
maiores complicações. A melhor acuidade visual determinada de acordo com a
tabela do ETDRS (valores em logaritmo do mínimo ângulo de resolução [logMAR])
variou de 20/40-1 (0,32) a 20/800-2 (1,64) (média de 1,29; mediana [± 1 DP], 1.15
[0.44]) para 20 olhos com AReL. Em se considerando a classificação evolutiva de
Gass, todos os pacientes, exceto o paciente de número 8 apresentaram ARCo
variando de estágio III a V em pelo menos 1 olho. Algum estágio de ARCo foi
encontrado no olho contralateral de 9 pacientes (81.8%). Nesses olhos
especificamente, diagnosticou-se ARCo estágios II a IV em 6 olhos e 3 olhos
apresentaram ARCo estágio I. Os 2 olhos restantes foram identificados como
portadores de estágios iniciais de maculopatia relacionada à idade. Vale ressaltar
que o estágio I de ARCo trata-se de um estágio pré-clínico de acordo com a
classificação de Gass, ou seja, a lesão é caracterizada unicamente pela presença de
NVC oculta sem qualquer evidência de ARCo na apresentação inicial. Dessa
maneira, o estágio I (pré-clínico) de ARCo pode apenas ser determinado
retrospectivamente. Nesse estudo observou-se que 3 olhos diagnosticados com
NVC oculta desenvolveram posteriormente ARCo durante o período do estudo e,
conseqüentemente, foram reclassificados como portadores de ARCo estágio 1 (pré-
clínico).
ML Paccola 39
As características morfológicas determinadas pelo OCT 3 foram estudadas segundo
condições já previamente detalhadas. Na avaliação inicial, 3 olhos já
retrospectivamente classificados como portadores de ARCo estágio I (pré-clínico),
apresentaram áreas focais de atenuação e fragmentação da HRL interna que
corresponde à junção dos segmentos internos e externos de fotorreceptores, e
irregularidades focais da HRL externa, que corresponde ao complexo hiper-refletivo
EPR-coriocapilar. Tais olhos também apresentaram regiões focais de hiper-
refletividade coroídea relativa secundária (Figuras 2A e 2C).
O estágio II de ARCo (oculta) foi identificado inicialmente em 2 olhos. Nesses olhos
além das características de ARCo estágio I demonstradas no OCT 3, evidenciou-se
ainda uma pequena região hiper-refletiva bastante característica no nível da HRL
externa, associada a algum grau de elevação retiniana decorrente de provável fluido
intra-retiniano (Figuras 3A e 3C).
Nos 4 olhos identificados com ARCo estágio III, caracterizada pela presença de um
complexo neovascular do tipo piggyback, o OCT 3 evidenciou elevação e
fragmentação focal da HRL externa, além de uma protuberância hiper-refletiva no
nível da mesma HRL externa elevada (Figura 4A). Notou-se, nesses olhos,
invariavelmente, espessamento da retina neurossensorial macular em decorrência
do acúmulo de fluido intra-retiniano, sendo que em 1 olho identificou-se ainda fluido
sub-retiniano.
Nove olhos foram identificados como portadores de ARCo estágio IV na avaliação
inicial. Os achados do OCT 3 nesses olhos incluíam acúmulo maciço de fluido
ML Paccola 40
abaixo do EPR, em todos os olhos, e acúmulo de fluido sub-retiniano em 7 olhos
(Figura 5).
Os outros 2 olhos portadores de ARCo foram classificados como ARC estágio V na
avaliação inicial, tendo sido constatado nesses olhos completa desorganização da
arquitetura retiniana.
A avaliação estereoscópica dos exames de angiografia revelou que em 11 dos 20
olhos com algum estágio de ARCo, incluindo os 3 olhos com ARCo estágio I (pré-
clínico), o sítio de origem da lesão neovascular era a coróide (Figuras 6A e 7A). A
lesão pôde ser claramente identificada nas fases iniciais da angiografia com
indocianina verde, tão logo o corante atingiu o sistema vascular retiniano. Nesses
olhos, o enchimento vascular pelo corante foi primeiramente observado na lesão
neovascular e posteriormente nos vasos retinianos anastomóticos, independente de
sua origem ser arterial ou venosa. Em 9 olhos, o sítio de origem da lesão
neovascular não pôde ser determinado com certeza pela angiografia.
Na avaliação de 12 semanas, a medida da melhor acuidade visual corrigida (valores
em logMar) de acordo com a tabela do ETDRS variou de 20/50+2 (0,36) a 20/800-2
(1,64), (média 1,45; mediana [±DP], 1,33 [0,38]) em 20 olhos com CRA. A variação
da acuidade visual (logMar), desde a avaliação inicial, foi de -0,04 a -1,02 (média -
0.15; mediana [±1DP], -0,18 [0,22]). Treze (65%) dos 20 olhos apresentaram perda
de 1 ou 2 linhas de visão e 3 olhos (15%) perderam mais do que 2 linhas de visão.
Nenhum paciente apresentou melhora da acuidade visual durante o período de 12
semanas de estudo. Por outro lado, oito olhos (40%) progrediram para um estágio
mais avançado de ARCo durante o estudo (Figuras 2-4 e 6-9). Olhos com estágios
ML Paccola 41
iniciais de maculopatia relacionada à idade não apresentaram quaisquer alterações
identificadas pelo OCT 3. Os achados clínicos e angiográficos observados estão
resumidos na Tabela 1.
ML Paccola 42
5. DISCUSSÃO
ML Paccola 43
A participação retiniana na vascularização da NVC nos estágios finais da DMRI tem
sido descrita desde 1904 (Oeller, 1904) embora tenha sido demonstrada
histologicamente apenas em 1971 (Green; Gass, 1971). Em 1992, Hartnett e
associados foram os primeiros a identificar a participação retiniana (vascular) nas
fases agudas do processo neovascular supostamente coroídeo em um grupo de
pacientes portadores de drusas e descolamento do EPR, e formularam a hipótese de
que a origem da lesão neovascular seria retiniana, a qual foi então denominada
�anormalidade vascular retiniana� (Hartnett et al., 1992). Desde então vários estudos
em pacientes portadores da forma aguda de DMRI neovascular e AReL advogam
ser retiniano o sítio da lesão primária (Slakter et al., 2000; Hartnett et al., 1996; Kuhn
et al., 1995). Em concordância com tais estudos essas lesões foram então
renomeadas �proliferação angiomatosa retiniana� (RAP), em 2001, por Yannuzzi e
colaboradores (Yannuzi et al., 2001). Além disso, foram ainda classificadas pelos
mesmos autores em 3 estágios evolutivos, de acordo com suas características
clínicas e angiográficas (Yannuzzi et al., 2001). As informações acerca da histologia
de tais lesões foram fornecidas por Lafaut e colaboradores (Lafaut et al., 2000) que
estudaram amostras obtidas a partir de remoção cirúrgica de tecido submacular de
olhos portadores de DMRI e que apresentavam ainda descolamentos vascularizados
do EPR e AReL. O estudo histopatológico realizado sugeriu que tais lesões
representariam neovascularização crescendo a partir da retina neurossensorial em
direção ao espaço sub-retiniano, mimetizando assim uma NVC.
Contrariando, entretanto, a hipótese proposta por Yannuzzi, Gass e colaboradores
também realizaram estudos histopatológicos, biomicroscópicos e angiográficos nos
mesmos tipos de lesões e afirmaram que o evento desencadeante na formação das
ML Paccola 44
mesmas seria o desenvolvimento de uma ARCo oculta no sítio de uma NVC oculta
(tipo 1) (Figura 1) (Gass et al., 2003). Diante do exposto até o momento, esse
estudo teve por objetivo tentar esclarecer qual o verdadeiro sítio de origem da lesão
neovascular primária em pacientes portadores de DMRI e AReL, além de avaliar as
alterações morfológicas maculares após um período de 12 semanas de observação.
Neste estudo, foram identificados 20 olhos (11 pacientes) com diferentes estágios de
ARCo na avaliação inicial. Três pacientes com ARCo estágios II a IV apresentaram
ARCo estágio I (pré-clínico) no olho contralateral. Nesses olhos identificou-se uma
lesão bastante discreta, avermelhada, em uma área de hipopigmentação focal do
fundo de olho. No exame de angiografia fluoresceínica tal lesão apresentou
hiperfluorescência ponteada e, na angiografia com indocianina verde, áreas
segmentares de impregnação tardia e hipofluorescência (figuras 6A e 7A). No OCT,
a HRL externa encontrava-se elevada em determinados pontos e associada à
atenuação e fragmentação da HRL interna adjacente. Foram identificados também
sinais coroídeos hiper-refletivos relativos secundários. Em 2 desses 3 olhos com
ARCo I não se identificou espessamento retiniano (Figuras 2A e C). Todos esses
achados descritos acima são compatíveis com o grau de ARCo estágio I (pré-clínico)
descrito por Gass (Figura 1).
Na avaliação inicial, foram identificados também 2 olhos com vasos retinianos
anormalmente dilatados, hemorragias retinianas superficiais e discreto edema
macular. A angiografia fluoresceínica desses olhos demonstrou anormalidades
vasculares retinianas focais, porém, a confirmação da etiologia de NVC oculta tipo 1
só pôde ser obtida com a realização da angiografia com indocianina verde (Figuras 7
ML Paccola 45
e 9). Tais olhos apresentavam caracteristicamente os achados de OCT de ARCo
estágio I, já anteriormente descritos, e ainda sinais hiper-refletivos ou um
espessamento fusiforme bem definido, logo acima do ponto onde a HRL externa
encontrava-se elevada. Além disso, apresentavam ainda um discreto aumento da
espessura retiniana em decorrência do acúmulo de fluido intra-retiniano. Em virtude
de todas essas características, esses 2 olhos foram considerados portadores de
ARCo estágio II, segundo a classificação de Gass (Figura 1).
Quatro outros olhos foram identificados na avaliação inicial com HRL externa
elevada e focalmente fragmentada, associada à protuberância hiper-refletiva,
localizada junto à HRL externa elevada. Baseados em uma correlação
angiotomográfica verificamos que as protuberâncias hiper-refletivas correspondiam
anatomicamente à áreas de hiperfluorescência intensa da lesão neovascular na
angiografia com indocianina verde. Postulou-se, então, que tais áreas
corresponderiam a um componente de NVC tipo 2 de um complexo neovascular do
tipo piggyback (Figuras 3B e 3D, 8 e 9B). Verificou-se ainda acúmulo maciço de
fluido intra-retiniano, presente em maior quantidade ainda logo acima do complexo
neovascular do tipo piggyback. Esses olhos foram identificados como portadores de
ARCo estágio III.
O presente estudo identificou ainda 9 olhos com ARCo e descolamentos do EPR,
determinados pelo OCT 3. Tais olhos apresentavam invariavelmente sinais hiper-
refletivos no nível do EPR elevado e fragmentado e acúmulo maciço de fluido intra-
retiniano, além de discreto acúmulo de fluido sub-retiniano observado em 7 desses 9
ML Paccola 46
olhos. Esses olhos foram classificados como portadores de ARCo estágio IV como
proposto por Gass (Figura 1).
Finalmente, 2 olhos foram classificados como portadores de lesões identificadas
como ARCo estágio V de Gass. Nesses olhos, observou-se um sinal hiper-refletivo
contínuo, atravessando todas as camadas retinianas e conectando-se a um
espessamento fusiforme no nível do que se presume ser a camada HRL externa,
possivelmente correspondendo à ARCo.
Chama especial atenção as alterações morfológicas evidenciadas pelo OCT 3 em 8
olhos (40%) portadores de ARCo na avaliação inicial. Baseados em tais alterações,
observou-se que 2 olhos progrediram de ARCo estágio I (pré-clínico) para estágio II,
2 olhos antes estágio II evoluíram para estágio III, e 3 olhos em estágio III na
avaliação inicial progrediram para estágio IV. O olho remanescente, primeiramente
classificado como ARCo estágio I, progrediu para estágio IV, apresentando
hemorragia maciça sub-retiniana e abaixo do EPR. As alterações morfológicas
observadas em todos os olhos corresponderam ao que se esperava encontrar, de
acordo com a classificação de Gass e colaboradores (Gass et al., 2003), sendo que
7 lesões progrediram 1 estágio e 1 lesão progrediu 3 estágios (de ARCo estágio I
para estágio IV).
Em nenhum paciente estudado observou-se sinais compatíveis com a presença de
uma lesão neovascular intra-retiniana isolada, o que se justificaria, por exemplo, com
o encontro de uma massa hiper-refletiva isolada entre as camadas da retina
neurossensorial. De acordo com Brancato e colaboradores (Brancato et al., 2002),
ML Paccola 47
seus estudos puderam confirmar, através de OCT de primeira geração, a localização
intra-retiniana da lesão RAP. Entretanto, o �sinal altamente refletivo contínuo com a
superfície interna do EPR� e o �complexo hiper-refletivo ocupando toda a espessura
retiniana, estendendo-se das camadas retinianas internas até o EPR � foram
encontrados por Brancato e colaboradores em 70,7% e 29,3%, respectivamente, dos
pacientes estudados (Brancato et al., 2002). Considerando que 75,6% desses
pacientes apresentavam descolamento do EPR associado, e levando-se em conta a
baixa resolução dos equipamentos de primeira geração de OCT, bem como a
natureza retrospectiva da análise, acredita-se que tais sinais foram interpretados
equivocadamente como uma lesão intra-retiniana e seriam de fato o componente de
NVC tipo 2 do complexo neovascular tipo piggyback.
É sabido que a análise estereoscópica dos exames de angiografia fluoresceínica e
com ICV apresenta valor inestimável na comprovação definitiva da hipótese de Gass
para explicar a origem da ARCo oculta. Apesar de neste estudo, ter sido possível
identificar a coróide como sítio de origem da lesão neovascular em apenas 11 dos
20 olhos com ARCo, o mesmo foi capaz de determinar uma NVC oculta (tipo 1) em 8
de 9 olhos com ARCo estágios I a III. De maneira similar, pôde-se evidenciar,
através do OCT 3, um descolamento fibrovascular do EPR em todos os 8 olhos
estudados. Eventualmente, nos olhos em que a transparência dos meios permitiu
documentação fundoscópica de alta qualidade, foi possível reconhecer pequenos
elementos vasculares na retina interna que lembrariam pequenas áreas de
neovascularização retiniana. Entretanto, as avaliações angiográficas e por OCT 3
demonstraram que tais elementos representam capilares retinianos remodelados, ou
pequenos vasos anastomóticos, e não lesões neovasculares intra-retinianas.
ML Paccola 48
Face ao discutido até o momento resta-nos apenas almejar que futuros trabalhos
enfocando análises anátomo-patológicas de amostras teciduais possam elucidar
com maior clareza a real origem da anastomose retino-coroídea. Com o advento
dos OCT de última geração teremos a possibilidade de geração de imagens
tridimensionais e com maior resolução, e aí sim teremos como melhor identificar a
real origem da ARCo.
ML Paccola 49
6. CONCLUSÃO
ML Paccola 50
A ocorrência da ARCo pode ser um achado muito mais comum do que se imagina.
Neste estudo foram identificadas novas peculiaridades diagnósticas que podem
auxiliar no reconhecimento desse subtipo de lesão neovascular. A Tabela 2
descreve as principais características clínicas, angiográficas e de OCT 3 que podem
ser úteis na identificação da presença de ARCo em DMRI. Ainda que não se possa
aqui considerá-los patognomônicas de ARCo, alguns dos sinais certamente servirão
de guia no processo diagnóstico.
Pode-se concluir, face ao exposto, que, na ausência de correlação clínico-patológica
que prove o contrário, este estudo confirma a proposta por Gass para ARCo oculta e
não fornece qualquer subsídio para validar a teoria alternativa de origem intra-
retiniana da lesão neovascular. Se lesões denominadas ARCo e RAP são entidades
distintas, essa questão fica em aberto. O conhecimento da exata seqüência de
eventos que culminam com a formação da lesão neovascular em questão é vital
para o futuro desenvolvimento de modalidades terapêuticas para o tratamento da
mesma, sabidamente causadora de devastadora, rápida e definitiva perda visual.
ML Paccola 51
7. REFERÊNCIAS
ML Paccola 52
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8. TABELAS
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Avaliação de Base Seguimento 12 Semanas Após z Olho
MACV ETDRS Achados Clínicos e Angiográficos
Estágio de ARC MACV
ETDRS Achados Clínicos e
Angiográficos Estágio de ARC
OD 20/320 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/400-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P,
DEP 4 1, 79, F, Branca
OE 20/40-2 NVC-O 1 20/63-1 HRS, NVC-O 2
OD 20/50+1 EMC, NVC-O 1 20/500 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 2, 69, M,
Branca OE 20/400+2 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/500-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P,
DEP 4
OD 20/250+1 HRS, VRA, Crv1E, NVC-O 2 20/400-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 3 3, 83, M,
Branca OE 20/500 HRS, VRA, ENC, NVC-P,
DEP 4 20/500 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4
OD 20/200-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/250 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 4, 78, F, Branca
OE 20/32 DMRI - 20/32+1 DMRI -
OD 20/640-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800 HRS, VRA, EMC, NVC-P,
DEP 4 5, 72, F, Branca
OE 20/800+1 HRS, VRA , EMC, NVC-P, DEP 4 20/800-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P,
DEP 4
OD 20/125+2 HRS, VRA, NVC-P, DEP 4 20/200 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 6, 75, M,
Branca OE 20/32-1 DMRI - 20/32-1 DMRI -
OD 20/400-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/640+1 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 7, 82, F,
Branca OE 20/800 HRS, VRA, EMC, NVC-P,
DEP 4 20/800 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4
OD 20/40-1 NVC-O 1 20/50+2 HRS, NVC-O 2 8, 79, F, Branca
OE 20/80 VRA, NVC-O 2 20/100-1 HRS, VRA, NVC-P 3
OD 20/500 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 9, 76, F, Branca
OE 20/320 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/640-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4
OD 20/640 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P,
DEP 4 10, 79, M, Branca
OE 20/800-2 VRA, EMC, DDC 5 20/800-1 VRA, EMC, DDC 5
OD 20/800+2 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4-5 20/800-2 VRA, EMC, DDC 5 11, 80, F, Branca
OE 20/400-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P,
DEP 4
DMRI - degeneração macular relacionada à idade; VRA - vasos retinianos anormais; MAVC - melhor acuidade visual corrigida; DDC - descolamento disciforme crônico; EMC - edema macular cistóide; ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; F - feminino; LIO - lente intraocular;CRA - chorioretinal anastomosis; CME - cystoid macular edema; M - masculino; OD - olho direito; NVC-O - neovascularização de coróide oculta tipo 1; OE - olho esquerdo; NVC-P - neovascularização retiniana sub retina neuro-sensorial tipo 2 piggyback; DEP - descolamento do epitélio pigmentado; HRS - hemorragia retiniana superficial
Tabela 1. ARCo em pacientes portadores de DMRI.
Características basais e apos 12 semanas de seguimento.
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Tabela 2. Achados clínicos e características angiográficas e de OCT 3,
sugestivas de ARCo.
Características Clínicas Hemorragia intra ou pré-retiniana Vasos retinianos tortuosos e dilatados Vaso retiniano terminando de forma abrupta Edema macular cistóide
Angiografia Fluoresceínica Descolamento seroso do EPR associado com NVC oculta apresentando �hot spot� na superfície retiniana ou próximo da mesma e ausência de atrofia do EPR (defeito em janela).
Angiografia com Indocianina Verde �Hot spot� focal na angiografia com ICV associado a descolamento seroso do EPR Vazamento intra-retiniano de ICV ao redor da NVC em fases tardias do angiograma
Tomografia de Coerência Óptica Acúmulo de fluido intra-retiniano Acúmulo de fluido sub-retiniano Acúmulo de fluido sub-EPR Elevação e fragmentação da HRL interna e externa Protuberância hiper refletiva ao nível da HRL externa focalmente elevada Completa desorganização da arquitetura retiniana
EPR: epitélio pigmentado da retina; HRL: camada hiper-refletiva; ICV: indocianina verde; NVC: neovascularização de coróide.
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9. FIGURAS
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Figura 1. Estágios de desenvolvimento de anastomose retino-coroídea
(ARCo) em pacientes portadores de DMRI segundo Gass.
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Figura 2. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças
observadas pelo OCT 3, após 12 semanas de seguimento. (A) Paciente no 8, OD na avaliação inicial.
(B) Paciente n o 8, OD na avaliação após 12 semanas. (C e D) Paciente n o 1, OE.
Avaliação inicial
Semana 12 Semana 12
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Figura 3. Características morfológicas, bem como mudanças observadas
pelo OCT 3 após 12 semanas de seguimento. (A) Paciente no 8, OE na avaliação inicial. Elevação focal da HRL externa, fragmentação da HRL
interna e pequenos sinais hiper refletivos no nível e um pouco acima da HRL externa (marcada como II), provavelmente correspondendo a uma ARCo oculta (lembra os achados de OCT na Figura 2B).
(B) Paciente no 8, OE avaliação após 12 semanas. ARCo estágio III (complexo piggyback): observa-se uma �protuberância� hiper refletiva (seta) no nível da HRL externa elevada; observa-se que a
elevação ocorreu na região onde os sinais da provável ARCo oculta foram observados na avaliação inicial e podem, portanto, representar o componente de NVC tipo 2 do complexo neovascular
piggyback (marcado como III). (C e D) Paciente no 3, OD. Foram observados achados tomográficos e mudanças semelhantes. Entretanto tais achados podem representar fases tardias da ARCo estágio II (oculta) (C) e ARCo
estágio III (complexo piggyback). (D) Existe correspondência bastante precisa entre os achados do OCT 3 e os estágios da classificação de ARCo proposta por Gass (meio).
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Figura 4. Características morfológicas bem como mudanças observadas
pelo OCT 3 após 12 semanas de seguimento. (A) Paciente no 1, OD na avaliação inicial. ARCo estágio III (complexo piggyback): Observa-se uma protuberância hiper-refletiva (seta) no nível da HRL externa focalmente elevada correspondendo ao
componente de NVC tipo 2 do complexo neovascular piggyback, além de acúmulo de fluido intra-retiniano.
(B) Paciente no 1, OD na avaliação após 12 semanas de seguimento. ARCo estágio IV: descolamento associado do EPR devido ao acúmulo de fluido abaixo do EPR. Existe
correspondência bastante precisa entre os achados do OCT 3 e os estágios da classificação de ARCo proposta por Gass (direita).
Semana 12
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Figura 5. Paciente no 2, OE na avaliação inicial.
(A) O OCT 3 mostrou elevação retiniana devido ao acúmulo de fluido intra-retiniano (seta dupla) e sub-retiniano (asterisco) além de deslocamento de fluido sub-EPR. Observou-se, ainda, presença de
membrana hialóide posterior parcialmente descolada (setas), além de fragmentação focal e �protuberância� hiper-refletiva (marcada como III) no nível do EPR elevado correspondendo ao
componente de NVC tipo 2 do complexo neovascular piggyback, o que caracteriza uma ARCo estágio IV. Não foi possível demonstrar uma lesão puramente retiniana a despeito do
exame da lesão neovascular por meio de vários scans tomográficos verticais. (B) A angiografia fluoresceínica e com ICV (inserção) demonstram a extensão do descolamento do
EPR e a lesão neovascular coroidiana responsável pelas manifestações exsudativas.
Estágio IV ARCo
Avaliação inicial
Semana 12
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Figura 6. (A) Paciente no 2, OD na avaliação inicial. ARCo estágio I (pré-clínico): nas áreas de NVC oculta
tipo 1 observou-se à angiografia fluoresceínica, discreta hiperfluorescência ponteada (esquerda) bem como áreas localizadas de impregnação tardia,
e à angiografia com ICV, hipofluorescência. Do mesmo modo, o OCT 3 demonstrou regiões focais de fragmentação e elevação da HRL externa.
(B) Paciente no 2, OD na avaliação após 12 semanas de seguimento. ARCo estágio IV: ARCo franca apresentando dilatação dos vasos retinianos anastomóticos (setas) associada à presença do
complexo neovascular piggyback (seta aberta) e descolamento sero-hemorrágico do EPR. Uma �protuberância� hiper-refletiva foi demonstrada pelo OCT 3 ao nível do EPR na área correspondente
ao componente tipo 2 do complexo neovascular piggyback evidenciado na angiografia com ICV.
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Figura 7. Paciente no 8, OD na avaliação inicial.
(A) ARCo estágio I (pré-clínico): observou-se na avaliação inicial áreas pouco definidas de discreta hiperfluorescência ponteada visualizadas na angiografia fluoresceínica (esquerda). A angiografia
com ICV revelou a NVC oculta tipo 1 inativa (setas) (direita). (B) ARCo estágio II (oculta): observou-se novas áreas de hiperfluorescência ponteada adjacentes à
uma pequena hemorragia intra-retiniana (seta aberta). Após 12 semanas de seguimento a NVC oculta tipo 1 tornou-se um pouco mais evidente à angiografia com ICV e foi possível ainda identificar
no interior da lesão uma área mais brilhante de impregnação com ICV. Observar Figuras 3C e 3D para correlação tomográfica; as linhas tracejadas correspondem à
orientação dos scans do OCT.
Avaliação inicial
Semana 12
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Figura 8. Paciente no 3, OD na avaliação inicial.
(A) ARCo estágio II (oculta): na avaliação inicial observou-se ao exame clínico hemorragias retinianas superficiais, vasos retinianos anormais,
e algum grau de edema macular cistóide (esquerda). A angiografia com ICV demonstrou uma NVC oculta tipo 1 (direita).
(B) ARCo estágio III (complexo piggyback): a angiografia com ICV realizada 12 semanas após a avaliação inicial demonstrou claramente a presença de uma área mais brilhante no interior da lesão
impregnada com ICV, provavelmente correspondendo ao complexo neovascular piggyback tipo 2. Observar Figuras 3A e 3B para correlação tomográfica.
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Figura 9. Paciente no 8, OE na avaliação inicial. Retinografia aneritra (esquerda), fases tardias da angiografia
fluoresceínica (meio) e angiografia com ICV (direita). (A) ARCo estágio II (oculta): na avaliação inicial observou-se, na mácula esquerda, um pequeno
ponto de hemorragia intra-retiniana (seta aberta), associado a anormalidades vasculares focais. A angiografia fluoresceínica revelou regiões pouco definidas de hiperfluorescência ponteada. A
angiografia com ICV revelou impregnação da NVC oculta sub-EPR (setas brancas) e uma região central de impregnação um pouco mais intensa correspondendo à ARCo oculta.
(B) ARCo estágio III (complexo piggyback): após 12 semanas de seguimento observou-se um novo vaso anormalmente dilatado (seta). Observou-se, ainda, que a impregnação do componente de NVC tipo 2 (sub retina neurossensorial) do complexo neovascular piggyback tornou-se ainda mais evidente
tanto na angiografia fluoresceínica quanto na angiografia com ICV. (C) ARCo estágio IV: uma avaliação adicional realizada excepcionalmente após 20 semanas de seguimento, demonstrou ativação dos neovasos tipo 1, causando descolamento seroso do EPR.
Observar Figuras 2A e 2B para correlação tomográfica.
Avaliação inicial
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Figura 10.
Paciente no 10, OD e OE na avaliação inicial. (A) ARCo estágio IV: em OD o OCT 3 demonstrou elevação retiniana em decorrência do acúmulo de
fluido intra-retiniano e sub-retiniano bem como deslocamento do fluido sub-EPR (a opacificação do cristalino não permitiu aquisição de scans de melhor qualidade).
(B e C) ARCo estágio V: em OE foram identificadas várias áreas de ARCo francas acima de uma cicatriz disciforme sub-retiniana. O OCT 3 demonstrou membrana hialóide posterior parcialmente
descolada e completa desorganização da arquitetura macular. Na avaliação inicial foram demonstrados ainda sinais hiper-refletivos cortando todas as camadas retinianas (setas) e conectando-se a uma massa hiper-refletiva no nível do que seria presumivelmente o EPR
(possivelmente correspondendo a um vaso anastomótico).
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Figura 11.
Paciente no 8, OE após 20 semanas de seguimento. Essa seqüência exemplifica as mudanças maculares após um período excepcional de 20 semanas de seguimento
(disponível apenas para esse paciente). (A) ARCo estágio II (oculta): na avaliação inicial uma pequena região hiper-refletiva característica foi
observada no nível da HRL externa (marcada como II) em associação com áreas focais de atenuação e fragmentação da HRL interna.
(B) ARCo estágio III (complexo piggyback): após 12 semanas de seguimento a avaliação realizada pelo OCT 3 demonstrou fragmentação focal da HRL externa elevada acompanhada pela presença de
uma �protuberância� hiper-refletiva no nível da HRL externa elevada. (C) ARCo estágio IV: após 20 semanas de seguimento observou-se ativação dos neovasos tipo 1
causando descolamento seroso do EPR e acúmulo maciço de fluido intra-retiniano. Notem que existe uma correspondência bastante fidedigna entre os achados evidenciados pelo OCT 3
e a classificação de ARCo proposta por Gass.
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Figura 12. Paciente no 8, OE. Não foi possível demonstrar em nenhum paciente qualquer sinal hiper-refletivo
intra-retiniano isolado que justificasse a presença de uma lesão neovascular intra-retiniana pura, mesmo após exaustiva avaliação pelo OCT 3 de toda a área de fundo de olho abrangida pela
lesão neovascular, conforme demonstrado acima.
Avaliação inicial Semana 20*
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Figura 13.
Paciente no 8, OE. (A) Note que a anormalidade vascular retiniana (seta aberta), tipicamente observada em tais olhos,
representa capilares retinianos dilatados provavelmente como resultado de alterações focais ocorridas na interface de uma NVC tipo 1 (setas pequenas) e os capilares da retina externa
resultando na comunicação dos mesmos, ao invés de uma �neovascularização intra-retiniana� verdadeira. Tais anormalidades vasculares retinianas ocorrem comumente na região parafoveolar e
são o sinal precoce mais confiável de ARCo oculta. (B) Após 20 semanas de seguimento, observou-se presença do componente tipo 2 do complexo
neovascular piggyback e descolamento do EPR, além de anormalidades vasculares retinianas.
Avaliação inicial
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Figura 14. Fotografia aneritra (A) e fases iniciais da angiografia fluoresceínica (B-E) do mesmo olho da Figura 5 (ARCo estágio IV). Observe o enchimento inicial da NVC pelo corante (setas abertas), seguido pelo
enchimento progressivo da porção venular (asteriscos) dos vasos retinianos anastomóticos (setas brancas e pretas).
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Figura 15.
Montagem com fotografia aneritra estereoscópica do fundo de olho e ICV. (Paciente no 2, OE na avaliação inicial).
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Figura 16. Montagem com fotografia aneritra estereoscópica do fundo de olho e ICV.
(Paciente no 1, OE, após 12 semanas de seguimento).
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10. ANEXO
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