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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT
AVALIAÇÃO MICROESTRUTURAL DO CORPO CALOSO EM PACIENTES
COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO. UM ESTUDO POR IMAGEM DE
TENSOR DE DIFUSÃO PELA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA.
CAMPINAS
2018
BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT
AVALIAÇÃO MICROESTRUTURAL DO CORPO CALOSO EM PACIENTES
COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO. UM ESTUDO POR IMAGEM DE
TENSOR DE DIFUSÃO PELA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA.
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências na área de Clínica Médica.
ORIENTADORA: PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER
COORIENTADORA: PROF.A DR.A LETÍCIA RITTNER
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA
ALUNA BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT E ORIENTADA PELA
PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER.
CAMPINAS
2018
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO
BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT
ORIENTADORA: PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER
COORIENTADORA: PROF.A DR.A LETICIA RITTNER
MEMBROS:
1. PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER
2. PROF. DR. FABIANO REIS
3. PROF.A DR.A ZORAIDA SACHETTO
4. PROF. DR. LUIZ CARLOS LATORRE
5. PROF. DR. EDUARDO FERREIRA BORBA
Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca
examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Data: 05/02/2018
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Lilian e Luciano, meus pilares, pelo amor incondicional e
dedicação à família, por transmitirem seus valores com tanta leveza e
plenitude, por me nortearem em cada etapa da minha vida.
À minha mãe, Lilian, minha orientadora da vida, pelo seu exemplo de
dedicação ao trabalho e aos estudos, por me ajudar em cada momento da
minha formação profissional.
Ao meu marido, Daniel, pelo seu apoio incondicional e constante
incentivo, pela cumplicidade, pelo amor dedicado à nossa família. Sem ele
nada seria possível.
Aos meus filhos amados, Letícia e Henrique, que encheram minha vida
de amor, alegria e brilho.
Aos meus irmãos Fernanda e Guilherme, pelo amor, apoio e carinho
contínuos.
A minha avó, Ondina, por sempre estimular meus estudos.
AGRADECIMENTOS
À minha orientadora, Prof.a Dr.a Simone Appenzeller, pela sua
dedicação, pelas horas noturnas de trabalho juntas, pelos seus ensinamentos,
pelo exemplo de médica e pesquisadora e pela amizade construída ao longo
desses anos.
À minha coorientadora, Prof.a Dr.a Letícia Rittner, pela atenção e
dedicação com o processamento das imagens.
Aos Prof. Dr. Ibsen Bellini Coimbra, Prof. Dr. Manoel Barros Bértolo e
Prof. Dr. Fabiano Reis pelos comentários e sugestões apresentados na aula de
qualificação.
Ao Prof. Dr. Fernando Cendes, por disponibilizar a utilização do aparelho
de ressonância magnética e o laboratório de Neuroimagem.
À amiga, Aline Tamires Lapa, pela paciência e colaboração em diversas
etapas dessa pesquisa, sempre disposta à ajudar.
Aos demais colegas do ambulatório e laboratório de Reumatologia.
Aos pacientes e voluntários, por concordarem em participar deste
estudo.
Às instituições CAPES, FAPESP e CNPq pelo apoio financeiro.
RESUMO
Objetivo: Determinar as alterações microestruturais do corpo caloso (CC) em
pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) pelas imagens de
ressonância magnética, através da técnica de tensor de difusão (DTI) e
determinar associações com as manifestações clínicas e laboratoriais e com o
tratamento. Material e métodos: O estudo avaliou 116 pacientes com LES
(110 mulheres, média de idade 39,4 anos) e 48 controles saudáveis (40
mulheres, média de idade 35,5 anos). Todos os pacientes preenchiam 4 ou
mais critérios classificatórios de LES do Colégio Americano de Reumatologia
(ACR) e as manifestações neuropsiquiátricas foram analisadas segundo os
critérios do ACR para o acometimento neuropsiquiátrico, classificadas em
ativas, inativas ou ausentes na data de inclusão do estudo. Foram avaliadas as
manifestações clínicas, laboratoriais e atividade de doença (SLEDAI - Systemic
Lupus Erythematosus Disease Activity Index) e índice de dano (SLICC-
Systemic Lupus International Collaborating Clinics /ACR). Todos os pacientes e
controles foram submetidos ao exame de RM de crânio utilizando a técnica de
tensor de difusão (DTI) e os valores de anisotropia fracionada (FA),
difusividade média (MD), difusividade axial (AD) e radial (RD) foram calculados.
O CC foi segmentado em 5 sub-regiões, segundo classificação validada.
Resultados: Os pacientes com LES apresentaram valores significativamente
menores de FA (0,629±0,0612 vs 0,6781±0,0154; p<0,001) e significativamente
maiores de MD (0,0023±0,0036 vs 0,0010±0,0001; p=0,020), AD
(0,0018±0,0001 vs 0,0017±0,0002; p=0,040) e RD (0,0008±0,0006 vs
0,0005±0,0001; p=0,024) quando comparados aos controles. Os pacientes com
LESNP ativo apresentaram valores menores de FA e maiores de MD quando
comparados aos LESNP inativos [FA (0,590±0,072 vs 0,661±0,021) e MD
(0,0044±0,005 vs 0,0010±0,0001)]; quando comparados aos LES sem MNP
[FA (0,590±0,072 vs 0,646±0,045) e MD (0,0044±0,005 vs 0,001±0,001)] e
também quando comparados aos controles [FA (0,590±0,072 vs 0,678±0,015)
e MD (0,0044±0,005 vs 0,001±0,0001)]. Os pacientes LESNP ativos
apresentaram maiores valores de AD quando comparados aos LES sem MNP
[FA (0,0018±0,001 vs 0,0017±0,00009)] e também quando comparados aos
controles [FA (0,0018±0,001 vs 0,0017±0,0002)]. Os pacientes LESNP ativos
apresentaram valores maiores de RD que os controles [FA (0,0007±0,002 vs
0,0011±0,0006)]. Os pacientes LESNP inativos apresentaram valores maiores
de RD que os controles [FA (0,0006±0,001 vs 0,0011±0,0006)]. O SLEDAI
apresentou correlação negativa com FA (r=-0,346; p<0,001) e positiva com MD
(r=0,239; p=0,010), AD (r=0,223; p=0,016) e RD (r=0,218; p=0,018). O SLICC
apresentou correlação negativa com FA (r=-0,314; p= 0,001) e positiva com MD
(r=0,275; p=0,002) e AD (r=0,193; p=0,03). Na avaliação parcelada do CC,
observamos comprometimento das parcelas anteriores do corpo caloso nos
LESNP ativo quando comparado aos controles. Conclusão: Nosso estudo
indica que há comprometimento microestrutural em pacientes com LESNP
ativo e em pacientes com atividade sistêmica da doença. Não observamos
dano microestrutural nos pacientes com LESNP inativo quando comparados
aos LES sem MNP e controle, no CC total. Observamos na análise parcelada
do CC que as parcelas anteriores foram as que apresentaram alteração
microestrutural quando analisadas individualmente. O estudo DTI pela RM
pode fornecer elementos para uma análise mais abrangente da microestrutura
da substância branca nos pacientes com LES com MNP.
Palavras-chaves: lúpus eritematoso sistêmico; imagem por ressonância
magnética; doenças do sistema nervoso.
ABSTRACT
Objective: The aim of this study was to determine the microstructural changes
of the corpus callosum in patients with systemic lupus erythematosus by
magnetic resonance imaging using the diffusion tensor technique (DTI) and to
determine associations with neuropsychiatric, clinical and laboratory
manifestations and treatment. Material and method: The study evaluated 116
patients with SLE (110 women, mean age 40 years) and 48 healthy controls (40
women, mean age 35.5 years). All patients fulfilled 4 or more American College
of Rheumatology (ACR) SLE criteria and neuropsychiatric manifestations were
analyzed based on the ACR diagnostic criteria for neuropsychiatric impairment,
classified as active, inactive, or absent on the date of inclusion of the study.
Clinical, laboratory and disease manifestations (SLEDAI) and SLICC (Systemic
Lupus International Collaborating Clinics / ACR) were evaluated.
All patients and controls underwent cranial MRI examination using diffusion
tensor technique (DTI) and fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD),
axial diffusivity (AD) and radial (RA) values were calculated. The CC was
segmented into 5 sub-regions, according to the validated classification.
Results: Patients with SLE presented lower values of AF (0.629 ± 0.0612 vs
0.67781 ± 0.0154, p <0.001) and significantly higher values of MD (0.0023 ±
0.0036 vs 0.0010 ± 0.0001 , p = 0.020), and AD (0.0018 ± 0.0001 vs. 0.0017 ±
0.0002, p = 0.040) and RD (0.0008 ± 0.0006 vs. 0.0005 ± 0.0001, p = 0.024 )
when compared to controls. Patients with active NPSLE presented lower values
of AF and greater MD when compared to inactive NPSLE [FA (0.590 ± 0.072 vs
0.661 ± 0.021) and MD (0.0044 ± 0.005 vs 0.0010 ± 0.0001)]; (0.590 ± 0.072 vs
0.668 ± 0.015) and MD (0.0044 ± 0.005 vs 0.001 ± 0.001) and compared to
controls (FA (0.590 ± 0.072 vs. 0.668 ± 0.015) and MD ( 0.0044 ± 0.005 vs
0.001 ± 0.0001)]. NPSLE patients had higher AD values when compared to
non-NPSLE [FA (0.0018 ± 0.001 vs 0.0017 ± 0.00009)] and also when
compared to controls [FA (0.0018 ± 0.001 vs. 0.0017 ± 0.0002)]. The inactive
NPSLE patients had higher RD values than controls [FA (0.0006 ± 0.001 vs
0.0011 ± 0.0006)]. The SLEDAI presented a negative correlation with FA (r = -
0.346, p <0.001) and positive with MD (r = 0.239, p = 0.010), AD (r = 0.223, p =
0.016) and RD 0.018). The SLICC presented a negative correlation with FA (r =
-0.314, p = 0.001) and positive with MD (r = 0.275, p = 0.002) and AD (r =
0.193, p = 0.03). In the partial evaluation of CC, we observed impairment of the
anterior portions of the corpus callosum in active NPSLE when compared to
controls. Conclusion: Our study indicates that there is microstructural
impairment in patients with active NPSLE and patients with systemic disease
activity. We did not observe microstructural damage in patients with inactive
NPM when compared to non-NPSLE and control, in the total CC. We observed
in the parceled analysis of CC that the previous parcels were those that
presented microstructural alteration when analyzed individually. The DTI MRI
study may provide elements for a more comprehensive analysis of the
microstructure of the white matter in patients with NPSLE.
Key words: systemic lupus erythematosus; magnetic resonance imaging;
nervous system disease
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
1. Esquema proposto para parcelamento do corpo caloso, adaptado da figura
do artigo publicado por Hofer et al...............................................................23
2. Esquema gráfico ilustrando os tipos de difusão: isotrópica e anisotrópica no
parênquima encefálico.................................................................................26
3. Esquema gráfico da representação dos vetores do DTI..............................26
4. Fluxograma para inclusão de pacientes e controles....................................33
5. Software DISPLAY, com as imagens de RM nos planos sagital, coronal e
axial do crânio..............................................................................................37
6. Imagem de RM plano sagital com identificação do corpo caloso......... ......38
7. Resultado do parcelamento do corpo caloso obtido na plataforma
Adessowiki, com valores de FA, MD, AD e RD............................................38
LISTA DE QUADROS
Quadro 1: Critérios classificatórios revisados segundo ACR............................20
Quadro 2: Manifestações neuropsiquiátricas - ACR..........................................21
Quadro 3: Parâmetros do DTI e suas características........................................29
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Frequências das manifestações clínicas, laboratoriais e imunológicas
nos 116 pacientes com LES..............................................................................41
Tabela 2: Frequências das manifestações neuropsiquiátricas nos 116 pacientes
com LES........................................................................................................... 41
Tabela 3: Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas...........................42
Tabela 4: Medicações prescritas para tratamento dos pacientes com LES..... 42 Tabela 5: Valores de FA, MD, AD e RD no corpo caloso total dos pacientes e controles............................................................................................................43 Tabela 6: Valores de FA, MD, AD e RD nas parcelas do corpo caloso dos pacientes e controle...........................................................................................44 Tabela 7: Correlação entre SLEDAI e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso.....................................................................................45 Tabela 8: Correlação entre SLICC e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso.....................................................................................46 Tabela 9: Valores de FA, MD, RD e AD do CC total dos pacientes com LESNP
ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controle................................................48
Tabela 10: Valores de FA, MD, RD e AD do CC parcelado dos pacientes com
LESNP ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controles.................................51
Tabela 11: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso
total e manifestações neuropsiquiátricas isoladas............................................52
Tabela 12: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso
parcelado e manifestações neuropsiquiátricas isoladas...................................54
Tabela 13: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso
total e manifestações clínicas e laboratoriais...................................................55
Tabela 14: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso
parcelado e manifestações clínicas e laboratoriais...........................................58
Tabela 15: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso
total e as medicações........................................................................................59
Tabela 16: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso
parcelado e as medicações...............................................................................61
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
aCL: Anticardiolipina
ACR: Colégio Americano de Reumatologia, do inglês American College of
Rheumatology.
AD: Difusividade axial, do inglês axial diffusivity
anti-dsDNA: Anticorpo anti-DNA
anti-Sm: Anticorpo anti-Smith
anti-SSA: Anticorpo anti-SSA (Ro)
anti-SSB: Anticorpo anti -SSB (La)
BAI: Inventário de ansiedade de Beck
BDI: Inventário de depressão de Beck
CC: Corpo caloso
Cr: Creatina
DICOM: Do inglês Digital Imaging and Communications in Medicine
DNA: Ácido dexoxirribonucléico
DP: Desvio padrão
DTI: Imagem por tensor de difusão, do inglês diffusion tensor image.
DWI: Imagem ponderadas em difusão, do inglês diffusion weighted image.
FA: Anisotropia fracionada, do inglês fractional anisotropy
FAN: Anticorpo antinúcleo
FCM: Faculdade de Ciências Médias
FLAIR: sequência inversão-recuperação, do ingles, fluid attenuation inversion
recovery
FOV: Campo de visão, do inglês field of view
HC: Hospital das Clínicas
LES: Lúpus eritematoso sistêmico
LESNP: Lúpus neuropsiquiátrico
MD: Difusividade média, do inglês mean diffusivity
MINC: Do inglês, Medical Image NetCDF
MNP: Manifestação neuropsiquiátrica
MoCA: Avaliação cognitiva de Montreal
NAA: N-acetil-aspartato
NP: Neuropsiquiátrico
PCR: Proteína C reativa
RD: Difusividade radial, do inglês radial diffusivity
RM: Ressonância magnética
SB: Substância branca
SBAN: Substância branca aparentemente normal
SLEDAI: Do inglês, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC: Do inglês, Systemic Lupus International Collaborating Clinics
SNC: Sistema nervoso central
SNP: Sistema nervoso periférico
TC: Tomografia computadorizada
TE: Tempo de eco
TR: Tempo de repetição
UNICAMP: Universidade Estadual de Campinas
VBM: Morfometria baseada em voxel, do inglês Voxel based morphometry
VHS: Velocidade de hemossedimentação
vs: versus
SUMÁRIO
Conteúdo
1 INTRODUÇÃO:.................................................................................................... 19
1.1 Definição e epidemiologia ............................................................................. 19
1.2 Quadro clínico .............................................................................................. 19
1.3 Critérios classificatórios para LES ................................................................ 20
1.4 Lúpus neuropsiquiátrico ................................................................................ 20
1.4.1 Ressonância Magnética de Crânio ........................................................ 22
1.4.2 Corpo caloso ......................................................................................... 29
2 Objetivos.............................................................................................................. 32
2.1 Objetivos gerais ............................................................................................ 32
2.2 Objetivos específicos .................................................................................... 32
3 Material e métodos .............................................................................................. 33
3.1 Desenho do estudo ....................................................................................... 33
3.2 Seleção de pacientes ................................................................................... 33
3.2.1 Critérios de exclusão de pacientes ........................................................ 33
3.3 Seleção de indivíduos para o grupo controle ................................................ 33
3.3.1 Critérios de exclusão de indivíduos para o grupo controle ..................... 33
3.4 Composição final de grupo de pacientes e controles .................................... 33
3.5 Termo de consentimento livre e esclarecido e aprovação no comitê de ética
em pesquisa ............................................................................................................ 34
3.6 Avaliação clínica e laboratorial ..................................................................... 34
3.7 Avaliação das manifestações neuropsiquiátricas .......................................... 35
3.7.1 Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas. ............................... 35
3.8 Avaliação dos sintomas de depressão e ansiedade...................................... 35
3.9 Avaliação cognitiva ....................................................................................... 36
3.10 Avaliação de indicadores de doença ............................................................ 36
3.10.1 Índice de atividade de doença ............................................................... 36
3.10.2 Índice de dano cumulativo ..................................................................... 36
3.11 Avaliação do tratamento ............................................................................... 37
3.12 Exame de Ressonância Magnética ............................................................... 37
3.12.1 Aquisição das imagens .......................................................................... 37
3.12.2 Processamento das imagem e segmentação ........................................ 37
3.13 Análise estatística ......................................................................................... 39
4 Resultados ........................................................................................................... 40
4.1 Dados demográficos ..................................................................................... 40
4.2 Características clínicas, laboratoriais e de tratamento .................................. 40
4.2.1 Frequência das manifestações clínicas, neuropsiquiátricas, laboratoriais
e imunológicas ..................................................................................................... 40
4.2.2 Manifestações neuropsiquiátricas .......................................................... 40
4.2.3 Tratamento na data da RM .................................................................... 42
4.3 Estudo de imagem pela Ressonância Magnética ......................................... 42
4.3.1 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD nos pacientes com LES
versus controle .................................................................................................... 42
4.3.2 Alterações nos valores de FA, MD AD e RD e dados demográficos ...... 44
4.3.3 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e SLEDAI ........................ 45
4.3.4 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus SLICC .................. 46
4.3.5 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações
neuropsiquiátricas ativas e inativas...................................................................... 47
4.3.6 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações
neuropsiquiátricas isoladas .................................................................................. 51
4.3.7 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações
clínicas e laboratoriais ......................................................................................... 54
4.3.8 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e tratamento .................... 57
5 Discussão ............................................................................................................ 63
6 Conclusão ............................................................................................................ 71
7 Referências ......................................................................................................... 72
8 Anexos ................................................................................................................ 82
8.1 Anexo 1 - Parecer do Comitê de ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências
Médicas da UNICAMP ............................................................................................ 82
8.2 Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (pacientes) ............ 83
8.3 Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (controles sadios) .. 87
19
1 INTRODUÇÃO:
1.1 Definição e epidemiologia
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença do tecido conjuntivo,
inflamatória, autoimune, crônica e com acometimento multissistêmico. Ocorre
em maior frequência em mulheres na idade fértil (1).
A etiopatologia desta doença não é totalmente esclarecida, fatores
genéticos, hormonais (como o estrógeno), ambientais (radiação solar, drogas e
vírus) e imunológicos parecem estar envolvidos (2-5).
1.2 Quadro clínico
Os sintomas gerais mais comuns no LES são emagrecimento, febre e
adinamia. O envolvimento do sistema osteoarticular é a manifestação clínica
mais frequente, ocorrendo artralgia e/ou artrite em 90% dos casos. Pode
ocorrer também, com menor frequência, necrose asséptica do quadril, em
função da vasculite e/ou da corticoterapia (1).
Alterações dermatológicas, como fotossensibilidade, ”rash” malar, lesão
discóide, bem como alopecia difusa temporária, ulcerações e vasculite da
mucosa oral são frequentemente observadas (1).
Quanto ao sistema cardiovascular, podem ocorrer pericardite, miocardite,
lesões endocárdicas assintomáticas ou associadas à síndrome do
antifosfolípide (endocardite de Libman-Sachs)(1).
O envolvimento renal (nefrite) é a mais importante manifestação visceral,
pois ocorre em cerca de 50% dos casos e é uma das mais frequentes causas
de morte, assim como as infecções (6, 7).
As alterações hematológicas são comuns no LES. Plaquetopenia,
leucopenia e anemia hemolítica, fazem parte dos critérios classificatórios desta
doença (1). Estas alterações podem, no entanto, ser também decorrentes de
diversas drogas usualmente empregadas para tratamento, assim como os
corticosteróides, que podem promover a leucocitose e os citostáticos, que
podem alterar toda a série sanguínea por comprometimento da medula óssea
(7).
20
As manifestações neuropsiquiátricas são umas das mais importantes
apresentações desta doença sistêmica, causas frequentes de morbimortalidade
e serão descritas com mais detalhes posteriormente (8).
1.3 Critérios classificatórios para LES
Até o presente momento, não há critérios diagnósticos para o LES e na
prática clínica os critérios classificatórios são utilizados para esse fim. Para se
classificar o LES, utiliza-se a presença de no mínimo quatro critérios clínicos
e/ou laboratoriais entre onze alterações determinadas pelo Colégio Americano
de Reumatologia (American College of Rheumatology ACR) (9, 10),
apresentados no Quadro 1.
1.4 Lúpus neuropsiquiátrico
O lúpus neuropsiquiátrico (LESNP) é observado em 15-75% dos
pacientes lúpicos e apresenta grande espectro de síndromes neurológicas e
psiquiátricas (11-13). As manifestações neuropsiquiátricas (MNP) podem
ocorrer em diversas etapas da evolução da doença, podendo preceder o
diagnóstico definitivo, ocorrer concomitantemente ou depois de algum tempo
do início da doença(12).
Podem ocorrer na doença ativa ou inativa e o início pode ser abrupto,
gradual ou mesmo em crises. Além disto, no mesmo indivíduo podem ocorrer
eventos únicos ou múltiplos. As MNP podem ser divididas em difusas ou focais
(8, 12, 14, 15).
A fisiopatologia do LESNP não está claramente definida e estudos
mostram que sua origem possa ser multifatorial, relacionada com produção de
autoanticorpos, envolvimento da microvasculatura, produção de interleucinas, e
eventos tromboembólicos (16-19).
As MNP podem ser primárias, decorrentes de dano imunológico e/ou
tromboembolismo, ou podem ser secundárias a diversas situações clínicas a
que estão sujeitos os pacientes com doença sistêmica. Desta forma, infecções,
distúrbios metabólicos, diabetes, uso de alguns medicamentos e hipertensão
arterial, entre outros, podem levar a síndromes neuropsiquiátricas não
21
Quadro 1. Critérios classificatórios revisados segundo ACR
1. Eritema malar: Eritema fixo sobre as eminências malares e/ou
pregas naso-labiais.
2. Lesão discóide: Placas eritematosas, elevadas e circulares, com
escamação aderente, comprometimento de pelo e cicatrização com
atrofia.
3. Fotossensibilidade: Rash cutâneo resultado da exposição à luz solar
observada por médico.
4. Úlcera oral: Ulceração oral e/ou em nasofaringe, geralmente
dolorosa, observadas por médico.
5. Artrite não erosiva em 2 ou mais articulações.
6. Serosite: Pleurite e/ou pericardite
7. Acometimento renal (proteinúria persistente, maior que 0,5 g/dia,
hematúria dismórfica, cilindrúria, leucocitúria na ausência de
infecção).
8. Acometimento do sistema nervoso central: Convulsão e/ou psicose.
9. Acometimento hematológico: Anemia hemolítica (bilirrubinemia
indireta, Coombs direto positivo e lactato desidrogenase elevada),
leucopenia menor de 4.000/mm3, linfopenia menor que 1.500/mm3,
plaquetopenia menor que 100.000 /mm3.
10. Acometimento imunológico: Anticorpo anti-dsDNA, Anticorpo anti-
Sm, Anticorpo anti-fosfolípide [anticardiolipina (aCL) IgG/IgM;
anticoagulante lúpico (LA)].
11. Fator antinuclear (FAN): Título ≥ 1/80 por imunofluorescência ou um
ensaio equivalente a qualquer ponto no tempo, na ausência de
drogas conhecidas por induzirem o FAN.
imunomediadas e portanto, não atribuídas diretamente ao LES, mas a outras
situações clínicas que podem ocorrer no LES (20).
22
Não há dados que confirmem a exata frequência das MNP no LES. A
atribuição correta da MNP ao LES é uma tarefa desafiadora. Em estudos
publicados são observadas inúmeras diferenças metodológicas, sendo que
muitas vezes os autores não fazem referência de como foi realizada a exclusão
de eventos secundários, não relacionados ao LES. Outro fator com potencial
de gerar confusão na compreensão destes casos é a terminologia inadequada
empregada para definir estas MNP (21).
Baseando-se nestas questões o American College of Rheumatology
(ACR) organizou um grupo de estudos que elaborou a nomenclatura e a
definição de 19 síndromes neurológicas e psiquiátricas do LES, com
recomendações para seu diagnóstico (13), apresentadas no Quadro 2.
Quadro 2. Manifestações Neuropsiquiátricas – ACR
Sistema Nervoso Central (SNC) Sistema Nervoso Periférico (SNP)
Cefaléia 13. Desordens autonômicas
Convulsão 14. Miastenia grave
Doença cerebrovascular 15. Plexopatia
Estado confusional agudo 16. Polineuropatia
Psicose 17. Neuropatia craniana
Mielopatia 18. Mononeuropatia simples ou múltipla
Meningite asséptica 19. Polirradiculoneuropatia inflamatória aguda (Guillain-Barré) 8. Doenças desmielinizantes
9. Distúrbios cognitivos
10. Distúrbios do movimento
11. Transtorno de ansiedade
12. Transtorno de humor
1.4.1 Ressonância Magnética de Crânio
Os exames de imagem do crânio são fundamentais na avaliação do
acometimento do sistema nervoso central (SNC) no LES. A ressonância
magnética (RM) é o exame padrão-ouro para avaliação do SNC no LES por ser
muito sensível e apresentar excelente contraste das estruturas encefálicas,
com ótima resolução anatômica, principalmente quando realizadas em
23
aparelhos de alto campo. Outra vantagem em relação a tomografia
computadorizada (TC) é o fato de não utilizar radiação ionizante (22, 23).
A RM possibilita a identificação de lesões em 53 a 100% dos pacientes
com doença cerebral ativa ou residual, porém não apresenta um padrão
específico de imagem diagnóstica. No entanto, cerca de 40% dos pacientes
com LESNP podem apresentar exame de RM normal nas sequências
convencionais (T2 e FLAIR) (21, 24, 25).
Os achados de imagem mais frequentes nos exames de ressonância
magnética (RM) convencional dos pacientes com LES são: lesões focais de
hipersinal na substância branca (30-75%) e atrofia cortical (15-20%) (26, 27).
Alterações estruturais podem ocorrer nos pacientes, com ou sem
manifestações neuropsiquiátricas (28).
A atrofia cerebral no LES mostra frequência variável e sua causa
permanece desconhecida, embora o fator idade, uso de corticosteroides e
doenças prévias do SNC possam contribuir para sua ocorrência (16, 29).
Um estudo observou anormalidades focais não hemorrágicas e
transitórias em 3 pacientes, todos com doença ativa (30).
Outro estudo utilizando uma análise por morfometria baseada em voxels
(VBM - voxel based morphometry) confirmou estes achados prévios mas
também demonstrou que o padrão de atrofia das substâncias cinzenta e branca
é associado com diferentes quadros clínicos e varia de intensidade em cada
paciente. No entanto, neste trabalho a perda de volume cerebral em ambas as
substâncias cinzenta e branca foi significante, progressiva e se relacionou com
a duração da doença, anticorpos antifosfolípides e distúrbios cognitivos (26).
Outro estudo revelou atrofia do CC e atrofia cerebral em pacientes com
LES quando comparados a controles, associadas à duração da doença,
história de envolvimento do SNC e distúrbios cognitivos. Doença ativa do SNC
não influenciou o volume cerebral e do CC. A dose de corticosteroides e a
presença de anticorpos antifosfolípides não estavam associadas a atrofia mais
profunda (31).
24
1.4.1.1 Imagem por tensor de difusão (DTI)
A técnica de tensor por difusão (DTI) é uma sequência avançada nos
exames de RM de crânio convencional que permite avaliar a microestrutura
cerebral, possibilitando a identificação de alterações na substância branca não
identificáveis na RM convencional. Esta técnica não costuma fazer parte dos
protocolos básicos dos exames de RM de crânio. Ela é capaz de gerar
contraste nas imagens de RM a partir da difusão, que consiste no movimento
livre e aleatório das moléculas de água dentro de um tecido, conhecido como
movimento Browniano (32).
A difusão pode ser isotrópica ou anisotrópica. A difusão isotrópica ocorre
quando as moléculas de água se deslocam de maneira igual em todas as
direções, não havendo barreiras para esse deslocamento (33). Já a difusão
anisotrópica ocorre quando há restrição ao movimento das moléculas de água
em um tecido, ou seja, elas não se difundem de maneira igual em todas as
direções. Como exemplo desse tipo de difusão, destaca-se o que ocorre nos
feixes densos e íntegros da substância branca, nos quais as membranas dos
axônios e bainhas de mielina constituem barreiras para seu movimento em
direções não paralelas à orientação dessas, assim a difusão das moléculas de
água ocorre ao longo do mesmo eixo (Figura 2) (33).
As imagens do tensor de difusão (DTI) são consideradas como
derivadas das sequências ponderadas em difusão (DWI), no entanto, no caso
do DTI, a difusão é avaliada em, no mínimo 6 direções (32).
A partir da técnica de DTI, diversas análises podem ser realizadas, dentre
elas, o estudo dos tratos através da tratografia, muito útil na avaliação dos
tumores e no planejamento cirúrgico (32, 33).
Além disso, há possibilidade de uma avaliação quantitativa, através da
mensuração de alguns parâmetros, cuja interpretação dos seus valores
fornecerá detalhes sobre a integridade do tecido avaliado, sendo os mais
estudados: anisotropia fracionada (FA), difusividade média (MD), difusividade
axial (AD) e difusividade radial (RD) (33).
25
Figura 2: Esquema gráfico ilustrando os tipos de difusão: isotrópica e
anisotrópica no parênquima encefálico.
Figura 3: Esquema gráfico da representação dos vetores do DTI.
26
.
A FA quantifica a difusão ao longo dos diferentes sentidos e está
relacionada à integridade axonal. O intervalo de valores varia de 0 a 1, onde 0
seria um tecido completamente isotrópico e 1 um tecido extremamente
anisotrópico. A anisotropia fracionada é adimensional e sua equação está
mostrada abaixo, onde representa os autovalores (eigenvalues: )
dos autovetores (eigenvectors) que correspondem aos eixos da forma elíptica
que representa o tensor. O representa o deslocamento na direção principal
sendo que representam os deslocamentos perpendiculares ao
deslocamento preferencial (Figura 3). Os autovalores são utilizados para
computar os parâmetros do DTI em cada voxel. Devido ao fato da anisotropia
fracionada refletir o grau de difusão anisotrópica, tende a ser alta em regiões
com alta organização e densidade axonal, como o CC (33-35). A FA é muito
sensível às alterações da substância branca, porém é pouca específica.
Quando ocorre perda da integridade axonal na SB ocorre redução dos seus
valores (32, 36).
FA=
A MD representa o quão livremente as moléculas de água podem se
difundir, correspondendo a magnitude do deslocamento. É a média do
deslocamento das moléculas de água em todas as direções. O aumento do
valor de MD representa perda da densidade axonal (33, 36). A equação para
27
obtenção de seus valores é representada abaixo e é expressa em unidades de
área por tempo: mm2/segundos(mm2/seg) (32).
A AD é a difusão na direção principal (no sentido do eixo principal) e
representa o grau de deslocamento das moléculas de água ao longo do trato,
podendo indicar degeneração axonal, interrupção dos tratos e densidade de
tratos. Quando a AD apresenta valores reduzidos pode indicar presença de
dano axonal. No entanto, quanto apresenta valores aumentados pode ser
interpretada como um mecanismo compensatório local na tentativa de
preservar a integridade axonal na presença de alguma injúria à SB (37). Sua
formula está representada abaixo e é expressa em unidades de área por tempo
mm2/seg (33).
.
A RD representa o grau de deslocamento das moléculas de água, nos
eixos perpendicular à direção anatômica dos tratos. É um bom indicador de
desmielinização axonal. Sua formula está expressa abaixo e sua unidade em
mm2/seg (33).
Estudos prévios relatam redução dos valores de FA em pacientes idosos
(38-41). Madden et al. identificaram que a composição estrutural da SB pode
variar entre as diferentes regiões do cérebro (38). As regiões com densidade
mais compacta, com feixes de fibras orientadas de forma homogênea e
bainhas de mielina menos permeáveis, como no CC, apresentam um maior
valor de FA em indivíduos saudáveis. Este estudo, também observou que os
idosos saudáveis apresentam uma queda nos valores de FA, representando
um declínio evidente na integridade da SB relacionado à idade, como a perda
28
de axônios mielinizados e interrupções sutis das bainhas de mielina e da
microarquitetura dos axônios, achados que não são evidentes em imagens
convencionais de RM. Há um estudo que relata que o envelhecimento não
altera a microestrutura da substância branca de forma uniforme, podendo variar
por regiões e tratos (42). Estudos de DTI em doenças desmielinizantes
identificaram valores reduzidos de FA e aumentados de MD em diversas
regiões cerebrais (37, 43-45). Revelaram também injúria nos tratos
relacionados aos distúrbios cognitivos nos pacientes com esclerose múltipla
(37). Estudo longitudinal na esclerose múltipla identificou aumento significativo
de MD no seguimento e que apresentou associação com atrofia cerebral
progressiva (46). Estudos anteriores em doenças neurodegenerativas
identificaram valores reduzidos de FA no CC de paciente, como na doença de
Parkinson e esquizofrenia (47-49).
Resumidamente, pode-se concluir que o estudo pelo DTI e a mensuração
de seus quatro parâmetros são ferramentas importantes no estudo da
substância branca.
O quadro 3 (adaptado do artigo de Sbardella et al. e Feldman et al.)
resume os quatros parâmetros do DTI e suas características (36, 37, 50).
Quadro 3. Parâmetros do DTI e seus características
Parâmetros FA MD AD RD
Relevância Integridade axonal Densidade
axonal
Dano/
maturação
axonal
Mielinização
Unidade Escala de valore de 0 a 1 mm2/seg mm
2/seg mm
2/seg.
Degeneração
axonal ↓ ↑ ↓, ↑ ou normal ↑
Desmielinização ↓ ↑ ↑ ou normal ↑
Adaptado de Sbardella et al. e Feldman et al.
↓ = valor reduzido; ↑ = valor aumentado
29
Existem poucos estudos que avaliaram a microestrutura da substância
branca nos pacientes com LES, aplicando técnica de tensor de difusão. Na
maioria dos estudos prévios, autores relataram que FA estava
significativamente reduzida em diversas regiões da substância branca cerebral
nos pacientes com LES sem manifestações (51-55) e nos pacientes com
LESNP (35, 52, 54, 56-64). Alguns estudos identificaram aumento nos valores
de difusividade média nos pacientes com LESNP (35, 56, 58, 61, 62, 65-67) e
LES sem MNP (51), principalmente no CC, trato corticoespinhal, coroa radiata
e cíngulo. Cinco estudos analisaram além de FA e MD, os valores da AD e RD
na substância branca cerebral em diversas regiões nos pacientes com LES (55,
56, 62, 66-68). Correa et al. relatam valores significativamente aumentados de
AD e RD nos pacientes com LES, com destaque para valores aumentados de
RD no joelho, corpo e esplênio do CC. E também demonstraram alterações
difusas de AD, RD e MD na substância branca frontal, temporal e parietal (55).
Dentre os estudos que analisaram a microestrutura cerebral no LES,
apenas alguns fazem referência ao CC (35, 51, 52, 54, 55, 58, 59, 61, 64). No
entanto, nenhum deles avaliou o CC total e suas sub-regiões, correlacionando
os valores de FA, MD, AD e RD com as manifestações neuropsiquiátricas,
atividade de doença e avaliação do dano.
1.4.2 Corpo caloso
O corpo caloso (CC) é a maior estrutura comissural axonal formada por
fibras mielinizadas densas, que interligam territórios dos dois hemisférios
cerebrais (69, 70). Há mais de 300 milhões de fibras nervosas conectadas ao
córtex cerebral (71). O desenvolvimento embrionário ocorre entre a 8ª e 17ª
semana de gestação e sua formação ocorre principalmente no sentido
anteroposterior, ou seja, no sentido do joelho, corpo e esplênio, sendo a
exceção o rostro, cujo desenvolvimento é posteroanterior (72). Diversas
patologias de origem tumoral, inflamatória, vascular e autoimunes podem
acometer o CC, tanto de forma isolada, como associadas a outras alterações
cerebrais, o que torna o CC foco de estudo em diversas doenças neurológicas.
A natureza compacta e densa das fibras de substância branca no CC, em
30
relação à substância branca hemisférica adjacente, forma um obstáculo ao
fluxo sanguíneo, ao edema intersticial e à disseminação tumoral. Essa
característica da estrutura do CC também o torna mais suscetível a lesões de
cisalhamento em caso de trauma (73).
Segundo Aboitiz et al., é importante estabelecer uma técnica de
parcelamento do CC em sub-regiões, na tentativa de realizar um estudo
específico de cada região para determinação de alterações de tamanho, forma
e propriedades da sua microestrutura (74).
Diversos estudos estabeleceram a distribuição geográfica das conexões
das fibras que partem do córtex para o CC. Witelson et al. propuseram um
esquema de segmentação do CC que define 5 seções verticais, com limites
entre as regiões perpendiculares ao eixo sagital, baseados numa fração
aritmética da extensão máxima anteroposterior do CC (75).
Aboitiz et al. concluíram que a densidade das fibras de diâmetro menor
foi mais alta na região anterior do CC (joelho), diminuindo até um mínimo na
parte posterior da região central do CC, e aumentando novamente até a região
posterior do CC (esplênio) (74).
Um estudo utilizou como principio de parcelamento do CC a
conectividade, com base na tratografia por RM (76).
Hofer et al. propuseram o parcelamento do CC em regiões
perpendiculares utilizando a tratografia obtida nas imagens de tensor de
difusão, com base nos diferentes valores de FA em cada sub-região (71). Na
figura 1 está o esquema gráfico adaptado proposto por Hofer et al. com as 5
sub-regiões:
- Região I: é o segmento mais anterior composto por 1/6 do CC total e
apresenta fibras que se projetam para região do córtex pré-frontal.
- Região II é a segunda metade da região anterior, composta por fibras
que se projetam para os córtex pré-motor e motor.
- Região III é a região definida pela região posterior do CC menos o 1/3
posterior e apresenta fibras do córtex primário.
31
- Região IV é definida pela região do terço posterior reduzida do 1/4
posterior e apresenta fibras que se projetam para o córtex sensorial.
- Região V é definida pelo 1/4 posterior do CC e apresenta fibras que
conectam-se ao córtex das regiões parietal, temporal e occipital.
Figura 1: Esquema proposto para parcelamento do corpo caloso,
adaptado da figura do artigo publicado por Hofer et al. (71).
32
2 Objetivos
2.1 Objetivos gerais
Avaliar a microestrutura do corpo caloso em pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico por imagem de tensor de difusão pela ressonância
magnética.
2.2 Objetivos específicos
Comparar os parâmetros de DTI (FA, MD, AD e RD) no CC entre
pacientes com LES e controles sadios.
Correlacionar os parâmetros de DTI (FA, MD, AD e RD) do CC total nos
pacientes com as variáveis: manifestações clínicas, MNP, laboratoriais,
atividade de doença, dano da doença e o tratamento.
Determinar se há associação ou correlação entre os parâmetros de DTI
(FA, MD, AD e RD) de cada sub-região do CC nos pacientes com as
variáveis: manifestações clínicas, MNP, laboratoriais, tratamento, a
atividade de doença e dano da doença.
33
3 Material e métodos
3.1 Desenho do estudo
Trata-se de estudo transversal, observacional, com grupo controle.
3.2 Seleção de pacientes
Foram selecionados 152 pacientes, de forma aleatória e consecutiva,
atendidos no Ambulatório de Reumatologia do Hospital das Clínicas da
Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP), que tinham 4 ou mais
critérios classificatórios para LES do ACR e que concordaram em participar
deste estudo (10). Os pacientes não apresentavam contraindicações para a
realização do exame de RM, tais como, claustrofobia, uso de marca-passo
cardíaco e presença de clipes metálicos (Figura 4).
3.2.1 Critérios de exclusão de pacientes
Foram excluídos 36 pacientes, sendo 7 pela presença de artefatos no
exame de RM do crânio, 16 devido aos erros no processamento da imagem
após aquisição e 13 devido aos dados clínicos inconsistentes.
3.3 Seleção de indivíduos para o grupo controle
Foram selecionados 66 indivíduos sadios, sem doenças crônicas,
antecedentes pessoais ou familiares de doença autoimune ou desmielinizantes,
pareados por idade que concordaram em participar dessa pesquisa e que não
apresentavam contraindicações para realização do exame de RM, tais como,
claustrofobia, uso de marca-passo cardíaco e presença de clipes metálicos
(Figura 4).
3.3.1 Critérios de exclusão de indivíduos para o grupo controle
Foram excluídos 18 indivíduos, sendo 10 pela presença de artefatos nas
imagens de RM do crânio e 8 devido aos erros no processamento da imagem
após aquisição.
3.4 Composição final de grupo de pacientes e controles
Foram incluídos no estudo 116 pacientes e 48 indivíduos sadios,
conforme mostrado no fluxograma (Figura 4).
34
Figura 4: Fluxograma para inclusão dos pacientes e controles
3.5 Termo de consentimento livre e esclarecido e aprovação no comitê
de ética em pesquisa
Todos os indivíduos e pacientes incluídos no estudo assinaram o termo
de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) (parecer 920/2007) (Anexo
1, 2 e 3).
3.6 Avaliação clínica e laboratorial
Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos através de revisão dos
prontuários de forma cumulativa e na data do exame de RM.
As manifestações clínicas consideradas foram rash malar, lesão
discóide, fotossensibilidade, úlceras orais, artrite, serosites, nefrite, além das
manifestações neuropsiquiátricas.
Os exames laboratoriais e autoanticorpos foram realizados seguindo
técnicas de rotina utilizadas no Laboratório de Patologia Clínica do Hospital das
Clínicas da UNICAMP. Foram considerados: leucopenia ( 4000 células/mm3);
linfopenia (1500 células/mm³); anemia hemolítica (Coombs direto positivo);
trombocitopenia (100000 células/mm³); fator anti-núcleo (FAN) (por
imunofluorescência indireta, positivo em títulos maiores que 1:40); anticorpo
35
anti-DNA (anti-dsDNA) (por imunofluorescência indireta com Crithidia luciliae
como substrato); anticorpo anti-Sm (por imunodifusão dupla); Anticorpo
anticardiolipina (por método imunoenzimático); anticoagulante lúpico (por
tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo do veneno da víbora de
Russel diluído).
3.7 Avaliação das manifestações neuropsiquiátricas
As manifestações neuropsiquiátricas foram analisadas de forma
cumulativa de acordo com a classificação e nomenclatura estabelecida pelo
ACR (13), apresentadas no Quadro 2.
3.7.1 Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas.
O grupo de pacientes com LES foi subdivido em 3 grupos: pacientes
com LES que apresentavam manifestações neuropsiquiátricas ativas ( LESNP
ativo); pacientes com LES que não apresentavam manifestações
neuropsiquiátricas ativas (LESNP inativo); pacientes com LES sem
manifestações neuropsiquiátricas, sendo que as MNP foram consideradas
ativas quando ocorreram na data da RM ou até 15 dias antes do exame de
imagem (77). Foram consideradas apenas as manifestações do SNC nesta
classificação.
3.8 Avaliação dos sintomas de depressão e ansiedade
Os sintomas de depressão e ansiedade foram avaliados através da
escala de depressão de Beck (BDI) e escala de ansiedade de Beck (BAI)
aplicados no momento da RM (78-80).
Essas escalas são instrumentos úteis para o levantamento da
intensidade dos sintomas de depressão e ansiedade, que consistem em 21
itens, com descrição de situações de um sintoma comum referentes à
ansiedade e depressão. O entrevistado foi convidado a avaliar o quanto se
sentiu incomodado por cada sintoma durante o mês anterior em uma escala de
4 pontos variando de 0 a 3. A pontuação de cada um dos itens são somados
para obter uma pontuação total que pode variar de 0 a 63. Os valores de corte
utilizados para o BDI são: 0-13: ausência de depressão/ nível mínimo de
depressão; 14-19: depressão leve; 20-28: depressão moderada e 29-63:
depressão severa e para o BAI: 0-7: ausência de ansiedade/nível mínimo de
36
ansiedade; 8-15: ansiedade leve; 16-25: ansiedade moderada; 26-63:
ansiedade severa.
3.9 Avaliação cognitiva
A análise cognitiva foi realizada pela Avaliação Cognitiva de Montreal
(MoCA), na qual é realizado um rastreio para déficit cognitivo leve. Este
instrumento acessa diferentes domínios cognitivos, tais como atenção e
concentração, funções executivas, memória, linguagem, habilidades viso-
construtivas, conceituação, cálculo e orientação. O escore total é de 30 pontos;
sendo o escore de 25 ou mais considerado normal. O tempo para realização do
teste é de 10 minutos (81, 82).
3.10 Avaliação de indicadores de doença
3.10.1 Índice de atividade de doença
O conceito de atividade de doença se baseia em manifestações
reversíveis que ocorreram devido ao processo inflamatório. A atividade da
doença foi avaliada pelo Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
(SLEDAI), composto por 24 manifestações incluindo sintomas e testes
laboratoriais. O índice utiliza uma pontuação ponderada com escores variando
de 0-105. Quanto maior o valor final maior atividade de doença. A doença foi
considerada ativa quando a soma dos pontos do SLEDAI foi ≥ 3 (77, 83).
3.10.2 Índice de dano cumulativo
O dano cumulativo, ou seja, dano irreversível ou sequela decorrente da
doença, foi avaliado pelo instrumento Systemic Lupus International
Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index
(SLICC/ACR) (84) composto por 12 questões. Os escores variam de 0 a 47 e a
presença de dano foi confirmada se escore ≥ 1 (85).
Os danos foram considerados quando presentes lesões irreversíveis há,
no mínimo, seis meses, não relacionadas com atividade de doença e que
ocorreram após o diagnóstico do LES.
37
3.11 Avaliação do tratamento
Foi realizado o levantamento das medicações que cada paciente estava
fazendo uso no momento do exame de RM, através de revisão do prontuário.
As medicações consideradas foram: prednisona oral, hidroxicloroquina,
pulso de metilprednisolona, ciclofosfamida endovenosa, metotrexato,
azatioprina, micofenolato mofetil ou sódico.
3.12 Exame de Ressonância Magnética
3.12.1 Aquisição das imagens
Todos os participantes do estudo, tanto pacientes como controles, foram
submetidos ao exame de ressonância magnética de crânio em aparelho de 3
Tesla (Philips Achieva®), com seguinte protocolo:
- Aquisições em 3D obtidas no plano sagital gradiente eco (gradient
echo) ponderadas em T1 com espessura de 1mm, ângulo de excitação (flip
angle) de 35º, Tempo de repetição (TR)=22ms, Tempo de eco (TE)=9ms,
matriz de 256x220 pixels, campo de visão (field of view - FOV) 230x250mm,
pixel 1x1.
- Imagens por tensor de difusão-DTI: Single-Shot spin-eco EPI, voxel
adquirido com (TR=22ms, TE=9ms, FOV=230x250mm, matriz=256x220 pixels,
espessura corte=1mm, b value=900s/mm2, número de excitação=2), em 32
direções.
3.12.2 Processamento das imagem e segmentação
Após aquisição, as imagens foram processadas no software Display
(MNI Display - Software for Visualization and Segmentation of Surfaces and
Volumes), desenvolvido pelo Centro de Neuroimagem do McConnel Brain
Imaging Center em Montreal, Canadá (Figura 5). As imagens foram convertidas
do formato Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) para
formato Medical Image NetCDF (MINC). A partir das imagens formato MINC, foi
realizada a identificação da parcela sagital mediana (Figura 6). O
processamento do parcelamento do CC, segundo o esquema de Hofer et al, foi
realizado por uma plataforma de ensino e pesquisa chamada Adessowiki
38
(Figura 7)(71, 86). Os valores de FA, MD, AD e RD e seus desvios padrão
foram calculados no CC total e nas 5 parcelas do CC de controles e pacientes.
Figura 5: Software DISPLAY, com as imagens nos planos sagital, coronal
e axial do crânio.
Figura 6: Imagem de RM plano sagital com identificação do corpo caloso
39
Figura 7: Resultado do parcelamento do corpo caloso obtido na
plataforma Adessowiki, com valores de FA, MD, AD e RD.
3.13 Análise estatística
Todos os testes estatísticos foram realizados utilizando o programa IBM
SPSS® Statistics versão 12.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
O teste de Shapiro-Wilk foi aplicado para a verificação da distribuição
normal. Para variáveis de distribuição normal foi utilizado o teste T e para as
não normais foi aplicado o teste de Mann-Whitney e ANOVA.
O teste exato de Fischer foi utilizado para comparar as variáveis
categóricas e a correlação de Spearman para correlacionar as variáveis
contínuas. Foi considerado estatisticamente significativo valores de p ≤ 0,05.
40
4 Resultados
4.1 Dados demográficos
Foram incluídos 116 pacientes [100 (94%) do sexo feminino] com LES,
com média de idade na data de inclusão do estudo de 39,4 anos [desvio-
padrão (DP) ±10,6 anos; variação de 18 a 66 anos]. A média do tempo de
doença foi de 11,9 anos (DP±7,9 anos; variação de 19 a 66). O grupo controle
foi constituído de 48 indivíduos [40 mulheres (83%)], saudáveis com idade
similar aos pacientes [média 35,5 anos (DP±11,3 anos; variação de 17 a 64).
Não havia diferença estatística entre sexo (p=0,589) e idade (p=0,427) entre
LES e controles.
4.2 Características clínicas, laboratoriais e de tratamento
Em relação à atividade da doença avaliada pelo SLEDAI, 25 (22%) dos
pacientes com LES estavam com doença ativa (SLEDAI ≥ 3) com pontuação
variando de 0 a 16 pontos (média 2,3; DP±3,6). Em relação ao dano, 45 (39%)
pacientes apresentaram dano ≥ igual 1, variando de 0 a 7 pontos (média 1,3;
DP±1,5).
4.2.1 Frequência das manifestações clínicas, neuropsiquiátricas,
laboratoriais e imunológicas
As frequências das manifestações clínicas e laboratoriais estão
apresentadas na Tabela 1.
4.2.2 Manifestações neuropsiquiátricas
As manifestações neuropsiquiátricas cumulativas ocorreram em 87
(75%) dos pacientes com LES (Tabela 2), sendo que estes 43 apresentaram
manifestações ativas e 44 inativas.
41
Tabela 1: Frequências das manifestações clínicas, laboratoriais e imunológicas cumulativas nos 116 pacientes com LES
Manifestações clínicas cumulativas
N (%)
Manifestações laboratoriais
cumulativas N (%)
Manifestações imunológicas
cumulativas N (%)
Artrite 82 (70,7) Leucopenia 29 (25,2) FAN 116 (100)
Fotossensibilidade 70 (60,3)
Linfopenia 21 (18,1) Anti-DNA 52 (44,8)
Rash malar 66 (56,9) Plaquetopenia 13 (11,2) Anticoagulante lúpico
31 (26,7)
Serosite 28 (17,1) Anemia hemolítica 11
(9,4) Anti-Sm 21 (18,1)
Lúpus discóide 10 (8,6)
Anticardiolipina 17 (14,6)
Úlcera oral 13 (11,2)
Anti-Ro 17 (14,6)
Nefrite 52 (44,8) Anti -La 8 (6,8)
Tabela 2: Frequências das manifestações neuropsiquiátricas cumulativas nos 116 pacientes com LES
MNP Cumulativo N (%)
Distúrbios cognitivos 44 (61)
Transtornos da ansiedade 42 (58)
Transtorno do humor 40 (55)
Cefaléia 24 (33)
Convulsão 8 (11,1)
Doença Cerebrovascular 4 (5,5)
Psicose 4 (5,5)
Mielopatia 1 (1,3)
Estado confusional agudo 1 (1,3)
Neuropatia craniana 1 (1,3)
Plexopatia 1 (1,3)
Mononeurite múltiplas ou única 2 (2,6)
Quando pacientes foram classificados quanto à presença de
manifestações NP ativas e inativas, observamos que o distúrbio cognitivo, os
transtorno de ansiedade e de humor foram as MNP mais frequentes, conforme
mostrado na Tabela 3.
42
4.2.3 Tratamento na data da RM
Em relação ao tratamento, 113 (97,4%) faziam uso de corticosteroide
oral, 79 (68,1%) estavam em uso de hidroxicloroquina e 31 (26,7%) de
azatioprina, conforme apresentado na Tabela 4.
Tabela 3: Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas
MNP
LESNP ativo* (N=43)
LESNP inativo * (N=44)
N (%) N (%)
Transtorno de ansiedade 27 (62,7) 34 (77,2)
Transtorno do humor 24 (38) 22 (50)
Cefaléia 8 (18,6) 17 (38,6)
Convulsão 8 (18,6) 0
Doença cerebrovascular 4 (9,3) 0
Psicose 2 (4,6) 2 (4,6)
Mielopatia 0 1 (2,2)
Estado confusional agudo 0 1 (2,2)
Distúrbios cognitivos 1 (2,3) 44 (100)
Neuropatia craniana 0 1 (2,2)
Plexopatia 0 1 (2,2)
Mononeurite múltipla ou única 1 (2,3) 1 (2,2)
* há pacientes que tiveram MNP ativa e/ou inativa.
Tabela 4: Medicações prescritas para tratamento dos pacientes com LES
Medicação 1 N (%)1N1
Corticosteroides 113 (97,4)
Hidroxicloroquina 79 (68,1)
Azatioprina 31 (26,7)
Metotrexato 3 (2,5)
Micofenolato mofetil ou sódio
4 (3,4)
Pulso de metilprednisolona 6 (5,1)
Ciclofosfamida endovenosa 7 (6,8)
4.3 Estudo de imagem pela Ressonância Magnética
4.3.1 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD nos pacientes com LES
versus controle
Os valores de FA no CC total foram significativamente menores no grupo
de LES (média 0,6296; DP±0,0612) quando comparado com controles (média
0,6781; DP±0,0154; p<0,001). Os valores de MD no CC total foram
43
significativamente maiores no grupo de LES (média 0,0023; DP±0,0036)
quando comparado com controles (média 0,0010; DP±0,0001; p=0,02). Os
valores de AD no CC total foram significativamente maiores no grupo de LES
(média 0,0018; DP±0,0001) quando comparado aos controles (média 0,0017;
DP±0,0002; p=0,04). Os valores de RD no CC total foram significativamente
maiores no grupo LES (média 0,0008; DP±0,0006) quando comparado com
controles (média 0,0005; DP±0,0001; p=0,024) (Tabela 5).
Tabela 5: Valores de FA, MD, AD e RD no corpo caloso total dos pacientes e controles
Parcelas LES Controle p
FA total 0,6296±0,0612 0,6781±0,0154 <0,001
MD total 0,0023±0,0036 0,0010±0,0001 0,02
AD total 0,0018±0,0001 0,0017±0,0002 0,04
RD total 0,0008±0,0006 0,0005±0,0001 0,024
Valores expressos em média ± desvio-padrão
Valor de p significativo quando p≤0,05
Teste estatístico:Mann -Whitney
MD, AD e RD expressos em mm2/segundos
Quando analisada de forma parcelada, a parcela 1 do CC do grupo de
pacientes apresentou média dos valores de FA significativamente menores que
a dos controles [(média de FA na parcela 1 no LES=0,5969±0,9569) vs (média
de FA na parcela 1 no grupo controle=0,6696±0,3812; p<0,001)] e média dos
valores de AD significativamente maiores que dos controles [(média de AD na
parcela 1 no LES=0,0018±0,0002) vs (média de AD na parcela 1 no grupo
controle=0,0015±0,0003; p<0,001)]. No entanto, na parcela 3, o grupo de
pacientes apresentou valores de FA significativamente maiores que o grupo
controle [(média de FA na parcela 3 no LES=0,5456±0,1020) vs (média de FA
na parcela 3 no grupo controle=0,3603±0,2801; p<0,001)]. Na parcela 5, a
média dos valores de RD foram significativamente menores no LES que no
grupo controle [(média de RD na parcela 5 dos pacientes com
44
LES=0,0007±0,0002) vs (média de RD na parcela 5 dos
controles=0,0008±0,0003; p=0,040) (Tabela 6).
Tabela 6: Valores de FA, MD, AD e RD nas parcelas do corpo caloso dos pacientes e controles
Parcelas LES Controle p
FA1 0,5969 ± 0,9569 0,6696 ± 0,3812 <0,001
MD1 0,0010 ± 0,0002 0,0010 ± 0,0003 0,590
AD1 0,0018 ± 0,0002 0,0014 ± 0,0004 <0,001
RD1 0,0007 ± 0,003 0,0007 ± 0,0003 0,913
FA2 0,5250 ± 0,6981 0,5192 ± 0,8594 0,648
MD2 0,0010 ± 0,0002 0,0010 ± 0,0002 0,595
AD2 0,0016 ± 0,0002 0,0016 ± 0,0002 0,358
RD2 0,0008 ± 0,0002 0,0008 ± 0,0002 0,668
FA3 0,5456 ± 0,1020 0,3603 ± 0,2801 <0,001
MD3 0,0010 ± 0,0002 0,001 ± 0,0003 0,178
AD3 0,0016 ± 0,0003 0,0018 ± 0,0003 0,070
RD3 0,0007 ± 0,0002 0,0008 ± 0,0002 0,179
FA4 0,5034 ± 0,1160 0,4911 ± 0,1346 0,557
MD4 0,0012 ± 0,0003 0,0013 ± 0,0004 0,576
AD4 0,0019 ± 0,0003 0,0049 ± 0,0191 0,084
RD4 0,0009 ± 0,0003 0,0009 ± 0,0004 0,738
FA5 0,6138 ± 0,1015 0,5911 ± 0,1447 0,256
MD5 0,0010 ± 0,0002 0,0011 ± 0,0003 0,292
AD5 0,0019 ± 0,0002 0,0019 ± 0,0003 0,466
RD5 0,0007 ± 0,0002 0,0008 ± 0,0003 0,040
Valores expresso em média ± desvio-padrão.
MD, AD, RD expressos em mm2/segundos.
Valor de p significativo quando p≤0,05
Teste estatístico:Mann -Whitney
4.3.2 Alterações nos valores de FA, MD AD e RD e dados demográficos
45
idade de incio de doenca
idade atual
tempo de doença
sexo associação
correlação CC total e fatia
4.3.3 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e SLEDAI
Nosso estudo identificou correlação positiva entre presença de atividade
de doença (SLEDAI≥3) e valores reduzidos de FA (r =-0,346; p<0,001), no CC
total, ou seja, quanto maior a atividade de doença em nossos pacientes
menores eram os valores de FA.
Observamos, no CC total, correlação positiva entre presença de atividade
de doença (SLEDAI≥3) e valores aumentados de MD (r=0,239; p=0,010),
valores aumentados de AD (r=0,223; p=0,016) e valores aumentados de RD
(r=0,218; p=0,018).
Quando analisado de forma parcelada, observamos correlação negativa
com parcela 1 e valores aumentados de FA (r=-0,333; p<0,001) e correlação
positiva com valores de AD e RD na parcela 2 [A2(r=0,235; p=0,011);
R2(r=0,190; p=0,042)] e MD, AD e RD na parcela 3 [M3(r=0,276; p=0,003);
A3(r=0,327; p<0,001); R3(r=0,330; p<0,001)], conforme Tabela 7.
Tabela 7: Correlação entre SLEDAI e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso
Parcelas do CC Correlação de
coeficiente p
FA1 -0,333 <0,001
MD1 -0,006 0,951
AD1 0,141 0,130
RD1 0,124 0,183
FA2 -0,07 0,458
MD2 0,024 0,798
AD2 0,235 0,011
RD2 0,190 0,042
FA3 -0,143 0,127
46
MD3 0,276 0,003
AD3 0,327 <0,001
RD3 0,330 <0,001
FA4 -0,059 0,531
MD4 -0,024 0,801
AD4 0,062 0,510
RD4 0,096 0,304
FA5 -0,103 0,269
MD5 -0,017 0,859
AD5 0,049 0,602
RD5 0,114 0,224
Valor de p significativo quando p≤0,05
Teste estatístico:Correlação de Spearman
4.3.4 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus SLICC
Em relação ao dano, identificamos uma correlação negativa entre
presença de dano (SLICC≥1) e valores reduzidos de anisotropia fracionada (r=-
0,314; p=0,001). Em relação ao dano, identificamos uma correlação positiva
(r=0,275; p=0,002) entre presença de dano (SLICC≥1) e valores aumentados
de MD e também com valores de AD (r=0,193; p=0,03). As médias dos valores
de RD no CC total não apresentaram correlação com índice de dano SLICC
(p=0,153). Quando analisamos o CC parcelado, identificamos valores
significativos alterados na parcela 1 e 3 [FA1 (r=-0,184; p=0,048); MD1
(r=0,188; p=0,043); AD1 (r=0,246; p=0,008); MD3 (r=0,218; p=0,019), como
apresentado na Tabela 8.
Tabela 8: Correlação entre SLICC e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso
Parcelas Correlação de coeficiente p
FA1 -0,184 0,048
MD1 0,188 0,043
AD1 0,246 0,008
RD1 0,11 0,242
FA2 -0,093 0,32
MD2 0,138 0,14
AD2 0,111 0,237
RD2 0,106 0,258
47
FA3 -0,144 0,124
MD3 0,218 0,019
AD3 0,082 0,382
RD3 0,04 0,672
FA4 -0,083 0,374
MD4 0,095 0,309
AD4 0,05 0,592
RD4 -0,013 0,889
FA5 -0,012 0,901
MD5 0,155 0,097
AD5 0,075 0,425
RD5 0,098 0,296
Valor de p significativo quando p≤0,05
Teste estatístico:Correlação de Spearman
4.3.5 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações
neuropsiquiátricas ativas e inativas
Quando comparamos os pacientes com LESNP ativo (média 0,590;
DP±0,072), os pacientes com LESNP inativo (média 0,661; DP±0,021), os
pacientes com LES sem MNP (média 0,646; DP±0,045) e o grupo controle
(média 0,678; DP±0,015), encontramos que os valores de FA no CC foram
significativamente menores no grupo de pacientes LESNP ativo em relação aos
demais grupos (p<0,001), conforme mostrado na Tabela 9. O grupo de
pacientes com LES sem MNP (média 0,646; DP±0,045) apresentou valores de
FA estatisticamente menores que o grupo controle (média 0,678; DP±0,015;
p=0,005).
Em relação aos valores obtidos de difusividade média no CC total, notamos
que os pacientes com LESNP ativo (média 0,004; DP±0,005) apresentam
valores de MD significativamente maiores que os pacientes com LESNP inativo
(média 0,001; DP±0,0001; p<0,001), que os pacientes com LES sem MNP
(média 0,001; DP±0,001; p<0,001) e que o grupo controle (média 0,001;
DP±0,0001; p<0,001), conforme Tabela 9.
Em relação aos valores obtidos de AD no CC total, notamos que os
pacientes com LESNP ativo (média 0,0018; DP±0,001) apresentam valores de
AD significativamente maiores que os pacientes com LES sem MNP (média
48
0,0017; DP±0,00008; p=0,003) e que o grupo controle (média 0,0017;
DP±0,0002; p=0,002), conforme Tabela 9.
Em relação aos valores obtidos de RD no CC total, notamos que os
pacientes com LESNP ativo (média 0,0007; DP±0,002) apresentaram valores
de RD significativamente menores que os controles (média 0,0011; DP±0,006;
p<0,001). Os pacientes com LESNP inativo apresentaram valores de RD
significativamente menores que os controles (média 0,0011; DP±0,006;
p<0,001). Os pacientes com LES sem MNP (média 0,006; DP±0,00007)
apresentaram valores de RD significativamente menores que os controles
(média 0,0011; DP±0,006; p<0,001), conforme Tabela 9.
49
Tabela 9: Valores de FA, MD, RD e AD do CC total dos pacientes com LESNP ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controle
LESNP ativo LESNP inativo LES sem MNP Controle
FA total (0,590±0,072)a,b, c
(0,661±0,021) (0,646±0,045)d (0,678±0,015)
MD total (0,0044±0,005)a,b,c
(0,0010±0,0001) (0,001±0,001) (0,001±0,0001)
AD total (0,0018±0,001)b, c
(0,0017±0,00008) (0,0017±0,00009) (0,0017±0,0002)
RD total (0,0007±0,002)c (0,0006±0,001)
e (0,006±0,00007)
d (0,0011±0,0006)
Valores expressos em média ± desvio-padrão. Valor de p significativo quando p≤0,05. Teste estatístico: ANOVA.
MD, AD e RD expressos em mm2/segundos
a p ≤0,05 entre LESNP ativo e LESNP inativo
b p ≤0,05 entre LESNP ativo e LES sem NP
c p ≤0,05 entre LESNP ativo e controle
d p ≤0,05 entre LESNP sem MNP e controle
e p ≤0,05 entre LESNP inativo e controle
50
Na análise parcelada, observamos que na parcela 1 da segmentação os
valores de FA foram significativamente menores no grupo de pacientes com
LES NP ativo (média 0,533; DP±0,980) em relação ao grupo de pacientes com
LES NP inativo (média 0,619; DP±0,862; p<0,001) e em relação ao grupo de
pacientes com LES sem MNP (média 0,6435; DP±0,0606; p<0,001) e controles
(média 0,6696; DP±0,0381; p<0,001). Na parcela 1, também encontramos
valores menores de FA no grupo de pacientes com LESNP inativo (média
0,619; DP±0,862) em relação ao controle (média 0,669; DP±0,038; p=0,02).
No entanto, na parcela 3 do CC, os pacientes com LESNP ativos (média
0,527; DP±0,1082) apresentaram valores de FA significativamente maiores que
os indivíduos do grupos controle (média 0,3603; DP±0,2800; p<0,001). E
também os pacientes com LESNP inativos (média 0,5526; DP±0,0994)
apresentaram valores de FA significativamente maiores que os indivíduos do
grupos controle (média 0,3603; DP±0,2800; p<0,001). Nesta mesma parcela,
os pacientes com LES sem MNP (média 0,5589; DP±0,0968) apresentaram
valores de FA significativamente maiores que os indivíduos do grupos controle
(média 0,3603; DP±0,2800; p<0,001) (Tabela 10).
Na parcela 3, observamos que os valores de MD foram significativamente
maiores nos grupo de pacientes com LESNP ativo (média 0,0013; DP±0,0002)
em relação ao grupo LES sem MNP (média 0,0009; DP±0,0001; p=0,027)
(Tabela 10).
Na parcela 1 observamos que os valores de AD foram significativamente
maiores no grupo de pacientes com LESNP ativo (média 0,0018; DP±0,0002)
em relação ao grupo controle (média 0,0014; DP±0,0003; p<0,001). O grupo de
pacientes com LESNP inativo (média 0,0018; DP±0,0002) apresentou valores
de AD significativamente maiores que o grupo controle (média 0,0014;
DP±0,0003; p<0,001). O grupo de pacientes com LES sem MNP (média
0,0017; DP±0,0001) apresentou valores de AD significativamente maiores que
o grupo controle (média 0,0014; DP±0,0003; p<0,001). Na parcela 3, os valores
de AD foram significativamente menores no grupo dos pacientes com LESNP
ativos (média 0,0012; DP±0,0003) que os com LES sem MNP (média 0,0016;
DP±0,0001; p=0,003) e também os pacientes com LESNP ativos (média
0,0012; DP±0,0003) apresentaram valores menores de AD que controles
51
(média 0,0017; DP±0,0003; p=0,002). Nas demais parcelas, não ocorreu
diferença estatística entre os grupos (Tabela 10).
Quanto ao RD, observamos que na parcela 3 os valores de RD foram
significativamente maiores no grupo de pacientes com LESNP ativo (média
0,0008; DP±0,0003) em relação ao grupo controle (média 0,0007; DP±0,0002;
p<0,001). O grupo LESNP inativo (média 0,0068; DP±0,00017) apresentou
valores de RD significativamente menores que grupo controle (média 0,0007;
DP±0,0002; p<0,001). O grupo de pacientes com LES sem MNP (média
0,0006; DP±0,00016) apresentou valores de RD significativamente menores
que o grupo controle (média 0,0007; DP±0,0002; p<0,001).Na parcela 5, o
grupo de pacientes com LES sem MNP (média 0,0006; DP±0,00011)
apresentou valores de RD significativamente menores que o grupo controle
(média 0,0008; DP±0,0003; p=0,005). Nas demais parcelas, não ocorreu
diferença estatística entre os grupos (Tabela 10).
4.3.6 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações
neuropsiquiátricas isoladas
Quando analisadas individualmente as manifestações
neuropsiquiátricas, apresentaram associação com valores reduzidos de FA no
CC total: convulsão (média dos pacientes com convulsão=0,548; DP±0,116 vs
média dos pacientes sem convulsão=0,636; DP±0,636; p=0,001), transtornos
do humor (média dos pacientes com transtorno de humor=0,625; DP±0,035 vs
média dos pacientes sem transtorno de humor=0,631e DP±0,073; p=0,012) e
doença cerebrovascular (média dos pacientes com doença cerebrovascular
=0,571; DP±0,066 vs média dos pacientes sem doença cerebrovascular=0,631
e DP±0,603; p=0,034) (Tabela 11).
Quanto ao MD, somente a convulsão apresentou associação com valores
aumentados de MD no CC total (média dos pacientes com convulsão=0,004;
DP±0,005 vs dos pacientes sem convulsão=0,002 e DP±0,003; p=0,004)
(Tabela 11).
Quanto ao AD, somente a convulsão apresentou associação com
valores aumentados de AD no CC total (média dos pacientes com
convulsão=0,001; DP±0,001 vs média dos pacientes sem convulsão=0,001 e
52
DP±0,002; p=0,002) (Tabela 11). Quanto ao RD, a convulsão apresentou
associação com valores aumentados de RD no CC total (média dos pacientes
com convulsão=0,001; DP±0,001 vs média dos pacientes sem
convulsão=0,001 e DP±0,002; p=0,001) e também a doença cerebrovascular
(média dos pacientes com doença cerebrovascular=0,0008; DP±0,0001 vs
média dos pacientes sem doença cerebrovascular=0,0006 e DP±0,0002;
p=0,04) (Tabela 11).
Tabela 10: Valores de FA, MD, RD e AD do CC parcelado dos pacientes com LESNP ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controle
LESNP ativo LESNP inativo LES sem MNP Controle
FA1 (0,533 ± 0,0980)a,b,c
(0,6196± 0,0862)e (0,6435± 0,0606) (0,6696± 0,0381)
MD1 (0,001 ± 0,0002) (0,0002± 0,0010) (0,0010± 0,0002) (0,001± 0,0002)
AD1 (0,0018 ± 0,0002)c (0,0018± 0,0002) (0,0017± 0,0001)
d (0,0014± 0,0003)
RD1 (0,007 ± 0,0002)c (0,007± 0,0002) (0,007± 0,0002) (0,007± 0,0002)
FA2 (0,515 ± 0,7592) (0,5279± 0,0750) (0,5325± 0,0598) (0,5192± 0,0858)
MD2 (0,0010 ± 0,0001) (0,0010± 0,0002) (0,0010± 0,0001) (0,0010± 0,0002)
AD2 (0,001 ± 0,0002) (0,016± 0,0001) (0,0015± 0,0001) (0,0016± 0,0002)
RD2 (0,0008 ± 0,0002) (0,0007± 0,0001) (0,0007± 0,0001) (0,0007± 0,0002)
FA3 (0,527± 0,1082)c (0,5526± 0,0994)
e (0,5589± 0,0968)
d (0,3603 ± 0,2800)
MD3 (0,0013± 0,0002)b (0,001± 0,0003) (0,0009± 0,0001) (0,0009± 0,0002)
AD3 (0,0012 ± 0,0003)b (0,0016± 0,0001) (0,0016± 0,0001)
d (0,0017± 0,0003)
RD3 (0,0008 ± 0,0003)c (0,0006± 0,0001)
e (0,0006± 0,0001)
d (0,0007± 0,0002)
FA4 (0,4830± 0,0012) (0,5026± 0,1139) (0,5233± 0,1156) (0,4911± 0,1345)
MD4 (0,0012± 0,0003) (0,0004± 0,0011) (0,0011± 0,0002) (0,0012± 0,0003)
AD4 (0,0018± 0,0003) (0,0003± 0,001) (0,0001± 0,0002) (0,0046± 0,0191)
RD4 (0,0009± 0,0003) (0,0004± 0,0008) (0,0008± 0,0002) (0,0009± 0,0004)
FA5 (0,5977± 0,1267) (0,0969± 0,6266) (0,6266± 0,7275) (0,5911± 0,1446)
MD5 (0,011± 0,0002) (0,0002± 0,0010) (0,0010± 0,0001) (0,0011± 0,0002)
AD5 (0,0192± 0,0002) (0,0002± 0,0018) (0,0018± 0,0001) (0,0019± 0,0002)
RD5 (0,0007± 0,0002) (0,0003± 0,0006) (0,0006± 0,0001)d (0,0008± 0,0003)
Valores expressos em média ± desvio-padrão. Valor de p significativo quando p≤0,05. Teste estatístico: ANOVA.
MD, AD e RD expressos em mm2/segundos
a p ≤0,05 entre LESNP ativo e LESNP inativo
b p ≤0,05 entre LESNP ativo e LES sem NP
c p ≤0,05 entre LESNP ativo e controle
d p ≤0,05 entre LESNP sem MNP e controle
e p ≤0,05 entre LESNP inativo e controle
53
Tabela 11: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso total e manifestações neuropsiquiátricas isoladas
MNP Corpo caloso total
FA * MD* AD* RD*
Cefaléia 0,477 0,689 0,587 0,175
Convulsão 0,001 0,004 0,002 0,001
Distúrbios cognitivos 0,139 0,709 0,53 0,53
Doença Cerebrovascular 0,034 0,155 0,486 0,043
Estado confusional agudo 0,097 0,601 0,799 0,917
Mielopatia 0,355 0,120 0,124 0,289
Mononeurite 0,932 0,211 0,174 0,110
Neuropatia craniana 0,823 0,31 0,446 0,56
Plexopatia 0,411 0,754 0,289 0,72
Psicose 0,238 0,751 0,952 0,146
Transtornos de ansiedade 0,064 0,269 0,179 0,567
Transtornos de humor 0,012 0,107 0,586 0,184
*Valores de p, sendo considerado significativo quando p ≤ 0,05
Teste estatístico: Mann -Whitney
Quanto ao FA em cada parcela do CC, observamos valores reduzidos de
FA nas parcelas 1 nos pacientes que apresentavam convulsão (média dos
pacientes com convulsão=0,494; DP±0,141 vs média dos pacientes sem
convulsão=0,605; DP±0,086; p=0,004), na parcela 3 (média de FA na parcela 3
dos pacientes com convulsão=0,506; DP±0,077 vs média de FA na parcela 3
dos pacientes sem convulsão=0,548; DP±0,103; p=0,043) e na parcela 4
(média de FA na parcela 4 dos pacientes com convulsão=0,422; DP±0,123 vs
média de FA na parcela 4 dos pacientes sem convulsão=0,510; DP±0,113;
p=0,018). Observamos valores reduzidos de AD nos pacientes nas parcelas 3
que apresentavam psicose (média de AD na parcela 3 dos pacientes com
psicose=0,0014; DP±0,0001 vs média de AD na parcela 3 dos pacientes sem
psicose=0,0016; DP±0,0002; p=0,047). Não observamos associação entre as
54
MNP isoladas e valores aumentados de MD e RD nas parcelas do CC (Tabela
12).
4.3.7 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações
clínicas e laboratoriais
As manifestações clínicas, laboratoriais e imunológicas não
apresentaram associação com valores reduzidos de FA no CC total (p>0,05).
No CC total, a artrite que apresentou associação com valores aumentados de
MD (média dos pacientes com artrite=0,003; DP±0,004 vs média dos pacientes
sem artrite=0,004; DP±0,003; p=0,008) e RD (média dos pacientes com
artrite=0,009; DP±0,001 vs média dos pacientes sem artrite=0,006; DP±0,001;
p=0,005) (Tabela 13).
Quanto à presença do anticorpo anticardiolipina, observamos associação
com valores aumentados de MD (média dos pacientes com anticorpo
anticardiolipina positivo=0,0009; DP±0,00008 vs média dos pacientes com
anticorpo anticardiolipina negativo=0,002; DP±0,002; p=0,047) e valores
aumentados de AD (média dos pacientes com anticorpo anticardiolipina
positivo=0,0016; DP±0,0001 vs média dos pacientes com anticorpo
anticardiolipina negativo=0,0017; DP±0,0001; p=0,007) (Tabela 13).
As demais manifestações não apresentaram associação com valores de
MD, AD e RD no CC total (p>0,05) (Tabela 13).
Quanto às associações das manifestações clínicas, laboratoriais e
imunológicas no CC parcelado, observamos associações com presença
anticoagulante lúpico, presença de anti-Ro, artrite e nefrite.
Observamos associação de valores significativamente maiores de AD na
parcela 1 do CC e a presença de anticorpo anticoagulante lúpico positivo
(média dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante lúpico
positivo=0,0108; DP±0,0002 vs média dos pacientes com anticorpo
anticoagulante lúpico negativo=0,0017 ±0,001; p=0,043), na parcela 2 (média
dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante lúpico positivo=0,0018;
DP± 0,0001 vs média dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante
55
Tabela 12: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso parcelado e manifestações neuropsiquiátricas isoladas
Cefaléia Convulsão
Distúrbios cognitivos
Doença Cerebrovascular
Estado confusional
agudo Mielopatia Mononeurite Mielopatia
Neuropatia craniana
Plexopatia Psicose Transtorno
de ansiedade
Transtorno de humor
FA 1 0,913 0,004 0,347 0,178 0,709 0,184 0,882 0,184 0,148 0,540 0,988 0,554 0,733
MD 1 0,518 0,093 0,881 0,220 0,570 0,411 0,815 0,411 0,754 0,976 0,525 0,541 0,596
AD 1 0,876 0,199 0,654 0,066 0,117 0,317 0,633 0,317 0,720 0,403 0,458 0,636 0,258
RD1 0,152 0,188 0,687 0,491 0,811 0,420 0,538 0,420 0,643 0,420 0,333 0,660 0,338
FA 2 0,791 0,356 0,276 0,988 0,643 0,709 0,596 0,709 0,226 0,097 0,952 0,107 0,467
MD 2 0,660 0,722 0,858 0,318 0,858 0,446 0,941 0,446 0,362 0,362 0,148 0,833 0,568
AD 2 0,256 0,930 0,332 0,066 0,964 0,446 0,687 0,446 0,720 0,446 0,148 0,162 0,697
RD 2 0,417 0,680 0,811 0,683 0,687 0,411 0,270 0,411 0,226 0,131 0,458 0,678 0,507
FA 3 0,400 0,043 0,174 0,596 0,988 0,317 0,458 0,317 0,709 0,104 0,545 0,609 0,937
MD 3 0,939 0,190 0,244 0,368 0,591 0,893 0,396 0,893 0,429 0,676 0,591 0,509 0,752
AD 3 0,076 0,824 0,464 0,300 0,687 0,665 0,641 0,665 0,483 0,339 0,047 0,154 0,520
RD 3 0,538 0,448 0,194 0,501 0,446 0,570 0,218 0,570 0,324 0,189 0,247 0,567 0,520
FA 4 0,279 0,018 0,263 0,250 0,754 0,917 0,362 0,917 0,464 0,097 0,458 0,778 0,906
MD 4 0,801 0,457 0,256 0,602 0,215 0,765 0,596 0,765 0,303 0,135 0,279 0,565 0,627
AD 4 0,062 0,951 0,540 0,797 0,244 0,654 0,899 0,654 0,289 0,676 0,501 0,730 0,921
RD 4 0,669 0,372 0,250 0,449 0,221 0,731 0,671 0,731 0,303 0,091 0,329 0,703 0,722
FA 5 0,164 0,624 0,148 0,856 0,411 0,665 0,396 0,665 0,800 0,643 0,325 0,502 0,684
MD 5 0,916 0,058 0,473 0,688 0,244 0,086 0,807 0,086 0,117 0,731 0,581 0,844 0,201
AD 5 0,556 0,369 0,665 0,934 0,511 0,086 0,932 0,086 0,156 0,654 0,300 0,919 0,213
RD 5 0,493 0,788 0,209 0,660 0,209 0,088 0,288 0,088 0,156 0,156 0,765 0,481 0,648
*Valores de p, sendo p significativo quando p≤0,05 ; Teste estatístico:Mann -Whitney
56
Tabela 13: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso total e manifestações clínicas e laboratoriais
FA AD RD MD
Anemia hemolítica 0,128 0,370 0,992 0,692
Anti -Sm 0,940 0,744 0,279 0,598
Anticardiolipina 0,096 0,007 0,142 0,047
Anticoagulante lúpico 0,832 0,164 0,159 0,221
Anti-DNA 0,518 0,052 0,184 0,655
Anti-La 0,276 0,857 0,983 0,563
Anti-Ro 0,483 0,726 0,280 0,552
Artrite 0,310 0,634 0,050 0,008
Fotossensibilidade 0,311 0,964 0,728 0,720
Leucopenia 0,097 0,205 0,052 0,323
Linfopenia 0,443 0,894 0,344 0,821
Lúpus discóide 0,165 0,133 0,080 0,076
Nefrite 0,088 0,146 0,087 0,087
Plaquetopenia 0,549 0,454 0,895 0,830
Rash malar 0,452 0,175 0,396 0,058
Úlcera oral 0,201 0,743 0,729 0,658
*Valores de p, sendo significativo quando p≤0,05
Teste estatístico:Mann -Whitney
lúpico negativo=0,0016; DP±0,001; p=0,019) e na parcela 3 (média dos
pacientes com LES com anticorpo anticoagulante lúpico positivo=0,0015;
DP±0,0002 vs média dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante
lúpico negativos=0,0013; DP± 0,001; p=0,025).
Observamos, na parcela 1 do CC, valores aumentados MD no grupo com
anti-Ro positivo (média dos pacientes com anticorpo anti-Ro positivo=0,0011;
DP±0,0001 vs média dos pacientes com anticorpo anti-Ro negativo=0,0010;
DP±0,0002; p=0,009); aumentados de AD (média dos pacientes com anticorpo
anti-Ro positivo=0,0018; DP±0,0002 vs média dos pacientes com anticorpo
anti-Ro negativo=0,0017; DP±0,0001; p=0,004) e aumentados de RD (média
57
dos pacientes com anticorpo anti-Ro positivo=0,0009; DP±0,0002 vs média dos
pacientes com anticorpo anti-Ro negativo=0,0007; DP±0,0002; p<0,001).
Identificamos que, na parcela 1, a presença de artrite apresentou
associação com valores reduzidos de MD (média de dos pacientes com
artrite=0,0010; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem artrite=0,0011;
DP±0,0002; p=0,029), com valores reduzidos de AD (média dos pacientes com
artrite=0,0017; DP±0,0001 vs média dos pacientes sem artrite=0,0018;
DP±0,0002; p=0,040) e com valores reduzidos de RD (média dos pacientes
com artrite=0,0007; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem artrite=0,007;
DP±0,0002; p=0,028).
Observamos associação de valores reduzidos de FA na parcela 1 e
presença de nefrite (média dos pacientes com nefrite=0,571; DP±0,116 vs
média dos pacientes sem nefrite= 0,617; DP±0,069; p=0,031) e também com
valores aumentados de MD, AD e RD na parcela 5 (média dos pacientes com
nefrite=0,0011; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem nefrite=0,0010;
DP±0,0001; p=0,005), aumentados de AD (média dos pacientes com
nefrite=0,0019; DP±0,0001 vs média dos pacientes sem nefrite=0,0,0018;
DP±0,0001; p=0,005) e aumentados de RD (média dos pacientes com
nefrite=0,0007; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem nefrite=0,0006;
DP±0,001; p=0,001) (Tabela 14).
As demais manifestações não apresentaram associação com valores de
FA, MD, AD e RD nas parcelas do CC (p>0,05) (Tabela 14).
4.3.8 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e tratamento
Os valores reduzidos de FA no CC total apresentaram associação com o
uso de azatioprina (média dos pacientes que faziam uso de azatioprina=0,615,
DP±0,062 vs média dos pacientes que não faziam uso azatioprina 0,634,
DP±0,060; p=0,014) e naqueles que faziam ciclofosfamida endovenosa (média
dos pacientes que faziam uso de ciclofosfamida endovenosa=0,659, DP±0,046
vs média dos pacientes que não faziam uso de ciclofosfamida=0,627;
DP±0,061; p=0,049) (Tabela 15).
58
Os valores de MD, AD e RD no CC total não apresentaram associação
com nenhuma medicação utilizada no tratamento dos pacientes (p>0,05)
(Tabela 15).
Na análise parcelada do CC, quanto ao uso de corticosteroides no
tratamento dos pacientes com LES, identificamos que os valores reduzidos de
FA na parcela 1 apresentaram associação com o uso de corticosteroides
(média dos pacientes que faziam uso de corticosteroides=0,594; DP±0,095 vs
média dos pacientes que não faziam uso de corticosteroides=0,674; DP±0,021;
p=0,033) e na parcela 5 (média dos pacientes que faziam uso de
corticosteroides=0,611; DP±0,101 vs média dos pacientes que não faziam uso
de corticosteroides=0,690; DP±0,036; p=0,032). E também observamos
valores aumentados de MD na parcela 1 apresentaram associação com o uso
de corticosteroides (média dos pacientes que faziam uso de corticosteroides
=0,0001; DP±0,0002 vs média dos pacientes que não faziam uso
corticosteroides=0,0008; DP±0,00009; p=0,046) e valores aumentados de RD
na parcela 5 (média de RD na parcela 5 do CC dos pacientes que faziam uso
de corticosteroides=0,0007; DP±0,0002 vs média dos pacientes que não faziam
uso corticosteroides=0,0005; DP±0,00005; p=0,023) (Tabela 16).
Quanto aos pacientes que faziam uso de hidroxicloroquina, observamos
associação com valores aumentados de AD na parcela 2 (média dos pacientes
que faziam uso de hidroxicloroquina=0,002; DP±0,0002 vs média dos pacientes
que não faziam uso de hidroxicloroquina=0,00167; DP±0,0001; p=0,009) e RD
(média dos pacientes que faziam uso de hidroxicloroquina=0,0078; DP±0,0019
vs média dos pacientes que não faziam uso de hidroxicloroquina=0,0075;
DP±0,0016; p=0,027). Na parcela 3, identificamos associação e valores
reduzidos de FA com o uso de hidroxicloroquina (média dos pacientes que
faziam uso de hidroxicloroquina=0,5328; DP±0,1022 vs média dos pacientes
que não faziam uso de hidroxicloroquina=0,5729; DP±0,0971; p=0,012)].
59
Tabela 14: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso parcelado e manifestações clínicas e laboratoriais
Manifestações FA1 MD1 AD1 RD1 FA2 MD2 AD2 RD2 FA3 MD3 AD3 RD3 FA4 MD4 AD4 RD4 FA5 MD5 AD5 RD5
Anemia hemolítica 0,634 0,847 0,850 0,658 0,936 0,343 0,648 0,843 0,276 0,661 0,320 0,899 0,418 0,803 0,103 0,252 0,996 0,088 0,113 0,201
Anti -Sm 0,376 0,971 0,507 0,796 0,794 0,766 0,428 0,551 0,755 0,177 0,094 0,414 0,469 0,889 0,068 0,672 0,420 0,259 0,586 0,928
Anticardiolipina 0,770 0,719 0,779 0,656 0,297 0,453 0,401 0,295 0,873 0,535 0,082 0,873 0,782 0,679 0,758 0,857 0,788 0,582 0,101 0,969
Anticoagulante lúpico 0,323 0,293 0,043 0,142 0,762 0,186 0,019 0,138 0,189 0,764 0,025 0,067 0,282 0,522 0,267 0,955 0,854 0,189 0,430 0,642
Anti-DNA 0,460 0,296 0,773 0,271 0,284 0,061 0,086 0,060 0,803 0,978 0,586 0,857 0,829 0,850 0,554 0,868 0,673 0,068 0,081 0,108
Anti-La 0,922 0,549 0,273 0,228 0,383 0,503 0,235 0,939 0,349 0,329 0,806 0,667 0,398 0,346 0,283 0,392 0,879 0,496 0,752 0,883
Anti-Ro 0,598 0,009 0,004 <0,001 0,498 0,978 0,825 0,510 0,063 0,466 0,887 0,091 0,438 0,272 0,344 0,466 0,386 0,758 0,265 0,859
Artrite 0,422 0,029 0,040 0,028 0,090 0,254 0,915 0,107 0,636 0,117 0,277 0,610 0,441 0,064 0,387 0,080 0,409 0,113 0,247 0,079
Fotossensibilidade 0,841 0,754 0,207 0,354 0,266 0,684 0,053 0,093 0,705 0,752 0,225 0,247 0,397 0,316 0,058 0,368 0,232 0,984 0,121 0,306
Leucopenia 0,071 0,149 0,081 0,150 0,254 0,774 0,723 0,709 0,898 0,156 0,060 0,374 0,213 0,897 0,517 0,209 0,611 0,517 0,726 0,496
Linfopenia 0,736 0,405 0,664 0,288 0,934 0,744 0,641 0,777 0,821 0,298 0,074 0,185 0,366 0,846 0,092 0,478 0,271 0,305 0,146 0,320
Lúpus discóide 0,191 0,132 0,679 0,083 0,187 0,159 0,340 0,249 0,651 0,371 0,679 0,852 0,152 0,203 0,719 0,262 0,723 0,320 0,768 0,809
Nefrite 0,031 0,079 0,242 0,265 0,965 0,228 0,156 0,392 0,130 0,174 0,749 0,528 0,135 0,150 0,824 0,357 0,170 0,005 0,005 0,001
Plaquetopenia 0,540 0,681 0,697 0,381 0,646 0,878 0,621 0,295 0,543 0,338 0,444 0,913 0,681 0,813 0,389 0,736 0,179 0,239 0,861 0,723
Rash malar 0,142 0,854 0,688 0,924 0,811 0,707 0,337 0,916 0,388 0,133 0,730 0,793 0,048 0,051 0,850 0,905 0,220 0,847 0,936 0,615
Úlcera oral 0,753 0,649 0,665 0,462 0,710 0,358 0,129 0,232 0,790 0,913 0,248 0,927 1,000 0,467 0,590 0,937 0,878 0,776 0,282 0,428
*Valores de p, sendo significativo quando p≤ 0,05 Teste estatístico:Mann -Whitney
60
Tabela 15: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso total e as medicações.
Corticosteroides adiixodolxixordiH anHrdxiidiH otrxritoHrx
odoxltixlHrxMlxltrdl/ocidox
rloxMitMltrdliitiidoxlxiH
dolxlxolHldiHMtiixetixoH
laMrxrHl 0,214 0,95 0,014 0,217 0,964 0,541 0,049
oaMrxrHl 0,747 0,729 0,791 0,134 0,401 0,975 0,072
MaaMrxrHl 0,403 0,297 0,736 0,632 0,329 0,784 0,208
laMrxrHl 0,578 0,868 0,514 0,958 0,054 0,34 0,711
Valores de p, sendo considerado significativo quando p ≤ 0,05. Teste estatístico::Mann -Whitney
61
Quanto ao metotrexato, ocorreu associação de valores aumentados de
AD e uso de metotrexato, na parcela 1 do CC (média de AD dos pacientes que
faziam uso de metotrexato=0,0019; DP±0,0007 vs média dos pacientes que
não fizeram uso de metotrexato=0,0017; DP±0,0001; p=0,049).
Não observamos associação entre os valores de FA, MD, AD e RD em
cada parcelada do CC e o uso de azatioprina, micofenolato mofetil ou sódio,
pulso de metilprednisolona e ciclofosfamida endovenosa (Tabela 16).
62
Tabela 16: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso parcelado e as medicações.
Corticosteroides adiixodolxixordiH anHrdxiidiH otrxritoHrx
odoxltixlHrxMlxltrdl/ocidox
rloxMitMltrdliitiidoxlxiH
dolxlxolHldiHMtiixetixoH
FA1 03000 32,,0 32030 32,,, 320,0 32000 320,0
MD1 030,0 32,0, 32,00 3230, 3200 32,, 3200,
AD1 3230, 32000 32,0, 030,0 32000 32,,, 32,,,
RD1 323,, 32,00 3200, 320,0 32,0, 320,, 32,,,
FA2 32,,, 32,00 32,00 32,0, 32000 32,,, 320,
MD2 32,0, 323,0 320,, 3200 3200, 3200, 3200,
AD2 32,,0 03000 32,,0 320,0 32000 32,30 32,,0
RD2 32,, 030,0 32000 32,0, 32,0, 32,00 320,,
FA3 32,,0 030,, 3200, 3200 32,0, 32,0, 320,0
MD3 32,,, 320,0 32,,, 3200 32,0, 32,0, 3200,
AD3 3200, 32,00 32,3, 320,0 32000 32,00 320,,
RD3 32,,, 32,,0 320,, 32,0, 32,0 320,, 32,00
FA4 32,0, 32,0, 32,0, 3200, 32,00 320,, 3200,
MD4 32,, 32,,, 32,,, 3200, 32,,0 32,00 32,0,
AD4 32,,, 32,,0 3200, 320,0 32,, 320,0 32,00
RD4 32,0, 32,, 32,00 320, 32,, 32,3, 32000
FA5 0300, 3200, 32,0, 320, 32300 32,,, 320,
MD5 32300 32,0, 32300 32,0, 32000 32000 3200
AD5 320,0 32,,, 32000 32,0, 320,, 3203, 32,,,
RD5 030,0 320, 32,30 320,0 320,, 3200 320,,
Valores de p, sendo considerado significativo quando p≤0,05.Teste estatístico: Mann-Whitney
63
5 Discussão
A análise da SB nos pacientes com LES é foco de diversos estudos na
tentativa de compreender os mecanismos fisiopatológicos envolvidos nas
manifestações neuropsiquiátricas (63, 87) e no desenvolvimento de atrofia
cerebral.
A técnica de DTI é uma ferramenta usada para avaliar as alterações
microestruturais da SB em diversas patologias que afetam o SNC, inclusive o
LES. Existem 4 parâmetros mensuráveis por essa técnica, sendo que o FA é o
mais sensível para alterações microestruturais e sua redução indica perda da
integridade axonal. No entanto, este parâmetro é pouco específico. O MD
representa a integridade mielínica e seus valores tem correlação inversa com a
densidade da bainha mielínica, ou seja, o tecido com perda mielínica apresenta
valores aumentados de MD. Geralmente, também podem estar aumentados no
edema vasogênico e na necrose. Os valores de RD aumentam na presença de
desmielinização. O AD representa a integridade axonal e seus valores são
variáveis. Quando o AD apresenta valor reduzido pode ser em decorrência de
um dano axonal e quando aumentado pode ser devido ao mecanismo
compensatório na tentativa de manter a integridade axonal preservada na
presença de um insulto à SB (50, 88).
O nosso estudo identificou que os pacientes com LES apresentaram
valores reduzidos de FA e valores aumentados de MD, AD e RD no CC total
em relação aos controles, indicando que há alteração microestrutural do CC
nos pacientes com LES.
Há poucos estudos prévios que fizeram avaliação da substância branca
cerebral nos pacientes com LES. Em uma revisão sistemática da literatura (87)
identificamos 18 estudos que fizeram avaliação do parênquima cerebral dos
pacientes com LES pela técnica de DTI. Zhang et al. identificaram valores
reduzidos de FA nos pacientes com LES em relação aos controles sadios.
Observaram também que os pacientes com LES apresentavam valores
menores no joelho e esplênio do CC em relação aos controles (89). Emmer et
al. identificaram redução dos valores de FA na SB em diversas áreas cerebrais
64
nos pacientes com LES quando comparados aos controles, com destaque para
os tratos fronto-basais e temporais (53). Jung et al. não observaram diferença
significativa nos valores de FA e MD entre pacientes com LES e controles (58).
Schimdt-Wilcke et al. também identificaram redução dos valores de FA na
substância branca da região pré-frontal nos pacientes com LES (60). Zivadinov
et al. relataram que os pacientes com LES apresentaram valores de MD
aumentados na substância branca aparentemente normal dos pacientes com
LES em relação aos controles (66). Zimny et al. observaram valores reduzidos
de FA nas fibras do giro do cíngulo à direita (52). Lee et al. relataram que não
encontraram diferença significativa nos valores de FA e MD entre pacientes
com LES e controles (35). Shapira-Lichter et al. identificaram aumento de MD
nas fibras do giro do cíngulo à direita (54). Somente um estudo avaliou valores
de AD e RD no CC nos pacientes LES (independente de atividade do SNC) e
controles e observou valores significativamente aumentados de AD e RD nos
pacientes com LES, com destaque para valores aumentados de RD no joelho,
corpo e esplênio do CC. Wiseman et al. identificaram aumento nos valores de
MD em todos os tratos nos pacientes com LES quando comparados aos
controles (55). No entanto, observaram valores aumentados de FA nos
pacientes com LES no joelho do corpo caloso e trato corticoespinhal esquerdo
(51). Zhao et al. relataram que os pacientes com LES apresentaram valores
reduzidos de FA e AD no trato corticoespinhal bilateral e redução de MD e RD
no trato corticoespinhal direito (68).
A maioria dos estudos identificou valores reduzidos de FA nos pacientes
com LES. No nosso estudo esse achado também ocorreu, no entanto,
observamos além dos valores reduzidos de FA no CC, valores aumentados de
MD, AD e RD no corpo caloso total, resultados semelhantes aos encontrados
por Correa et al. Estes achados podem ser interpretados como relacionados a
perda da integridade axonal no CC dos pacientes com LES (valores reduzidos
de FA e aumentados de MD) por possível insulto à SB (valores aumentados de
AD) com provável etiologia desmielinizante (valores aumentados de RD).
Porém não há estudos que descrevem associações dessas alterações
microestruturais com a atividade de doença sistêmica, o dano e as atividades
das MNP.
65
A redução dos valores de FA observada em nossos pacientes tem maior
relevância por tratarem-se de pacientes jovens, uma vez que os valores de FA
tendem a ser mais elevados na substância branca de pacientes jovens. Há
estudos prévios que mostram uma queda nos valores de FA na substância
branca, bem como nas regiões parietal e temporal com o avançar da idade (90,
91).
Nos estudos de espectroscopia de prótons, o N-acetil-aspartato (NAA) é
considerado um marcador de densidade e viabilidade neuronal e axonal e sua
concentração reduz quando existe dano celular. Estes estudos demonstraram
redução de NAA em diferentes regiões cerebrais, associados com atividade da
doença. Em um único estudo longitudinal, a remissão de pacientes
previamente ativos resultou em normalização do NAA, sugerindo um dano
transitório. Estudos longitudinais com DTI são necessários para avaliar se as
alterações observadas também são transitórias, como demonstrou este estudo
de espectroscopia de prótons (52, 92).
Em estudo de espectroscopia e perfusão, os pacientes com LESNP
apresentaram valores reduzidos de NAA/Cr (relação N-acetil-aspartato e
Creatina) indicando perda ou disfunção neuronal e axonal nos mesmos locais
que apresentavam tendência a hipoperfusão cerebral, principalmente na
substância branca, com subsequente dano neuronal (52, 92).
Estudos de RM funcional relatam redução da ativação neuronal em
pacientes com LES em relação aos controles, quanto às tarefas motoras,
processamento visual e de linguagem, tarefas de função executiva e
comportamental. Observaram que pacientes com LES têm frequentemente
alterações na memória e nas funções executivas, relacionada a um provável
maior acometimento do lobo frontal (93).
Não há estudos longitudinais que mostrem se essas alterações
microestruturais são transitórias ou permanentes, porém alterações
permanentes devem ocorrer em subgrupos de pacientes, levando a posterior
atrofia cerebral e do CC.
O parcelamento do CC pelo método de Hofer baseia-se na origem das
fibras nos lobos cerebrais, uma vez que seu esquema de segmentação foi
66
criado através do estudo de tratografia e mapeamento das fibras e relação com
conectividade cortical, sendo mais específico que outros métodos existentes.
(71, 75). As 5 parcelas verticais do CC propostas, contém fibras que se
projetam para diferentes regiões corticais: pré-frontal, pré-motor (e suplementar
motor), motor primário e áreas sensoriais occipital. Conforme proposto por
Hofer, a parcela I corresponde às fibras que se projetam para região pré-
frontal, que está relacionada à função executiva; a parcela II corresponde as
fibras do córtex pré-motor e motor suplementar; a parcela III refere-se às fibras
que se projetam para córtex motor primário; a parcela IV refere-se às fibras do
córtex sensorial primário; parcela VI está relacionada às fibras do córtex
temporal e occipital.
No nosso estudo observamos alteração principalmente nas parcelas
anteriores (1 e 3) do CC indicando comprometimento predominantemente da
região pré-frontal e motora primária (71). Shapira-Lichter et al. realizaram o
parcelamento do CC pelo método de Witelson e identificaram valores reduzidos
de FA no corpo do CC (método de Witelson- parcela 2) e aumento dos valores
de MD (Witelson parcela 5). No entanto, nenhum estudo realizou o
parcelamento do CC nos pacientes com LES com intuito de avaliar cada sub-
região e correlacionar com atividade de doença, dano e MNP.
Em relação ao índice de atividade de doença, SLEDAI, os estudos
anteriores somente citam a média dos valores de SLEDAI, porém não foi
realizada correlação com valores de FA, MD, AD e RD (52, 56, 60, 62, 67, 68).
Em nosso estudo identificamos a presença de 22% de atividade de doença.
Ocorreu correlação positiva entre SLEDAI e valores de MD, AD e RD e
correlação negativa com valores de FA, indicando que quanto maior a
pontuação do SLEDAI, ou seja, maior atividade da doença sistêmica, maior
dano microestrutural do CC, com perda da integridade axonal
edesmielinização. Estes resultados indicam o acometimento subclínico do SNC
nos pacientes com LES em atividade, mesmo na ausência de MNP e
corroboram os achados de espectroscopia de prótons que indicam redução de
NAA em pacientes com doenças ativas (94). Ao analisar o CC parcelado,
observamos que estas alterações ocorreram principalmente nas parcelas
anteriores de 1 a 3. Estudos prévios com DTI não analisaram a influência da
atividade da doença em diferentes regiões cerebrais.
67
Em relação ao índice de dano, nos estudos prévios não há referência
sobre o emprego dessa ferramenta de análise do dano atribuído à doença. Em
nosso estudo identificamos que 39% dos pacientes com LES apresentavam
pontuação do SLICC ≥1 e ocorreu correlação positiva entre SLICC e os valores
de MD e AD e correlação negativa com os valores de FA, indicando que quanto
maior a pontuação do SLICC, maior dano atribuído à doença, com dano
microestrutural do CC. Ao analisar o CC parcelado, observamos que estas
alterações ocorreram principalmente na parcela 1 e 3 (11, 95). Embora o
SLICC indique dano permanente, estudos longitudinais são necessários para
determinar se as alterações microestruturais encontradas também são
permanentes.
Não há estudos prévios que avaliaram especificamente o corpo caloso
relacionando as MNP ativas e inativas com as alterações microestruturais da
substância branca, utilizando os valores de FA, MD, AD e RD. A maioria dos
estudos analisou LESNP versus LES sem MNP e controles. A classificação do
ACR é utilizada para uniformizar o diagnóstico das MNP, porém, não diferencia
as atividades em ativas ou inativas. No entanto, essa diferenciação é
necessária na prática clínica para adequação do tratamento. Os protocolos de
atribuição procuram classificar as MNP em ativas e inativas com o intuito de
uniformizar estudos clínicos para tratamento (20). Neste estudo, optamos por
classificar as MNP em ativas ou inativas. No corpo caloso total, identificamos
que o grupo de pacientes com LESNP ativo apresentou mais dano
microestrutural por desmielinização (valores de FA reduzidos e aumento de
valores de MD, AD e RD ) quando comparado aos grupos de pacientes com
LESNP inativo, ao grupo de pacientes com LES sem MNP e controles.
O grupo de LES sem MNP também apresentou mais dano
microestrutural por desmielinização (diminuição da FA e aumento de RD),
indicando comprometimento subclínico do SNC como observado em estudos
de espectroscopia de prótons (94). Dessa forma acredita-se que as alterações
microestruturais possam ocorrer nos pacientes com LES, em etapas da doença
que precedem as manifestações clínicas e os achados de imagem na RM
convencional. Estudos longitudinais são necessários para definir se essas
68
alterações são permanentes ou transitórias e se pode ocorrer evolução para
atrofia do corpo caloso.
Na análise parcelada do CC notamos presença de alterações de valores
de FA, MD e AD nas parcelas mais anteriores do CC (parcelas 1 e 3) nos
pacientes com LESNP ativos em relação aos pacientes com LESNP inativos.
As fibras dessas regiões do CC fazem conexão com o córtex pré-frontal e
cortical motor primário, área mais afetada no LESNP como demonstrado por
estudos funcionais (93). No entanto na parcela 3, observamos valores
aumentados de FA nos pacientes com LES em relação aos controles, que
isoladamente pode representar viés, devido as dimensões dessa parcela.
Em nossa revisão sistemática, observamos que não há estudos que
avaliaram a relação de manifestações neuropsiquiátricas isoladas com as
alterações microestruturais da substância branca, analisando os valores de FA,
MD, AD e RD. Observamos alterações microestrutural do CC na presença de:
convulsão, doença cerebrovascular e transtorno de humor. Em relação ao
parcelamento do CC, não observamos alterações consistentes nos quatro
parâmetros com MNP isoladas.
Quando analisamos as manifestações clínicas e laboratoriais,
identificamos associação de valores aumentados de MD no CC total e valores
aumentados de MD, AD e RD na parcela 1, com presença de artrite. Há
também associação de valores aumentados de RD no CC total e reduzidos de
FA na parcela 1, com a presença de nefrite. Não identificamos um significado
clínico para estas associações, provavelmente podem estar relacionadas com
alterações de citocinas observadas nas manifestações sistêmicas do LES e
não no acometimento NP propriamente dito. As citocinas inflamatórias têm
papel fundamental na fisiopatologia da atividade sistêmica da doença assim
como nas MNP ativas (96, 97). No entanto é difícil, in vivo, correlacionar os
achados de alteração microestrutural do DTI com as citocinas. No entanto, há
uma limitação quanto ao número de pacientes quando se realiza esta análise,
dificultando interpretações destes resultados. Não há estudos prévios que
fizeram essa avaliação.
69
Além das manifestações trombóticas, os anticorpos antifosfolípides
também podem levar à disfunção neuronal, que poderia explicar as alterações
microestruturais observadas (98, 99). Em seu estudo, Zimny et al. encontraram
associação de valores reduzidos de FA no esplênio do CC em pacientes com
LESNP que apresentavam anticorpos antifosfolípedes positivo (52). No nosso
estudo encontramos no CC total valores aumentados de MD e AD nos
pacientes com LES e anticorpo anticardiolipina positivo e também valores
significativamente aumentados de AD nas parcelas 1, 2 e 3 do CC nos
pacientes com anticorpo anticoagulante lúpico positivo. Neste contexto, os
valores aumentados de AD podem ser interpretados como aumentados devido
a um mecanismo compensatório na tentativa de manter a integridade axonal
preservada na presença de um insulto à SB (37). Em concordância com outros
estudos, nossos resultados podem sugerir que a presença de anticorpos
antifosfolípedes pode atuar diretamente na lesão axonal por provável
mecanismo imunomediado (98-100).
Hu et al. relataram a associação de anti-Ro positivo e MNP, uma vez
que pacientes com LESNP apresentavam prevalência significativamente maior
desse anticorpo. No entanto, não identificaram associação com nenhuma MNP
isolada (101). Nosso estudo identificou associação de valores aumentados de
MD, AD e RD ( parcela 1 do CC) com o anticorpo anti-Ro positivo.
Quanto às medicações prescritas para o tratamento do LES,
identificamos associação de valores reduzidos de FA no CC total nos pacientes
que faziam uso de azatioprina e ciclofosfamida endovenosa. Este achado não
estava associado a valores aumentados de MD, AD e RD, indicando perda da
integridade axonal, porém, não podemos afirmar que tenha ocorrido dano
axonal ou desmielinização. Esta alteração pode ser decorrente da maior
atividade da doença, motivo pelo qual os imunossupressores são prescritos e
não pela medicação propriamente dita. As associações observadas entre os
valores de FA, MD, AD e RD nas parcelas do CC e as medicações utilizadas
no tratamento do LES foram esporádicas e com significado clínico incerto.
Embora Sarbu et al. tenham encontrado valores menores de MD, AD e RD na
substância branca temporal nos pacientes que faziam uso de antimaláricos, no
nosso estudo identificamos valores aumentados de RD no CC dos pacientes
70
em uso de hidroxicloroquina. Porém, o significado clinico de uma alteração
isolada (aumento de RD) precisa ser interpretada com cautela (67).
Não observamos alteração microestrutural no CC total nos pacientes
que faziam uso de corticosteroides. Não observamos correlação consistente
de dose atual de corticosteroides e alteração microestrutural. Associação de
atrofia cerebral com uso de corticosteroides tem sido confirmada de forma
consistente na literatura, porém estudos longitudinais sugerem que o
corticosteroide pode afetar predominantemente a substância cinzenta em
detrimento da substância branca (26). Este achado pode justificar a ausência
de dano microestrutural na SB de pacientes usuários de corticosteroides.
Nosso estudo reforça as hipóteses de que os pacientes com LES, com
MNP com atividade de doença e com dano apresentam alteração
microestrutural do CC, principalmente nas parcelas anteriores (conexão com
lobo frontal e pré-frontal). No entanto, estudos longitudinais são necessários
para avaliar se as alterações da microestrutura do CC apresentam caráter
permanente ou transitório e se estes achados podem progredir com o tempo e
com a gravidade de doença, levando a um dano axonal irreversível.
71
6 Conclusão
- Os pacientes com LES apresentaram valores reduzidos de FA e
valores aumentados de MD, AD e RD em relação aos controles, indicando, em
conjunto, dano microestrutural por desmielinização.
- A presença de manifestações neuropsiquiátricas ativas, a atividade da
doença, o dano cumulativo da doença, apresentaram associação com o dano
microestrutural por desmielinização na análise do corpo caloso total.
- Alterações microestruturais foram observadas preferencialmente nas
parcelas anteriores do corpo caloso, sugerindo acometimento das fibras da
região frontal e pré-frontal.
72
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cerebrospinal fluid and sera of neuropsychiatric lupus. PLoS One.
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82
8 Anexos
8.1 Anexo 1 - Parecer do Comitê de ética em Pesquisa da Faculdade de
Ciências Médicas da UNICAMP
83
8.2 Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(pacientes)
OBJETIVO DA PESQUISA:
Eu__________________________________________________ entendo que
fui convidado (a) a participar em um projeto de pesquisa envolvendo pacientes
com lúpus eritematoso sistêmico. O objetivo geral do estudo é o de avaliar as
imagens do cérebro por Ressonância Magnética no Lúpus Eritematoso
Sistêmico e correlacionar as alterações encontradas à atividade da doença e
manifestações clínicas diversas como dor de cabeça e problemas de memória.
A identificação e quantificação dessas anormalidades no cérebro, pode
eventualmente melhorar o diagnóstico e levar a um melhor tratamento desta
doença. As informações médicas a meu respeito que forem obtidas para esse
estudo, poderão ser compartilhadas com outros pesquisadores que trabalham
com diversos tipos de doenças reumatológicas, podendo assim, ser utilizadas,
eventualmente, para outros fins de pesquisa sobre Lúpus Eritematoso
Sistêmico. O sigilo será mantido em todos os estudos colaborativos através da
utilização de um número de código para a identificação dos indivíduos
participantes. A ressonância magnética é uma técnica capaz de produzir
imagens de alta qualidade e resolução (nitidez) anatômica, assim como
informações sobre a bioquímica dos tecidos. A ressonância magnética produz
imagens em cortes que são parecidos com as imagens produzidas pela
tomografia computadorizada, porém com maior resolução (nitidez) e sem a
exposição a radiação ionizante (raio x). O objetivo principal desse estudo é
determinar a importância dessas informações estruturais no diagnóstico e
seguimento de pacientes com lúpus.
PROCEDIMENTO: Eu entendo que se concordar em participar desse estudo,
os pesquisadores participantes farão perguntas a respeito dos meus
antecedentes médicos e de minha família. Responderei a um questionário para
avaliar a presença de depressão e ansiedade. Eu serei submetido a um exame
físico, neurológico e um teste para diagnóstico de distúrbios cognitivos para
estabelecer meu estado clínico e cognitivo. Hospitalização não será
necessária. O procedimento de ressonância magnética é semelhante a uma
84
tomografia. Eu fui informado que eu serei colocado em uma maca e serei
movido lentamente para dentro do aparelho de ressonância magnética. Um alto
falante dentro do campo magnético possibilita a minha constante comunicação
com as pessoas responsáveis pelo exame. Durante todo o tempo o pessoal
médico e paramédico pode me ver e ouvir, e eu posso ser removido(a) se for
preciso; por exemplo, se durante o exame eu me sentir mal ou com
claustrofobia. O procedimento pode durar entre 45 a 90 minutos. Durante uma
parte do exame eu irei ouvir ruídos, tipo marteladas, por alguns minutos
enquanto o aparelho faz as imagens do meu cérebro. O restante do exame
será relativamente silencioso. O exame de RM será repetido uma vez por ano
para comparação ou mais frequentemente se eu apresentar sintomas dos
quais os médicos queiram repetir a ressonância. Não vai haver nenhuma forma
de reembolso de dinheiro, já que com a participação na pesquisa você não vai
ter nenhum gasto.
VANTAGENS: Eu entendo que não obterei nenhuma vantagem direta com a
minha participação nesse estudo e que o meu diagnóstico e o meu tratamento
provavelmente não serão modificados. Contudo, os resultados desse estudo
podem, em longo prazo, oferecer vantagens para os indivíduos com Lúpus
Eritematoso Sistêmico, possibilitando um melhor diagnóstico e um tratamento
mais adequado. Os resultados do meu exame de ressonância magnética
ficarão a disposição dos médicos responsáveis pelo meu tratamento, e poderão
ser úteis no futuro.
RISCO E DESCONFORTO: O único desconforto relacionado ao exame de
ressonância é o ruído intermitente durante os primeiros 15 minutos. Depois
disso o ruído será muito menor. O pessoal técnico providenciará proteção para
ouvido para me deixar mais confortável. Uma das principais vantagens da
ressonância magnética e que esta não utiliza raios X ou outro tipo de radiação
ionizante, ao contrário de outros tipos de exame radiológicos. As imagens são
obtidas graças a um campo magnético (imã), um transmissor e receptor de
ondas de rádio e um computador que é utilizado para obter as informações
bioquímicas e imagens da anatomia interna. Não existem efeitos nocivos
associados com a ressonância magnética dentro das condições utilizadas
atualmente.
85
REQUERIMENTOS: É muito importante informar aos médicos(as) e
técnicos(as) caso eu tenha um marca-passo cardíaco, um clipe de cirurgia para
aneurisma cerebral ou qualquer outro objeto metálico em meu corpo, que tenha
sido implantado durante uma cirurgia ou alojado em meu corpo durante um
acidente, pois estes podem parar de funcionar ou causar acidentes devido ao
forte campo magnético que funciona como um imã muito forte. Eu também
devo remover todos os objetos metálicos que estiverem comigo (relógio,
canetas, brincos, colares, anéis, entre outros), pois estes também podem
movimentar ou aquecer dentro do campo magnético.
SIGILO: Eu entendo que todas as informações médicas decorrentes desse
projeto de pesquisa farão parte do meu prontuário médico e serão submetidos
aos regulamentos do Hospital das Clínicas da UNICAMP referentes ao sigilo da
informação médica. Se os resultados ou informações fornecidas forem
utilizados para fins de publicação científica, nenhum nome será utilizado.
FORNECIMENTO DE INFORMAÇÃO ADICIONAL: Eu entendo que posso
requisitar informações adicionais relativas ao estudo a qualquer momento. A
Dra Simone Appenzeller, telefone (019) 3521-7372 estará disponível para
responder minhas questões e preocupações. Em caso de recurso, dúvidas ou
reclamações comunicar a secretaria da Comissão de Ética da Faculdade de
Ciências Médicas-UNICAMP, telefone (019) 3521-8942.
RECUSA OU DESCONTINUAÇÃO DA PARTICIPAÇÃO: Eu entendo que a
minha participação é voluntária e que eu posso me recusar a participar ou
retirar meu consentimento e interromper a minha participação no estudo a
qualquer momento sem comprometer os cuidados médicos que recebo
atualmente ou receberei no futuro no HC-UNICAMP. Eu confirmo que o(a)
Dr(a)._______________________________________________ me explicou o
objetivo do estudo, os procedimentos aos quais serei submetido e os riscos,
desconforto e possíveis vantagens advindas desse projeto de pesquisa. Eu li e
compreendi esse formulário de consentimento e estou de pleno acordo em
participar desse estudo.
Nome do participante e responsável (se necessário):
_______________________________________________________________
86
HC:___________ Idade:_____
Assinatura do participante ou responsável
______________________________
Data:_________
Nome da testemunha : _____________________________________________
Assinatura da testemunha:__________________________________________
Data :__________
Telefone de contato:__________________
Endereço:______________________________________________________
RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR: Eu expliquei
a______________________________________________________________
o objetivo do estudo, os procedimentos requeridos e os possíveis riscos e
vantagens que poderão advir do estudo, usando o melhor do meu
conhecimento. Eu me comprometo a fornecer uma cópia desse formulário de
consentimento ao participante ou responsável.
Nome do pesquisador ou associado:
_______________________________________________________________
Assinatura do pesquisador ou associado:______________________________
data:________________________
87
8.3 Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (controles
sadios)
OBJETIVO DA PESQUISA: Eu _____________________________________
entendo que fui convidado (a) a participar em um projeto de pesquisa para
ajudar pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. O objetivo geral do estudo é
o de determinar a utilidade da Imagem por Ressonância Magnética no Lúpus
Eritematoso Sistêmico e correlacionar às alterações encontradas à atividade da
doença e manifestações clínicas diversas como dor de cabeça e problemas de
memória. A identificação e quantificação dessas anormalidades no cérebro,
pode eventualmente melhorar o diagnóstico e levar a um melhor tratamento
desta doença. As informações médicas a meu respeito que forem obtidas para
esse estudo, poderão ser compartilhadas com outros pesquisadores que
trabalham com diversos tipos de doenças reumatológicas, podendo, assim, ser
utilizadas, eventualmente, para outros fins de pesquisa sobre Lúpus
Eritematoso Sistêmico. O sigilo será mantido em todos os estudos
colaborativos através da utilização de um número de código para a
identificação dos indivíduos participantes. A ressonância magnética é uma
técnica capaz de produzir imagens de alta qualidade e resolução (nitidez)
anatômica, assim como informações sobre estrutura dos tecidos. A
ressonância magnética produz imagens em cortes que são parecidos com as
imagens produzidas pela tomografia computadorizada, porém com maior
resolução (nitidez) e sem a exposição aos raios X. Essas imagens também irão
produzir informações úteis para melhor definição do diagnóstico e tratamento.
O objetivo principal desse estudo é determinar a importância dessas
informações bioquímicas e estruturais no diagnóstico e seguimento de
pacientes com lúpus.
PROCEDIMENTO: Eu entendo que se concordar em participar desse estudo,
os pesquisadores participantes farão perguntas a respeito dos meus
antecedentes médicos e de minha família. Responderei a um questionário para
avaliar a presença de alguma doença ou problema de saúde. Eu serei
submetido a um exame físico, neurológico e um teste para diagnostico de
distúrbios cognitivos para estabelecer meu estado clínico e cognitivo.
Hospitalização não será necessária. O procedimento de ressonância magnética
é semelhante a uma tomografia. Eu fui informado que eu serei colocado em
88
uma maca e serei movido lentamente para dentro do aparelho de ressonância
magnética. Um alto falante dentro do campo magnético possibilita a minha
constante comunicação com as pessoas responsáveis pelo exame. Durante
todo o tempo o pessoal médico e paramédico pode me ver e ouvir, e eu posso
ser removido(a) se for preciso; por exemplo, se durante o exame eu me sentir
mal ou com claustrofobia. O procedimento pode durar entre 45 a 90 minutos.
Durante a primeira parte do exame eu irei ouvir ruídos, tipo marteladas por 85
alguns minutos enquanto o aparelho faz as imagens do meu cérebro. O
restante do exame será relativamente silencioso. O exame de RM será repetido
uma vez por ano para comparação ou mais frequentemente se eu apresentar
sintomas dos quais os médicos queiram repetir a ressonância. Não vai haver
nenhuma forma de reembolso de dinheiro, já que com a participação na
pesquisa você não vai ter nenhum gasto.
VANTAGENS: Eu entendo que não obterei nenhuma vantagem direta com a
minha participação nesse estudo. Contudo, os resultados desse estudo podem,
a longo prazo, oferecer vantagens para os indivíduos com Lúpus Eritematoso
Sistêmico, possibilitando um melhor diagnóstico e um tratamento mais
adequado. Os resultados do meu exame de ressonância magnética ficarão a
disposição dos médicos responsáveis pelo meu tratamento, e poderão ser úteis
no futuro.
RISCO E DESCONFORTO: O único desconforto relacionado ao exame de
ressonância é o ruído intermitente durante os primeiros 15 minutos. Depois
disso o ruído será muito menor. O pessoal técnico providenciará uma proteção
para os ouvidos para me deixar mais confortável. Uma das principais
vantagens da ressonância magnética e que esta não utiliza raios X ou outro
tipo de radiação ionizante, ao contrário de outros tipos de exame radiológicos.
As imagens são obtidas graças a um campo magnético (imã), um transmissor e
receptor de ondas de rádio e um computador que é utilizado para obter as
informações das imagens da anatomia interna. Não existem efeitos nocivos
associados com a ressonância magnética dentro das condições utilizadas
atualmente.
REQUERIMENTOS É muito importante informar aos médicos(as) e
técnicos(as) caso eu tenha um marca-passo cardíaco, um clipe de cirurgia para
89
aneurisma cerebral ou qualquer outro objeto metálico em meu corpo, que tenha
sido implantado durante uma cirurgia ou alojado em meu corpo durante um
acidente, pois estes podem parar de funcionar ou causar acidentes devido ao
forte campo magnético que funciona como um imã muito forte. Eu também
devo remover todos os objetos metálicos que estiverem comigo (relógio,
canetas, brincos, colares, anéis, entre outros), pois estes também podem
movimentar ou aquecer dentro do campo magnético.
SIGILO: Eu entendo que todas as informações médicas decorrentes desse
projeto de pesquisa farão parte do meu prontuário médico e serão submetidos
aos regulamentos do Hospital das Clínicas da UNICAMP referentes ao sigilo da
informação médica. Se os resultados ou informações fornecidas forem
utilizados para fins de publicação científica, nenhum nome será utilizado.
FORNECIMENTO DE INFORMAÇÃO ADICIONAL: Eu entendo que posso
requisitar informações adicionais relativas ao estudo a qualquer momento. A
Dra Simone Appenzeller, telefone (019) 3521-7372 estará disponível para
responder minhas questões e preocupações. Em caso de recurso, dúvidas ou
reclamações contatar a secretaria da Comissão de Ética da Faculdade de
Ciências Médicas da UNICAMP, telefone (019) 3521-8942
RECUSA OU DESCONTINUAÇÃO DA PARTICIPAÇÃO: Eu entendo que a
minha participação é voluntária e que eu posso me recusar a participar ou
retirar meu consentimento e interromper a minha participação no estudo a
qualquer momento sem comprometer os cuidados médicos que recebo
atualmente ou receberei no futuro no Hospital das Clínicas-UNICAMP. Eu
confirmo que o(a) Dr(a)._____________________________________me
explicou o objetivo do estudo, os procedimentos aos quais serei submetido e os
riscos, desconforto e possíveis vantagens advindas desse projeto de pesquisa.
Eu li e compreendi esse formulário de consentimento e estou de pleno acordo
em participar desse estudo.
Nome do participante e responsável (se
necessário)______________________________________________________
Registro HC:___________ Idade__________________
90
Assinatura do participante ou responsável data
_______________________________________________________________
Nome da testemunha
_______________________________________________________________
Assinatura da testemunha __________________________________________
Data______________
Telefone de contato:__________________
Endereço:_______________________________________________________
RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR: Eu expliquei a ______________
___________________o objetivo do estudo, os procedimentos requeridos e os
possíveis riscos e vantagens que poderão advir do estudo, usando o melhor do
meu conhecimento. Eu me comprometo a fornecer uma cópia desse formulário
de consentimento ao participante ou responsável.
Nome do pesquisador ou associado:_________________________________
Assinatura do pesquisador ou associado:_____________________________
data____________________