Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
FACULDADE DE FARMÁCIA
AMANDA CAPELLÃO RIBEIRO
POTENCIAL DA TABERNANTHE IBOGA NO TRATAMENTO DE DEPENDÊNCIA
AO CRACK
RIO DE JANEIRO
2016
Amanda Capellão Ribeiro
Potencial da Tabernanthe iboga no tratamento de dependência ao crack
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio
de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à
obtenção do grau de bacharel em Farmácia.
Orientadora
Profª. Dra. Virgínia Martins Carvalho
Rio de Janeiro
2016
DEDICATÓRIA
Dedico esse trabalho a minha família que está
sempre ao meu lado, principalmente à minha
mãe Sonia Regina de Freitas Capellão, e ao
meu pai, Roberto Alves Ribeiro, por tudo que
sempre fizeram e fazem por mim e por todo
apoio, carinho e esforço prestado ao longo de
toda minha formação.
Ao meu tio Sylvio José de Freitas Capellão (in
memorian) que me mostrou que é possível
manter o carisma e sorrir mesmo diante das
adversidades da vida.
AGRADECIMENTOS
À minha família que foi essencial para que eu pudesse cumprir mais essa etapa na
vida. Aos meus avós, os quais eu não tenho palavras para descrever o quanto sou feliz e grata
por ainda ter os quatro ao meu lado e por todo cuidado e mimo que sempre tiveram por mim.
À minha mãe, minha melhor amiga, que sempre me apoiou ao longo de toda vida, minha
maior inspiração e força durante esses anos de graduação, ao meu pai por sempre acreditar e
confiar na minha capacidade e nunca me deixar desistir dos meus sonhos, ao meu padrasto e
minha madrasta que junto com os meus pais caminharam ao meu lado durante todo esse
processo de formação. Aos meus irmãos, os de sangue, os de coração e os emprestados, que
sempre me fortalecem por meio do amor e companheirismo, e aos meus sobrinhos que me
fazem querer sempre evoluir buscando ser um exemplo na vida deles. A família é grande, não
da para citar cada um, mas agradeço também aos meus tios e tias, meus primos e primas,
cunhadas, madrinha e padrinho, que sempre estiveram ao meu lado torcendo pelo meu
sucesso.
Ao meu namorado, Fabio, que participou de grande parte do processo da minha
formação, e me aguentou ao longo da realização deste trabalho, sendo compreensivo e me
incentivando em momentos de cansaço. Seu amor e carinho foram e são essenciais para
construção e dedicação a esta carreira que escolhi.
À minha orientadora Profª. Dra. Virgínia, pela dedicação e paciência prestada ao longo
da execução deste trabalho, ensinando não apenas sobre o tema, mas também sobre o
desenvolvimento e construção de um trabalho acadêmico. E por aceitar me orientar e acreditar
na minha capacidade, conseguindo despertar em mim um interesse ainda maior na área de
toxicologia.
À banca, Profª. Dra. Ana Cláudia e Profª. Dra. Aloa e aos membros suplentes, Prof.
Dr. André e Prof. Dr. Reginaldo, por aceitarem avaliar meu trabalho e se disponibilizarem a
contribuir positivamente para sua finalização.
Às amizades que cresceram na UFRJ, Adalgisa, Andressa, Izobel, Jéssica, Priscila,
Renata e Thalita, sem as quais não teria sido possível suportar prazos e pressões, que em
muitos momentos aliviaram meu estresse com boas risadas e que foram companheiras, em
dias e noites de estudo, em busca de um mesmo objetivo.
"Para se ter sucesso, é necessário amar de
verdade o que se faz. Caso contrário, levando
em conta apenas o lado racional, você
simplesmente desiste. É o que acontece com a
maioria das pessoas." (Steve Job)
RESUMO
RIBEIRO, A. C. Potencial da Tabernanthe iboga no tratamento de dependência ao crack.
2016. 77p. Rio de Janeiro. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) –
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro.
O consumo de cocaína fumada aumentou expressivamente nas últimas décadas, em
recente levantamento realizado pela Fundação Oswaldo Cruz estimou-se que 370 mil
brasileiros fizeram uso de crack em 2012 nas capitais. Esta droga de alta nocividade e alto
potencial de dependência está normalmente associada com a marginalização de seus
consumidores e condições de vida degradante. Os efeitos relacionados à abstinência estão
associados ao forte desejo de consumir a droga (fissura) resultando em altas taxas de
abandono do tratamento que se baseia na psicoterapia aliada a um extenso arsenal
farmacoterapêutico (fármacos anticonvulsivantes, agentes aversivos, antidepressivos,
estabilizadores de humor, antipsicóticos e beta bloqueadores). Alternativamente têm sido
adotadas abordagens farmacológicas relacionadas ao uso de plantas alucinógenas, como
iboga, ayahuasca e cannabis. Dentre as plantas citadas vem crescendo o uso de iboga em
clínicas especializadas no tratamento de adicções sem haver, no entanto, respaldo sanitário
regulatório em relação a sua eficácia e segurança. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho
foi levantar as evidências farmacológicas e toxicológicas da ibogaína, principal alcalóide
presente na planta, através de revisão de literatura e avaliar a relação risco benefício desta
terapia em pacientes dependentes de crack. Os resultados mostram que a ibogaína apresenta
evidências de eficácia farmacológica no tratamento da dependência de diferentes drogas de
abuso demonstrada em relatos de casos e estudos em modelo animal sendo sugerida atuação
em vários sistemas neurotransmissores, se destacando o serotoninérgico e o dopaminérgico.
Em relação à toxicidade aguda, a ibogaína apresenta menor risco do que o crack, e, embora as
evidências clínicas indiquem relativa segurança com poucos casos de morbiletalidade não há
dados de ensaios clínicos controlados. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) não permite o comércio e a importação da ibogaína para fins terapêuticos devido à
falta de avaliação e registro do produto, porém o tratamento já vem sendo realizado de forma
ilegal o que justificaria a realização de ensaios clínicos em nosso país.
Palavras-chave: Adicção. Cocaína. Crack. Dependência. Iboga. Ibogaina. Tabernanthe
iboga. Tratamento.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1: Mapa geográfico com destaque da região onde a Tabernanthe iboga é
principalmente encontrada ........................................................................................................ 20
Figura 2: Imagem ilustrativa da Tabernanthe iboga ............................................................... 21
Figura 3: Estrutura química da ibogaína ................................................................................. 22
Figura 4: Aprovação do FDA do uso de ibogaina para testes em humanos ............................ 26
Figura 5: Cápsulas de Cloridrato de ibogaína ......................................................................... 27
Figura 6: Formas como a iboga é encontrada para fins terapêuticos ...................................... 28
Figura 7: Ação da cocaína no cérebro. .................................................................................... 43
Figura 8: Farmacocinética da ibogaína e seu metabólito, noribogaína, durante as primeiras 24
horas após administração de ibogaína por via oral em espécie humana .................................. 49
Figura 9: Comunicado do CONED no Diario Oficial do Estado de São Paulo ...................... 57
Figura 10: Contato por e-mail com uma clínica de reabilitação que oferece o tratamento para
dependência química com o uso de ibogaína no Brasil ............................................................ 59
Figura 11: Legislação da ibogaína nos EUA ........................................................................... 60
Figura 12: Legislação da raiz da Tabernanthe iboga na Argentina ........................................ 61
LISTA DE QUADROS
Quadro 1: Propriedades e identificação internacional da ibogaína.............................21
Quadro 2: Evidências experimentais da ibogaína em estudos de adiccção.................31
Quadro 3: Resultados experimentais sobre os efeitos da ibogaína em estudos de
dependência e toxicidade..............................................................................................34
Quadro 4: Evidências clínicas da ibogaína no tratamento de adicções.......................36
Quadro 5: Concentração da DA e seus metabólitos DOPAC e HVA no núcleo caudal
de ratos tratados com solução salina, cocaína, com ou sem um pré-tratamento com
ibogaína, e apenas ibogaína a curto prazo ....................................................................46
Quadro 6: Valores determinados da DL 50 da ibogaína.............................................49
Quadro 7: Comparação dos valores de DL50 estimados para ibogaína e
cocaína..........................................................................................................................53
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ANMAT Administração Nacional de Medicamentos, Alimentos e
Tecnologia Médica.
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ATV Área tegmentar ventral
COC Cocaína
COFID Coordenação de Fitoterápicos, Dinamizados e Notificados.
CPF Córtex pré frontal
DA Dopamina
DL 50 Dose letal 50 %
DOPAC 3,4- Dihidroxifenilacético
EM Entrevista motivacional
EMA Metilanidroecgonina
EMEA Agência Europeia de Medicamento
EUA Estados Unidos da América
FDA Food and Drug Administration
GNDF Fator neurotrófico derivado das células da glia
HVA Ácido homovanilico
ICV Intracerebroventricular
IG Intragástrica
IN Intranasal
INVIMA Instituto Nacional de Vigilância de Medicamentos e Alimentos.
IP Intraperitonial
IV Intravenoso
MAPS Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies
MHRA Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos da Saúde
NAcc Núcleo accumbens
NIH United States National Library of Medicine
NMDA N-metil D-aspartato
NOAEL Nível de efeito adverso não observado
PR Prevenção de recaída
SB Subcutânea
SNC Sistema nervosa central
TCC Terapia cognitiva comportamental
TdP Torsades de Pointes
TOXNET Toxicology Data Network
VA Via de administração
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 13
2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 18
2.1. Objetivo geral ........................................................................................................ 18
2.2. Objetivos específicos ............................................................................................. 18
3. MATERIAL E MÉTODO ................................................................................................. 19
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ....................................................................................... 20
4.1 A Tabernanthe iboga: propriedades, uso cultural e médico ................................... 20
4.2 Evidências experimentais ....................................................................................... 28
4.3 Evidências clínicas do uso da ibogaína no tratamento de adicções ........................ 36
4.4 O potencial terapêutico da ibogaína no tratamento da dependência ao crack e
avaliação do risco toxicológico .................................................................................... 42
4.5 Regulamentação e o uso da ibogaína no Brasil ...................................................... 55
5. CONCLUSÕES ................................................................................................................... 63
6. REFERÊNCIAS ................................................................................................................. 64
13
1. INTRODUÇÃO
O abuso de substâncias psicoativas representa um problema de saúde pública na
maioria dos países do mundo, estando muitas vezes associado com comportamentos violentos
que podem resultar em implicações jurídicas, como acidentes de trânsito e violência familiar,
principalmente entre indivíduos com complicações médicas e psiquiátricas, elevando
drasticamente os índices de mortalidade (CHALUB, TELLES, 2006; KOLLING et al., 2007;
NASSIF, 2004; SCHEFFER, PASA, ALMEIDA, 2010). No Brasil dentre as drogas que
causam dependência, a cocaína e o crack registram as maiores taxas de abandono do
tratamento (XAVIER, MONTEIRO, 2010) sendo mister o estudo deste tipo de dependência
para que as ações empreendidas sejam eficazes.
O crack é a cocaína (COC) na forma de base livre que devido ao baixo ponto de fusão
pode ser fumada, quando surgiu nos Estados Unidos da América (EUA), o crack era
preparado a partir do cloridrato de cocaína que ao ser misturado com um agente alcalinizante
como o NaOH e submetido ao aquecimento resulta na base livre de cocaína e seu sal
correspondente, neste caso o NaCl, que ao ser aquecido no ato de fumar produz o som
característico que originou o nome à droga, sendo, desta forma, a denominação crack um
termo onomatopeico que deriva do som emitido pelo aquecimento do sal (CARVALHO,
2006). O crack se apresenta em forma de pequenas pedras, é insolúvel em água e consumido
na forma fumada em cachimbo, tubo de PVC ou em latas (NETTO, 2013). Atualmente no
Brasil a cocaína fumada, embora seja conhecida como crack e menos frequentemente merla e
oxy, apresenta características da pasta de coca que é o produto obtido a partir da primeira
extração das folhas apresentando vários compostos derivados de petróleo e outros
adulterantes que a torna potencialmente mais tóxica que os sais de cocaína (SILVA et al.,
2012; FUKUSHIMA et al., 2014). Seja qual for sua composição ou forma de obtenção, no
Brasil se convencionou em todos os meios (acadêmico, serviços de saúde, veículos de
comunicação, etc.) utilizar a palavra crack para cocaína fumada.
A forma de uso fumada com absorção via pulmonar faz com que o usuário sinta os
efeitos psicoativos como a sensação de intenso prazer em menos de 10 segundos
(PULCHERIO et al., 2010) tais efeitos associados ao baixo preço que o crack é produzido e
vendido tornou essa droga muito popular (ANDRADE, ESPINHEIRA, 2008; PEREIRA,
WURFEL, 2011).
14
O perfil mais recorrente entre os usuários de crack corresponde ao de indivíduos
adultos jovens do sexo masculino, com baixa escolaridade, desempregados, provenientes de
famílias desestruturadas e de baixa ou nenhuma renda que, em comparação aos usuários de
cocaína intranasal, possuem um padrão mais grave de consumo, com maior envolvimento em
atividades ilegais e prostituição (mais comum entre as mulheres), maior risco dos efeitos
adversos da substância e maior chance de morar ou ter morado na rua (OLIVEIRA, NAPPO,
2008; RIBEIRO, LARANJEIRAS, 2010). Por outro lado é provável que este perfil esteja
mudando, pois um estudo regional mostrou que os usuários de crack atendidos no CAPS da
Região Metropolitana de Porto Alegre apresentavam em sua maioria escolaridade
fundamental ou média, todos possuíam renda fixa e nenhum estava vivendo em condições de
rua (HORTA et al., 2011), embora esse achado possa ser atribuído às condições
socioeconômicas peculiares da capital gaúcha.
O consumo mundial de cocaína foi estimado em 17 milhões de pessoas representando
0,37% da população mundial entre 15 e 64 anos em 2013 (UNODC, 2015) e a posição
geográfica do Brasil que possui fronteiras com a Colômbia, o Peru e a Bolívia, principais
produtores de cocaína, torna-o vulnerável à entrada de grandes quantidades de pasta de coca
(crack) sendo não somente um território de trânsito, mas de destino (FUKUSHIMA et al.,
2014) facilitando o consumo e o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos.
A dificuldade nas intervenções de saúde e tratamento terapêutico da adicção ao crack
se atribui em grande parte à alta complexidade da dependência que é classificada como um
distúrbio psiquiátrico pela Classificação Internacional de Doenças (CID) e pelo Manual
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM) que tem origem multifatorial e
diagnosticada por sinais e sintomas clínicos (OMS, 2007). A etiologia multifatorial envolve o
meio social, as características individuais e as propriedades da droga como potencial de
reforço e composição, neste caso é importante considerar que o caráter ilícito das drogas
contribui para a presença de inúmeras substâncias usadas como adulterantes ou resíduos de
produção que atuam em conjunto com o fármaco principal.
A rede de cuidados para o usuário de drogas é composta por diversos serviços que
oferecem diferentes abordagens de tratamento. Na saúde compreende desde serviços da
atenção básica, que podem articular ações específicas para o público usuário de drogas, como
os Consultórios de Rua e equipamentos especializados para o atendimento desse público,
como os Centros de Atenção Psicossocial Álcool e Drogas (CAPS-AD) 24 horas, leitos
hospitalares e unidades de acolhimento (OBID, 2013).
15
O tratamento do dependente de crack se baseia em estratégias psicoterapêuticas,
farmacoterapêuticas e na reinserção social. Os modelos psicoterapêuticos tradicionais
empregados no tratamento da dependência química são a Terapia Cognitiva Comportamental
(TCC) com foco na mudança do padrão comportamental associado aos pensamentos e crenças
do indivíduo, a Entrevista Motivacional (EM) que objetiva motivar o indivíduo para o
processo de mudança e a Prevenção de Recaída (PR) que está focada na identificação de
armadilhas (mentais ou situacionais) que estimulam a recaída e, assim evitá-la (KOLLING,
PETRI, MELLO, 2011).
Em relação ao tratamento farmacoterapêutico, embora não existam medicamentos
aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e nem mesmo pela Food
and Drug Administration (FDA) dos EUA para tratamento específico da dependência de
COC/crack, as diretrizes de atenção médica integral ao dependente adotam como estratégia os
fármacos anticonvulsivantes (carbamazepina, topiramato, gabapentina, lamotrigina, valproato
de sódio), antidepressivos (tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina,
noradrenalina e duais), estabilizadores de humor (lítio), antipsicóticos (haloperidol,
risperidona, olanzapina) e beta bloqueadores (propanolol). Ainda o tratamento da síndrome de
abstinência é baseado no manejo sintomático, e no caso de inquietação aguda com ansiedade
é recomendada a administração de ansiolíticos (diazepam 5 a 40 mg/dia) e em quadros
psicóticos ou agitação psicomotora e/ou agressividade violenta se indica antipsicóticos de alta
frequência como haloperidol (5mg intramuscular de 12/12 ou de 8/8 horas) podendo ser
associado a benzodiazepínicos de ação sedativa como o midazolam (15 mg, intramuscular)
(CFM, 2011).
Novas alternativas farmacológicas estão sendo estudadas no tratamento de
dependência de COC/crack. Dentre elas encontra-se o dissulfiram, um fármaco usado no
tratamento do alcoolismo, que parece reduzir o consumo de COC/crack ao inibir a enzima
aldeído desidrogenase 2 impedindo de forma dose-dependente o aumento dos níveis de
dopamina, induzido pela inibição da recaptação da mesma pelo uso da droga, sem alterar seus
níveis basais (YAO et al., 2010). Outra estratégia inovadora para esse tratamento é o
desenvolvimento de anticorpos ou imunoterapias, que possam impedir a entrada da cocaína
no cérebro, já existindo inclusive um estudo no Brasil realizado na Universidade Federal de
Minas Gerais para o desenvolvimento de uma nova vacina capaz de tratar a dependência, a
pesquisa encontra-se ainda em fase de testes em modelo animal, apresentando até então
resultados confirmatórios, dando início à etapa de verificação da biossegurança nesse modelo
16
para posteriormente começarem os testes clínicos em humanos (Disponível em
http://g1.globo.com/bemestar/noticia/2016/09/cientistas-brasileiros-desenvolvem-vacina-
contra-vicio-em-cocaina.html). Nos EUA, a molécula utilizada no estudo da vacina é
diferente da estudada aqui no Brasil e já se encontra em fases mais avançadas do estudo,
tendo sido testada e aprovada em modelo animal, estando atualmente em fase de testes
clínicos em humanos (MARTELL et al., 2009; HANEY et al., 2010; KOSTEN et al., 2014).
Segundo a Organização Mundial de Saúde (2007) também já foi alvo do estudo para o
tratamento de COC/crack uma substância denominada vanoxerina ou GBR 12909 que se liga
ao transportador de dopamina inibindo de forma seletiva sua recaptação e que já demonstrou,
em modelo animal, antagonizar os efeitos da cocaína nos neurônios dopaminérgicos
mesolímbicos (BAUMANN et al., 1994) e bloquear sua auto-administração (ROTHMAN,
GLOWA, 1995). Entre 2005 e 2008 essa substância foi alvo de estudos clínicos (fase 1) para
o tratamento de dependentes de COC/crack (CLINICALTRIALS, 2008), porém após esse
período não foram encontrados mais estudos sobre o assunto, não sendo divulgado o motivo
pelo qual a pesquisa foi interrompida, encontrando-se atualmente apenas estudos da
vanoxerina para tratamentos ligados a problemas cardíacos e depressão.
Apesar de um extenso arsenal terapêutico que recomenda inúmeros medicamentos de
classes farmacológicas diferentes sem comprovação clínica da eficácia, do potencial
terapêutico de fármacos específicos e de imunoterapia que vem sendo estudados há anos,
ainda não existe uma terapia farmacológica classificada como altamente eficaz na prática
clínica. Desse modo, profissionais de saúde envolvidos com o manejo da farmacodependência
e as pessoas que sofrem desse distúrbio vêm buscando alternativas como o uso de plantas
enteógenas, como a iboga (Tabernanthe iboga), maconha (Cannabis sativa) e as que
compõem o chá de ayahuasca (Banisteriopsis caapi e Pychotria viridis).
Dentre as plantas citadas, a iboga vem sendo referida como uma alternativa no
tratamento da dependência ao crack, tendo sido inclusive assunto de interesse no Conselho
Regional de Medicina do Paraná (CRM-PR) que publicou um documento de posicionamento
sobre o assunto em 2009 em que explicou a origem da ibogaína, principal alcalóide presente
na planta, seu uso em rituais, efeitos toxicológicos, além do andamento de estudos sobre o
assunto, concluindo ao fim do parecer que “o uso terapêutico da ibogaína ainda não está
comprovado cientificamente. Por isso seu uso não é recomendado até que as evidências
científicas sejam fortes, especialmente por tratar-se de substância alucinógena potente que
17
pode desencadear quadros psiquiátricos graves e mesmo outras conseqüências clínicas
danosas” (CRM-PR, 2009).
Recentemente os grandes veículos de comunicação vêm divulgando o uso desta planta
para o tratamento da dependência ao crack. O “Jornal Hoje” da emissora Rede Globo
transmitiu em outubro de 2014, uma reportagem cujo titulo era “Remédio ajuda usuários de
crack a se livrarem da dependência química”, onde explicou um pouco sobre a iboga e o
modo que vem sendo utilizada em estudos para o tratamento da dependência no Brasil
(Disponível em http://g1.globo.com/jornal-hoje/noticia/2014/10/remedio-ajuda-usuarios-de-
crack-se-livrarem-da-dependencia-quimica.html). O assunto também foi tratado pelo
jornalista Fausto Salvadori na revista Galileu, onde foi relatada a história de Wladimir
Kosiski, ex-dependente químico que diz ter se livrado do vício de crack após ter ficado 48
horas sob o efeito da ibogaína (Disponível em
http://revistagalileu.globo.com/Revista/Common/0,,ERT166297-17773,00.html). Apesar de
no Brasil este uso medicinal parecer ainda recente, o uso da iboga no tratamento da
dependência à cocaína já tinha sido referido há quase 20 anos (ALBURGES, HANSON,
1999) e no tratamento da dependência à heroína há mais de 50 anos (LOTSOF, 1985).
A Tabernanthe iboga, também conhecida por iboga, é uma planta arbustiva originária
dos Países da África Central cuja raiz contém o alcaloide ibogaína (LOTSOF, 1995).
Inicialmente, esse alcalóide demonstrou interromper de forma eficaz por cerca de seis meses o
uso de heroína em dependentes desse opióide quando administrada por via oral em uma unica
dose, que podia variar de 6 mg/kg a 19 mg/kg (LOTSOF, 1985). Ao longo do tempo foi
observada também sua eficácia para o tratamento de dependentes de outras drogas de abuso
como a cocaína (ALBURGES, HANSON, 1999) e recentemente seu potencial terapêutico no
tratamento da dependência ao crack foi discutido por um grupo de pesquisa brasileiro
(SCHENBERG et al., 2014), embora sua eficácia e segurança ainda não tenham sido
avaliadas em estudos pré clínicos e clínicos controlados de acordo com as agências
regulatórias do Brasil (ANVISA) e dos EUA (FDA).
Considerando o impacto da dependência ao crack em nossa sociedade, a dificuldade
em se adotar um tratamento eficaz e que há registros do uso da iboga como estratégia
terapêutica em clínicas no território nacional sem aprovação da ANVISA, o presente trabalho
faz uma revisão da literatura sobre as evidências farmacológicas e toxicológicas da iboga e
seu potencial terapêutico no tratamento do dependente de crack.
18
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral
Avaliar o potencial terapêutico e a segurança toxicológica do uso da Tabernanthe
iboga no tratamento da dependência ao crack.
2.2. Objetivos específicos
Levantar e descrever o uso cultural e médico da iboga.
Levantar e descrever as propriedades farmacológicas da iboga.
Levantar e descrever os dados toxicológicos da iboga.
Comparar os dados experimentais e clínicos sobre o uso da iboga no tratamento da
dependência ao crack
Estimar o risco do uso da iboga no tratamento da dependência ao crack
.
19
3. MATERIAL E MÉTODO
Foi realizada uma revisão da literatura, entre agosto de 2015 e outubro de 2016 através
de pesquisas em diferentes bases de dados científicos restringindo-se aos trabalhos publicados
a partir de 1956, época em que se iniciaram os estudos clínicos e farmacológicos sobre a
planta.
Os artigos científicos selecionados foram encontrados através de busca em inglês,
português e espanhol nas bases de dados ScienceDirect, LILACS, Portal CAPES, PubMed e
SciELO, nos portais das agências regulatórias Food and Drug Administration (FDA) e
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e no Toxicology Data Network
(TOXNET) do United States National Library of Medicine (NIH) utilizando os descritores
“ibogaine”, “12-Methoxyibogamine”, “NIH-10567”, “ibogaine addiction”, “ibogaine
cocaine”, ”ibogaine treatment”, “ibogaine effects”, “tabernanthe iboga”, “noribogaine”,
“ibogaine toxicity”, , “ibogaine crack cocaine” “Endabuse”.
Foram também revisadas as listas de referências dos artigos incluídos na revisão da
literatura.
20
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 A Tabernanthe iboga: propriedades, uso cultural e médico
A Tabernanthe iboga, também conhecida por iboga, é uma planta arbustiva de origem
africana da família Apocynaceae encontrada na região do Gabão, Congo, Camarões,
Republica Central Africana, Guinea Equatorial e Angola (BRAMATTI, 2015) (Figura 1).
Figura 1: Mapa geográfico com destaque da região onde a Tabernanthe iboga é principalmente
encontrada.
Fonte: https://maps.google.com/.
O arbusto que chega a atingir 1,50 m de altura cresce em áreas de florestas tropicais,
solos pantanosos ou savanas molhadas, florescendo e produzindo frutos ao longo do ano todo.
Trata-se de um arbusto com pequenas folhas verdes, flores brancas e rosas com um fruto oval
alongado ou em forma redonda, ambos com uma cor alaranjada (POPIK, SKOLNICK, 1999).
21
Figura 2: Imagem ilustrativa da Tabernanthe iboga (POPE, 1969).
A casca da raiz é a parte mais aproveitada da planta, onde está presente grande parte
dos alcalóides, mas também se atribuem propriedades medicinais às folhas, à casca do tronco
e à raiz em si, já os frutos, que quase não contêm alcalóide, são muito pouco utilizados
(POPE, 1969).
Os efeitos psicoativos da iboga são atribuídos ao alcalóide denominado ibogaína,
encontrado principalmente na raiz da planta e que teve sua estrutura química elucidada em
1958 por Bartlett, Dickel e Taylor (BARTLETT, DICKEL ,TAYLOR, 1958). Este alcalóide
apresenta uma subunidade bicíclica nitrogenada, fundida ao sistema 5-metóxi-indólico que
contém uma unidade amino etílica similar à serotonina (5-hidroxitriptamina) (Figura 3)
(BARREIRO, BOLZANI, 2009), tem fórmula molecular C20H26N2O e peso molecular de
310,44, sendo seu teor presente na casca da raiz estimado entre 5 a 6%. A ibogaína apresenta
um ponto de fusão que na literatura varia entre 148°C e 153°C, caráter básico com pKa de
8,1, solúvel em etanol, éter, clorofórmio, acetona e benzeno, mas praticamente insolúvel em
água, e pode se decompor pela ação do calor e da luz (ALBURGES, FOLTZ, MOODY, 1995;
22
LEY, JEFFCOAT, THOMAS, 1996; ALPER, 2001). Assim como os cogumelos e a
ayahuasca, a ibogaína pertence à família dos alucinógenos, ou seja, alcaloides que atuam no
sistema nervoso central (SNC), porém de acordo com o neologismo criado por alguns
pesquisadores, a ibogaína trata-se de um enteógeno, termo criado para desviar os preconceitos
que a palavra alucinógena carrega de ser apenas um veículo de perturbações mentais e
psicopatológicos, e que significa algo que gera “experiência interna do divino”
(SANGIRARD, 1989; CIPRIAN-OLLIVIER et al., 1997; MAYFRANK et al., 1998;
SOUSA, 2011).
Figura 3: Estrutura química da ibogaína (BARREIRO, BOLZANI, 2009).
Quadro 1: Propriedades e identificação internacional da ibogaína.
Nome da Substância: Ibogaína
Origem Espécie Vegetal: Tabernanthe iboga
Fórmula Molecular: C20-H26-N2-O
Peso Molecular: 310,4384
Ponto de Fusão: 148°C
Log P (octanol - água) 3,65
Número CAS: 83-74-9
Registro FDA: 3S814I130U
Sinônimos: EINECS 201-498-4; HSDB 8180; 1,2-metoxiibogamina; iboga;
NIH 10567; NSC 249764; Endabuse
Fonte:TOXNET, disponível em https://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/83-74-9.
Acredita-se que os pigmeus foram os primeiros a utilizar a iboga, observando os
javalis, que se alimentavam das raízes do arbusto e depois hibernavam por muitas semanas.
Durante vários séculos, a ibogaína foi utilizada em rituais xamânicos pelos índios Bwiti, um
grupo religioso da África Central, na forma de raspas de casca da raiz da Tabernanthe iboga
23
(FERNANDEZ, 1982; ALPER, LOTSOF, KAPLAN, 2008). É referido um ritual de
iniciação, no qual até meio quilo de iboga é ingerida. A iniciação tem como objetivo induzir
um coma e é contextualizado como uma ligação com o passado através do contato com
ancestrais. De acordo com os praticantes, em algum momento o espírito sai do corpo e viaja
para o mundo dos mortos, onde entram em contato com espíritos e obtém informações úteis
para o grupo social em que vivem, podendo receber ainda revelações ou curas, terminada a
cerimônia, a pessoa “renasce” com uma nova identidade (CRM-PR, 2009)
Atualmente este ritual é realizado por curandeiros tradicionais dos países da bacia do
Congo e no Gabão, onde membros importantes das hierarquias políticas do país são adeptos
do culto. Além do uso ritualístico, a iboga também apresenta uso medicinal popular em
Camarões, no tratamento da depressão, da picada de cobra, da impotência masculina, da
esterilidade feminina, da AIDS e como estimulante e afrodisíaco (CRM-PR, 2009).
A primeira descrição de Tabernanthe iboga foi publicada em 1864 (GOUTAREL,
GOLLNHOFER, SILLANS, 1993; ALPER, 2001), quando uma amostra da espécie foi levada
do Gabão para a França durante a colonização da África pelas potências Européias, em 1885 o
Padre Henri Neu escreveu um manuscrito sobre a espécie onde dizia: “A maioria dos
europeus (que vivem no Gabão) já ouviram falar sobre esta planta, usados em cerimônias
fetichistas. Os nativos usam uma infusão da raspa de raiz da iboga como um meio potente que
permite descobrir coisas ocultas e prever o futuro. Aquele que a bebe, cai em um sono
profundo no qual ele está obcecado por sonhos ininterruptos, que, até o momento em que ele
acorda, ele considera serem eventos reais...” (GOUTAREL, GOLLNHOFER, SILLANS
1993).
Em 1901, Dybowsky e Landrin isolaram e cristalizaram pela primeira vez um
alcaloide a partir da casca da raiz da iboga e o nomearam de ibogaína (DYBOWSKY,
LANDRIN, 1901; ALPER, 2001). Entre 1901 e 1905 foram feitos os primeiros estudos sobre
os efeitos farmacológicos da planta, pelos franceses Lambert, (1901 e 1902), Heckel, (1901) e
Pouchet, (1905) (GOUTAREL, GOLLNHOFER, SILLANS, 1993), seu uso era inicialmente
recomendado para o tratamento de astenia (perda ou diminuição da força física), em dosagens
que variavam entre 10 e 30 mg por dia.
Apesar de já descoberta suas propriedades “antifadiga”, só quase 40 anos depois o
estudo desse alcaloide foi retomado, e entre 1939 e 1960 a ibogaína foi vendida na França
como Lambarene, sendo comercializada na forma farmaceutica de extrato seco de raízes da
Tabernanthe iboga, 0,20 gramas de extrato por cápsula onde era esperado conter cerca de 8
24
mg de ibogaína, cuja embalagem descrevia ação terapêutica, posologia e efeitos como: "um
estimulante neuromuscular, promovendo uma maior liberação de energia e livrando-se da
fadiga, indicada em casos de depressão, astenia, recuperação pós doenças, doenças
infecciosas, aumento de esforços físicos ou mentais por indivíduos saudáveis. 2-4 cápsulas
por dia. Rápida e prolongada ação, não seguida de depressão. Pode ser administrado a
hipertensos.” (GOUTAREL, GOLLNHOFER, SILLANS 1993). Em 1955 Harris Isbell
administrou doses de até 300 mg do alcaloide para oito dependentes de morfina já
desintoxicados, no Centro de Pesquisa de Adicção nos EUA (ALPER, 2001) e em 1958 foi
publicada a descrição da estrutura química definitiva da ibogaína, sendo sua síntese total
publicada apenas em 1965 (TAYLOR, 1957; BUCHI et al., 1966; ALPER, 2001).
Destacamos a incoerência das datas, uma vez que de acordo com a literatura em 1955 já foi
administrado o fármaco ibogaína, sendo que sua estrutura química só foi elucidada em 1958 e
a síntese publicada em 1965, logo antes desse período ainda não se tinha o fármaco definitivo.
Parece que esta confusão ainda perdura, pois foi observado que é frequente na literatura
utilizar o termo ibogaína e iboga como se fossem a mesma coisa.
Apesar da iboga ser conhecida desde o século IX pelos europeus, parece que seu
potencial no tratamento da dependência foi conhecido apenas na década de 60, mas
precisamente em 1962, quando um jovem viciado em heroína chamado Howard Lotsof em
busca de uma nova droga se deparou com a iboga, e após utilizar a planta e ter uma “viagem”
de 36 horas, relata que perdeu totalmente o desejo de consumir heroína não sentindo nenhum
sintoma de abstinência. Lotsof resolveu então administrar a substância a sete amigos também
viciados em heroína, e em cinco casos o resultado foi o mesmo. Convencido de que tinha
encontrado a solução para o vício, dedicou boa parte de sua vida à promoção da ibogaína
como um tratamento (MARTINS, CAPARROZ, CRUÃNES, 2014), inicialmente apenas para
dependentes de heroína, mas com o tempo observou tratar-se de um potencial tratamento para
diversas outras drogas, como a cocaína.
A partir da experiência de Howard Lotsof, a ibogaina começa a ganhar espaço pelo
mundo e entre 1967 e 1970 a Assembleia Mundial de Saúde classificou a ibogaina como
alucinógeno e estimulante, ressaltando que tal substância poderia causar dependência e
representar um perigo à saúde humana. Nos EUA, o FDA alocou a ibogaína como uma droga
de Classe 1, a mesma classificação do LSD, além de entrar na lista de substâncias
consideradas como doping do Comitê Olímpico Internacional (GOUTAREL,
GOLLNHOFER, 1993; ALPER 2001).
25
A primeira patente para o uso psicoterapêutico da ibogaína foi registrada em 1969, na
França, pelo psiquiatra Cláudio Naranjo (ALPER, 2001), e em 1983, Lotsof reportou as
propriedade anti-aditivas da ibogaína, obtendo em 1985 cinco patentes nos EUA (números
4,499,096; 4,587,243; 4,857,523; 5,026,697; 5,124,994) para o tratamento de dependências de
ópio, cocaína, anfetamina, etanol e nicotina (MARTINS, CAPARROZ, CRUÃNES, 2014).
Em 1986, Lotsof fundou o International Coalition for Addicts Self Help e desenvolveu o
método Endabuse, uma farmacoterapia experimental com cloridrato de ibogaína, a forma
hidrossolúvel da ibogaína e, ainda buscou fundos para pesquisas do uso de ibogaína no
tratamento de dependência aos opioídes, em modelo animal em Rotterdam e Nova York
(ALPER, BEAL, KAPLAN, 2001; BROWN, 2013). Entre 1989 e 1993 na Holanda, foram
conduzidos tratamentos fora dos padrões médicos convencionais, envolvendo organizações de
autoajuda para adictos. Em 1993 o FDA junto com o Medical Review Officer Curtis Wright,
aprovou o uso de ibogaina para testes em humanos, em dosagens de 1, 2, 5 mg/kg, iniciando
rapidamente a Fase I dos estudos, que logo depois foi interrompida, o manuscrito da
Associação de Estudos Psicodélicos sobre a aprovação do FDA é apresentado na Figura 4
(ALPER, 2001).
26
Figura 4: Aprovação do FDA do uso de ibogaina para testes em humanos.
Fonte: MAPS, disponível em http://www.maps.org/news-letters/v04n3/04304ibo.html.
Nesse mesmo período, também começou o “Projeto Ibogaína” pela Divisão do
Departamento de Medicamentos do Instituto Nacional sobre Drogas de Abuso (National
Institute on Drug Abuse - NIDA), baseado em uma possível eficácia sugerida por casos
reportados e evidencias pré-clinicas, tendo como objetivo a avaliação toxicológica e o
desenvolvimento de um protocolo para ensaio em humanos. Seguindo com o projeto, em
1994 foram feitas algumas reuniões no NIDA com o intuito de desenvolver protocolos de
Fase I/II para testar o efeito da ibogaína no tratamento da dependência à cocaína, sendo
definida doses de ibogaína entre 150 e 300 mg administradas de forma única versus um
placebo, no entanto em 1995 entre reuniões que visavam o financiamento do estudo e a
grande critica por parte dos representantes de indústrias farmacêuticas ficou decidido não se
27
financiar o estudo, chegando ao fim, desta forma, o“Projeto Ibogaína” relacionado a estudo
clínico, embora o NIDA tenha continuado a apoiar projetos não clínicos sobre o alcaloide
(ALPER, 2001).
No Brasil, a dependência aos opióides é extremamente baixa (ECKSCHMIDT et al.,
2013; FONSECA et al., 2010; SCHENBERG et al., 2014), mas a ibogaína tem sido usada no
tratamento de dependência de outras drogas desde 2001, principalmente na dependência ao
crack (SCHENBERG et al., 2014).
Para o tratamento da dependência de drogas de abuso a ibogaína é usada em doses
orais de 10 a 25 mg por kg corporal (ALPER, LOTSOF, KAPLAN, 2008; ALPER et al.,
1999; ALPER, STAJIC, GILL, 2012), na forma de cloridrato de ibogaína (sal solúvel), com
teores de pureza entre 95 a 98% (Figura 5). Além do fármaco isolado também é utilizado o
extrato da planta rico em alcalóide e a casca seca da raiz (Figura 6) (ALPER, STAJIC, GILL,
2012). No Brasil as clínicas oferecem o tratamento por via oral pela administração de
cápsulas contendo a casca seca da raiz com um custo entre R$ 5.000,00 e R$ 10.000,00.
Figura 5: Cápsulas de Cloridrato de ibogaína.
Fonte: http://plantandoconsciencia.org/novoblog/2014/09/30/boghaga/.
28
Figura 6: Formas como a iboga é encontrada para fins terapêuticos (ALPER, STAJIC, GILL, 2012).
Nota: A foto esquerda superior mostra três formas diferentes, à esquerda é apresentado o cloridrato de
ibogaína 96% na forma de sal, no meio é apresentado as cápsulas de cloridrato de ibogaína com dose que variam
de 120 mg a 330 mg, e na direita é mostrada a casca da raiz seca e pulverizada. A foto superior direita apresenta
o extrato do alcaloide com um teor de cerca de 40-50% de iboga. A foto inferior mostra a raiz seca da
Tabernanthe iboga parcialmente raspada (ALPER, STAJIC, GILL, 2012).
4.2 Evidências experimentais
O potencial da ibogaína no tratamento da dependência química já foi foco de diversos
estudos em animais envolvendo diferentes drogas de abuso (Quadro 2). A ibogaína mostrou
reduzir alguns sintomas característicos da abstinência em animais dependente de morfina,
como a escavação (DZOLJIC, KAPLAN, DZOLJIC, 1988), os saltos (DZOLJIC, KAPLAN,
DZOLJIC, 1988; LEAL et al., 2003), a auto limpeza, o ranger dos dentes (GLICK et al.,
1992) e a diarreia (GLICK et al., 1992). Essa redução foi observada em diferentes estudos em
que todos administraram uma única dose de ibogaína, porém em diferentes dosagens e por
diferentes vias de administração, após a aplicação de um antagonista de morfina, como por
29
exemplo, a naloxona, que induzia o processo de abstinência ao interromper os efeitos do
opióide no organismo.
Outros estudos demonstraram que a ibogaína também foi capaz de reduzir em ratos e
camundongos, a auto administração da própria morfina (GLICK et al., 1991; GLICK et al.,
1994) e outras drogas como cocaína (CAPPENDJIK, DZOLJID, 1993; GLICK et al., 1994;
DWORKIN et al., 1995.) e heroína (DWORKIN et al., 1995) , além de diminuir a preferência
por cocaína em um modelo de consumo oral por escolha de preferência (SERSHEN,
HASHIM, LAJTHA, 1994).
Existem diversos modelos experimentais em animais para avaliar a eficácia de
tratamentos contra a dependência a drogas de abuso. Os estudos de adiccção apresentados nos
Quadro 2 que testaram a eficácia da ibogaína a partir da diminuição na auto ingestão de
drogas de abuso utilizaram o modelo de condicionamento operante, que consiste no uso de
ratos treinados para se auto administrarem drogas por via intraperitoneal (IP), subcutânea
(SB) ou intracerebroventricular (ICV). Nesse modelo, os ratos passam por sessões diárias,
onde são modelados a emitir uma resposta-operante (como por exemplo, pressionar uma
barra) para conseguir inicialmente água (fase de treinamento), que depois é substituída pela
droga, sendo observado que em alguns estudos é utilizado um estimulo (luz ou barulho por
exemplo) para que a resposta-operante seja emitida. Ao se esforçarem para pressionar a
alavanca, os ratos são recompensados recebendo uma dose da droga, que tende a causar
dependência, criando uma relação de dependência entre ação de pressionar a barra e a
recompensa em receber a droga (PLANETA et al., 2007). Após os ratos apresentarem um
quadro de dependência, a dose a ser estudada de ibogaína é aplicada e então se observa
quanto o animal ira se esforçar para pressionar a alavanca em busca da droga, demonstrando o
quanto determinada dose de ibogaína foi capaz de interferir neste quadro de dependência
(GLICK, MAISONNEUVE, SZUMLINSKI, 2000), para provar que a ibogaína era a
responsável pelos efeitos da resposta-operante à morfina, Glick et al. (1991) também
administrou ibogaína em animais apenas treinados para pressionar a barra para obter água.
Nos estudos baseados nesse modelo comportamental foi observado que após a administração
da ibogaína em diferentes doses, ocorreu uma menor emissão da resposta-operante à
determinada droga, evidenciando a diminuição de sua auto-adminitração e,
consequentemente, um potencial efeito terapêutico da ibogaína na dependência.
Outro estudo que observou a auto-administração de uma determinada droga de abuso
em roedores, a partir de um modelo comportamental diverso do condicionamento operante foi
30
o de Sershen, Hashim e Lajtha (1994), onde foi utilizado o modelo de consumo oral por
escolha de preferência para avaliar o efeito da ibogaína sobre o consumo de cocaína. Nesse
estudo, os ratos foram divididos em dois grupos, e por um período de uma semana um grupo
teve acesso somente a garrafa de água e o outro grupo teve acesso somente a garrafa contendo
uma solução de COC HCl no lugar da água (exposição forçada a cocaína, uma vez que em
ratos não é observado o consumo voluntário de cocaína), localizadas no meio da gaiola. Na
segunda semana, os ratos que foram expostos de forma forçada a cocaína tiveram acesso tanto
a água como a COC HCl, podendo escolher o que iriam consumir, ficando o tubo da garrafa
com COC HCl no lado esquerdo e o tubo da garrafa com água no lado direito da gaiola,
enquanto na gaiola com os ratos que só tiveram acesso a água foram colocadas duas garrafas,
uma em cada lado. As garrafas eram pesadas completamente cheias, e na manhã seguinte
eram pesadas novamente, calculando-se as quantidades consumidas de cada líquido
diariamente. Após duas semanas, o grupo que foi inicialmente exposto de maneira forçada a
COC HCl demonstrou preferência pelo consumo da solução de COC HCl do que pela água, e
então os animais de ambos os grupos receberam duas doses IP de ibogaína, sendo feito o
controle do consumo de cada líquido por mais cinco dias e comparando o consumo de COC
HCl antes e depois de receberam a injeção de ibogaína. Sendo observado que, após a
administração da ibogaína, os animais que consumiam anteriormente uma quantidade de
cocaína equivalente a 71% do volume total da garrafa, passaram a consumir 41% desse
volume, demonstrando que o consumo de cocaína após a administração da ibogaína também
diminuiu nesse modelo de estudo comportamental.
Além de avaliar a auto-administração de drogas, existe um meio diferente de estudar a
dependência em modelo animal que consiste em observar alterações nos sintomas de
abstinência. Nesse modelo de estudo, inicialmente os animais recebem determinada droga por
alguns dias, em diferentes dosagens e vias de administração de acordo com o pesquisador,
induzindo no animal a dependência à droga. Após o animal se tornar dependente, é
administrado por via IP um antagonista da droga, que irá acelerar e induzir a síndrome de
abstinência. Em todos os estudos analisados (Quadro 2) a droga utilizada nesse modelo foi a
morfina, sendo administrada a naloxona para induzir a abstinência e observar seus sintomas.
Os sintomas de abstinência observados foram ficar de pé sobre os pés traseiros, esconder a
cabeça, balançar apenas a cabeça, movimento de mastigação, contorção, alongamento, emitir
sons ao serem tocados, pálpebras baixas (ptose palpebral), diarreia, aumento na frequência da
micção, escoamento abundante de fluido do nariz (rinorréia), salivação, tremor nas patas,
31
ejaculações, lamber a região peniana (DZOLJIC, KAPLAN, DZOLJIC, 1988), escavação,
balançar junto a cabeça, o pescoço e o tronco (como fazem os cachorros para se secar), auto
limpeza (se lamber) diarreia, ranger os dente (DZOLJIC, KAPLAN, DZOLJIC, 1988; GLICK
et al., 1991), perda de peso (GLICK et al., 1991) e saltar (DZOLJIC, KAPLAN, DZOLJIC,
1988; LEAL et al., 2003). A fim de avaliar a eficácia da ibogaína, foi então administrada uma
ou mais doses de ibogaína, dependendo do estudo, e observado se ocorreu ou não a
diminuição dos sintomas, podendo focar apenas em um sintoma, como os saltos por exemplo,
(LEAL et al., 2003) ou em todos, observando quais que diminuíram ou até mesmo
desapareceram (DZOLJIC, KAPLAN, DZOLJIC, 1988; GLICK et al., 1992). No estudo de
Leal et al. (2013) a ibogaína foi administrada antes do antagonista da morfina, induzindo a
síndrome de abstinência apenas após a administração da substância de tratamento, sendo um
método diferente do observado nos outros estudos. Nos três estudos foi constatada a
diminuição dos sintomas de abstinência em animais dependentes de morfina. No estudo de
Dzoljic, Kaplan e Dzoljic (1988) sintomas de abstinência relacionados com a atividade
motora, como escavação e saltos, normalmente observados durante a síndrome de abstinência,
diminuíram após os animais receberem uma única dose de ibogaína. Glick et al. (1991)
observou não apenas a diminuição dos sintomas relacionados com a atividade motora, mas
também a menor ocorrência de sintomas em geral, como agitação, auto-limpeza, ranger dos
dentes, mastigação e diarreia. Enquanto Leal et al. (2013) focou seu estudo em apenas um
sintoma, observando que após a administração da ibogaína, mesmo induzindo a síndrome de
abstinência com naloxona, a frequência de saltos diminuiu.
Nessas evidências experimentais foram utilizados diferentes modelos
comportamentais (auto administração de diferentes drogas de abuso, preferência condicionada
por lugar e avaliação dos sintomas de abstinência em dependentes de morfina), sendo
observado em todos os experimentos que após a administração de ibogaína ocorreu
diminuição desses comportamentos associados à dependência de diferentes drogas de abuso.
32
Quadro 2: Evidências experimentais da ibogaína em estudos de adicção.
Modelo (espécie; VA; Dose de ibogaína) Tipo de estudo e resultado Referência
Ratos (190 -200 g); ICV; 4mcg/rato,
8mcg/rato e 16 mcg/rato, dose única.
Sintomas de abstinência em animais dependentes de morfina
Diminuiu atividade motora (escavação, saltos).
Dzoljic, Kaplan, Dzoljic,
1988.
Ratos (230 -250 g); IP; 2,5 mg/kg à 80
mg/kg, dose única ou até 3 doses (animais
que não apresentaram resultados
inicialmente)
Diminuiu auto ingestão de morfina Glick et al., 1991.
Ratos (230 -250 g); IP; 20 mg/kg, 40mg/kg e
80mg/kg, dose única.
Sintomas de abstinência em animais dependentes de morfina
Diminuiu agitação, auto limpeza, ranger dos dentes, mastigação,
esconder a cabeça e diarréria.
Glick et al., 1992.
Ratos (200 – 250 g); IP; 40mg/kg, dose
única; uma dose por semana durante 3
semanas; uma dose por dia durante 3 dias
consecutivos.
Diminuiu auto ingestão de cocaína. Cappendjik, Dzoljic, 1993.
Ratos (230 - 250 g); IP; 40mg/kg, dose
única.
Diminuiu auto ingestão de cocaína e morfina Glick et al., 1994.
33
Ratos (peso não informado); IP; 40mg/kg,
duas doses.
Diminuiua preferência para a cocaína em um modelo de
consumo oral por escolha de preferência
Sershen, Hashim, Lajtha,
1994.
Ratos (250 – 300 g); IP; 40 mg/kg e 80
mg/kg; dose única
Diminuiu auto ingestão de cocaína e heroína (curto – prazo) Dworkin et al., 1995.
Camundongos (25 – 35 g); IP; 40 mg/kg e 80
mg/kg, dose única.
Sintomas de abstinência em animais dependentes de morfina
Diminuiu saltos
Leal et al., 2013.
Nota: ICV= intracerebroventricular; IG=intragastrica; IP=intraperitoneal; SB=subcutânea; VA=via de administração.
34
Um dos artigos mais recentes sobre a ibogaína foi escrito por Belgers et al. (2016),
trata-se de uma revisão sistemática de estudos feitos em modelos animais com problemas de
adicção (Quadro 3). A metanálise buscou responder três questionamentos: (1) como a
ibogaína pode reduzir o comportamento de dependências em modelos de vício em animais;
(2) quais os efeitos tóxicos que a ibogaína tem sobre o funcionamento motor (tremores e
ataxia), células cerebelares e sistema cardíaco; (3) quais os mecanismos de ação
neurofarmacológicos baseados nas vias serotoninérgicas e dopaminérgicas do tratamento com
ibogaína em modelos de adicção em animais. Entre 32 estudos selecionados, 8 eram sobre o
efeito da ibogaína na auto administração de drogas de abuso, onde concluiu-se que em 64%
dos casos a ibogaína reduziu a auto administração, apresentando larga redução nas primeiras
24 horas após a primeira dose. Três estudos tratavam da preferência condicionada não sendo
observadas alterações desse fator com o uso da ibogaína, esse tipo de estudo demonstra como
estímulos ambientais normalmente neutros, podem gerar propriedades motivacionais positivas
após serem submetidos diversas vezes a alguma substância com potencial de abuso. Em
relação aos efeitos tóxicos da ibogaína foram encontrados 5 estudos sobre o
comprometimento do funcionamento motor devido ao uso da ibogaína, onde foi concluído
que ocorre tal comprometimento independente da dose administrada apenas durantes as
primeiras 24 horas após administração, 10 estudos tratam da perda celular cerebelar, que
embora não tenha sido evidenciado quando a ibogaína foi administrada por via oral (6
estudos), foi observada por via intraperitoneal (4 estudos), a partir de 72 horas após
administração. Esta revisão ainda destacou que não há dados sobre toxicidade cardíaca e
dados insuficientes sobre os mecanismos de ação neurofarmacológicos.
35
Quadro 3: Resultados experimentais sobre os efeitos da ibogaína em estudos de dependência e toxicidade.
Auto administração de drogas Efeitos da ibogaína
Conclusão em relação à dependência ↓
Droga de abuso
Anfetamina ↓
Heroína ↓
Morfina ↓
Cocaína ↓
Álcool ↓
Período de avaliação após a
administração de ibogaína
0 - 24 horas ↓↓
24 - 72 horas ↓
> 72 horas ↓
Preferência condicionada por lugar Efeitos da ibogaína
Conclusão sobre a alteração de comportamento Sem efeito
Droga de abuso Anfetamina Sem efeito
Morfina Sem efeito
Período de avaliação após a administração
de ibogaína
0 - 24 horas Sem efeito
24 - 72 horas Sem efeito
Comprometimento de funcionamento motor Efeitos da ibogaína
Conclusão ↑
Período de avaliação após a
administração de ibogaína 0 - 24 horas ↑
24 - 72 horas Dados insuficientes
Perda de células cerebelares Efeitos da ibogaína
Conclusão ↑
Via de administração Oral Sem efeito
Intraperitoneal ↑
Dose de ibogaína
0 - 40 mg/kg Dados insuficientes
40 - 80 mg/kg ↑
> 80 mg/kg (apenas
intraperitoneal) ↑
Nota: Uma seta: o efeito foi encontrado com baixa significância; Seta dupla: o efeito foi encontrado com alta
significância; Direção de seta para cima: efeito positivo; Sentido para baixo: efeito negativo.
Fonte: BELGERS et al., 2016.
36
4.3 Evidências clínicas do uso da ibogaína no tratamento de adicções
O uso da ibogaína como um tratamento informal e alternativo de adicções vem
crescendo nos últimos anos em diversos ambientes e contextos (clínicas privadas, grupos de
autoajuda, clínicas de reabilitação, etc.), principalmente devido à existência de evidências que
suportam a sua eficácia. Grande parte dessas evidências tratam-se de estudos de casos ou
testes experimentais em humanos (Quadro 4), mas ainda sem nenhum ensaio clínico
controlado.
37
Quadro 4: Evidências clínicas da ibogaína no tratamento de adicções.
Modelo
N; Ambiente; Dose de
cloridrato de ibogaína
Tipo de estudo (Drogas de abuso;
Parâmetros avaliados)
Resultados Referência
7; Não clínico; 700 a 1800 mg,
dose única.
Heroina ou codeína; Sinais e sintomas
de abstinência nas primeiras 24-38
horas após o tratamento e tempo de
abstinência.
Nenhum apresentou sinais ou sintomas
significativos de abstinência nas primeiras 24-38
horas após o tratamento, 3 pacientes mantiveram
abstinência completa por pelo menos 14
semanas, 1 paciente retornou com o abuso 2 dias
após o tratamento, outros 2 após algumas
semanas e 1 reverteu o uso diário para uso
intermitente da droga.
Sheppard, 1994.
3; Médico –hospitalar; 20 a 25
mg/kg, dose única.
Cocaína (IN ou IV) e crack; Sinais
subjetivos e/ou objetivos de abstinência
nas primeiras 24 horas após o
tratamento.
Nenhum paciente apresentou sinais subjetivos ou
objetivos de abstinência durante pelo menos 24
horas após o tratamento;
Luciano, 1998.
38
33, Não clínico; 6 a 29 mg/kg,
dose única.
Heroína e/ou Metadona (IV, IN ou
fumada); Sinais e sintomas de
abstinência nas primeiras 48 horas após
o tratamento e comportamento de
busca pela droga nas primeiras 72
horas após o tratamento.
25 pacientes tiveram extinção completa dos
sinais e sintomas de abstinência e não
apresentaram comportamento de busca pela
droga, 4 pacientes tiveram extinção completa
dos sinais e sintomas de abstinência porém
apresentaram comportamento de busca pela
droga durante as primeiras 72 horas, 2
apresentaram sintomas de abstinência atenuados
mas sem comportamento de busca pela droga e 1
paciente não apresentou alterações nos
parâmetros avaliados.
Alper et al.,
1999.
27; Médico-hospitalar; 500, 600
e 800 mg, dose única.
Opióides e/ou cocaína; Fissura,
sintomas depressivos.
Redução significativa e sustentada da fissura e
dos sintomas depressivos por pelo menos 1 mês.
Mash et al.,
2000.
21; Diversos; Diferentes doses,
únicas ou mais (Questionário)
Variadas (principalmente opióide);
Manutenção da abstinência, sintomas
psiquiátricos gerais.
14 pacientes mantiveram abstinência, até a
coleta dos dados, 7 reduziram o consumo, 20
apresentaram melhoras de sintomas psiquiátricos
graves.
Bastiaans, 2004.
39
75 (67 homens e 8 mulheres);
Médico-hospitalar; máximo 17
mg/kg, dose única ou múltipla.
Álcool, maconha, cocaína e crack;
Manutenção da abstinência após o
tratamento;
Até a coleta dos dados, 8 mulheres e 48 homens
mantiveram abstinência, porém 10 deles
necessitaram da intervenção de outros
tratamentos.
Schenberg et al.,
2014.
Nota:IN=intranasal; IV=intravenosa.
40
Em todos os artigos referentes às evidências clínicas da ibogaína no tratamento de
adicções é possível observar o uso do cloridrato de ibogaína ministrado em cápsula por via
oral, sendo em alguns estudos administrada inicialmente uma dose menor para fins de testes,
como no estudo de Sheppard (1994) onde inicialmente administrou-se de 100 a 200 mg e de
Luciano (1998) onde a dose teste foi de 1 mg/kg para em seguida administrar a dose a ser
estudada (700 a 1800 mg e 20 a 25 mg/kg, respectivamente) Foi observada a prevalência da
administração de doses únicas, porém em alguns casos onde não foi observado efeitos após
ingestão de uma única dose, as doses foram repetidas em intervalos que variaram de acordo
com as necessidades do paciente, como observado em Schenberg et al. (2004), onde um
paciente chegou a receber até 9 doses de ibogaína durante o tratamento, recebendo 3 doses
iniciais de aproximadamente 14,81 mg/kg e as outras 6 doses de 7,5 mg/kg.
Reunindo as informações dos artigos citados no Quadro 4 observa-se que os pacientes
que receberam o tratamento a base de ibogaína tinham entre 20 e 40 anos, sendo a maioria do
sexo masculino e fazendo uso de mais de uma substância psicoativa, observando diversos
casos de uso de álcool e metadona concomitante ao uso de heroína, assim como de álcool e
heroína concomitante ao uso de COC/crack, sendo os dependentes de heroína a maioria nos
estudos, seguido pelos dependentes de COC/crack. Em relação à dependência a mais de uma
droga de abuso, foi possível observar que a ibogaína mostrou-se eficaz não apenas no
tratamento da dependência a droga que era foco do estudo, mas também na dependência do
paciente a outras drogas, por exemplo em Sheppard (1994) foi observado nos pacientes que
eram dependentes tanto do opióide como do álcool não apenas resultados positivos referentes
ao opióide (foco do estudo), mas também ao álcool. Assim como em Alper et al. (1999) os
resultados observados na dependência a heroína e/ou metadona (focos do estudo) foram
observados também na dependência a COC nos mesmos pacientes, demonstrando a eficácia
da ibogaína no tratamento de dependência de diferentes drogas de abuso. Porém, Sheppard
(1994) descreveu que o tratamento com ibogaína não foi capaz de suprir o desejo por
maconha.
Os efeitos adversos mais relatados nos estudos foram náusea e vômito, seguido de
ataxia e tremores, relatados apenas nas primeiras horas após a ingestão da ibogaína sendo
referida a administração de domperidona para diminuir tais efeitos (LUCIANO, 1998;
SCHENBERG et al., 2014). Apenas um caso de morte foi relatado durante o tratamento,
Alper et al. (1999) relataram uma fatalidade por parada respiratória 19 horas após o
tratamento, não houve nenhuma conclusão sobre o motivo da morte, especula-se que a falta
41
de informação sobre a concentração e toxicidade da ibogaína pode ter sido o motivo, ou, até
mesmo, um alto consumo de heroína durante o tratamento.
Por ser um tratamento não permitido em diversos países, devido à falta de
comprovação em relação a sua eficácia e segurança e por ser considerada uma substância
alucinógena, poucos estudos foram feitos em ambiente médico-hospitalar. Luciano (1998)
realizou os experimentos no Centro Médico Paitilla, no Panamá e Schenberg et al. (2014)
realizou um estudo retrospectivo da experiência de uma clínica privada em Curitiba
juntamente com um Hospital privado em Santa Cruz do Rio Pardo em São Paulo, cujo
fármaco ibogaína foi importado do Canadá, uma vez que ainda não há registro para produção
e venda da substância no Brasil. Mash et al. (2000) também realizou o experimento em
ambiente médico, embora não tenha sido detalhado a localização, se foi nos EUA ou outro
país. Os outros estudos foram realizados em ambientes não clínicos, colocando em maior
risco a vida do paciente devido à falta de estrutura e assistência médica, Alper et al. (1999)
realizaram experimentos durante um longo período, entre 1962 e 1999, sempre sob a
supervisão de um dos três, em quartos de hotéis e apartamentos nos EUA (1962 e 1963) e na
Holanda (1989 e 1993). Sheppard (1994) também realizou o estudo em ambiente não clínico,
porém não há mais informações sobre o assunto, enquanto o estudo de Bastiaans (2004) por
se tratar de um questionário destinado a pessoas que haviam feito o uso da ibogaína
anteriormente, onde foi feito um recrutamento online e pessoas submetidas a diferentes
métodos de tratamento com a ibogaína participaram, não foi possível especificar um único
ambiente. Todos os estudos descrevam a importância de um ambiente calmo, silencioso e
escuro, segundo Sheppard (1994) os pacientes relatam que o quarto escuro foi essencial para
os bons resultados.
Essas evidências clínicas ainda não são suficientes para comprovar a eficácia e
segurança da ibogaína e tornar o tratamento de dependentes de drogas de abuso com esse
alcalóide permitido, no entanto é evidente a necessidade de condução de estudos clínicos
diante da aparente importância no manejo da dependência.
Na maioria dos estudos não foi possível acompanhar o paciente a longo prazo, sendo
relatados diferentes casos de pacientes que sumiram, foram presos ou até mesmo morreram
(sem relato do motivo) após o tratamento, comprometendo desta forma a interpretação dos
resultados. Sheppard (1994) relata que uma das maiores dificuldades, que acaba deixando o
estudo falho, é a falta de acompanhamento da rotina do paciente após o uso da ibogaína, como
por exemplo através de análise regular da urina, que não é possível ser feita devido a falta de
42
estrutura do ambiente não clínico e a falta de cooperação do paciente, que muitas vezes não
quer se submeter a exames rotineiros, sendo a única saída confiar na palavra do paciente em
relação a estar ou não fazendo uso da droga após o tratamento. O mesmo estudo relata que a
única coisa que se pode ter certeza é a capacidade da ibogaína em reduzir os sinais e sintomas
de abstinência em curto prazo, uma vez que isso é observado pelos pesquisadores durante o
tratamento, porém Alper et al. (1999) dizem encontrar uma limitação nesse parâmetro uma
vez que alguns sintomas como náusea e vomito são sintomas observados não apenas durante a
síndrome de abstinência mas também são efeitos adversos do uso da ibogaína. Ainda existem
diversas outras limitações, como a encontrada no estudo de Luciano (1998), onde o N de 3 é
muito baixo para inferência populacional, além da falta de estudos farmacocinéticos,
farmacodinâmicos, toxicológicos e relacionados ao controle de qualidade como, por exemplo,
teor de ibogaína na cápsula.
4.4 O potencial terapêutico da ibogaína no tratamento da dependência ao crack e
avaliação do risco toxicológico
O crack, forma fumada da cocaína, é um poderoso estimulante do sistema nervoso
central e tem propriedades simpatomiméticas e anestésicas local. Seus efeitos
psicoestimulantes dependem do usuário, do ambiente, e manifestam-se de maneira dose-
dependente (FILHO et al., 1999; ZORZETTO, 2007)
A cocaína atua sobre a neurotransmissão dopaminérgica, mais especificamente sobre a
via mesocorticolímbica, que se projeta da área tegmetar ventral (ATV) do mesencéfalo para o
núcleo accumbens (NAcc) e o córtex pré-frontal (CPF), que compõem o chamado sistema de
recompensa cerebral (WISE, 1982), tal sistema foi descoberto acidentalmente por James Old
durante experimentos com eletrodos posicionados em cérebros de ratos, nesse experimento foi
verificado que os animais se sentiam atraídos por choques elétricos que estimulavam a região
cerebral correspondente à região mesolímbica mesocortical onde se localiza as vias
dopaminérgicas, os animais chegavam a se desinteressar por outras atividades prazerosas,
como a alimentação, para se dedicarem exclusivamente à busca de tal estímulo (KURA,
2009). Sendo a dopamina (DA) o principal neurotransmissor atuante no sistema de
recompensa, o estudo da dependência foca principalmente este neurotransmissor.
43
Quando ocorre um impulso elétrico no terminal nervoso, a dopamina é liberada pelos
neurônios na fenda sináptica, e então atravessa essa fenda e se liga aos seus receptores
específicos na membrana do neurônio pós-sináptico. Após a dopamina ter se ligado ao seu
receptor ela é recaptada através de uma proteína especializada, conhecida como transportador
de dopamina, retornando para seu neurônio transmissor. Na presença de cocaína ocorre
bloqueio dos transportadores de dopamina, comprometendo o processo de recaptação que
resulta no aumento da concentração, do tempo de permanência e da intensidade de ação da
dopamina sobre os seus receptores (Figura 7). O resultado é um quadro de euforia e prazer
muito mais intenso do que as situações que estimulam o sistema naturalmente (ESPIRIDIÃO-
ANTONIO et al., 2008). Isso reforça a busca pela substância psicoativa, a fim de satisfazer a
necessidade da recompensa desencadeada. Essa ação pode ocorrer de forma direta, sobre os
neurônios dopaminérgicos, ou indireta, sobre neurônios de outros sistemas que modulam a
atividade dopaminérgica (glutamato, GABA, noradrenalina, serotonina) (NIDA, 2004).
Figura 7: Ação da cocaína no Cérebro (NIDA, 2004).
Com o tempo esse circuito começa a necessitar da droga para poder executar suas
funções normalmente, passando a produzir menos dopamina e gerando ansiedade, humor
alterado, diminuição da energia e até problemas cognitivos (CUNHA, 2008), fazendo com
que o individuo busque por mais droga caracterizando, assim o vício.
Quando o crack é fumado, ainda é produzido e absorvido pelo usuário o éster
metilanidroecgonina (EMA), um subproduto que se forma pela degradação térmica (CONE et
al., 1994; PAUL et al., 1999; TOENNES et al., 1999; CARVALHO, 2006), que, apresenta
efeitos colinérgicos no sistema nervoso autônomo em modelo animal (WOOLF et al., 1997;
HUANG et al., 1997; SCHEIDWEILER et al., 2003) e efeito ainda pouco conhecido na
neuroquímica comportamental.
44
Devido à ação da dopamina, o crack se torna uma droga bastante atraente para os
usuários devido ao seu rápido aparecimento dos efeitos no centro do prazer (SCHWARTZ,
LUXENBERG, HOFFMANN, 1991; NAPPO, 1996; CARVALHO, 2006). A primeira
sensação experimentada pelo usuário de crack é denominada rush ou flash, sendo uma
sensação de extremo prazer caracterizada por minutos de intensa euforia, ilusão de
onipotência e autoconfiança com duração de aproximadamente 5 minutos (CONE, 1995;
NAPPO, 1996; KLEERUP et al., 2002; CARVALHO, 2006). Após o rush inicia-se uma
mudança repentina e transitória do estado de ânimo, caracterizado por ansiedade, depressão e
inquietude, além de compulsão e fissura para uma nova administração da droga. Esse
intervalo é conhecido como craving, onde o usuário torna-se agressivo e utiliza qualquer
recurso para obter a droga como roubar, vender seus pertences e dos familiares e prestar
favores sexuais. Com o uso crônico outros efeitos como disforia, paranoia, agitação,
alucinação e delírio podem surgir. Dentre esses efeitos, a paranoia que se caracteriza por um
medo terrível de serem descobertos fazendo uso da droga, se destaca. Com a paranoia os
indivíduos tornam-se muito desconfiados chegando diversas vezes a um estado de violência
(NAPPO, 1996). O padrão de consumo intenso, contínuo e repetitivo de crack denomina-se
padrão binge, e é provocado pela fissura podendo durar dias até que o suprimento de droga
termine, ou que haja a exaustão do usuário (SIEGEL, 1982; NAPPO, SANCHEZ,
OLIVEIRA, 2011; CHAVES et al., 2011).
A cocaína é considerada uma das drogas com maior potencial de adicção, devido a sua
poderosa capacidade de produzir reforço positivo, atribuído à potenciação da
neurotransmissão dopaminérgica dos neurônios mesocorticais e mesolímbicos. Após o uso
crônico, a retirada da cocaína pode gerar depressão, fadiga, irritabilidade, perda de libido,
impotência sexual, tremores, dores musculares, distúrbios de fome, mudança do
Eletroencefalograma (EEG) e dos padrões de sono (CHASIN, SILVA, CARVALHO, 2014) o
que explica a dificuldade no tratamento e interrupção do uso em dependentes.
Diante da complexidade associada à dependência ao crack, muitos tratamentos são
empregados sem, no entanto, haver altos índices de eficácia. A falta de tratamento eficaz
associada com o grande sofrimento vivenciado pelo paciente e seus familiares influenciam na
busca por tratamentos alternativos, incluindo aqueles que se dá em contextos não médico
como a religião e os que ainda carecem de regulação sanitária baseada na eficácia e segurança
como é o caso do uso de plantas ditas “sagradas” como as que compõem a ayahuasca e a
iboga, sendo que o uso desta última para tratamento da dependência apresenta registros na
45
literatura científica internacional não constituindo fato novo. Embora no Brasil seu uso não
seja regulado pela ANVISA e muitas clínicas estejam oferecendo o tratamento com iboga
como uma terapia inovadora.
Em relação aos efeitos farmacológicos, a ibogaína representa o alcalóide marcador da
planta. Na literatura alguns efeitos de interesse no tratamento da dependência são descritos,
sendo alguns bastantes subjetivos carecendo de esclarecimento farmacológico, dentre eles
refere-se que em baixas doses, a ibogaína exerceria um efeito estimulante, aumentando o
estado de alerta e reduzindo a fadiga, a fome e a sede (REZAVANI, OVERSTREET, LEE,
1995) e em doses mais elevadas (acima de 3 mg/kg), apresentaria efeitos psicológicos,
incluindo a recuperação de memórias passadas e reprimidas durante um estado caracterizado
como “sonhar acordado” (POPIK, GLICK, 1996; FREEDLANDER, 2003)
O mecanismo de ação que justifica o uso da ibogaína como farmacoterapia para o
tratamento da dependência a drogas de abuso, entre elas o crack ainda precisa ser elucidado.
Como alvo são citados praticamente todos os sistemas neurotransmissores como o
dopaminérgico, opioidérgico, nicotínico, serotoninérgico, colinérgico, GABAérgico e
adrenérgico, além de apresentar afinidade micromolecular com diversos sítios, entre eles os
canais N-metil D-aspartato (NMDA) e sódio voltagem-dependente e, ainda o aumento do
fator neurotrófico derivado das células da glia (GNDF) que é a proteina responsável por
regular a sobrevivência neuronal (ALPER, 2001; LEVANT, PAZDERNIK, 2004; HE, RON,
2006). Mas um fator a ser considerado é que quando se tem como candidato quase todos os
sistemas neurotransmissores se remete à incerteza, afinal todas as possibilidades se traduz por
não se saber qual seria o sistema.
Em relação aos receptores glutamatérgicos foi referida a ação antagonista da ibogaína
em receptores inotrópicos do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) que parece estar relacionado
á neurobiologia da adicção (TRUJILLO, AKIL,1991; WOLF, KHANSA, 1991; KHANNA et
al., 1993; FILE, FERNANDES, 1994; POPIK, SKOLNICK, 1996; FREEDLANDER, 2003).
As evidências experimentais demonstram que o uso continuo do crack, influência a
transmissão de glutamato, o principal neurotransmissor excitatório, no NAcc, gerando as
alterações comportamentais relacionadas ao consumo da droga. Quando o dependente não
esta consumindo o crack, ocorre uma redução significativa nesses níveis de glutamato,
o que acaba gerando a fissura e a busca contínua pela droga. A partir do mecanismo
apresentado na neurotransmissão glutamatérgica sugerimos como hipótese para atuação da
ibogaína no controle da dependência o bloqueio competitivo na ação do NMDA que
46
impediria o influxo de glutamato no NAcc com diminuição da neurotransmissão excitatória e
redução na magnitude dos efeitos do crack. Estudos também demonstram que a ibogaína
ainda é capaz de aumentar a atividade serotoninérgica no NAcc (BRODERICK et al., 1994;
ALI et al., 1996), assim como a serotonina, a ibogaína também contém um anel indólico em
sua estrutura, o que permite sua ligação com os transportadores dessa monoamina
neurotransmissora e consequentemente a inibição deles, como foi observado em células
cerebrais isoladas de porco (POPIK, SKOLNICK, 1999; ALPER, 2001). Esse aumento de
serotonina extracelular no NAcc e o bloqueio de sua recaptação geram um aumento na
sensação do prazer e bem estar mesmo sem a presença da droga, o que é importante na
tentativa de acabar com o vício.
Considerando que a cocaína atua principalmente na neurotransmissão dopaminérgica
diminuindo a recaptação de dopamina com aumento na fenda sináptica e intensificação de
seus efeitos, é importante descrever, a luz do conhecimento científico atual como a ibogaína
age nessa neurotransmissão.
Em relação à ação da ibogaína na neurotransmissão dopaminérgica, a ibogaína não
parece bloquear seus receptores, já em relação aos transportadores alguns estudos afirmam
que a ibogaína não afeta a ligação com a dopamina (BRODERICK, PHELAN, BERGER,
1992), enquanto outros relatam que ocorre um bloqueio competitivo (WELLS, LOPEZ,
TANAKA, 1999; ALPER, 2001), não se sabendo ainda ao certo a relação da ibogaína com a
dopamina. Em modelo animal, quando a espécie foi tratada apenas com a ibogaína sem a
posterior administração da droga de abuso, foi observada a curto prazo uma diminuição na
concentração da DA extracelular, principalmente na região do striatum e em menor proporção
nas regiões do núcleo accumbens e córtex pré-frontal (MAISONNEUVE et al., 1992;
BINIENDA et al., 2000), enquanto na concentração de seus metabólitos, ácido
dihidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanilico (HVA), ocorreu um aumento se
comparado aos seus níveis basais (MAISONNEUVE, KELLER, GLICK, 1991; BINIENDA
et al, 2000) (Quadro 5). Já a longo prazo, as alterações na concentração extracelular da DA e
de seu metabólito HVA não apresentaram alterações relevantes após 19 horas, porém foi
observada uma queda na concentração do DOPAC após esse período (MAISONNEUVE et
al., 1992).
O tratamento com ibogaina em modelos animais seguido da administração da droga
de abuso demonstrou resultados semelhantes ao descrito acima em relação a DA, ocorrendo
um decréscimo desse neurotransmissor a curto prazo, enquanto os resultados observados nas
47
concentrações extracelulares dos metabólitos foram diferentes dos observados quando a
espécie foi tratada somente com a ibogaína sem a posterior administração da droga, uma vez
que tanto a concentração de DOPAC como de HVA diminuíram (MAISONNEUVE et al.,
1997; BINIENDA et al., 2000). Maisonneuve et al. (1997) relatou esses resultado após
administrar nicotina em ratos e Binienda et al. (2000) após administrar COC no mesmo
modelo animal (Quadro 5), sendo esse um possível mecanismo de ação da ibogaína
relacionado com a eficácia dessa substância no tratamento de dependentes químicos uma vez
que diversos estudos demonstraram que após o consumo de drogas de abuso normalmente é
observado um aumento na concentração de DA extracelular (MAISONNEUVE, KELLER,
GLICK, 1991; MAISONNEUVE et al., 1992; MAISONNEUVE et al., 1997; BINIENDA et
al., 2000), sendo esse aumento associado à dependência a essas substâncias.
Quadro 5: Concentração da DA e seus metabólitos DOPAC e HVA no núcleo caudal de ratos tratados com
solução salina, cocaína, com ou sem um pré-tratamento com ibogaína, e apenas ibogaína a curto prazo
(BINIENDA et al., 2000).
Tratamento DA (ng/100mg) DOPAC (ng/100mg) HVA (ng/100mg)
Solução Salina 822,5 ± 26,7 79,3 ± 4,28 60,2 ± 7,34
COC 1008,8 ± 57,72 88,0 ± 8,44 70,5 ± 9,47
IBO 600,3 ± 48,89 157,9 ± 25,82 139,8 ± 21,90
IBO+COC 277,7 ± 4,70 28,6 ± 7,22 29,5 ± 1,24
Outro alvo de atuação da ibogaína relacionado com as vias dopaminérgicas seria sua
capacidade de aumentar a expressão de um fator de crescimento denominado fator
neurotrófico derivado das células da glia (GNDF), que é responsável por estimular o
crescimento dos axônios dos neurônios dopaminérgicos e suas interconexões, permitindo que
áreas do cérebro relacionadas com a dependência sejam reparadas, além de estimular a
produção dos neurotransmissores responsáveis pela produção do prazer. Ao estimular a
produção de mais GNDF, a ibogaína provoca um feedback positivo, permitindo que a
regeneração neuronal continue, mesmo após sua excreção, levando a um efeito a longo prazo
(RON, JANAK, 2005; VASTAG, 2005; CARNICELLA, RON, 2009).
48
A ibogaína é metabolizada pelo fígado a partir da uma o-demetilação, gerando um
metabólito de longa duração denominado noribogaina ou 12- hidroxibogamina (POPIK,
SKOLNICK, 1999; MASH et al., 2000; FREEDLANDER, 2003). Uma alta dose de ibogaína
pode causar saturação ultrapassando a capacidade enzimática de metabolização no fígado
resultando na acumulação da ibogaína em tecido adiposo até ser totalmente biotransformada
em noribogaina, levando pelo menos 12 horas após a administração para eliminação neste
tecido, explicando a longa duração de efeito de uma única dose e sua elevada meia-vida
biológica (POPIK, GLICK, 1996; FREEDLANDER, 2003). Um estudo envolvendo três
pacientes dependentes de opióide demonstrou que após aproximadamente 4 horas de sua
administração por via oral, a ibogaína atingiu seu pico de concentração plasmática, chegando
a atingir de 600 a 1250 ng/ml, em doses elevadas de 800 e 1000 mg respectivamente, levando
mais de 24 horas (>90%) para ser completamente eliminada, enquanto seu metabólito
continuou presente no sangue em altas concentrações após esse período. Em uma dose mais
baixa de 500 mg, a concentração de ibogaína encontrada no sangue foi muito baixa (não
chegando, o pico de concentração, nem perto de 250 ng/ml), enquanto a concentração de
noribogaina, assim como seu pico de concentração, chegou a atingir valores bem próximos
dos encontrados após a administração das doses mais elevadas (Figura 8). O mesmo estudo
relata que apenas na dose de 500 mg não foi reportada alucinação após a ingestão da ibogaina,
porem as três doses (500 mg, 800 mg e 1000 mg) foram capazes de diminuir os sintomas de
abstinência nos dependentes de opióides, sugerindo que a ação do metabólito (noribogaina)
pode ser responsável, pelo menos em parte, pela capacidade da ibogaína de reduzir os
sintomas de abstinência em dependentes dessa classe de drogas (MASH et al., 1998). Outro
estudo envolvendo um grupo de pacientes dependentes de opióide e um grupo de pacientes
dependentes de cocaína demonstrou resultados similares aos descritos a cima (MASH et al.,
2000), sugerindo o mesmo sobre o metabólito na capacidade da ibogaína de reduzir os
sintomas de abstinência também em dependentes de cocaína.
49
Figura 8: Farmacocinética da ibogaína e seu metabólito, noribogaína, durante as primeiras 24 horas
após administração de ibogaína por via oral em espécie humana (MASH et al., 1998).
Nota: SKM2 (Homem 39 anos, 800 mg); SKM-15 (Homem 46 anos,1000 mg); SKF2 (Mulher, 30 anos,
500 mg) (MASH et al., 1998).
Apesar dos benefícios que a ibogaína pode trazer ao tratamento da dependência ao
crack e outras drogas, sua segurança toxicológica ainda precisa ser estabelecida. Sabe-se que
sua dose letal 50% (DL 50) pode variar de 82 mg/kg à 327 mg/kg em porco e rato por via
intraperitonial e oral (Quadro 6). Os efeitos adversos mais comuns que o uso de ibogaína pode
gerar são náuseas, vômitos, fotossensibilidade, alterações discretas da pressão arterial, tremor
e ataxia, observados nas primeiras horas após a ingestão da substância e desaparecendo após
48 horas, sem consequências mais severas (SHEPPARD,1994; ALPER et al., 1999; CIENKI,
MASH, HEARN, 2001; MASH et al., 2001; KONTRIMAVICIUTE et al., 2006; HOELEN,
SPIERING, VALK, 2009; PALING et al., 2012; JALAL, DAHER, HILU, 2013;
SCHENBERG et al., 2014; O´CONNEL et al., 2015; SCHEP et al., 2016). Já entre os efeitos
adversos mais graves, encontra-se principalmente neurotoxicidade e problemas cardíacos,
50
além de casos raros de coma (PAILING et al., 2012; PLESKOVIC et al., 2012; SHAWN et
al., 2012; VLAANDEREN et al., 2014; SCHEP et al, 2016), convulsões (HOELEN,
SPIERING, VALK, 2009; ALPER, STAJIC, GIL, 2012; ASUA, 2013; VLAANDEREN et
al., 2014; BREUER et al., 2015; SCHEP et al., 2016) e dificuldades respiratórias (ALPER et
al., 1999; JALAL, DAHER, HILU, 2013; KONTRIMAVICIUTE et al., 2006; PALING et al.,
2012; SCHEP et al., 2016). A ibogaína apesar de considerada alucinógena não causa
dependência, principalmente devido a seus efeitos adversos mais comuns que geram
desconforto ao usuário (ALPER, STAJIC, GILL, 2012), doses repetidas de ibogaína que
variaram de 10 a 40 mg/kg (doses geralmente adotadas no contexto do tratamento da
dependência química) não demonstraram causar dependência em estudos com ratos (ACETO
et al., 1990).
Quadro 6: Valores determinados da DL 50 da ibogaína.
Espécie Via de
administração Dose Referência
Porco Intraperitonial 82 mg/kg Dhahir, 1971
Rato Intraperitonial 145 mg/kg Popik & Skolnick, 1999
Rato Oral 327 mg/kg Popik & Skolnick, 1999 Fonte: TOXNET, disponível em https://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/83-74-9.
A neurotoxicidade causada pelo uso de ibogaína está relacionada principalmente
com a perda de células de Purkinje, localizadas no cerebelo. Trata-se de uma degeneração
dose-dependente, observada de forma mais severa em doses elevadas (O´HEARN,
MOLLIVER, 1997) tendo sido observada a perda de células do cerebelo em animais que
receberam 50 mg/kg de ibogaína por via intraperitonial (comparável à via intravenosa no ser
humano) (XU et al., 2000). Por outro lado, estudos realizados em primatas demonstraram que
a ibogaína por via oral quando administrada em 5 doses de 25 mg/kg, posologia bastante
usada no tratamento de dependentes de cocaína, parece ser segura e não causar danos
neuronais. (MASH, 1995; MASH et al., 1998). Em humanos, o grupo de Deborah C. Mash,
acompanhou a evolução neuropatológica de uma paciente do sexo feminino dependente de
opíoide e cocaína, com histórico de diversos problemas de saúde como asma, ulcera péptida,
hipertensão e amenorréia por um longo período, apresentando resultados positivos no exame
51
de urina para cocaína, opióide e maconha. A paciente recebeu 4 doses de ibogaína ao longo de
15 meses que variavam de 10 a 30 mg/kg, no entanto não foi detalhado a posologia, nem o
intevalo de tempo entre as administrações das doses. Após 25 dias da última administração a
paciente veio a falecer por causas naturais (trombose venosa mesentérica) e foi observado que
não houve evidencias de mudanças neurodegenerativas ao longo do tratamento com ibogaína
(MASH et al., 1998). Um estudos focado na neurotoxicidade definiu como maior dose onde
não se observou efeito adverso (NOAEL) o valor de 25 mg/kg por via intraperitonial (XU et
al., 2000), sendo para muitos autores esse nível de dose considerado seguro para
administração por via oral em pacientes dependentes de drogas (MASH et al., 1998; SCHEP
et al.,2016).Além da neurotoxicidade, a ibogaína pode gerar problemas cardíacos, foi referido,
prolongamento no intervalo QT (período que vai desde o início da despolarização até o final
da repolarização ventricular), levando a demora na repolarização ventricular propiciando o
desenvolvimento de taquicardia ventriculares do tipo torsades de pointes (TdP) e morte súbita
(NOGUEIRA et al., 2011). Estudos demonstram que a ibogaína é capaz de reduzir a corrente
que passa através das subunidades hERG (human ether-a-go-go-related gene) dos canais de
potássio do coração, responsáveis por normalizar a atividade elétrica cardíaca em humanos,
de modo reversível e dependente da concentração, prolongando assim o intervalo QT
(KOENIG et al., 2014). Koenig et al. (2014) observou que o IC 50, ou seja a dose de ibogaína
necessária para inibir 50 % da atividade das subunidade hERG em células in vitro TSA-201 e
HEK 293 é aproximadamente 4 µM (0,00124 mg/ml ou 1240 ng/ml). Em diversos estudos é
possível observar a administração de doses iguais ou superiores a 1000 mg de ibogaína em
pacientes dependentes de drogas, segundo Mash et al. (1998) após a ingestão de uma dose de
1000 mg a concentração sanguínea de ibogaína é de aproximadamente 1250 ng/ml que se
considerarmos que 100% seja distribuído para o encéfalo, equivaleria a, um valor similar ao
capaz de inibir 50 % da atividade das subunidade hERG em células in vitro, aumentando o
risco de um QT prolongado podendo levar a arritmias, o que pode ser fatal principalmente em
pacientes com histórico de uso crônico de drogas simpatomiméticas como a COC/crack,
como é o caso dos pacientes que procuram o tratamento com essa substância. Outros efeitos
menos comuns registrados foram hipotensão (MASH et al., 2001; SCHEP et al., 2016),
bradicardia sinuosa (ASUA, 2013; PLESKOVIC et al., 2012; SHAWN et al., 2012; SCHEP
et al., 2016) e baixa concentração de alguns sais minerais importantes no sangue (HOELEN,
SPIERING, VALK, 2009; PALING et al., 2012; SHAWN et al., 2012; SCHEP et al., 2016).
52
Entre 1990-2008 foram relatados 19 casos de morte relacionados com o uso da
ibogaína, sendo 15 homens e 4 mulheres entre 24 e 54 anos de idade. As mortes ocorreram
entre 1,5 – 76 horas após os indivíduos terem usado a substância tanto para fins de
desintoxicação (15), como para fins religiosos (2) ou desconhecidos (2). Não foi sugerida
nenhuma evidência clínica ou post-mortem característica de neurotoxicidade, sendo o motivo
das mortes desconhecido uma vez que a ibogaína por ser ilegal na maioria dos países é
administrada em ambientes sem controles clínicos e farmacêuticos, além de não haver dados
suficientes sobre a concentração tóxica da ibogaína em seres humanos. Porém problemas
cardiovasculares e uso de drogas de abuso durante o tempo de tratamento com a ibogaína
parecem estar ligados com essas fatalidades (ALPER, STAJIC, GILL, 2012; STRAVOULA
et al., 2013).
Apesar de muitos autores considerarem a dose de 25 mg/kg por via oral segura, e de já
serem usadas doses orais que variam de 10 a 30 mg/kg para o tratamento de pacientes
dependentes de drogas, alguns autores sugerem que a dose segura administrada por via oral,
está muito abaixo desse valor, para Mash et al. (1998) a dose inicial usada para o tratamento
de pacientes viciados deveria variar entre 1-2 mg/kg, já para Glue et al. (2015) a dose de 20
mg para qualquer paciente seria considerada segura, enquanto para Schep et al. (2016)
baseado em cálculos usados pelo Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) a
dose considerada segura deveria ser de 0.87 mg/kg (SCHEP et al., 2016). Tais controvérsias
demonstram que o uso da ibogaína para o tratamento de dependentes químicos, ainda esta
longe de ser considerado seguro.
Levando em consideração o grave problema psicossocial, as comorbidades
relacionadas à dependência ao crack e a falta de tratamentos com alto índice de eficácia, a
ibogaína parece representar uma estratégia farmacoterapêutica promissora cuja patente foi
registrada para tratamento da dependência à cocaína há anos, porém já expirou sem que
qualquer medicamento a base de ibogaína tenha sido objeto de avaliação de segurança das
agências regulatórias e registrado. Por outro lado, no âmbito acadêmico estudos sobre eficácia
e segurança vêm sendo realizados, sendo possível através da compilação e interpretação de
tais estudos avaliar os potenciais benefícios e riscos da adoção deste fármaco no tratamento da
dependência ao crack. Ainda é importante levarmos em consideração a falta de estudos
controlados de eficácia e segurança em humanos o que resulta em suposições e falta de
resultados concretos, além de resultados equivocados uma vez que por se tratar de uma
53
substância não regulamentada muitos estudos são feitos sem conhecer a pureza, origem e
autenticidade do material utilizado na pesquisa e sem qualquer controle de qualidade.
Seus benefícios já foram demonstrados anteriormente nessa revisão (Quadros 2 e 3)
quando citamos diferentes estudos com modelo animal, pré-clínico, e relatos de casos, que
evidenciam a eficácia da ibogaína no combate ao vício de diferentes drogas de abuso. A
ibogaína demonstrou ser benéfica ao diminuir ou até mesmo extinguir os sinais/sintomas da
síndrome de abstinência em dependentes de diferentes drogas de abuso e até mesmo ser capaz
de acabar com o vício pelo menos a curto prazo, sendo ainda bem escasso e confuso o
conhecimento sobre o mecanismo de ação responsável por essa capacidade, havendo
diferentes hipóteses sobre sua interação com diversos neurotransmissores que parecem estar
relacionados com a adicção.
Para avaliarmos os riscos do uso da ibogaína no tratamento de dependência ao crack é
importante conhecermos seu potencial toxicológico para então compararmos os riscos de seu
uso com os riscos que o crack pode gerar a saúde e analisar o que é menos nocivo aos
usuários. Uma forma de comparar o potencial tóxico de duas substâncias é através de seus
valores de DL 50, os valores de DL 50 da ibogaína tanto por via IP como por via oral em
ratos, é maior (2 a 3 vezes) do que a DL 50 da cocaína (Quadro 7), sendo possível inferir que
a COC/crack é capaz de matar em doses muito menores do que a ibogaína, assim se a
ibogaina for realmente capaz de manter o paciente abstinente à COC/crack será possível
inferir que a ibogaína representa um tratamento compassivo, isto é, diante da absoluta
ineficácia de outros tratamentos, a ibogaína preveniria o risco do uso de crack, uma vez que
uma característica deste distúrbio é o uso de dose cada vez maiores para a obtenção do efeito
que antes era obtido com doses menores e que muitas vezes pode levar o usuário à
superdosagem e óbito. Ainda é importante ressaltar que a dose de ibogaína administrada por
via oral em pacientes dependentes varia normalmente entre 10 a 25 mg/kg, um valor bem
abaixo de sua DL 50, já as doses consumidas de COC/Crack são desconhecidas e bem
variáveis. No entanto essa consideração levanta um risco no tratamento com a ibogaína, uma
vez que o uso da ibogaína para fins terapêuticos não é regulamentado, sendo realizado
provavelmente de forma ilegal onde parece ser difícil conhecer a pureza e a concentração de
ibogaína em uma dose, o que dificulta saber a quantidade exata de ibogaína ingerida. Outro
provável risco no tratamento com a ibogaína também estaria relacionado com seu uso de
forma ilegal, uma vez que ao não ser realizado em ambiente médico-hospitalar colocaria em
54
risco a vida do paciente devido à falta de acompanhamento médico-farmacêutico, além
das condições sanitárias do ambiente. Por outro lado, é importante considerar que todos esses
riscos também são observados no consumo do crack, que é feito na maioria das vezes na rua
sem conhecimento algum da natureza da substância, tornando o paciente mais propenso a
utilizar a ibogaína sem controle sanitário sem temer as consequências de um tratamento de
risco, visto que a enfermidade per se já é considerada de alto risco.
Quadro 7: Comparação dos valores de DL50 estimados para ibogaína e cocaína.
Ibogaina Espécie; VA Cocaína
145 mg/kg Rato IP 70 mg/kg
327 mg/kg Rato Oral 99 mg/kg
Fonte: TOXNET, disponível em https://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/83-74-9 e
https://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/50-36-2.
Problemas cardíacos e de neurotoxicidade parecem ser as principais complicações à
saúde que o tratamento com a ibogaína pode gerar, tais complicações também são observadas
em usuários de crack, que ainda podem sofrer com outras complicações severas como
problema pulmonar e overdose, além de ser uma substância com alto poder de dependência e
riscos não apenas ao usuário mas também a sociedade, uma vez que usuários de crack
apresentam na maioria das vezes problemas psiquiátricos podendo apresentar comportamento
violento, o que aparentemente não é observado durante o uso da ibogaína. O crack é
responsável por milhares de casos de fatalidades por ano, na maioria relacionadas a
complicações na saúde, overdose, ou até mesmo violência, em contrapartida supõe-se que em
um intervalo de quase 20 anos as fatalidades relacionadas ao uso da ibogaína no tratamento
das adicções não ultrapassaram de 20 casos, embora seja importante considerar a falta de
dados de ensaios clínico controlados e de que essa substância é pouco conhecida justificando
uma baixa prevalência de uso que pode impactar no número de casos de intoxicação
registrados. Também é importante considerar que a toxicidade foi comparada em termos
dicotômicos, ou seja, supondo que o indivíduo deixe de consumir crack pelo consumo de
ibogaína, no entanto, caso o tratamento não dê certo e o indivíduo continue consumindo crack
teremos a somatória das toxicidades e os efeitos neurotóxicos e cardíacos provavelmente se
intensificarão aumentando a probabilidade de óbito.
55
4.5 Regulamentação e o uso da ibogaína no Brasil
Segundo a ANVISA, não há nenhum medicamento à base de ibogaína registrado no
país, sendo proibidos o seu comércio, produção e distribuição para esta finalidade
farmacêutica. Em pesquisa sobre a ibogaína no sítio eletrônico da ANVISA foi encontrado o
comunicado:
“A substância ibogaína é produzida fora do país e, portanto, não
poderia ser importada por não ter sido previamente avaliada quanto a
sua segurança e eficácia, conforme Art 5º da RDC 204/2006: Art. 5º
Ficam proibidas a importação e comercialização de insumos
farmacêuticos destinados à fabricação de medicamentos que ainda não
tiverem a sua eficácia terapêutica avaliada pela Agência Nacional de
Vigilância Sanitária. Parágrafo único. Excetuar do disposto no caput
deste artigo a utilização com a estrita finalidade de pesquisas e
trabalhos médicos e científicos. Assim, como a ibogaína não possui e
nem possuiu registro, não foi avaliada pela ANVISA quanto a
segurança e eficácia, não podendo ser comercializada no Brasil. A
importação é possível para realização de pesquisa clínica, conforme
determina o parágrafo único da norma supracitada.
Pelo fato de que, até o momento atual, não existem produtos
registrado na Anvisa com ibogaína, não nos foram apresentados dados
de publicações técnico-científicas ou estudos não-clínicos e clínicos
que suportem a segurança e eficácia dessa substância ou do derivado
vegetal de iboga. Portanto, não é possível conhecer quais os
benefícios da utilização nem quais os efeitos colaterais que pode
causar.” (ANVISA)
Por outro lado, a Coordenação de Fitoterápicos, Dinamizados e Notificados (COFID)
da própria ANVISA emitiu um comunicado em 2015 se manifestando sobre o uso medicinal
da ibogaína e sua proibição, onde informa que não ha restrições sanitárias na importação da
ibogaína para uso pessoal já que a substância não aparece classificada na Portaria n° 344/98.
56
“Informamos que não há, atualmente, restrições legais à ibogaína no
Brasil, conforme atualizações da Portaria nº 344/98, mas seu uso
como medicamento não está regulamentado, uma vez que a Anvisa
não recebeu nenhum pedido de registro para essa substância. Dessa
forma, o único modo legal de utilizar a substância no país é por meio
da manipulação em farmácias autorizadas, a partir da prescrição de
profissional habilitado. Pelo fato de, até o momento atual, não existir
produto registrado na Anvisa com ibogaína, não nos foram
apresentados dados de publicações técnico-científicas ou estudos não-
clínicos e clínicos que suportem a segurança e eficácia dessa
substância ou do derivado vegetal de iboga, portanto, não conhecemos
quais os benefícios da utilização nem quais os efeitos colaterais que
podem causar.” (ANVISA, 2015)
Ao ser questionada sobre o uso religioso da raiz de iboga, a ANVISA respondeu:
“A ANVISA regulamenta o uso de plantas medicinais empregadas
com finalidade terapêutica, comercializadas sob a forma de
medicamentos. No Brasil, os medicamentos podem ser
industrializados por indústrias farmacêuticas ou manipulados em
farmácias, sendo essa atividade, em qualquer caso, regulada pela
ANVISA. Assim, qualquer medicamento industrializado a base de
plantas medicinais deve ser registrado perante esta Agência e só pode
ser produzido por empresa devidamente autorizada, ou seja, que
possui autorização de funcionamento expedida pela ANVISA. No
mesmo sentido, medicamentos contendo plantas medicinais só podem
ser manipulados por farmácias devidamente autorizadas pela
ANVISA. O uso não medicinal das plantas não é objeto de
regulamentação por parte desta Agência.” (ANVISA, 2015).
Ainda em 2015 o Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo
(CREMESP), realizou uma consulta publica em que o assunto era: “sobre determinada raiz
africana (ibogaína) que não possui registro no Brasil”, em que diz que a ANVISA autoriza a
57
importação da raiz sem registro para uso pessoal, mas informa que para tanto, são exigidos
alguns documentos, como: receita médica, laudo médico e termo de responsabilidade firmado
por médico e pelo paciente, sendo o parecer final da consulta que por se tratar de um
medicamento sem registro no Brasil, o profissional médico não poderá receitar o uso de
ibogaína (CREMESP, 2015). Ao contrario da posição do CREMESP, o Conselho Estadual de
Políticas Sobre Drogas (CONED) de são Paulo publicou no dia 14 de Janeiro de 2016, no
Diário Oficial do Estado de São Paulo, resoluções que tornam a partir de agora, obrigatório
que esse tipo de tratamento seja realizado em ambiente hospitalar, com acompanhamento
médico e psicológico (Figura 9). Isto mostra as leituras controversas dos atores envolvidos na
regulação do tema.
Figura 9: Comunicado do CONED no Diario Oficial do Estado de São Paulo.
Fonte: Diário Oficial do Estado de São paulo, disponível em
https://www.imprensaoficial.com.br/DO/BuscaDO2001Documento_11_4.aspx?link=/2016/executivo%2520seca
o%2520i/janeiro/14/pag_0008_03LJJBMC1BI06e7OF2AE5VBH6G0.pdf&pagina=8&data=14/01/2016&cadern
o=Executivo%20I&paginaordenacao=100008.
58
Diante das dúvidas e controvérsias sobre o uso, comércio e importação da ibogaína no
Brasil, a ANVISA publicou recentemente em seu sítio eletrônico um comunicado com o título
“Ibogaína não pode ser vendida no Brasil”, onde diz não ser permitido o comercio da raiz da
planta africana no país.
“Além de nenhuma empresa ter solicitado a avaliação e o
registro do produto, a Agência não pode assegurar a eficácia e a
segurança da ibogaína. No entanto, a importação da substância é
possível para realização de pesquisa clínica. Esta exceção está prevista
na RDC 204/2006...” (ANVISA, 2016).
Apesar do recente posicionamento da ANVISA, em pesquisa realizada na internet é
possível localizar facilmente algumas opções de tratamento para dependendência química
com o uso de ibogaína no Brasil. As principais opções são as clínicas de reabilitação de
usuários de drogas, como o crack. Pelo menos quatro clínicas em São Paulo, uma no Rio de
Janeiro e uma em Curitiba usam a internet como meio de divulgação desse “promissor
tratamento contra as drogas”, como é descrita a terapia com a ibogaína por essas clínicas.
Em alguns sites é possível ter acesso a relatos de famíliares e pessoas que já passaram
pelo tratamento e obtiveram sucesso, e na maioria deles é preciso entrar em contato por
telefone ou e-mail para mais informações sobre o assunto. Em contato por e-mail uma das
clínicas explicou como é feito o tratamento e os valores cobrados (Figura 10).
59
Figura 10: Contato por e-mail com uma clínica de reabilitação que oferece o tratamento para
dependência química com o uso de ibogaína no Brasil.
Também é possível encontrar na internet desde a venda da muda da planta Tabernathe
iboga pelo valor de R$ 349,90, até mesmo partes dela, como a casca da raiz, com valores que
variam entre R$ 120,00 para 5 gramas até R$ 970,00 para 50 gramas ou o fruto redondo que
custa R$ 99,90 e é onde encontram-se as sementes (8 a 15) para o plantio. Alguns sites dizem
não fazerem mais a venda desse produto apesar da propaganda, já outros informam que o
produto não é destinado ao consumo humano, não sendo vendido para terapia de dependencia
química, apenas para fins de pesquisa, coleção e amostra botânica, porém a venda é livre,
podendo qualquer pessoa comprar sem declarar sua finalidade.
Apesar da publicação recente da ANVISA esclarecendo e reforçando a proibição do
comércio e importação da ibogaína no Brasil, foi possível localizar com bastante facilidade
diferentes formas de acesso ao tratamento com a substância. A venda pela internet parece ser
60
feita de forma livre, sem maiores dificuldades, assim como os tratamentos oferecidos pelas
clínica de reabilitação, que conseguem a ibogaína por meio da importação ilegal das cápsulas
contendo o cloridrato de ibogaína. Essa facilidade pode estar relacionada com as diversas
controvérsias sobre o assunto e a falta de uma legislação específica sobre a ibogaína e seus
fins terapêuticos, além da falta de fiscalização que deveria ser realizada pela agência
reguladora. O uso da ibogaína para tratamentos de dependentes químicos no Brasil parece já
ter sido utilizado em diversos pacientes, e apesar de ser considerado ilegal, sem comprovação
da eficácia e segurança e em muitos casos realizado sem controle de qualidade e fora de
ambiente médico-hospitalar, não foi registrado até o presente momento, nenhum caso de
morte durante o tratamento com o uso da substância no país.
Assim como no Brasil, em muitos outros países, como nos EUA e na Argentina, o uso
da ibogaína ainda não é aceito de forma legal para tratamentos médicos. Na agência de
regulação sanitária dos EUA (Food and Drug Administration - FDA), a ibogaína encontra-se
na lista de substâncias controladas (Schedule I), sendo classificada como alucinógena (Figura
11). As substâncias classificadas como Schedule I são substâncias que não são atualmente
aceitas para fins terapéuticos no país e não apresentam segurança comprovada para seu uso
mesmo sob supervidão médica, além de apresentarem alto potencial de abuso (FDA, 2009).
Figura 11: Legislação da ibogaína nos EUA.
Fonte: FDA, disponível em http://www.fda.gov/regulatoryinformation/legislation/ucm148726.htm.
61
Na Agência Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Médica (ANMAT)
da Argentina, a raiz da espécie Tabernanthe iboga encontra-se na lista negativa de plantas
tóxicas (Figura 12), o que significa que ela não pode estar presente na formulação de
medicamento fitoterápico a ser registrado, (ANMAT, 2009), sendo a Argentina mais um país
que proíbe a comercialização da ibogaína para fins médicos.
Figura 12: Legislação da raiz da Tabernanthe iboga na Argentina.
Fonte: ANMAT, disponível em
http://www.anmat.gov.ar/webanmat/mercosur/pdf_files/01ag_coprosal/AGREGADO_VIII_MODIFICACION_
FITOTERAPICOS%20arg.pdf.
Em algumas agências reguladoras consultadas, não foi encontrada nenhuma menção a
regulação da ibogaína, como é o caso da EMEA (Agência Europeia de Medicamento – União
Europeia), MHRA (Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos da Saúde – Reino
Unido) e INVIMA (Instituto Nacional de Vigilância de Medicamentos e Alimentos -
Colômbia).
O consumo do crack no Brasil aumentou muito nos últimos anos se tornando um
problema de saúde pública, trazendo sérios riscos aos usuários e aumentando a percepção de
insegurança à sociedade que se vê acuada em locais onde os usuários se concetram
denominadas popularmente “cracolândias”. Diversas ações foram e são realizadas na tentativa
de diminuir os índices de consumo da droga, como o programa coordenado pelo Ministério da
62
Justiça “Crack, é possível vencer”, que busca desde a prevenção do consumo até o tratamento
da dependência e vem sendo implementado em parceria com outros ministérios.
Levando em consideração que o que o diagnóstico de dependência ao crack representa
uma condenação ao paciente e aos seus familiares pela falta de tratamentos eficazes e que a
ibogaína vem sendo empregada coomo estratégia terapêutica com registros de experiência
positivas e que seu uso está respaldado em seu histórico científico como o registro de uma
patente (Procedimento Endabuse) já expirada relacionada ao uso desse alcalóide no
tratamento da dependência à cocaína, além de diversas evidências envolvendo não apenas
modelo animal mas também humanos que indicam sua possível eficácia e uma segurança
relativa, torna-se de clareza solar a necessidade de se proceder estudos clínicos no país como
estratégia do programa nacional "Crack é possível vencer".
A incidência da dependência ao crack na população é bastante inferior a dos distúrbios
psiquiátricos como depressão e, provavelmente nenhuma indústria farmacêutica tenha
interesse em desenvolver um medicamento com tal especificidade cujo lucro não superaria o
custo. Nesse contexto, os órgãos ligados à ciência e tecnologia com foco no Sistema Único de
Saúde, por exemplo, a FIOCRUZ que congrega tanto indústria farmacêutica (Farmanguinhos)
quanto Plataforma de Pesquisa Clínica poderia assumir a responsabilidade do
desenvolvimento de estudo clínicos controlados com um fitomedicamento a base de iboga.
Nos últimos 4 anos (2011-2015) o governo federal investiu R$ 3,6 bilhões em ações do
Programa de Políticas sobre Droga – Crak, é possível vencer (Disponível em
http://agenciabrasil.ebc.com.br/geral/noticia/2015-04/governo-investiu-em-quatro-anos-r-36-
bilhoes-no-combate-drogas-diz-senad), é fato que tal programa se pauta também na prevenção
do uso e combate ao narcotráfico, mas é importante ressaltar que uma parte deste valor seria
bem empregado no desenvolvimento de pesquisa clínica e produção de medicamento para os
casos onde o uso está ocorrendo e a dependência já instalada. Embora o tratamento da
dependência transcenda a questão farmacológica, sendo de igual importância a abordagem
psicossocial, certamente muitos indivíduos que estão em situação de rua nas chamadas
"cracolândias" estarão dispostos a participar de estudos clínicos com ibogaína e o país estaria
protagonizando a solução de um problema que causa grande desconfoto à nação e intenso
sofrimento para o dependente de crack e seus afetos.
63
5. CONCLUSÕES
Diante dos riscos que acompanham a dependência ao crack e da falta de tratamentos
eficazes, a ibogaína, alcalóide presente na Tabernanthe iboga, aparece como uma
estratégia promissora no tratamento farmacoterapêutico.
A ibogaína apresenta evidências experimentais e clínicas de eficácia no tratamento da
dependência de diversas drogas de abuso, diminuindo a fissura e a auto-administração
e parece apresentar moderada toxicidade aguda sem potencial adictivo.
A despeito da ANVISA não permitir a comercialização e a importação da raiz da
iboga para fins terapêuticos, diversas clínicas especializadas vem realizando
tratamento para a dependência ao crack de forma ilegal, existindo relatos de resultados
positivos, mas poucos dados sobre segurança e eficácia.
A avaliação do risco-benefício do uso da ibogaína no tratamento da dependência ao
crack suporta a ideia dos órgãos ligados à ciência e tecnologia com foco no SUS
procederem a produção de medicamento à base de ibogaína para realização de estudos
clínicos.
64
6. REFERÊNCIAS
ACETO, M.D. et al. Dependence studies of new compounds in the rhesus monkey and
mouse. NIDA Res Monogr, v.105, p.640-681, 1990.
ALBURGES, M.E., FOLTZ, R.L., MOODY, D.E. Determination of ibogaine and 12-
hydroxy-ibogamine in plasma by gas chromatography-positive ion chemical ionization-
mass spectrometry. J Anal Toxicol, v.19, n.6, p.381-386, 1995.
ALBURGES, M.E., HANSON, G.R. Ibogaine pretreatment dramatically enhances the
dynorphin response to cocaine. Brain research, v.847, n.1, p.139 – 42, 1999.
ALI, S. et al. Neuroendocrine and neurochemical effects of acute ibogaine
administration: a time course evaluation. Brain Research, v.737, n.1-2, p.215-220, 1996.
ALPER, K.R. et al. Treatment of acute opioid withdrawal with ibogaine. Am J Addict, v.8,
n.3, p.234–242, 1999.
ALPER, K.R. Ibogaine: a review. Alkaloids Chem Biol, v.56, n.1, p.1-39, 2001.
ALPER, K.R., BEAL, D., KAPLAN, C.D. A contemporary history of ibogaine in the
United States and Europe. Alkaloids Chem Biol, v.56, p.249-281, 2001.
ALPER, K.R., LOTSOF, H.S., KAPLAN, C.D. The ibogaine medical subculture. J
Ethnopharmacology, v.115, n.1, p.9–24, 2008.
ALPER, K.R, STAJIC, M., GILL, J.R. Fatalities Temporally Associated with the Ingestion
of Ibogaine. J Forensic Sci, v.57, n.2, p.398-412, 2012.
ANDRADE, T.M., ESPINHEIRA, C.G. A apresentação das bebidas alcoólicas e outras
substâncias psicoativas na cultura brasileira. Em: SUPERA. Secretaria Nacional de
Políticas sobre Drogas. O uso de substâncias psicoativas no Brasil: Epidemiologia,
Legislação, Políticas Públicas e Fatores Culturais (Módulo 1, Cap. 1). Brasil: Brasília, 2008.
ARGENTINA. MINISTÉRIO DA SAÚDE. ANMAT. Medicamentos Fitoterápicos –
Projeto INAME/ANMAT 2009. (2009). Disponível em:
65
<http://www.anmat.gov.ar/webanmat/mercosur/pdf_files/01ag_coprosal/AGREGADO_VIII_
MODIFICACION_FITOTERAPICOS%20arg.pdf>. Acesso em: 23/09/2016.
ASUA, I. Growing menace of ibogaine toxicity. Br J Anaesth, v.111, n.6, p.1029-1030,
2013.
BARREIRO, E.J., BOLZANI, V.D. Biodiversidade: fonte potencial para a descoberta de
fármacos. Química Nova, v.32, n.3, p.679-688, 2009.
BARTLETT, M.F., DICKEL, D.F., TAYLOR, W.I. The alkaloids of Tabernanthe-Iboga.
Part IV: The structures of ibogamine, ibogaine, tabernanthine and voacangine. Journal
of the American Chemical Society, v.80, n.1, p.126–136, 1958.
BASTIAANS, E. Life after ibogaine: na exploratory study of the long-term effects of
ibogaine treatment on drug addicts. Amsterdam, 2004. 27p. [Tese de Doutorado –
Faculdade de Medicina -Vrije Universiteit Amsterdam.
BAUMANN, M.H. et al. GBR12909 attenuates cocaine-induced activation of mesolimbic
dopamine neurons in the rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
v.271, n.3, p.1216-1222, 1994.
BELGERS, M. et al. Ibogaine and addiction in the animal model, a systematic review and
meta-analysis. Transl Psychiatry, v.6, n.5, p.1-11 2016.
BEM ESTAR. Cientistas brasileiros desenvolvem vacina contra vício em cocaína. Rede
Globo, 05 de Setembro de 2016. Disponível em:
<http://g1.globo.com/bemestar/noticia/2016/09/cientistas-brasileiros-desenvolvem-vacina-
contra-vicio-em-cocaina.html> Acesso em: 30/09/2016.
BINIENDA, Z. et al. Application of Electrophysiological Method to Study Interactions
between Ibogaine and Cocaine. Annals of the New York Academy of Sciences, v.914, n.1,
p.387-393, 2000.
BRAMATTI, J.P.C. Percepção, Alucinação e Perspectivas - Um jogo de luzes e sombras.
Brasília, 2015. 46p. [Trabalho de Conclusão de Curso – Departamento de Filosofia – Instituto
de Ciências Humanas - Universidade de Brasília].
66
BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. ANVISA. COFID. Consolidado de respostas aos
questionamentos recebidos pela COFID em 2014. 91p. 2015.
BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. ANVISA. Ibogaína não pode ser vendida no Brasil.
15 de Agosto de 2016.
BREUER, L. et al. Herbal seizures-atypical symptoms after ibogaine intoxication: a case
report. J Med Case Rep, v.9, p.243, 2015.
BRODERICK, P.A., PHELAN, F.T., BERGER, S.P. Ibogaine alters cocaine-induced
biogenic amine and psychostimulant dysfunction but not [3H]GBR-12935 binding to the
dopamine transporter protein. NIDA Research Monographic 96. US Government Printing
Office, Washington DC, 1992.
BRODERICK, P.A. et al. Ibogaine modulates cocaine responses which are altered due to
environmental habituation: in vivo microvoltammetric and behavioral studies.
Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, v. 49, n.3, p.711–728, 1994.
BROWN, T.K. Ibogaine in the treatment of substance dependence. Curr Drug Abuse Ver,
v.6, n.1, p.3–16, 2013.
BUCHI, G. et al. The total synthesis of iboga alkaloids. Journal of the American Chemical
Society, v.88, n.13, p.3099-3109, 1966.
CAPPENDIJK, S.L., DZOLJIC, M.R. Inhibitory effects of ibogaine on cocaine self-
administration in rats. Eur J Pharmacol, v.241, n.2-3, p.261-265, 1993.
CARNICELLA, S., RON, D. GDNF - A potential target to treat addiction. Pharmacology
e Therapeutics, v.122, n.1, p.9-18, 2009.
CARVALHO, V.M. Pesquisa dos indicadores do uso de crack em amostras de urina de
indivíduos submetidos a exame médico legal. São Paulo, 2006. 125p. [Tese de Mestrado –
Faculdade de Ciências Farmacêuticas - USP].
CFM. CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA Diretrizes Gerais Médicas Para
Assistência Integral ao Dependente do Uso do Crack. Disponível em
<http://portal.cfm.org.br/images/stories/pdf/cartilhacrack.pdf> Acesso em 13/08/2015.
67
CHALUB, M., TELLES, L.E.B. Álcool, drogas e crime. Revista Brasileira de Psiquiatria,
v.28, n.2, p.69–73, 2006.
CHASIN, A.A.M., SILVA, E.S., CARVALHO, V.M. Estimulantes do Sistema Nervoso
Central. In OGA, S., CAMARGO, M.M.A., BATISTUZZO, J.A.O. Fundamentos de
Toxicologia. 4. ed. São Paulo: Atheneu, p.241, 2014.
CHAVES, T.V. et al. Fissura por crack: comportamentos e estratégias de controle de
usuários e ex-usuários. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v.45, n.6, 2011.
CIENKI, J., MASH, D., HEARN, W.L. Ibogaine fatalities. J Toxicol Clin Toxicol, v.39,
p.547, 2001.
CIPRIAN-OLLIVIER, J. et al. Altered consciousness states and endogenous psychoses: a
common molecular pathway? Schizophrenia Research, v.28, n.2-3, p.257-63, 1997.
CLINICALTRIALS. Interaction Between Vanoxerine (GBR 12909) and Cocaine in
Cocaine Dependent Individuals. U.S National Institutes of Health, 2008. Disponível em:
<https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00218049>. Acesso em: 23/07/2016
CONE, E.J. et al. Simultaneous mensurement of cocaine, cocaethylene, their metabolites,
and “crack” pyrolysis products by gas chromatography-mass spectrometry. Clinical
Chemistry, v.40, n.7, p.1299-1305, 1994.
CONE, E.J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cocaine. Journal of Analytical
Toxicology, v.19, n.6, p.459-478, 1995.
CREMESP. CONSELHO REGIONAL DE MEDICINA DO ESTADO DE SÃO PAULO.
Sobre determinada raiz africana (Tabernanthe iboga) que não possui registro no Brasil.
Consulta N° 22.393/2015, São Paulo, 2015. Disponível em:
<http://www.portalmedico.org.br/pareceres/crmsp/pareceres/2015/22393_2015.pdf>. Acesso
em: 10/05/2016.
CRMPR. CONSELHO REGIONAL DE MEDICINA DO PARANÁ Do parecer no tocante
ao uso da substância ibogaína no tratamento de dependência química. Portaria n. 2070,
de 20 de maio de 2009, Paraná, 2009. Disponível em: <
68
http://www.portalmedico.org.br/pareceres/crmpr/pareceres/2009/2070_2009.htm> Acesso
em: 10/05/2016.
CUNHA, J.P. Neuropsicologia do Uso Crônico da Cocaína. Associação Brasileira de
Psiquiatria, São Paulo, 2008.
DHAHIR, H.I. A comparative study on the toxicity of ibogaine and serotonin. Indiana,
1971. 163p. [Tese de Doutorado - Univesidade de Indiana].
Diário Oficial do Estado de São Paulo, v. 126, n. 8, Poder Executivo, Seção I, 14 de janeiro
de 2016, p.8. Disponível em:
<https://www.imprensaoficial.com.br/DO/BuscaDO2001Documento_11_4.aspx?link=/2016/e
xecutivo%2520secao%2520i/janeiro/14/pag_0008_03LJJBMC1BI06e7OF2AE5VBH6G0.pdf
&pagina=8&data=14/01/2016&caderno=Executivo%20I&paginaordenacao=100008>.
Acesso em: 23/05/2016
DWORKIN, S.I. et al. Effects of ibogaine on responding maintained by food, cocaine and
heroin reinforcement in rats. Psychopharmacology, v.117, n.3, p.257-261, 1995.
DYBOWSKY, J., LANDRIM, E. Sur l'Iboga, sur ses proprietes excitants, sa composition
et sur l'alcaloide nouveau qu'il renferme. CR Acad Sci, v.133, p.748–750, 1901. Disponível
em: <http://www.samorini.it/doc1/alt_aut/ad/dybowski.pdf.> Acesso em:15/11/2015.
DZOLJIC, E.D., KAPLAN, C.D., DZOLJIC, M.R. Effect of ibogaine on naloxone-
precipitated withdrawal syndrome in chronic morphinedependent rats. Arch Int
Pharmacodyn Ther, v.294, p.64-70, 1988.
ECKSCHMIDT, F., ANDRADE, A.G., OLIVEIRA, L.G. Comparison of drug use between
Brazilian and American college students and young Brazilian general population. J Bras
Psiquiatr, v.62, n.3, p.199–207, 2013.
ESPIRIÃO-ANTONIO, V. et al. Neurobiologia das emoções. Revista Psiquiatria Clínica,
v.35, n.2, p.55-65, 2008.
ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA. U.S DEPARTAMENTO DE SAÚDE E SERVIÇOS
HUMANOS. FDA. Controlled Substances Act. (2009). Disponível em:
69
<http://www.fda.gov/regulatoryinformation/legislation/ucm148726.htm>. Acesso em:
23/09/2016.
FERNANDEZ, J.W. Bwiti: An Ethnography of Religious Imagination in Africa. Princeton
University Press, Princeton, NJ, 1982.
FILE, S., FERNANDES, C. Dizocipline prevents the development of tolerance to the
sedative effects of diazepam in rats. Pharmacology, Biochemistry, and Behaviour, v.47, n.4,
p.823–826, 1994.
FILHO, A.C.N. et al. Repercussões otorrinolaringológicas do abuso de cocaína e/ou
crack em dependentes de drogas. Rev Ass Med Brasil, v.45, n.3, p.237–241, 1999.
FONSECA, A.M. et al. Comparison between two household surveys on psychotropic
drug use in Brazil: 2001 and 2004. Cien Saude Colet, v.15, n.3, p.663–670, 2010.
FREEDLANDER, J. A novel anti-addictive compound. A comprehensive literature
review. Journal of Drug Education and Awareness, v.1, p.79-98, 2003.
FUKUSHIMA, A.R. et al. Purity and adulterant analysis of crack seizures in Brasil.
Forensic Science International, v.243, p.95-98, 2014.
GLICK, S.D. et al. Effects and aftereffects of ibogaine on morphine self-administration in
rats. Eur J Pharmacol, v.195, n.3, p.341-345, 1991.
GLICK, S.D. et al. Effects of ibogaine on acute signs of morphine withdrawal in rats:
Independence from tremor. Neuropharmacology, v.31, n.5, p.497-500, 1992.
GLICK, S.D. et al. Effects of iboga alkaloids on morphine and cocaine self-
administration in rats: Relationship to tremorigenic effects and to effects on dopamine
release in nucleus accumbens and striatum. Brain Res, v.657, n.1-2, p.14-22, 1994.
GLICK, S.D., MAISONNEUVE, I.M., SZUMILINSKI, K.K. 18-Methoxycoronaridine (18-
MC) and ibogaine: Comparison of antiaddictive efficacy, toxicity, and mechanisms of
action. Ann N Y Acad Sci, v.914, p.369-386, 2000.
70
GLUE, P. et al. Influence of CYP2D6 activity on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single 20 mg dose of ibogaine in healthy volunteers. J Clin
Pharmacol, v.55, n.6, p.680-687, 2015.
GOUTAREL, R., GOLLNHOFER, O., SILLANS, R. Pharmacodynamics and therapeutic
applications of iboga and ibogaine. Psychedelic Monographs and Essays, v.6, p.70–111,
1993.
HANEY, M. Cocaine-specific antibodies blunt the subjective effects of smoked cocaine in
humans. Biol Psychiatry, v.67, n.1, p.59-65, 2010.
HE, D.Y, RON, D. Autoregulation of glial cell line-derived neurotrophic factor
expression: implications for the long-lasting actions of the anti-addiction drug, Ibogaine.
The FASEB Journal. v.20, n.13, p.2420-2422, 2006.
HOELEN, D.W., SPIERING, W., VALK, G.D. Long-QT syndrome induced by the anti-
addiction drug ibogaine. N Engl J Med, v.360, n.3, p.308-309, 2009.
HORTA, R. L. et al. Perfil dos usuários de crack que buscam atendimento em Centros de
Atenção Psicossocial. Cad. Saúde Pública [online], v.27, n.11, p.2263-2270, 2011.
HUANG, L. et al. Effect of cocaine and methylecgonidine on intracellular Ca2+ and
myocardial contraction in cardiac myocytes. American Journal of Physiology, v.273, n.2,
p.893-901, 1997.
JALAL, S., DAHER, E., HILU, R. A case of death due to ibogaine use for heroin
addiction: case report. Am J Addict, v.22, n.3, p.302, 2013.
JORNAL HOJE. Remédio ajuda usuários de crack a se livrarem da dependencia
química. Rede Globo, 30 de Outubro de 2014. Disponível em: <http://g1.globo.com/jornal-
hoje/noticia/2014/10/remedio-ajuda-usuarios-de-crack-se-livrarem-da-dependencia-
quimica.html> Acesso em: 06/05/2016.
KHANA, J.M. et al. Effect of D-cycloserine on rapid tolerance to ethanol. Pharmacology,
Biochemistry, and Behavior, v. 45, n.4, p.983–986, 1993.
71
KLEERUP, E.C. et al. Chronic and acute effects of “Crack” cocaine on diffusing
capacity, membrane diffusion, and pulmonary capillary blood volume in the lung. Chest,
v.122, n.2, p.629 638, 2002.
KOENIG, X. et al. Anti-addiction drug ibogaine inhibits hERG channels: a cardiac
arrhythmia risk. Addict Biol, v.19, n.2, p.237-239, 2014.
KOLLING, N.M. et al. Avaliação neuropsicológica em alcoolistas e dependentes de
cocaína. Avaliação Psicológica, Porto Alegre, v.6, n.6, p.127–137, 2007.
KOLLING, N.M., PETRY, M., MELO, W.V. Outras abordagens no tratamento da
dependência do crack. Revista Brasileira de Terapia Cognitiva, v.7, n.1, p.7–14, 2011.
KONTRIMAVICIUTE, V. et al. Distribution of ibogaine and noribogaine in a man
following a poisoning involving root bark of the Tabernanthe iboga shrub. J Anal Toxicol,
v.30, n.7, p.434-440, 2006.
KOSTEN, T.R. et al. Vaccine for cocaine dependence: A randomized double-blind
placebo-controlled efficacy trial. Drug and Alcohol Dependence, v.140, p.42-47, 2014.
KURA, A. Sobriedade Brasil. Santa Catarina: Clube de Autores, 266p, 2009.
LEAL, M.B. et al. Ibogaine attenuation of morphine withdrawal in mice: Role of
glutamate N-methyl-D-aspartate receptors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,
v.27, n.5, p.781-785, 2003.
LEVANT, B., PAZDERNIK, T.L. Differential effects of ibogaine on local cerebral glucose
utilization in drug-naive and morphine-dependent rats. Brain Research. v.1003, n.1-2,
p.159-167, 2004.
LEY, F.R., JEFFCOAT, A.R., THOMAS, B.F. Determination of ibogaine in plasma by gas
chromatography--chemical ionization mass spectrometry. J chromatog A, v.723, n.1,
p.101-109, 1996.
LOTSOF, H.S. Rapid Method for Interrupting the Narcotic Addiction. US patent 4 499
096, 1985. Disponível em:
72
<https://docs.google.com/viewer?url=patentimages.storage.googleapis.com/pdfs/US4499096.
pdf>. Acesso em: 10/03/2016.
LOTSOF, H.S. Ibogaine in the treatment of chemical dependency disorders: clinical
perspectives. Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, v.5, p.16–27, 1995.
Disponível em: <http://www.ibogaine.desk.nl/clin-perspectives.html> Acesso em:
09/03/2016.
LUCIANO, D. Observations on treatment with ibogaine. American Journal on Addictions,
v.7, n.1, p.89–90, 1998.
MAISONNEUVE, I.M. et al. Acute and prolonged effects of ibogaine on brain dopamine
metabolism and morphine-induced locomotor activity in rat. Brain Research, v.575, p.69-
73, 1992.
MAISONNEUVE, I.M. et al. Ibogaine and the dopaminergic response to nicotine.
Psychopharmacology, v.129, p.249-256, 1997.
MAISONNEUVE, I.M., KELLER, R.W., GLICK. S.D. Interactions between ibogaine, a
potential anti-addictive agent, and morphine: An in vivo microdialysis study. Eur J
Pharmacol, v.199, n.1, p.35-42, 1991.
MAPS. MULTIDISCIPLINARY ASSOCIATION FOR PSYCHEDELIC STUDIES. FDA
Approves Human Studies With Ibogaine. Newsletter of the Multidisciplinary Association
for Psychedelic Studies, v.4, n.3, 1993-1994. Disponível em: <http://www.maps.org/news-
letters/v04n3/04304ibo.html>. Acesso em: 23/05/2016.
MASH, D.C. Preclinical studies of ibogaine in the primate: Anatomical, neurochemical
and behavioral observations. Apresentado em NIDA- Sponsored Ibogaine Review Meeting,
1995.
MASH, D.C. et al. Medication development of ibogaine as a pharmacotherapy for drug
dependence. Ann N Y Acad Sci, v.844, p.274–292, 1998.
MASH, D.C. et al. Ibogaine: complex pharmacokinetics, concern for safety, and
preliminar efficacy measure. Ann N Y Acad Sci, v.914, p.394-401, 2000.
73
MASH, D.C. et al. Ibogaine in the treatment of heroin withdrawal. Alkaloids chem. biol,
v.56, p.155-171, 2001.
MARTELL, B.A. et al. Cocaine vaccine for the treatment of cocaine dependence in
methadone-maintained patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled
efficacy trial. Arch Gen Psychiatry, v.66, n.10, p.1116-1123, 2009.
MARTINS, E., CAPARROS, K.K., CRUÃNES, M.G.D.B. Xamanismo e as plantas do
poder. São Paulo, 2014. 40p. [Trabalho de Conclusão de Curso - Curso de Formação em
Psicologia Transpessoal Aplicada - Instituto Humanitatis].
MAYFRANK, G.E. et al. Are the “entactogenes”a distinctpsychoactive substance class?
The contribution of human experimental studies of the chemically related methyl nedio
xyamphetamine derivatives. The Heffter Review of Psychodelic Research, v.1, p.46-54,
1998.
NAPPO, S.A. Baqueros e Craqueros: Um estudo etnográfico sobre o consumo de cocaína
na cidade de São Paulo. São Paulo, 1996. 324p. [Tese de Doutorado – Escola Paulista de
Medicina - UNIFESP].
NAPPO, S.A., SANCHEZ, Z.V.D.M., OLIVEIRA L.G. Crack, AIDS, and women in São
Paulo, Brazil. Substance Use e Misuse, v.46, n.4, p.476-485, 2011.
NASSIF, S.L.S. Aspectos neuropsicológicos associados ao uso de cocaína. In ANDRADE,
V.M., SANTOS, F.H., BUENO, O.F. Neuropsicologia hoje. São Paulo: Artes Médicas,
p.371-385, 2004.
NETTO, F.A.F. O problema do crack: emergência, respostas e invenções sobre o uso do
crack no brasil. Rio de janeiro, 2013. 92p. [Tese de Mestrado – ENSP].
NIDA. NATIONAL INSTITUTE ON DRUG ABUSE. Cocaine: Abuse and Addiction.
Research Report, 2004. Disponível em:
<https://www.ncjrs.gov/App/Publications/abstract.aspx?ID=188904>. Acesso em:
23/01/2016.
74
NIH. TOXNET. Ibogaine. ChemIDplus. Disponível em:
<https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/83-74-9>. Acesso em: 20/05/2016.
NIH. TOXNET. Cocaine. ChemIDplus. Disponível em:
<https://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/50-36-2>. Acesso em: 10/08/2016.
NOGUEIRA, R.G.B. et al. Síndrome do QT longo. Estud Biol, v.32/33, n.76-81, p.105-10,
2011.
OBID. OBSERVATÓRIO BRASILEIRO DE INFORMAÇÕES SOBRE DROGAS.
Estimativa do número de usuários de crack e/ou similares nas capitais do país.
Disponível em:
<http://www.obid.senad.gov.br/portais/OBID/biblioteca/documentos/Relatorios/329534.pdf>
Acesso em 30/08/2015.
O´CONNEL, C.W. et al. Internet purchased ibogaine toxicity confirmed with
serum,urine and product content levels. Am J Emerg Med, v.33, n.7, p. 985-986, 2015.
O´HEARN, E., MOLLIVER, M.E. The olivocerebellar projection mediates ibogaine-
induced degeneration of Purkinje cells. A model of indirect, trans-synaptic
excitotoxicity. J neurosci, v.17, n.22, p. 8828-8841, 1997.
OLIVEIRA, L.G., NAPPO, S.A. Caracterização da cultura de crack na cidade de São
Paulo: padrão de uso controlado. Rev Saúde Pública, v.42, n.4, p.664–671, 2008.
OMS. ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. Neurociência do Uso e da Dependência
de Substâncias Psicoativas [tradução Fábio Corregiari]. São Paulo: Editora Roca, 261p,
2007. Disponível em:
<http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/42666/2/9788572416665_por.pdf>. Acesso em:
04/02/2016.
PALING, F.P. et al. Life-threatening complications of ibogaine: three case reports. Neth J
Med, v.70, n.9, p.422-424, 2012.
75
PAUL, B.D. et al. Electron ionization mass fragmentometric detection of urinary
ecgonidine, a hydrolytic product of methylecgonidine, as an indicator of smoking
cocaine. Journal of Mass Spectrometry, v.34, n.6, p.651-660, 1999.
PEREIRA, A.S., WURFEL, R.F. O uso de maconha como estratégia de redução de danos
em dependentes de crack. Aletheia, v.34, p.163-174, 2011.
PLANETA, C.S. et al. Ontogênese, estresse e dependência de substâncias psicoativas.
Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v.43, n.3, 2007.
PLESKOVIK, A. et al. Ibogaine-associated ventricular tachyarrhythmias. Clin Toxicol,
v.50, n.2, p.157, 2012.
POPE, H.G. Tabernanthe iboga: an African narcotic plant of social importance. Economic
Botany, v.23, n.2, p.174-184, 1969
POPIK, P., GLICK, S. Ibogaine, a putatively anti-addictive alkaloid. Drugs of theFuture,
v.21, n.11, p.1109–1115, 1996.
POPIK, P., SKOLNICK, P. The NDMA antagonist memantine blocks the expression and
maintenance of morphine dependence. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, v.53,
n.4, p.791–797, 1996.
POPIK, P., SKOLNICK, P. Pharmacology of Ibogaine and Ibogaine-Related Alkaloids.
The Alkaloids. New York: Academic Press, v.52, p.197–231, 1999.
PULCHERIO, G. et al. Crack – da pedra ao tratamento. Revista da AMRIGS, v.54, n.3,
p.337-343, 2010.
REZVANI, A.H., OVERSTREET, D.H., LEE, Y.W. Attenuation of alcohol intake by
ibogaine in three strains of alcohol-preferring rats. Pharmacol Biochem Behav, v.52, n.3,
p.615-620, 1995.
76
RIBEIRO, M., LARANJEIRAS, R. O tratamento do usuário do Crack. São Paulo: Casa
Leitura Médica, 2010.
RICHARD, I. Governo investiu em quatro anos R$ 3,6 bilhões no combate às drogas, diz
Senad. Agência Brasil, Brasília, 23 abr. 2015. Disponível em:
<http://agenciabrasil.ebc.com.br/geral/noticia/2015-04/governo-investiu-em-quatro-anos-r-
36-bilhoes-no-combate-drogas-diz-senad>. Acesso em: 06/10/2016.
RON, D., JANAK, P.H. GDNF and addiction. Rev Neurosci, v.16, n.4, p.277-285, 2005.
ROTHMAN R.B., GLOWA, J.R. A review of the effects of dopaminergic agents on
humans, animals, and drug-seeking behavior, and its implications for medication
development: focus on GBR 12909. Molecular Neurobiology, v.11, n.1-3, p.1-19, 1995.
SALVADORI, F. Ibogaína, a droga que cura o vício. Rev. Galileu. Disponível em:
<http://revistagalileu.globo.com/Revista/Common/0,,ERT166297-17773,00.html>. Acesso
em: 23/05/2016.
SANGIRARD, J. O índio e as plantas alucinógenas. São Paulo: Editora Ediouro, v.2, p.200,
1989.
SCHEFFER, M., PASA, G.G., ALMEIDA, R.M.M. Dependência de álcool, cocaína e crack
e transtornos psiquiátricos. Psic Teor e Pesq., v.26, n.3, p.533-541, 2010.
SCHEIDWEILER, K.B. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
methylecgonidine, a crack cocaine pyrolyzate. Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, v.307, n.3, p.1179-1187, 2003.
SCHENBERG, E.E. et al. Treating drug dependence with the aid of ibogaine: a
retrospective study. Journal of psychopharmacology, v.28, n.11, p.993–1000, 2014.
SCHEP, L.J. et al. Ibogaine for treating drug dependence. What is a safe dose? Drug and
Alcohol Dependence, v.166, p.1-5, 2016
SCHWARTZ, R.H., LUXENBERG, M.G., HOFFMANN, N.G. Crack use by American
middle-class adolescent polydrug abusers. The Journal of Pediatrics, v.118, n.1, p.150-155,
1991
77
SERSHEN, H., HASHIM, A., LAJTHA, A. Ibogaine Reduces Preference for Cocaine
Consumption in C57BL/6By Mice. Pharmacology Biochemistry and Behavior, v.47, n.1,
p.13-19, 1994.
SHAWN, L.K. et al. Pause- dependent ventricular tachycardia and torsades de pointes
after ibogaine ingestion. Clin Toxicol, v.50, p.654, 2012.
SHEPPARD, S.G. A preliminary investigation of ibogaine: case reports and
recommendation for further study. J Subst Abuse Treat, v.11, n.4, p.379-385, 1994.
SIEGEL, R.K. Cocaine smoking. J Psychoactive Drugs, v.14, n.4, p.271–359, 1982.
SILVA, J.R.C. et al. Desmystifying “oxi” cocaine: Chemical profiling analysis of a “new
Brazilian drug” from Acre State. Forensic Science International, v.221, n.1-2, p.113-119,
2012.
SOUZA, P.A. Alcaloides e o chá de ayahuasca: uma correlação dos “estados alterados
daconsciência” induzido por alucinógenos. Rev Bras PI Med, v.13, n.3, p.349-358, 2011.
STAVROULA, A. P. et al. Ibogaine related sudden death: A case report. Journal of
Forensic and Legal Medicine, v.20, n.7, p.809-811, 2013.
TAYLOR, W.I. Iboga Alkaloids. II.1 the Structures of Ibogaine, Ibogamine and
Tabernanthine. J Am Chem Soc, v.79, n.12, p.3298–3299, 1957.
TOENNES, S.W. et al. Gas chromatographic-mass spectrometric detection of
anhydroecgonine methyl ester (methylecgonidine) in human serum as evidence of recent
smoking of crack. Journal of Chromatography B, v.735, n.1, p.127-132, 1999.
TRUJILLO, K., AKIL, H. Inhibition of morphine tolerance and dependence by the
NDMA receptor antagonist MK-801. Science, v.251, n.4989, p.85–87, 1991.
78
UNODC. World Drug Report. New York: United Nations, 2015, 162p. Disponível em:
<http://www.unodc.org/documents/wdr2015/World_Drug_Report_2015.pdf> Acesso em:
20/10/2015.
VASTAG, B. Ibogaine Therapy: A ‘Vast, Uncontrolled Experiment’. Science, v.308,
n.5720, p.345-346, 2005.
VLAANDEREN, L. et al. Cardiac arrest after ibogaine ingestion. Clin Toxicol, v.52, n.6,
p.642-643, 2014.
XAVIER, R.T., MONTEIRO, J.K. Tratamento de pacientes usuários de crack e outras
drogas nos CAPS AD. Psic Rev São Paulo, v.22, n.1, p.61-82, 2013.
XU, Z. et al. A dose-response study of ibogaine-induced neuropathology in the rat
cerebellum. Toxicological Science, v.57, n.1, p.95-101, 2000.
WELLS, G.B., LOPEZ, M.C., TANAKA, J.C. The effects of ibogaine on dopamine and
serotonin transport in rat brain synaptosomes. Brain Res Bull.v.46, n.8, p.641-647, 1999.
WISE, R.A. Neuroleptics and operant behavior: The anhedonia hypothesis. Behavioral
and Brain Sciences, v.5, n.1, p.39-53, 1982.
WOLF, M., KHANSA, M. Repeated administration of MK-801 producessensitization to
its own locomotor stimulant effects but blocks sensitization to amphetamine. Brain
Research, v.562, n.1, p.164–168, 1991.
WOOLF, J.H. et al. Negative inotropic effect of methylecgonidine, a major product of
cocaine base pyrolysis, on ferret and human myocardium. Journal of Cardiovascular
Pharmacology, v.30, n.3, p.352-359, 1997.
YAO, L. et al. Inhibition of aldehyde dehydrogenase-2 suppresses cocaine seeking by
generating THP, a cocaine use–dependent inhibitor of dopamine synthesis. Nature
medicine, v.16, n.9, p.1024-1028, 2010.
ZORZETTO, J.C. Avaliação dos efeitos da inalação crônica de cocaína crack na
espermatogênese de camundongos. São Paulo, 2007. 103p. [Tese de Doutorado – Faculdade
de Medicina USP.
