UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIADirettore: Prof. R. Troncone

Tutor AIF Dott. G. Loffredo Claudio Veropalumbo

UNO STRANO CASO DI PIASTRINOPENIA

Il caso di Giuseppe…

Trasferito presso l’ospedale Pausilipon a 12 anni per:

• Piastrinopenia (PLT 6000/mm3)

• Anemia (Hb 6.7 g/dl)

• Storia di ematuria

Anamnesi Familiare:

Apparentemente non contributoria:

Genitori non consanguinei

Nessun problema di natura ematologica

Anamnesi positiva per patologie autoimmuni: madre, zia materna e zia paterna affette da

tiroidite autoimmune zia materna affetta da diabete mellito tipo I cugina con diagnosi di celiachia

Anamnesi Personale:

Nessun problema clinico di rilievo fino a circa 7 gg prima del ricovero: Febbre (T max 39.7°C) Alvo diarroico (3 scariche/die) Macroematuria (1 episodio)

Ricovero presso altro nosocomio

Durante la degenza…. E.O. : • Condizioni generali mediocri. Peso 70 Kg, Altezza 170 cm. BMI 24.22 (> 95°pc)• Attività cardiorespiratoria regolare. FC 100 bpm, FR 16 apm, PA 120/80 mmHg• Ecchimosi al tronco, petecchie diffuse arti inferiori e al cavo orale• Stazioni linfonodali esplorabili indenni• Organi ipocondriaci nei limiti

Indagini laboratorio all’ingresso: • Hb 10.6 g/dl, MCV 78 fl,• PLT 3.000/mmc • WBC 6130/mmc, N 3.900/mmc, L 1.600/mmc• Reticolociti: 120.000/mmc• Coombs negativo• AST, ALT: nella norma• Funzionalità renale ed esame urine: nella norma• LDH: 2943 IU/L (v.n. <500), BT: 3.25 mg/dl (BI 2.57

mg/dl)• PT 80%, aPTT 28 sec, Fibrinogeno 400 mg/DL• D-Dimero 782 ng/ml (v.n. < 250)

Durante la degenza….

Sospetto PTI….

Infusione Ig e.v. : 0.8 gr/Kg

iperplasia della serie megacariocitica. Non visti elementi atipici

Aspirato midollare

• Alvo regolare. Apiressia in II giornata.• PLT costantemente < 20.000/mmc inizia metilprednisolone ev (100 mg/die poi aumentato a 150 mg/die) e II dose di Ig (0.8 gr/Kg) dopo 10 gg• Progressiva anemizzazione con incremento reticolociti• DAT polispecifico: NEGATIVO (anche precortisone)• Anti DNA e ANA (prePDN): negativi

Durante il ricovero…

Ig Ig

PDS

g/dl

Dopo 15 giorni di ricovero……trasferito presso Ospedale Pausilipon

• EO: condizioni generali stazionarie• Anemia (Hb 6.7 g/dl) e reticolocitosi (500000/mmc)

Piastrinopenia resistente alle IVIG e metilprednisolone (6.000/mmc)

• Confermato aumento indici di emolisi (LDH 2400 IU/L) • D-Dimeri 255 ng/ml (v.n. < 250) • Normale funzionalità renale ed epatica• Striscio periferico: presenza di schistociti (circa 10%)

Striscio Periferico +Coombs

Con schistocitiCoombs neg. Senza schistociti

Coombs positivo

Coombs negativo

S. di Evans

LES

ALPS

Ipo-aplasia midollare/Leucemia

Anemia da perdita in PTI

CIDSUETTPKasabach-Merrit

SINDROMI MICROANGIOPATICHE

TROMBOCITOPENIA+ANEMIA

PATOLOGIE IMMUNI

Cause minori: infezioni, vasculiti, ecc

Anemia e piastrinopenia con aumento indici di emolisi, schistociti e test di Coombs negativo

IPOTESI DIAGNOSTICHE:

CID

- Citopenia da consumo

ISTH scoring system RISK ASSESSMENT: Condizioni sottostanti associate a CID? SI: procedi No: stopSCORE TEST COAGULATIVI:- Conta PLT (>100 x 109/l = 0; < 100 x 109/l = 1; < 50 x 109/l = 2)- Incremento markers fibrina (D-Dimero,FDP): (no incremento = 0, moderato = 1, marcato = 2)- Prolungato PT (<3 s = 0; >3s ma < 6s =1; > 6s =2)- Livelli fibrinogeno (>1 g/l = 0, < 1 g/l =1)SCORE >5 compatibile (ripetere ogni giorno)< 5 suggestivo NON CID (ripetere dopo 1-2 gg)

Score pari a 3 CID esclusa

Possibili…1) Sindrome uremico-emolitica (SEU)

2) Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Endocardite anamnesi, clinica, ecocardio negativi

Vasculite autoimmune (LES, sclerodermia) ANA, anti DNA negativi, clinica incompatibile

Vasculite post farmaci anamnesi, clinica negative

Emolisi microangiopatica + trombocitopenia

Infezioni virali markers negativi per CMV, HSV, EBV

Esclusa SEU tipica per:- Ricerca citofluorimetrica tossina acida SHIGA- like di E. Coli: negativa- Funzionalità renale nella norma- Storia di diarrea NON sanguinolenta Possibili forme atipiche (5-10% casi), ma….

Nel sospetto di PTT - Attività ADAMTS 13 < 3% (v.n. 46 - 120%) - vWF:Ag 250% (v.n.60-150) - Multimeri vWF in circolo aumentati - Anticorpi contro ADAMTS 13 positivi

Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) - Microangiopatia trombotica caratterizzata da aggregazione piastrinica

con conseguente ischemia - Incidenza 3.7 casi per milione - F:M = 2:3 principalmente nella terza-quarta decade - Manifestazioni cliniche molteplici

PENTADE SINTOMATOLOGIA 1) trombocitopenia 2) anemia emolitica microangiopatica 3) febbre 4) disfunzione renale (88 % dei casi) 5) disturbi neurologici (92% dei casi)

Anemia emolitica microangiopatica + trombocitopenia con o senza sintomi renali, neurologici o sistemici, in assenza di altre cause di microangiopatia.

Diagnosi supportata da:- Attività ADAMTS 13 ridotta - Aumentati livelli di vWF:Ag - Presenza di Multimeri vWF - Anticorpi contro ADAMTS 13 (solo nelle forme secondarie)

DIAGNOSI DI PTT!

DIAGNOSI

Mortalità in assenza di terapia 90%

Non attendere indagini di laboratorio per iniziare terapia!!!

Eterogeneità clinica Tipologie PTT

- Forme croniche ereditarie “relapsing”

(mutazioni ADAMTS 13). Eredità AR. Prima

manifestazione porpora neonatale

- Forme acute mediate da IgG neutralizzante

ADAMTS 13, scatenate da diversi triggers

Fisiopatologia

- Metalloproteinasi ADAMTS 13 cliva UL-VWF impedendo aggregazione piastrinica massiva

- UL-VWF sintetizzati da cellule epiteliali più efficaci nel legare GPIb/IX/V e GPIIb/IIIa su piastrine favorendone l’aggregazione

- Un difetto di ADAMTS 13, pertanto, determina formazione aggregati piastrinici mediato da multimeri di vWF (UL-VWF) con

conseguente piastrinopenia

- La formazione di aggregati piastrinici mediati da multimeri di vWF (UL-VWF) determina danno meccanico degli eritrociti con

conseguente formazione di schistociti allo striscio periferico (>10%) che vengono rimossi dal sistema reticolo endoteliale

- Plasma exchange terapia di prima scelta rimozione UL-VWF e anticorpi vs ADAMTS13 + ripristino ADAMTS 13

- Risposta variabile dal 60 all’80% dei pz- > Efficacia vs plasma (ripristino ADAMTS 13 ma NON

rimozione UL-VWF e anticorpi inibenti ADAMTS 13) - Solo in pazienti con deficit ADAMTS 13 secondario associare terapia immunosoppressiva con steroidi - In pazienti non responders rituximab Conta piastrinica parametro più precoce per

monitorare risposta alla terapia

TERAPIA

E Giuseppe…?

- Posizionamento CVC femorale per inizio plasma exchange (1 seduta/die)

- Continua terapia con Metilprednisolone: 100mg/die - Dopo 3 sedute di plasma exchange: Hb 9.7 g/dl (valore partenza 8.5 g/dl), PLT 104.00/mm3 (valore partenza 11.000/mm3), LDH 1450 IU/L (valore di partenza 2800)- Continua plasma exchange

PFC

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X PE

X

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PFC

PFC PFC

PFC

RITUXIMAB RITUXIMAB

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PFC

PFC PFC

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RITUXIMAB RITUXIMAB

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g/dl

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PFC

PFC PFC

PFC

RITUXIMAB RITUXIMAB

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X

Ma dopo 5 settimane di terapia: caduta dei livelli di PLT (70.000/ mmc) e Hb (9.5 g/dl)

aggiunge alla terapia rituximab: 375 mg/m2/settimana per 4 settimane

Già dopo 2 dosi di Rituximab:

- Normalizzazione livelli di PLT (200.000/mmc) e Hb (12.4 g/dl)

- Incremento attività ADAMTS 13 (34%, v.n. 45-138%)

- Sospende plasma exchage e, progressivamente terapia steroidea (valori piastrinici nella norma!)

- Depauperamento linfociti B (infusione IGIV ogni 4 settimane fino a ripristino dei linfociti B)

A 1 anno di follow-up-Valori ematologici nella norma: Hb 13.9 g/dl, PLT 269.000/mmc, LDH 450 U.I.(v.n. 230-450)-Normalizzazione CD 20 : 9% sospende IGIV-Ultimi valori attività ADAMTS 13: 144%-Anticorpi anti ADAMTS 13: assenti!

Giuseppe oggi…

Take Home Messages- Considerare PTT nella diagnosi differenziale della

piastrinopenia associata ad anemia anche in età pediatrica

- Importanza dello striscio periferico nella diagnosi differenziale di anemia e piastrinopenia (schistociti)

- Iniziare terapia anche in caso di sospetto clinico in attesa del risultato degli esami laboratoristici più specifici

- Necessario follow-up per possibili complicanze indotte dalla terapia (infezioni, ipogammaglobulinemia)